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EDMA
Factos e Números sobre a Tuberculose
EDMA Associação Europeia de Fabricantes de Meios de Diagnóstico
Meios de Diagnóstico in Vitro
Fazer verdadeiramente a diferença na saúde e na qualidade de vida
Julho de 2007
EDMA
Patogenecidade
Descrição geral1, 2
– A tuberculose (TB) é causada por um organismo chamando Mycobacterium
tuberculosis que se transmite de pessoa para pessoa pelo ar. Por vezes chama-se
bacilos da tuberculose/de Koch aos organismos M. tuberculosis. Quando uma
pessoa com TB infecciosa tosse ou espirra, gotículas com bacilos da tuberculose
podem ser expelidas para o ar. Outras pessoas inalam o ar que contém estas
gotículas e ficam infectadas. Cada doente infectado com TB não tratada infecta
em média 10 a 15 indivíduos saudáveis por ano.
– A infecção com TB começa quando os bacilos da tuberculose se multiplicam
nos pequenos sacos de ar que existem nos pulmões. Um número reduzido destes
bacilos entra na corrente sanguínea e alastra pelo corpo, mas o sistema
imunitário normalmente mantém os bacilos sob controlo. As pessoas que têm
uma infecção latente com TB (TBLT), mas não TB activa, não têm sintomas de
TB e não transmitem esta doença a outras pessoas.
– Em algumas pessoas infectadas, tais como seropositivos ou outras pessoas com
imunossupressão, o sistema imunitário perde a capacidade de manter os bacilos
da tuberculose sob controlo e estes começam a multiplicar-se rapidamente,
causando TB activa. Estas situação pode verificar-se pouco depois da infecção
com TB ou só muitos anos mais tarde. Uma percentagem que pode ir até aos
10% das pessoas com TBLT acaba por desenvolver esta doença.
– A TB normalmente verifica-se nos pulmões (TB pulmonar), mas também se
pode verificar noutros locais do corpo (TB extrapulmonar). A TB miliar
verifica-se quando os bacilos da tuberculose entram na corrente sanguínea e são
levados para todas as partes do corpo, onde crescem e causam a doença em
vários locais.
– A primo-infecção verifica-se em pessoas que não tenham tido nenhuma
exposição anterior aos bacilos da tuberculose. As gotículas são inaladas para os
pulmões. A infecção começa com a multiplicação dos bacilos da tuberculose nos
pulmões e a resposta imunitária desenvolve-se cerca de 4 a 6 semanas depois da
primo-infecção. A dimensão da dose infectante e a força da resposta imunitária
determinam o curso dos acontecimentos. Na maioria dos casos, a resposta
imunitária faz parar a multiplicação dos bacilos. No entanto, alguns bacilos
podem subsistir em estado latente, sendo este estado designado como “infecção
latente com TB”, um estado de infecção com TB sem sinais clínicos. Estas
pessoas não transmitem a doença.
– Até há bem pouco tempo, um teste cutâneo de tuberculina positivo era o único
sinal de infecção. A falta de especificidade deste teste e o facto de continuar a
ser positivo essencialmente para o resto da vida afectou negativamente a
EDMA
compreensão das verdadeiras taxas de progressão da doença a partir do estado de
TB latente. Em alguns casos, a resposta imunitária não é suficientemente forte
para impedir a multiplicação dos bacilos e a doença declara-se em poucos meses.
– A TB pós-primária verifica-se depois de um período latente de meses ou anos a
seguir a uma primo-infecção. Pode verificar-se devido à reactivação dos bacilos
da tuberculoses latentes. Os bacilos latentes nos tecidos durante meses ou anos
depois duma primo-infecção começam a multiplicar-se em consequência, por
exemplo, dum enfraquecimento do sistema imunitário devido a uma infecção
com VIH.
– A TB pós-primária (TBPP) normalmente afecta os pulmões, mas pode envolver
qualquer parte do corpo. Os aspectos característicos da TB pós-primária são os
seguintes: destruição extensa dos pulmões com cavitação e baciloscopia positiva
do escarro. Os doentes com estas lesões são os principais transmissores da
infecção na sociedade.
[Referências: 3, 4, 5, 6, 7, 8]
Consequência da infecção concomitante com VIH / M.
tuberculosis
– Comparado com um indivíduo não infectado com VIH, uma pessoa infectada
tem 10 vez mais probabilidades de desenvolver TB.
– Nas populações em que a associação VIH/TB é comum, os serviços de saúde
lutam para conseguir lidar com o grande número, sempre crescente, de doentes
com TB.
– As consequências incluem o seguinte:
» sub-diagnóstico da TBPP com baciloscopia positiva do escarro (devido a
excesso de trabalho dos laboratórios);
» definição inadequada dos medicamentos activos (através de testes de
susceptibilidade aos medicamento) e da supervisão da quimioterapia anti-
TB;
» baixas taxas de cura;
» morbilidade e mortalidades elevadas durante o tratamento;
» interacção dos medicamentos para a TB com as terapias anti-virais para o
VIH;
» elevadas taxas de reincidência da TB;
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» acréscimo da transmissão de estirpes resistentes a medicamentos entre
doentes infectados com VIH.
[Referências: 9, 10, 11, 12, 13]
EDMA
Epidemiologia – Dimensão clínica
Aspectos clínicos da TB
– A tuberculose é definida como a doença com manifestações clínicas,
bacteriológicas e/ou radiográficas. Os bacilos da tuberculose podem afectar
muitos órgãos, mas preferem os pulmões (os pulmões estão envolvidos em cerca
de 85% de todas as infecções) e os correspondentes nódulos linfáticos
(“linfadenite”). A bactéria causa nódulos granulomatosos (“tubérculos),
destruição e necrose dos tecidos (“cavernas”).
– Se o M. tuberculosis for excretado no escarro, na urina ou nas fezes, a TB é
designada por “TB aberta”1, que é altamente contagiosa. Em cerca de 95% de
todos os novos casos , o M. tuberculosis foi transmitido por aerossóis.
– Nos casos em que houve uma infecção, mas a resposta imunitária conteve a sua
extensão, o sujeito tem “infecção latente com TB”, que é uma infecção
subclínica com bacilos da tuberculose sem sinais clínicos nem sintomas da
doença manifestada. Embora não estejam associados nenhuns sintomas à TBLT,
trata-se duma precursora da doença clínica. Julga-se que cerca de 10% de todas
as infecções progridam para o estado “TB pós-primária” ou “TB activa”. Os
sintomas clínicos são febre crónica, perda de peso, suores nocturnos e tosse com
escarro purulento ou hemorrágico.
– A progressão da doença activa é potenciada por uma situação imunitária
enfraquecida. A subnutrição, o stress, determinadas infecções virais, a diabetes
mellitus, o alcoolismo, o tratamento com cortisona, a radioterapia, a
toxicodependência e outros factores podem enfraquecer o sistema imunitário e
levar à progressão para uma TB-doença activa.
– A TB activa divide-se em TB pulmonar (80 a 90% dos casos) e extrapulmonar
(10 a 20% dos casos), subdividindo-se ainda de acordo com a presença
(baciloscopia positiva) ou ausência (baciloscopia negativa) de organismos
Mycobacterium tuberculosis com coloração em produtos biológicos observados
ao microscópio, tais como o escarro. Uma baciloscopia positiva do escarro para
M. tuberculosis é um indicador de elevada infecciosidade.
Epidemiologia global e medidas para conter a TB
– Em 2004, foram estimados 8,9 milhões de novos casos de TB com doença activa
a nível global, correspondendo 3,9 milhões destes casos a baciloscopias
positivas. No entanto, só menos de metade dos casos é comunicada.15
1 N. da T.: Ou “tuberculose declarada”?
EDMA
– Para além dos milhões de pessoas que vivem com TB-doença activa, pensa-se
que um terço da população mundial, ou seja, dois mil milhões de pessoas esteja
infectado com M. tuberculosis. Este número pode alterar-se na sequência dos
testes mais exactos para detectar a infecção com TB que se encontram agora
disponíveis.14
– A detecção inadequada dos casos é um dos principais constrangimentos para
controlar a TB em países com incidência elevada. A baciloscopia do escarro é a
análise usada com maior frequência para diagnosticar a TB pulmonar em países
de rendimentos baixos ou médios, em que se verificam 95% dos casos de TB e
98% das mortes. Esta análise é fácil de executar e barata, mas a sensibilidade
para evitar casos de TB pulmonar é alegadamente bastante baixa. Ainda se
verificam 1,6 milhões de mortes por ano em todo o mundo e a TB continua a ser
a segunda principal causa de morte no mundo causada por um agente infeccioso,
a seguir ao VIH.15
– A epidemia de VIH tem um enorme impacto no crescimento dramático das taxas
de incidência de TB. Em termos globais, estima-se que 13% dos novos casos de
TB foram infectados com VIH em 200414
. Acresce que a baciloscopia ainda tem
uma menor sensibilidade em doentes com infecção por VIH concomitante.
– Também se colocam novos desafios decorrentes da tuberculose multi-resistente
a medicamentos (TB-MDR), que resiste a 2 dos medicamentos de primeira linha
mais utilizados, e pela TB extensivamente resistente a medicamentos (TB-
XDR). O número anual de novos casos de TB-MDR foi de cerca de 423.000 em
2004 e verificaram-se casos de TB-XDR em mais de 35 países em todo o
mundo. Recentemente, devido a um passageiro de um avião infectado com TB
multi-resistente, o Centro para Controlo e Prevenção de Doenças (Center for
Disease Control and Prevention - CDC) começou a identificar os passageiros e a
tripulação de 2 voos transatlânticos com maior probabilidade de terem estado em
contacto com a pessoa infectada e que possam ter sido infectados com esta
forma quase incurável de TB. Este facto indica que no actual mundo de viagens
generalizadas é quase impossível manter a TB dentro das fronteiras dos países.
– Em 1993, a OMS declarou a TB uma emergência global e, em 1995,
recomendou a estratégia DOTS (tratamento directamente observável, estratégia
de curto prazo – Directly Observed Therapy, Short-course) para contrariar a
epidemiologia global no contexto do Quadro para Um Controlo Eficaz da
Tuberculose (Framework for Effective Tuberculosis Control). A estratégia
DOTS, na sua formulação original, pode não ser suficiente por si só para
conseguir controlar a TB nos países em desenvolvimento.
– Em 2002, a OMS lançou o Quadro Alargado (Expanded Framework) e a
DOTS16
como uma marca para permitir controlar a TB e complementar a
estratégica de base com mais elementos de diagnóstico (por exemplo, culturas,
testes de susceptibilidade a medicamentos e despistagem dos grupos de alto
risco).
EDMA
Epidemiologia e tendências na Europa
– Nos últimos 50 anos, algumas tendências tornaram-se manifestas nos países
industrializados de baixa incidência da Europa Central17
:
» Aumento gradual da infecção com TB latente.
» Emergência de grupos com um risco particularmente elevado de
contraírem TB (por exemplo, doentes infectados com VIH, determinadas
populações prisionais, refugiados, sem-abrigo, pobres, etc.).
» Importação de casos de TB, incluindo de casos de TB resistente e multi-
resistente de países da Europa do Leste e doutros países (por exemplo,
de África). Cerca de 50% dos casos de TB na Europa Central verificam-
se entre pessoas nascidas no estrangeiro (imigrantes) e muitos sofrem de
infecção concomitante com VIH. Este fenómeno foi especialmente posto
em evidência pelo aumento da migração internacional de países com
incidência elevada para países com baixa incidência, em consequência da
abertura das fronteiras dentro da UE. Dos quase 100.000 casos de TB
comunicados na Europa em 2005, 35% vieram dos novos membros da
UE, a Bulgária e a Roménia. A taxa global de notificação na Europa foi
de 18/100.000, com a Roménia, os Estados Bálticos, a Bulgária e
Portugal muito acima desta média. A Grécia, a Suécia e o Reino Unido
registaram aumentos substanciais entre e 2001 e 200517
.
» As medidas de controlo da TB tornaram-se entretanto menos rigorosas,
as medidas de controlo da saúde pública foram em grande parte
ignoradas, mesmo por especialistas em TB, e os conhecimentos
específicos foram-se progressivamente perdendo. Os tratamentos
inadequados deixaram de ser objecto de acompanhamento e o resultado
foi a ressurgência de micro epidemias e resistência a medicamentos
anti-TB.
[Imagem:]
Incidência da tuberculose (taxa por 100.000 habitantes)
Europa, 2004
Não disponível
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50 e +
Fonte: EuroTB
– O objectivo da estratégia de eliminação da TB nos países de baixa incidência é
reduzir tanto a prevalência como a incidência da TB. A eliminação da TB
significa menos de uma infecção/baciloscopia do escarro positiva por 1 milhão
de habitantes e que esta taxa tem tendência a decrescer.
EDMA
– O objectivo da estratégica básica de controlo nos países de baixa incidência é
fazer diminuir a transmissão da TB, mantendo taxas elevadas de detecção dos
casos e cura, especialmente entre os casos identificados (bacteriologicamente
confirmados):
» Gestão de grupos de risco: à medica que a TB se reduz numa
comunidade, os grupos com um risco particularmente elevado tornam-se
mais visíveis, criando oportunidades para intervenções direccionadas,
assegurando a detecção e o tratamento precoces até à cura. Os grupos de
risco para a TB-infecção e a TB-doença activa são os indivíduos
imunocomprometidos (doentes infectados com VIH e doentes a seguir
terapias imunossupressoras), utilizadores de drogas injectáveis,
profissionais de saúde, populações prisionais, imigrantes de países com
elevada incidência, sem-abrigo e idosos. A gestão de grupos de risco
existe uma identificação activa dos casos e facultar tratamentos eficazes.
» Prevenção da transmissão em ambientes institucionais, tais como
prisões, reformatórios, hospitais, casas de repouso, casas para sem-abrigo
e novos imigrantes, através de serviços de diagnóstico e isolamento dos
casos suspeitos.
» Reduzir a prevalência da TB através duma gestão dinâmica e da oferta
de terapias preventivas a grupos e pessoas especificados.
» Testes de susceptibilidade aos medicamento, vigilância e
acompanhamento dos resultados dos tratamentos, prestando especial
atenção à resistência e multi-resistência a medicamentos.
– A estratégia de controlo e eliminação na Europa exige sistemas e redes
nacionais e um quadro jurídico com comunicação obrigatória de todos os casos
de TB. O acesso a um diagnóstico exacto é fundamental, tanto na detecção
precoce e sensível da infecção, como nos testes de sensibilidade aos
medicamentos da TB e no acompanhamento da TB.
– Um objectivo razoável para os países de baixa incidência é despistar 95% dos
grupos de alto risco, tratar 95% dos doentes infectados e reduzir a proporção
dos doentes com falência/ausência de tratamento para menos de 10%17
.
EDMA
Epidemiologia – Dimensão económica
A TB é sempre associada a problemas sócio-económicos consideráveis. Um inquérito
abrangente com o título The socioeconomic burden of TB (O peso sócio-económico da
TB) pode ser lido no estudo da OMS de 2006, Diagnostics for tuberculosis. Global
demand and market potential (Diagnóstico da tuberculose. Procura global e potencial
do mercado)14
.
Os dados dos EUA e do Canadá relativos aos custos directos e indirectos da
tuberculose nos países industrializados indicam valores estimados entre $700 milhões
(€560 milhões) e $1 mil milhões (€ 800 milhões)19
.
Em 2004, foi publicado um estudo de âmbito alargado, The cost structure of lung
tuberculosis in Germany20
(A estrutura de custos da tuberculose pulmonar na
Alemanha), que fornece dados mais actualizados para um país europeu. Estes dados
podem ser considerados mais típicos da situação que se verifica na UE.
– Aproximadamente 80% de todos os casos na Alemanha são de tuberculose
pulmonar20
.
– O estudo é feito do ponto de vista do sistema de seguro de saúde estatal. As
premissas básicas para calcular os custos basearam-se nas directrizes oficiais
emanadas do Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK)
para a terapia da tuberculose pulmonar20
. Os custos incluem o diagnóstico. O
cálculo do custo dos medicamentos é conservador: baseia-se nos medicamentos
mais baratos disponíveis que preencham as condições previstas nas directrizes21
.
No entanto, com a emergência da TB-MDR e da TB-XDR, estes custos podem
estar subavaliados.
– A taxa de hospitalização de doentes com tuberculose pulmonar é de 80%22
.
– O estudo distingue entre:
- custos directos de consultas externas;
- custos hospitalares directos;
- custos directos decorrentes das baixas médicas; e
- o custo médio do tratamento da tuberculose pulmonar em adultos e
crianças na sequência da primeira hospitalização.
– A conclusão deste estudo é “Os custos por caso calculados para a Alemanha,
relativos a tuberculose pulmonar como uma doença aguda, com custos directos
médios de €16.388,96 (custos de tratamento no valor de €14.301,13 mais
€2.087,83 de custos com a baixa médica) e custos indirectos de €2.460,83 para
adultos e €16.634 para crianças, indicam claramente a sua importância
económica.”20
EDMA
– Estes resultados podem agora ser combinados com os números oficiais do
Instituto Robert Koch da Alemanha para 2004, que referem 6.583 casos de
tuberculose manifestada clinicamente21
.
– Em consequência, a magnitude do impacto económico directo da tuberculose
ascende pelo menos a €108 milhões (este número parece corresponder a um
cálculo conservador porque, tal como sucede no relatório de 2004 do
Statistisches Bundesamt, só os custos directos do tratamento alegadamente
ascendiam a €112 milhões24
.
– Extrapolado da Alemanha para a escala de toda a UE, considerando as variações
regionais da incidência, tal significaria uma magnitude superior a €1 mil
milhões. Assim, uma doença que desapareceu do pensamento de muitas pessoas
na Europa continua a ter um impacto grave, não só na saúde pública, mas
também na economia.
EDMA
Análises disponíveis por estado da doença
Infecção com TB latente
– A enorme quantidade de pessoas infectadas com tuberculose latente coloca um
grande obstáculo à eliminação da TB26
. Durante uma vida, assume-se que o
risco de desenvolver a doença é de 10% das pessoas infectadas mais
recentemente. Nos países desenvolvidos, a prevalência da infecção na população
em geral é muito menor, mas pode ser elevada dentro de determinadas
populações, tais como imigrantes, presos, sem-abrigo e pessoas que contactam
com novos casos9. Os grupos com uma baixa prevalência de TB-infecção, mas
um risco elevado de progressão se forem infectados, por exemplo os doentes
com VIH e outros indivíduos imunocomprometidos, utilizadores de drogas
injectáveis e profissionais de saúde, são um foco importante de investigação
clínica. No entanto, a infecção concomitante com VIH pode colocar riscos mais
elevados em termos duma progressão activa da doença27
. Demonstrou-se que
uma terapia preventiva com isoniazida (normalmente durante 9 meses) reduz
drasticamente este risco28
. Nos países ocidentais, a TB desenvolve-se
tipicamente a partir da reactivação de uma infecção latente e raramente duma
primo-infecção2.
– Em consequência, em países de baixa prevalência, como a Alemanha (2003,
uma incidência de TB de 8,7/100.000)30
, a tónica tem vindo progressivamente a
mudar do diagnóstico e da terapia da TB activa para a identificação de pessoas
infectadas com M. tuberculosis. As duas grandes categorias de pessoas que
deveriam ser analisadas em termos de infecção com TB latente são as com maior
probabilidade de terem sido infectadas recentemente (por exemplo, por terem
estado em contacto com casos de TB-doença) e as pessoas que correm um risco
acrescido de progressão para a TB-doença na sequência duma infecção com M.
tuberculosis (por exemplo, doentes infectados com VIH e determinadas
situações clínicas específicas, imigrantes recentes de países com uma elevada
incidência da TB). A erradicação completa da TB exige um diagnóstico fiável
da TBLT e a sua erradicação eficaz por meio de testes de susceptibilidade aos
medicamentos para definir o tratamento adequado.31
– Durante quase um século, o teste cutâneo de tuberculina (TCT) ou teste de
Mantoux foi a única ferramenta disponível para detectar a TBLT26
. O
diagnóstico da TBLT não pode ser feito por exames clínicos nem por análises
microbiológicas, mas só indirectamente recorrendo ao TCT. Embora o TCT
tenha provado ser útil na prática clínica, tem limitações conhecidas em termos
de exactidão e fiabilidade32
.
– Uma enorme inovação nos últimos anos foi o desenvolvimento de ensaios in
vitro que medem o γ-interferão libertado pelas células T (γ-IFN) em resposta à
estimulação com antigenes altamente específicos da TB. Os ensaios com gama-
interferões (IGRAs) têm uma maior especificidade que o TCT e uma melhor
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correlação com marcadores subrogados da exposição ao M. tuberculosis em
ambientes de baixa incidência. Para além duma especificidade elevada, as outras
potenciais vantagens dos IGRAs incluem a conveniência em termos de logística,
uma necessidade de menos visitas do doente para fazer as análises e evitar
medições com algum grau de subjectividade, como a induração da pele.
Apesar duma crescente base de evidências, continua a haver vários problemas
por resolver e sem explicação, incluindo uma discordância inexplicada entre os
resultados do TCT e dos IGRAs, o valor desconhecido dos IGRAs em termos de
previsibilidade do desenvolvimento de TB activa e dados insuficientes sobre o
desempenho do teste em populações de alto risco, como crianças e pessoas
infectadas com VIH.
– Em resumo, a emergência de novas ferramentas, como os IGRAs, fez
aumentar o arsenal de diagnósticos disponíveis para a TBLT. No entanto,
ainda não existe hoje uma ferramenta exacta para prever quando é que os
indivíduos com uma infecção latente correm maior risco de progressão para a
doença27
.
TB pulmonar activa
– A tuberculose pulmonar é a forma mais comum de TB activa e é a forma
infecciosa da doença. Uma pessoa altamente infecciosa pode transmitir a doença
a 10–15 pessoas num ano, correndo os membros do agregado familiar os
maiores riscos33
.
– A TB pulmonar pode ser detectada por radiografia do tórax, baciloscopia do
escarro e cultura do M. tuberculosis, que é considerada a melhor prova. No
entanto, as aparências clínicas da TB são múltiplas, com sintomas
inespecíficos34
. Em consequência, desde a descoberta da TB, a base para o seu
diagnóstico definitivo tem sido a detecção do bacilo em produtos biológicos
através de cultura ou doutros métodos de diagnóstico14
.
– Métodos radiográficos para detecção da doença activa
Muitas pessoas ainda julgam que a tuberculose pulmonar pode ser diagnosticada
só com raio X. A experiência prática e numerosos estudos mostram que nenhum
padrão radiográfico constitui um diagnóstico de tuberculose35
. Muitas doenças
pulmonares têm uma aparência radiográfica semelhante, que pode passar
facilmente por tuberculose36
. Da mesma forma, as lesões da tuberculose
pulmonar podem ter praticamente todas as formas numa radiografia37
. Para
estabelecer a etiologia tubercular duma anomalia, são necessários mais exames e
só a bacteriologia pode fornecer a prova necessária14
.
– Baciloscopia
A nível mundial, o meio de diagnóstico mais comum usado para detectar a TB é
a baciloscopia do escarro ou doutros produtos biológicos com coloração
esfregados numa lamela de vidro. Quando se encontra presente em quantidades
suficientemente elevadas, a bactéria pode ser facilmente identificada por um
técnico experiente através desta técnica, que sofreu poucas alterações desde que
EDMA
foi inventada há mais de 100 anos. No entanto, a baciloscopia exige a presença
de um grande número de bacilos para o resultado ser positivo (5.000 a 10.000
por ml de escarro) e só identifica o subconjunto mais infeccioso de doentes. Tem
uma sensibilidade limitada (35 a 70%), especialmente em estados menos
avançados da doença. Determinados grupos de doentes, como os que sofrem de
infecção concomitante com VIH avançada, pessoas com TB extrapulmonar e
crianças não podem ser diagnosticados com esta técnica. Recorre-se a exames
duplicados ou triplicados do escarro, mas, mesmo assim, não se consegue
ultrapassar este problema. A necessidade de análises múltiplas, em que cada uma
obriga à recolha, secagem, coloração e exame meticuloso do escarro, tem como
consequência atrasos na comunicação dos resultados.
– Cultura
A cultura bacteriológica, considerada a melhor prova em termos de diagnóstico,
pode identificar o organismo M. tuberculosis em mais de 80 a 90% dos casos de
TB, com uma especificidade superior a 98%. Consegue identificar um número
tão baixo como 10 a 100 bacilos viáveis por ml de escarro, sendo os métodos
automatizados de cultura líquida os mais sensíveis. Comparado com a
baciloscopia, a cultura é mais cara, mas permite a detecção de mais formas da
doença, incluindo casos menos avançados. Dado que o M. tuberculosis cresce
lentamente, a cultura convencional com detecção visual da formação da colónia
de bactérias normalmente exige 2 a 6 semanas. Os sistemas automatizados de
cultura líquida conseguem encurtar o período de detecção para 1 a 2 semanas na
maioria dos casos14,38
.
– Testes de ampliação do ácido nucleico (TAANs)
A amplificação do ácido nucleico constitui uma melhoria na detecção e
identificação rápidas do M. tuberculosis. O ADN bacteriano (ou ARN
ribossomal transcrito para ADN) é amplificado e detectado através dum sistema
de leitura apropriado por meio duma sonda geradora de um sinal. As mais
usadas são a PCR (reacção de polimerização em cadeia), a TMA (amplificação
mediada por transcrição) e a SDA (amplificação por deslocamento de fita). Uma
outra técnica que está a emergir é a TRC (reacção concertada de transcriptase –
transcriptase reversa). Os testes baseados na amplificação dos ácidos nucleicos
são normalmente altamente específicos para o M. tuberculosis (perto de 100%) e
podem ser obtidos resultados positivos com menos de 10 bactérias/ml. Em
consequência, a sensibilidade é muito maior que na baciloscopia, mas
ligeiramente menor que na cultura. Actualmente, os testes dos ácidos nucleicos
são essencialmente usados para confirmar baciloscopias positivas ou para casos
primários, recorrendo a algoritmos específicos em grupos de risco em
conjugação com outros métodos. A característica mais marcante dos métodos de
amplificação dos ácidos nucleicos é o pouco tempo necessário para obter o
resultado (entre meio dia a um dia de trabalho, incluindo preparação da
amostra)14
.
– Por exemplo o Centro Nacional de Referência (CNR) da Alemanha para
micobactérias executa entre 50 a 80 TAANs em amostras pulmonares e
extrapulmonares por semana. As amostras analisadas são só de doentes com
fortes suspeitas de TB, o que abrange doentes com:
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» imunossupressão;
» historial de doença pulmonar crónica com tosse, perda de peso e suores
nocturnos;
» teste cutâneo de tuberculina positivo;
» factores de risco conhecidos para a TB, tal como situações de sem-
abrigo e toxicodependência;
» historial de TB, com ou sem tratamento adequado;
» historial de contacto com doentes com baciloscopias positivas;
» crianças com suspeitas de nódulo linfático de TB devido à elevada
incidência de infecções complexas com M. avium; e
» amostras obtidas no contexto de biópsias, cirurgias e outros
procedimentos invasivos em doentes com suspeita de TB; é importante
informar os médicos sobre os critérios e limites para requisitar TAANs
(Ruesch-Gerdes 2002).
– Os TAANs podem diferenciar facilmente a M. tuberculosis de outros isolados,
fornecendo informações relevantes ao médico quanto ao diagnóstico e
tratamento óptimo dum determinado doente. Actualmente, a Autoridade dos
Alimentos e dos Medicamentos dos EUA (FDA) exige que a cultura (ainda
considerada o melhor método de diagnóstico da TB) seja feita em conjunção
com todos os testes baseados na amplificação39
.
Tuberculose extrapulmonar, tuberculose pediátrica e
tuberculose em doentes seropositivos (VIH)
– A TB não se restringe aos pulmões, mas pode afectar virtualmente todos os
órgãos do corpo. As pessoas com tuberculose extrapulmonar correspondem a
cerca de 10 a 20% de todas as pessoas com TB activa.
– O diagnóstico de TB em doentes seropositivos com VIH, em crianças e em
pessoas com formas extrapulmonares de TB continua a ser um desafio por
responder, tanto em ambientes de elevada incidência, como de baixa incidência.
As pessoas com TB extrapulmonar não transmitem a doenças e as pessoas
imunocomprometidas com VIH e/ou de idade pediátrica geralmente transmitem
menos a doença devido à menor presença de cavitação e/ou escarro (crianças).
Embora esta situação faça com que constituam uma ameaça menor para a saúde
pública, continua a ser um dilema de proporções gigantescas para a prática
clínica. Frequentemente, o diagnóstico laboratorial é a única ferramenta porque
os sintomas clínicos são assintomáticos2 e as radiografas e a TCT pouco fiáveis.
Tuberculose multi-resistente
– A tuberculose resistente aos medicamentos é um enorme problema em termos de
saúde pública. 4.3% de todos os casos novos e de casos anteriormente tratados
corresponde a TB-MDR25
. Estirpes resistentes a um único medicamento foram
2 N. da T.: Sic.
EDMA
documentadas em todos os países analisados, mas, mais relevante ainda,
emergiram estirpes resistentes a todos os principais medicamentos contra a
tuberculose. A TB resistente a medicamentos decorre de tratamentos pouco
consistentes ou parciais, em que os doentes não tomam todos os medicamentos
regularmente pelo prazo prescrito porque começam a sentir-se melhor ou porque
os médicos e os profissionais de saúde prescrevem regimes de tratamento
errados (não recorrem à cultura para confirmar a eficiência do medicamento).
Uma forma particularmente perigosa da TB resistente a medicamentos é a TB
multi-resistente, que é definida como a doença causada por bacilos de TB
resistentes pelo menos à isoniazida e à rifampicina, os dois medicamentos
primários anti-TB mais utilizados. As taxas de TB-MDR são elevadas em alguns
países, especialmente nos da antiga União Soviética e nos Estados do Báltico,
que fazem agora parte da UE com as suas fronteiras abertas e põem em causa os
esforços para controlar a TB. Os medicamentos contra TB resistente exigem uma
quimioterapia alargada (que pode ir até dois anos de tratamento), muitas vezes
proibitiva em termos de custos (frequentemente mais de 100 vezes mais cara que
o tratamento da TB susceptível a medicamentos) e também mais tóxica para os
doentes. Mais recentemente, emergiu a tuberculose extensivamente resistente a
medicamentos. A TB-XDR é definida como a TB-MDR mais resistência a
qualquer fluoroquinolona e pelo menos 1 de 3 medicamentos injectáveis de
segunda linha, como a capreomicina, a canamicina e a amicacina. Até à data,
encontrou-se TB-XDR em 4% dos casos de TB-MDR nos EUA e 19% dos casos
de TB-MDR na Letónia. No entanto, ainda não foram encontradas estirpes de
TB-XDR em todas as regiões do mundo. A TB-XDR sublinha a necessidade de
investimentos em novos meios de diagnóstico, tratamentos e vacinas para a TB,
dado que as actuais ferramentas estão desactualizadas e são insuficientes40
.
A nível mundial, 35 países confirmaram a presença de TB-XDR até 19 de Março de
2007. Nos 12 meses que antecederam essa data, 16 novos países vieram juntar-se a esta
lista. Até à data, foram encontrados casos confirmados na Europa: Alemanha,
Eslovénia, Espanha, França, Irlanda, Letónia, Lituânia, Noruega, Países Baixos,
Polónia, Portugal, Reino Unido, República Checa, Roménia, Suécia e, mais
recentemente, em Itália, em que se encontraram 2 casos de TB-XDR resistentes a todos
os medicamentos de primeira e segunda linha disponíveis e, como tal, virtualmente
intratáveis41
.
A incidência de TB-XDR
[A primeira caixa, à direita é ilegível]
[Segunda caixa, à direita:]
Até à data, 35 países confirmaram a presença de TB-XDR. No último ano, 16 novos
países comunicaram casos de TB-XDR pela primeira vez:
África do Sul, Azerbeijão, Canadá, Estónia, França, Irão, Irlanda, Israel, Itália, Japão,
Letónia, Lituânia, Países Baixos, Noruega, Roménia e Suécia.
[fim]
[Terceira caixa, à esquerda:]
EDMA
Em 2007, foram necessários 650 milhões de dólares para combater a TB-XRD e a TB-
MDR
[fim]
[Legendas:]
35 países que confirmaram casos de TB-XDR à OMS (até 19 de Março de 2007)
16 novos países que confirmaram casos de TB-XDR à OMS pela primeira vez nos
últimos 12 meses.
[texto ilegível]
Organização Mundial da Saúde
[fim]
– Cultura
Na última década emergiram estirpes de TB-MDR e a rápida detecção destes
isolados é crítica para um tratamento eficaz dos doentes. Tal como recomendado
pelo Grupo de Acção da TB-MDR, têm de ser realizados testes de
susceptibilidade a medicamentos (TSM) através de cultura para todos os
isolados de M. tuberculosis de todos os doentes, tanto em termos iniciais como
de acompanhamento41
.
– As directrizes do CDC recomendam que os laboratórios de microbiologia
trabalhem em conjunto para atingir o objectivo de comunicar os resultados de
susceptibilidade de primeira linha do M. tuberculosis num prazo de 15 a 30 dias
a contar da recepção da amostra inicial para diagnóstico43
. Um dos principais
progressos nas análises baseadas em culturas foi a introdução de meios
radiométricos líquidos no sistema semi-automatizado BACTEC 460TB (BD
Diagnostics – Diagnostic Systems, Sparks, MD), que levou a um encurtamento
considerável do tempo necessário para proceder à detecção e TSM do M.
tuberculosis. Os TSMs, tanto para medicamentos primários como secundários
contra a tuberculose, com o sistema radiométrico BACTEC 460 TB baseado no
caldo e o sistema não radiométrico BACTEC MGIT 960 estão bem implantados
e são considerados os melhores sistemas (Ruesch-Gerdes et al. 2006). Foi
demonstrado que este novo sistema baseado no caldo produz resultados de TSM
num prazo médio de 6,5 dias, com uma precisão semelhante à do sistema
radiométrico Bactec 460 TB, embora seja totalmente automatizado e use meios
não radiométricos44,45
.
– A determinação rápida da resistência a medicamentos através da cultura da
Mycobacterium tuberculosis em isolados clínicos é um pré-requisito para o
início duma quimioterapia eficaz, garantindo um tratamento bem sucedido do
doente e impedindo a disseminação adicional de isolados resistentes a
medicamentos46
.
– Testes de amplificação dos ácidos nucleicos
O desenvolvimento de isolados de M. tuberculosis resistentes a medicamentos
resulta de mutações genéticas aleatórias em determinados genes, que lhes
conferem resistência. Com base neste conhecimento, foram desenvolvidos
ensaios moleculares que permitem prever a resistência a medicamentos em
isolados clínicos de M. tuberculosis num dia útil e estes são potencialmente os
EDMA
métodos mais rápidos para detectar a resistência a medicamentos. A utilidade
destes ensaios depende de vários factores, tais como os requisitos técnicos de
cada método e a capacidade dos diferentes testes para detectar as mutações mais
comuns de resistência a medicamentos numa determinada área. No entanto,
temos de estar cientes que os TAANs para proceder à detecção da TB-MDR têm
as mesmas limitações que outros testes moleculares para detectar a resistência a
antibióticos e, em consequência, não podem substituir totalmente os métodos
tradicionais de TSM baseados na cultura. Esta situação deve-se basicamente
ao facto que nenhum dos testes moleculares tem como alvo todos os genes ou
mecanismos possíveis (alguns ainda nem estão identificados) envolvidos na
resistência a medicamentos e, por isso, uma proporção variável de estirpes
resistentes não pode ser detectada. A segunda limitação inerente é o limite de
detecção de cerca de 10% de ADN mutante numa mistura de ADN do tipo
selvagem e ADN mutante. Se a proporção de células resistentes num isolado for
inferior a esse valor, dificilmente poderá ser detectada através de métodos
moleculares, ao passo que os testes de susceptibilidade clássicos podem produzir
resultados mais sensíveis nestes casos. No entanto, os TAANs para proceder à
detecção de TB-MDR parecem ser uma ferramenta preciosa para detectar
estirpes resistentes de M. tuberculosis em apenas 1 dia de trabalho e podem ser
facilmente incluídos nas rotinas dos fluxos de trabalho. Considerando as
elevadas taxas de resistência e de isolados de TB-MDR em várias partes do
mundo, especialmente na Europa de Leste, este teste tem potencial para
complementar e acelerar às várias análises diferentes existentes em laboratórios
de diagnóstico que são necessárias para melhorar o controlo da tuberculose no
futuro46
.
– Em resumo, a detecção rápida da resistência a medicamentos é da maior
importância, não só para um tratamento eficaz dos doente com TB, mas
também para dar início a medidas de saúde pública45
.
– Um diagnóstico rápido e exacto é crítico para o cuidado clínico dos doentes
com tuberculose e parar a transmissão da doença14
.
– Existem quatro aspectos críticos para controlar a TB:
» capacidade de proceder a um diagnóstico precoce;
» testes de susceptibilidade a medicamentos e disponibilidade de
tratamento anti-tuberculosos eficazes;
» prevenção da transmissão da doença a outras pessoas; e
» prevenção da resistência a medicamentos.
– Um diagnóstico precoce e exacto da TB pode ser considerada a intervenção
mais significativa porque permite um tratamento expedito e uma limitação do
contágio, com as implicações inerentes em termos de poupança de custos. O
diagnóstico da TB é efectuado com base nos resultados de exames clínicos e/ou
laboratoriais.
– Infelizmente, não existem resultados de exames clínicos que sejam exclusivos
da TB. Os sintomas que sugerem TB, tais como tosse persistente com
expectoração, febre, arrepios, suores nocturnos e perda de peso também sugerem
EDMA
muitas outras doenças sistémicas de origem infecciosa e não infecciosa. Em
consequência, o diagnóstico e a gestão clínica da TB dependem em grande
medida de análises laboratoriais47
.
EDMA
Resumo
– A TB continua a ser um grave problema de saúde pública entre determinadas
populações de doentes e tem uma prevalência acentuada em muitas áreas
urbanas. A maioria das infecções com M. tuberculosis são latentes, sem
nenhuns sintomas patológicos. No entanto, há um interesse renovado no
tratamento de grupos de risco infectados com TB latente, a título de estratégica
de controlo da TB através da eliminação do enorme reservatório de indivíduos
com risco de progredir para TB-doença.
– A expansão da UE e da ameaça de TB-MDR e TB-XDR que paira sobre nós
fazem com que a reanálise do controlo da TB-infecção se torne uma prioridade
para muitos especialistas em saúde pública.
– O diagnóstico da TB pulmonar e extrapulmonar não pode ser feito sem testes de
diagnóstico e é necessário mais do que um tipo de análise de diagnóstico para
apoiar os cuidados e o controlo da TB14
. Análises modernas de diagnóstico in
vitro (DIV) para a tuberculose estão hoje disponíveis em toda a Europa.
• Tal como referido acima, os testes IGRA para detectar a TB-infecção,
que causa a TB-doença, abrem novas possibilidades aos responsáveis de
saúde pública na luta contra a TB. Estes testes, que foram introduzidos
em 2004, são actualmente disponibilizados por laboratórios públicos e
privados em todos os países da UE.
• Desde os anos 90, estão disponíveis de forma alargada métodos
automatizados de indicadores de crescimento em base líquida, que
reduzem o tempo necessário para demonstrar que os sintomas de doença
são devidos ao M. tuberculosis e para definir quais são os medicamentos
activos.
• Métodos de detecção molecular (TAANs), também introduzidos nos
anos 90, são disponibilizados pela maioria dos laboratórios que oferece
métodos de detecção de crescimento clássicos baseados em cultura.
• Estão actualmente a ser introduzidos métodos novos específicos de
estirpes para examinar mais pormenorizadamente as características
genéticas de estirpes isoladas e fornecer informações aos clínicos sobre
as terapias que são mais adequadas para curar as pessoas diagnosticadas
com TB.
– É de um valor imenso, tanto clínico como económico, ter acesso a análises
rápidas para a TB. Uma detecção precoce leva a melhores cuidados dos doentes
que se suspeita padecerem de TB e existem também muitos dados que mostram
que um diagnóstico rápido leva a poupanças globais no hospital. Um diagnóstico
mais rápido significa que os doentes podem ser devidamente geridos num
estádio precoce, tendo como consequência um melhor controlo do alastramento
EDMA
da TB, evita o sofrimento desnecessário dos doentes e possibilita uma utilização
mais eficiente dos recursos hospitalares. Também existe um número crescente de
casos de TB-MDR na Europa Ocidental em determinados grupos de risco, como
imigrantes recentes de países com pesados fardos de TB, e muitos países viram
surgir os primeiros casos de TB-XDR. Uma identificação activa dos casos e uma
boa colaboração entre as instituições de saúde, os médicos e os laboratórios de
análises são cruciais na prevenção da TB32
.
– A TB-infecção também constitui um pesado fardo para os doentes e para a
comunidade devido ao potencial de infecção cruzada, se não for diagnosticada e
tratada eficazmente.
[Figura:]
Figura 6
A JORNADA DE UM DOENTE COM TB DESDE OS PRIMEIROS SINTOMAS
ATÉ AO DIAGNÓSTICO
Doente
volta ao
centro de
saúde
Diagnóstico
de BAR +
TB
10.000 Nível de visibilidade de BAR por baciloscopia do escarro
Nú
mer
o d
e b
acil
os
de
TB
po
r
mil
ilit
ro (
ml)
de
esca
rro
Infecção de
indivíduo
saudável
Doente vai ao
centro de
saúde: não é
diagnosticado
Primeira
baciloscopia:
negativa
para AFB
Doente vai à
farmácia
O doente não se
sente bem
Começa a
tosse nocturna
Tosse piora:
doente volta
ao centro de
saúde
Aparece
sangue no
escarro: filha
bebé é
infectada
com TB
Demasiado
fraco para
trabalhar
Primeiro mês Segundo mês Terceiro
mês
Quarto mês Quinto
mês
BAR: Bacilos ácido-resistentes = baciloscopia positiva
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EDMA
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EDMA
Lista de acrónimos
CDC Center for Disease Control and Prevention – Centro para
Controlo e Prevenção de Doenças
DOTS Directly Observed Therapy, Short-Course – Tratamento
Directamente Observado, Curto Prazo
TSM Teste de susceptibilidade a medicamentos
TB extrapulmonar TB fora dos pulmões
γ-IFN γ-interferão
IGRAs Interferon gamma assays – Ensaios com gama interferões
TB-MDR Tuberculose multi-resistente a medicamentos
TAAN Testes de amplificação dos ácidos nucleicos
CNR Centro Nacional de Referência
TBLT Infecção com tuberculose latente (M. tuberculosis)
PCR Polymerase chain reaction – reacção de polimerização em cadeia
TBPP TB pós-primária
TB pulmonar TB nos pulmões
SDA Strand displacement amplification – amplificação do
deslocamento da fita
TB Tuberculose
TMA Transcription mediated amplification – amplificação mediada por
transcrição
TRC Transcription Reverse transcription Concentrated reaction –
reacção concertada de transcriptase – transcriptase reversa
TCT Teste cutâneo de tuberculina
TB-XDR Tuberculose extremamente resistente a medicamentos
