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SANDRA HELENA FERNANDES MENDES
EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA
AVALIADA PELA MAMOGRAFIA
Rio de Janeiro 2004
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA
EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA AVALIADA PELA MAMOGRAFIA Sandra Helena Fernandes Mendes
Dissertação submetida ao Corpo Docente da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do
Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários
à obtenção do Grau de Mestre em Medicina e Áreas
Afins. Área de concentração: Radiologia e Áreas
Afins. Linha de pesquisa: Bases para um programa de
detecção precoce do câncer de mama.
Orientadora: Prof. Maria Célia Djahjah
Rio de Janeiro 2004
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA
EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA AVALIADA PELA MAMOGRAFIA. Sandra Helena Fernandes Mendes
Banca examinadora: Prof. Hilton Augusto Koch Prof. Alkindar Soares Pereira Filho Prof. Carlos Ricardo Chagas Prof. Berdj A. Meguerian
Rio de Janeiro 2004
i
FICHA CATALOGRÁFICA
Mendes, Sandra Helena Fernandes
Efeito da terapia de reposição hormonal sobre a densidade mamária avaliada pela mamografia / Sandra Helena Fernandes Mendes. – Rio de janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2004.
vi, 42 f. :il. ; 31 cm Orientadora: Maria Célia Djahjah
Dissertação (mestrado) –UFRJ / Faculdade de Medicina / Radiologia, 2004
Referências bibliográficas: f. 36-42 1. Mama - efeito de drogas. 2. Terapia de reposição de estrogênio. 3. Terapia de reposição hormonal. 4. Mamografia. 5. Pós-menopausa. 6. Radiologia - Tese. I. Djahjah, Maria Célia. II.Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Radiologia. III. Título.
ii
À minha mãe, Shirley, cuja coragem, luta e firmeza
sempre foi o melhor exemplo diante da vida.
Aos meus filhos Marina e Alexandre, meus tesouros, razão de tudo.
Ao Renato,
companheiro que tão cedo partiu... Saudade e tristeza por não partilhar esta conquista.
iii
AGRADECIMENTOS
À Deus...
Às minhas pacientes, sem as quais nada poderia ser realizado.
Ao professor Alkindar Soares, meu mestre, pelas oportunidades
recebidas e por poder contar com o privilégio de sua sabedoria, profissional e
de vida.
Ao professor Hilton Koch a quem aprendi a respeitar e admirar. Obrigada
pelo ensinamento de que sempre se pode fazer melhor.
À professora Maria Célia Djahjah pela seriedade da orientação.
À Dra Andréa Petrelli que muito contribuiu para a realização deste
estudo, avaliando as radiografias e me permitindo maior conhecimento
em radiologia.
À Dra Mônica Pires Ribeiro por várias orientações precisas e oportunas.
Ao Dr Márcio Huthmacher pela amizade e contribuição.
À secretária Conceição Faulhaber pela sua dedicação e paciência,
quando o computador parecia ser obstáculo intransponível.
Às secretárias Dalila , Regina e Maria pela presteza e carinho.
Ao meu irmão Ivan, o entusiasmo.
À minha filha Marina, a paciência e o apoio.
Ao meu filho Alexandre, o bom humor.
Aos amigos, o incentivo.
Ao Departamento de Radiologia da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, a acolhida.
E a tantos aqui não mencionados, porém, não menos importantes...
Obrigada.
iv
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS Ac
Acetato de ciproterona
ACS
American Cancer Society
AMP
Acetato de Medroxiprogesterona
BCDDP
Breast Cancer Detection Demonstration Project
BI-RADS
Breast Imaging Reporting and Data System
CBR
Colégio Brasileiro de Radiologia
CNM
Comissão Nacional em Mamografia
CNEN
Comissão Nacional de Energia Nuclear
E2
Estradiol
EEC
Estrogênios Eqüinos conjugados
FSH
Hormônio Folículo Estimulante
HIP
Health Insurance Plan
INCA
Instituto Nacional do Câncer
IRD
Instituto de Radioproteção e Dosimetria
NETA
Acetato de noretisterona
PCQM
Programa de Certificação da Qualidade em Mamografia
TRH
Terapia de Reposição Hormonal
WHI Women’s Health Initiative
v
RESUMO
O objetivo deste estudo foi observar, através da mamografia, alterações
precoces na densidade mamária em mulheres utilizando diferentes esquemas
de terapia de reposição hormonal, procurando identificar fatores limitantes ao
rastreio do câncer de mama. Foram observadas cento e oito mulheres usuárias
de terapia de reposição hormonal (um combinado contínuo, um combinado
cíclico e um estrogênio isolado) que tiveram mamografias realizadas antes e
após seis semanas de uso para avaliação da densidade mamária. Esta
observação foi realizada utilizando-se a descrição da composição do
parênquima mamário em quatro padrões, segundo o laudo mamográfico no
Sistema BI-RADS. Para a análise das modificações da densidade do
parênquima mamário após o uso da terapia de reposição hormonal, foi
empregado o teste não-paramétrico do X 2 (qui-quadrado). Os resultados
mostraram que a densidade das mamas à mamografia, relacionada à terapia
de reposição hormonal, variou com o esquema utilizado e que o combinado
contínuo foi o que mostrou aumento maior.
vi
ABSTRACT
The aim of this study was to observe, through mammographic examination,
early signs of alterations in breast density in patients using different types of
hormonal replacement therapy in order to identify limiting factors to breast
cancer screening. A hundred and eight women using hormonal replacement
therapy (continuous combined, cyclical combined and single estrogen) were
examinated before starting the therapy and after six weeks and had their breast
density evaluated. This observation was done using the description of breast
parenchyma density in four patterns, according scale BI-RADS. To analyse the
modifications of the breast density after use of hormonal replacement theraphy,
the non-parametric X 2 test was performed. The results showed that the breast
density of patients using the hormonal replacement therapy varied according to
the type of hormonal therapy used and that the continuous combined therapy
was the one which showed the greatest increase.
vii
SUMÁRIO Ficha catalográfica...................................................................................................
i
Dedicatória...............................................................................................................
ii
Agradecimentos.......................................................................................................
iii
Lista de siglas e abreviaturas...................................................................................
iv
Resumo.....................................................................................................................
v
Abstract....................................................................................................................
vi
Sumário....................................................................................................................
vii
1. Introdução e Objetivo.........................................................................................
1
2. Revisão da Literatura.........................................................................................
3
Climatério...............................................................................................
3
TRH: Risco-Benefício............................................................................
4
Mamografia............................................................................................
8
TRH e Densidade Mamária...................................................................
11
3. Material e Método..............................................................................................
15
4. Resultados..........................................................................................................
18
Idade das pacientes.................................................................................
18
Tempo de menopausa.............................................................................
20
Comportamento das densidades mamárias............................................
21
Análise estatística...................................................................................
23
5. Discussão...........................................................................................................
27
6. Conclusão...........................................................................................................
31
7. Recomendação...................................................................................................
32
8. Referências Bibliográficas.................................................................................
33
9. Anexo.................................................................................................................
39
1
1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS
A terapia de reposição hormonal (TRH) é o tratamento padrão para os
sintomas do período climatérico, que se caracteriza fundamentalmente pela
queda progressiva dos níveis estrogênicos. A reposição hormonal melhora
sintomas como fogachos, alterações emocionais, atrofia urogenital34,46,54,68,
colabora na prevenção do desenvolvimento da osteoporose34,46,51,68,79, e
apresenta dados conflitantes quanto a proteção cardiovascular26,31,33,79,80, e o mal
de Alzheimer 46,51,68,79.
Com essa importante ação preventiva contra doenças potencialmente
graves, parece haver redução da taxa de mortalidade global entre as mulheres
na menopausa usuárias de terapia de reposição hormonal. Existem, entretanto,
fatores e condições que limitam o seu uso, os quais constituem uma barreira
para a prescrição e aderência ao tratamento. O entusiasmo decorrente dos
efeitos benéficos é comprometido por questões ainda não esclarecidas quanto
ao fato de a terapia de reposição hormonal poder ocultar ou retardar o
diagnóstico precoce do câncer de mama45..
O aumento da densidade radiológica do parênquima mamário na vigência
da terapia de reposição hormonal, que ocorre em uma parte significativa das
pacientes, pode de fato levar ao obscurecimento de alguns tipos de lesões
mamárias suspeitas e ao aparecimento de assimetria focal à mamografia, que
pode ser um sinal indireto de neoplasia mamária19,45.
Vários trabalhos5,11,14,39,40,49,74 demonstraram elevação na densidade
mamária em usuárias de terapia de reposição hormonal e, conseqüentemente,
diminuição da sensibilidade e especificidade na detecção do câncer. Baixa
especificidade pode aumentar os custos no controle do câncer de mama, e
baixa sensibilidade diminui sua efetividade40.
Este estudo faz parte da linha de pesquisa “Bases para um programa de
detecção precoce do câncer de mama por meio da mamografia”, do
Departamento de Radiologia da Faculdade de Medicina da Universidade
2
Federal do Rio de Janeiro. Tem por objetivo observar os efeitos da terapia de
reposição hormonal no contexto das alterações na densidade mamográfica a ela
relacionada. Foram estudados três preparados hormonais no período de seis
semanas.
3
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 CLIMATÉRIO
Climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não
reprodutivo da vida da mulher, sendo caracterizado pela diminuição dos
hormônios sexuais femininos decorrente da redução da população folicular do
ovário. Este hipoestrogenismo leva a alterações no organismo e psiquismo da
mulher. Aproximadamente 75% das mulheres climatéricas apresentam sintomas
em algum grau de intensidade53. As ondas de calor, ou fogachos, são os
sintomas mais freqüentes, acompanhadas de palpitações, sudorese e rubor
facial. Observam-se também transtornos produzidos por atrofia do epitélio
geniturinário, alteração de pele, aceleração da osteoporose e um crescimento
na incidência de doenças cardiovasculares34,46,54,68.
Nesta fase de transição hormonal ocorre a menopausa, ou seja, a última
menstruação fisiológica. A perimenopausa é o período de cerca de 4 anos,
imediatamente antes e após a menopausa, para a maioria das mulheres67.
Pesquisa realizada na 28a Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia do Rio de
Janeiro mostrou que a menopausa ocorre ao redor dos 49 anos1.
Em 1850, a expectativa média de vida da mulher na Grã-Bretanha era de
40 anos. Hoje é de aproximadamente 80 anos. O Japão mantém a maior média
de expectativa de vida, com 82,5 anos. Nos Estados Unidos quase 60% vivem
até os 75 anos. Segundo o IBGE, a expectativa de vida da mulher brasileira é
de 72,6 anos35. Dado o aumento da expectativa de vida, um número cada vez
maior de mulheres viverá aproximadamente um terço de sua existência na pós-
menopausa. Esta crescente longevidade de que as mulheres desfrutam exige
cuidados para uma melhor qualidade de vida e o controle dos riscos
aumentados de doenças crônicas degenerativas.
A mama, na pós-menopausa, sofre uma involução progressiva, lenta e
não uniforme, modificação esta que varia de acordo com o tipo constitucional,
4
idade e paridade da mulher, entre outros fatores. A consistência do parênquima
diminui, as mamas perdem o turgor e tornam-se mais flácidas e pendulares,
verificando-se a substituição do tecido glandular pelo tecido adiposo. As
unidades morfofuncionais sofrem modificações quantitativas e qualitativas. As
quantitativas, ligadas à diminuição das estruturas glandulares por degeneração,
e as qualitativas em conseqüência das alterações tróficas do epitélio. Apesar
dessas modificações, o tecido glandular remanescente mantém a capacidade
responsiva ao estímulo estrogênico60,64.
2.2 TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL: RISCO - BENEFÍCIO
A TRH, também conhecida como terapêutica hormonal da pós-
menopausa, pode proporcionar diversos benefícios para a mulher no climatério.
Os estrogênios são utilizados em doses capazes de manter níveis plasmáticos
semelhantes aos observados na fase folicular inicial de mulheres no
menacme17,53. Dentre os tipos de estrogênios, os que podem ser utilizados para
TRH são: 17-beta-estradiol, estrogênios conjugados, estriol, promestriene,
benzoato de estradiol, valerato de estradiol e estradiol. A eficácia da atuação de
cada um estaria relacionada à estrutura molecular a ser reconhecida pelo
receptor, à sua afinidade de ligação e ao tempo de permanência do complexo
estrogênio-receptor dentro do núcleo da célula. Também foram descritos
eventos nucleares adicionais, como a especificidade de ligação à cromatina e a
reposição de receptores após a depleção inicial 17.
Os diferentes efeitos dos progestagênios dependem de sua natureza, da
dose de administração e do tempo de uso. A adição desses hormônios é
indicada para a redução da incidência de hiperplasia e do carcinoma de
endométrio 21,34,46,53,68.
A variedade de esquemas terapêuticos produz respostas variáveis e
podem diferir de paciente para paciente. Assim, a terapêutica deve ser
individualizada, com adequada abordagem propedêutica prévia e vigilância
durante o tratamento. A relação risco-benefício da TRH deve ser avaliada.
Sempre que os benefícios forem maiores que os riscos, está indicada a TRH,
5
sendo obrigatória a realização de controle. Pode-se empregar esquemas com
estrogênio isolado, estrogênio associado ao progestagênio (cíclico ou contínuo),
ou outros hormônios. Entre os outros hormônios usados para reposição
hormonal, podemos empregar a tibolona, derivado sintético do noretinodrel, com
atividade estrogênica, progestagênica e androgênica. Quanto aos androgênios,
podem trazer benefício no tratamento da osteoporose, da depressão e para
aumento da libido46,54.
Os sintomas vasomotores são, em geral, as primeiras alterações que
surgem e também são os que mais conturbam o bem-estar da mulher. Observa-
se melhora total ou parcial logo nas primeiras semanas de terapia54. Já as
alterações neuropsíquicas como a depressão, nervosismo e insônia, podem
iniciar-se no climatério ou acentuar-se quando existe alguma alteração de base,
havendo em geral, regressão destes sintomas com a terapia estrogênica42,54.
As alterações urogenitais no climatério incluem a atrofia do epitélio e do
intróito vaginal e vulvar. Estas alterações conduzem freqüentemente ao prurido,
estenose, dispareunia e vaginite. Devido a esta atrofia, também podem ocorrer
sintomas como perda de urina durante os esforços, disúria, nictúria, urgência
miccional, polaciúria, sensação de esvaziamento vesical incompleto e quadros
de infecção urinária de repetição22,54. A estrogenioterapia tópica ou sistêmica
pode reverter estes sintomas, sendo a resposta dependente da dose, potência,
via de administração e responsividade das estruturas mencionadas.
Reconhecidamente, a perda da função ovariana representa um risco para
o desenvolvimento da osteoporose34,46,68. Para a grande maioria das mulheres,
a massa óssea atinge seu pico ao redor da segunda década de vida, passando
por um período de estabilidade, seguido por perda lenta e progressiva, que se
agrava com a menopausa51. Nos primeiros anos após o fim do fluxo menstrual,
perde-se a cada ano cerca de 1% a 3% de osso cortical e acima de 5% de osso
trabecular54. Trata-se de doença grave e freqüentemente incapacitante,
caracterizada pela redução de massa óssea e comprometimento de sua
microarquitetura. Esta redução acarreta diminuição da resistência física do
esqueleto até alcançar níveis abaixo dos quais as fraturas se tornam mais
freqüentes29. Os diversos fatores de risco se confundem com os aspectos
6
epidemiológicos. Assim, cor branca, baixo peso, hereditariedade, tabagismo,
álcool e uso de drogas (corticóide e anticonvulsivante) são fatores de risco
clássico29.
O achado paradoxal do aumento do risco cardiovascular com a TRH em
estudos recentes,26,31,33,79 deixou a comunidade científica perplexa por
contradizer a extensa literatura que, baseada nos estudos observacionais,
mostrava, até então, proteção cardiovascular15,25,28,30,70.
Alguns estudos procuram demonstrar a associação entre a deficiência
estrogênica da pós-menopausa e a influência da hormonioterapia de reposição
sobre o risco do desenvolvimento e o curso da doença de Alzheimer, a causa
mais comum de demência no idoso. Na literatura encontramos referências à
diminuição de sua incidência em usuárias de TRH46,51,68, particularmente quando
o início do tratamento faz-se no período adequado, que se convencionou
denominar de “janela de oportunidade”, ou seja, tão logo tenha início o período
de hipoestrogenismo. Ao que parece, os estrogênios teriam um papel de
neuroproteção estrutural e funcional, e não de neurorregeneração18. Não tem
sido constatada melhora do quadro demencial com a TRH, quando este já se
encontra plenamente estabelecido 66,67. Recentemente, porém, este benefício
vem sendo contestado por novos estudos78, fazendo-se necessário um maior
tempo de observação para se comprovar em definitivo se existe benefício da
TRH na doença de Alzheimer.
Entre as principais causas de abandono da TRH encontram-se os
sangramentos genitais, mastalgia e medo de câncer.
Estudos epidemiológicos sugerem uma diminuição do risco de
desenvolvimento de neoplasia colorretal em mulheres na pós-menopausa que
realizam TRH18,51,79. Esta patologia constitui-se a terceira causa de óbito por
câncer entre mulheres no Brasil 56. Os ácidos biliares parecem estar implicados
na etiopatogenia da doença promovendo alterações malignas no epitélio
colônico. O efeito dos estrogênios sobre os metabólitos dos ácidos biliares,
diminuindo sua produção, seria uma possível explicação para o efeito benéfico
da terapia hormonal18,51.
7
Sempre houve a preocupação quanto aos eventuais riscos de as
mulheres estarem sujeitas a desenvolver com a estrogenioterapia neoplasias
hormônio-dependentes, entre as quais assinalam-se as de mama e do
endométrio. A adição de progestagênio, por 10 a 12 dias por mês, reduz o risco
de câncer se endométrio em níveis iguais ou até inferiores ao das mulheres não
tratadas 21,34,46,79.
Há ainda muita controvérsia com respeito à possibilidade da prescrição
da TRH aumentar o risco de desenvolvimento do câncer de mama4,34,46,79. De
modo geral, existe grande preocupação com relação ao seu uso a longo
prazo19,34,46. Por outro lado, tem-se observado que no câncer de mama que
surge concomitante à TRH, o tumor é bem diferenciado e a resposta ao
tratamento é melhor, em comparação àqueles que surgem sem a TRH18,32,46. O
estudo de Stallard 69 não encontrou diferença de tipo, tamanho ou grau de tumor
nas usuárias de TRH comparadas às não usuárias, porém, também não foram
demonstrados tumores de pior prognóstico.
O câncer mamário é uma das doenças de maior impacto da nossa época.
Observou-se um aumento considerável da taxa de mortalidade por câncer de
mama no Brasil de 1979 a 1999, passando de 5,77/ 100.000 para 9,74/100.000,
correspondendo a uma variação percentual relativa de 80,3%. Os números de
óbitos e de casos novos que foram previstos em 2003, na população feminina,
foram, respectivamente, 9.335 e 41.610. Estes números esperados
correspondem a taxas brutas de mortalidade e incidência de 10,40/100.000 e
46,35/100.000, respectivamente56.
Analogamente ao observado na população mundial, o câncer de mama
continua a ser a primeira causa de mortalidade por câncer entre as mulheres
brasileiras56. Fatores de risco que podem explicar o aumento ocorrido nas taxas
de mortalidade por câncer de mama no Brasil incluem os associados à
crescente urbanização da população ocorrida no intervalo de tempo durante o
qual a tendência temporal descrita acima foi avaliada. Estes fatores incluem, por
exemplo, idade mais tardia à primeira gravidez, uso de hormônio como terapia
de substituição após a menopausa, e outros fatores de risco ligados à
reprodução. Infelizmente, a prevenção primária deste tumor maligno não é
8
factível, já que muitos dos seus fatores de risco não são passíveis de
modificação ou são de difícil modificação (como, por exemplo, história familiar,
menopausa tardia e doença proliferativa benigna da mama). Outros fatores de
risco, como obesidade em mulheres após a menopausa, álcool e fumo,
pertencem à categoria de riscos universais, cuja prevenção deve ser estimulada
em programas globais de promoção da saúde. Por outro lado, apesar de alguma
controvérsia, o diagnóstico precoce (prevenção secundária), mediante
mamografia ou exame clínico da mama (auto-exame e avaliação médica
anual), parece ser efetivo na prevenção de mortes por câncer de mama56.
2.3 MAMOGRAFIA
A mamografia é reconhecida como importante instrumento de rastreio do
câncer mamário. A detecção precoce constitui a forma mais eficaz disponível
atualmente para detecção do câncer de mama em sua fase pré-clínica, podendo
produzir redução de mortalidade e intervenções terapêuticas menos
agressivas2,12,23,62,72. O diagnóstico na fase inicial pode influenciar na sobrevida
das pacientes e no intervalo livre de doenças3. Entre os métodos de rastreio, a
mamografia é considerada padrão ouro para diagnóstico de lesões mínimas3,73,
aumentando, com isso, as chances de cura. É recomendada sua utilização
entre 35 a 40 anos (basal) e repetida a cada um ou dois anos entre 40 a 49
anos, sendo que a partir de 50 anos a mamografia deve ser realizada
anualmente. A freqüência do exame deve ser baseada nos fatores de risco
individuais.
A utilidade da mamografia é estabelecida para dois grupos de mulheres
bastante definidos: aquelas assintomáticas, funcionando como teste de
rastreamento; e aquelas sintomáticas, em que os achados clínicos induzem a
suspeita clínica de câncer38.
Apesar de seu inestimável valor, a mamografia apresenta limitações,
sendo, talvez, a mais significativa a sua baixa especificidade, resultante da
sobreposição dos aspectos macroscópicos encontrados nas lesões mamárias
benignas e malignas55. A mamografia, então, é método que ainda apresenta
9
resultados falso-negativos e falso-positivos. Com os recentes avanços no
campo do exame mamográfico, a técnica é hoje reconhecida como tendo
sensibilidade de 91% a 96%, possuindo uma taxa de falso-negativos de 4% a
9% 43. Estas taxas variam em função da idade, do tipo de mama e do tamanho
da lesão. Fatores que podem diminuir a sensibilidade da mamografia incluem
erros de técnica, interpretação e alta densidade mamária 48.
A mamografia de baixa qualidade reduz a sensibilidade e a especificidade
do rastreio. A qualidade ruim gera efeitos adversos como diagnóstico falso-
negativo, falsa sensação de segurança, biópsias dispensáveis, com sofrimento
e ansiedade daí decorrentes e exposição desnecessária à radiação59. O bom
exame depende de inúmeros fatores: mamógrafo, processadora, filme-écran,
chassi, posicionamento adequado da paciente, boa compressão das mamas,
incidências de rotina e especiais, compressão seletiva e ampliação. A
observação cuidadosa destas variáveis permite a otimização dos resultados6,10.
A utilização da radiação, cuja dose foi drasticamente reduzida em virtude do
avanço tecnológico, não apresenta valores preocupantes que limitem seu uso,
embora apresente um risco teórico, de um caso adicional de câncer por ano em
dois milhões de mulheres examinadas55.
No Brasil, o Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR) iniciou o
Cadastramento dos Serviços de Mamografia, em 1990, com o intuito de
conhecer a infra-estrutura para mamografia no país e a capacidade dos serviços
existentes para realizar mamografias de alta qualidade. Posteriormente, o CBR
firmou convênio com o Instituto de Radioproteção e Dosimetria (IRD) da
Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), recebendo, posteriormente, o
apoio do Instituto Nacional do Câncer (INCa/MS) para a realização do Programa
de Certificação da Qualidade em Mamografia (PCQM)59. O PCQM tem como
objetivo a melhora da qualidade da imagem mamográfica em todo o país. Para
alcançar este objetivo, o PCQM estruturou um programa para qualificar os
serviços mamográficos brasileiros, mediante avaliação dos equipamentos
radiológicos, da qualidade da imagem mamográfica e da dose de radiação.
Esta avaliação é feita pela Comissão Nacional em Mamografia (CNM),
composta por radiologistas brasileiros com notório saber em mamografia e por
um físico do IRD59.
10
As preocupações formais quanto às diretrizes para a detecção precoce
do câncer mamário iniciaram-se em 1977. Foram influenciadas pelos dois
maiores programas conduzidos nos Estados Unidos, o Health Insurance Plan
(HIP) e o Breast Câncer Detection Demonstration Project (BCDDP). O HIP
demonstrou decréscimo constante de mortalidade nas mulheres acima de 50
anos, que ficou aparente cinco anos após o seu término. Note-se que, nesta
ocasião, não foram demonstradas alterações no grupo de mulheres entre 40 a
49 anos, porém, dez anos após a conclusão do HIP, ocorreu decréscimo de
mortalidade neste grupo, atingindo 23,5%. O BCDDP demonstrou o índice de
sobrevida no percentil 80 para mulheres entre 40 a 49 anos, após seguimento
de 14 anos. Em 1995, observou-se pela primeira vez, nos Estados Unidos,
queda do índice de mortalidade por câncer mamário55.
As recomendações definidas pela American Cancer Society (ACS), para
mulheres assintomáticas, são descritas a seguir. Lembramos que essas
recomendações são periodicamente revisadas e alteradas conforme o
desenvolvimento tecnológico alcançado, os efeitos da legislação, custo-
benefício e barreiras para implementação, entre outras. A ACS propõe o
seguinte esquema: auto-exame mamário mensal por todas as mulheres a partir
dos 20 anos; exame clínico das mamas trienalmente entre os 20 a 29 anos de
idade, e anualmente a partir dos 30; mamografia anual iniciando aos 40 anos38.
É oportuno recordar que, desde 1980, tem-se recomendado que pacientes com
história pessoal ou familiar devem consultar seus médicos sobre o valor de
exames mais freqüentes.
A mamografia é o método mais sensível de que se dispõe atualmente
para detecção precoce do câncer de mama, sendo que os índices de cura
podem atingir até 95% quando a neoplasia é descoberta em sua fase pré-
invasiva37. Porém, para que a mamografia possa reduzir a mortalidade por
câncer de mama na população, o procedimento deve ter sensibilidade
adequada para detectar a doença precocemente, assim como o rastreio deve
ser realizado em intervalos regulares, abrangendo grande parte da população-
alvo59.
11
2.4 TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL E DENSIDADE MAMÁRIA
O parênquima mamário é composto de tecidos adiposo, fibroconjuntivo e
glandular. A densidade mamária ao exame mamográfico é representada pelo
tecido fibroglandular. Vários fatores podem modificar o padrão mamário visto na
mamografia, como idade, paridade, dieta e TRH7,20. Estas modificações
dependem da variação da quantidade dos tecidos anteriormente mencionados.
Há proeminência de tecido fibroglandular nas pacientes jovens e nulíparas.
Evidências apontam que nulíparas ou mulheres com menos de duas gestações
apresentam mamas radiologicamente mais densas74. A variação brusca do peso
corpóreo é também fator associado a mudanças na densidade radiológica das
mamas, visto estar relacionada com aumento ou diminuição do tecido adiposo20.
Foi sugerido que a sensibilidade da mamografia pode ser mais baixa em
exames obtidos durante a fase lútea do ciclo menstrual. Ursin e cols 75
estudaram a mudança da densidade mamográfica da fase folicular para a lútea
em onze mulheres. Embora a média de aumento fosse baixa, seis mulheres
tinham aumento clinicamente significante, sugerindo que mulheres na pré-
menopausa deveriam realizar exames na primeira fase do ciclo. O
comportamento proliferativo da mama parece ser o oposto daquele verificado no
endométrio, em que a atividade proliferativa máxima se dá na primeira fase do
ciclo. Mediante estudos especializados, tem-se demonstrado que além de
promover a diferenciação ducto-alveolar, a progesterona apresenta efeito
proliferativo, embora este mecanismo de ação ainda não esteja claro60.
Os tecidos conjuntivo e epitelial regridem com a idade, sendo substituídos
gradativamente por gordura, o que facilita a avaliação.
Wolfe JN78, em 1976, em clássico estudo retrospectivo, analisou 7.214
mulheres acima dos 30 anos de idade, submetidas a mamografia com
seguimento médio de 3 anos. Associou o risco de câncer de mama baseado na
aparência do parênquima. Propôs uma classificação, em que as imagens são
divididas em quatro grupos, denominados N1, P1, P2 e DY, de acordo com a
quantidade de tecidos fibroglandular e gorduroso. No padrão N1, a mama seria
composta basicamente de gordura; em P1, há proeminência do tecido
12
fibroglandular em até um quarto do volume mamário; em P2, em mais de um
quarto e, em DY, o parênquima mamário aparece totalmente denso. Em seu
estudo, demonstrou elevação significativa do risco de câncer de acordo com sua
classificação. Observou risco de 0,14% em N1, de 0,52% em P1, de 1,96% em
N2 e de 5,22% em DY78.
Muitos autores consideram a densidade mamária fator de risco para
câncer de mama 8,9,48,50,75.
Uma boa imagem mamográfica é fundamental para se detectar
precocemente o câncer de mama e, portanto, a atual preocupação quanto ao
uso crescente da TRH. Na menopausa, o tecido fibroglandular regride e é
substituído por gordura radiolucente na mamografia, resultando na melhora no
teste de sensibilidade para câncer de mama. A TRH previne ou reverte este
processo involutivo, resultando em aumento da densidade mamográfica em
muitas mulheres. Este aumento na densidade mamográfica pode ser difuso,
focal ou multifocal em 17% a 73% das mulheres, e, essas alterações são
limitadas a paciente em uso da terapia 5. A alteração do parênquima mamário
em resposta à TRH é transitória40,64.
Muitos relatos diferem em seus resultados quando avaliam sensibilidade
e especificidade da mamografia em usuárias de TRH. Essa discordância pode
decorrer do uso de diferentes esquemas de dose e de via de administração,
assim como do tipo de estrogênio utilizado, se associado ou não à
progesterona, combinado ou cíclico40,74.
Segundo Evans A16, a redução da sensibilidade do rastreio mamográfico
está entre 7% e 21%, e a especificidade entre 12% e aproximadamente 50% em
usuárias de TRH.
Peck DR e Lowman RM58, em 1978, foram pioneiros na descrição de
alterações mamográficas em usuárias de estrogênios conjugados na dose de
0,625 mg diárias. Em seqüência, vários autores demonstraram elevação na
densidade mamária em pacientes submetidas à TRH.
13
Stomper PC e cols71 relataram alterações mamográficas em 12 (24%)
das 50 pacientes submetidas à TRH, tais como aumento difuso de densidade,
densidade assimétrica focal ou multifocal e formação de cistos. Não houve
diferença significativa entre o uso de estrogênios eqüinos conjugados (EEC)
associados ou não a acetato de medroxi-progesterona (AMP).
Berkowitz JE e cols5 observaram aumento de tecido fibroglandular em
17% das 30 mulheres na pós-menopausa, ocorrendo somente em usuárias do
tratamento combinado de EEC e AMP.
McNicholas MMJ e cols52 observaram aumento da densidade em 9
(27%) das 33 pacientes submetidas à TRH, entretanto, em nenhuma das 31
pertencentes ao grupo-controle a mamografia alterou-se.
Utilizando a classificação de Wolfe, Laya MB e cols39 encontraram
aumento de densidade em 24% das 92 pacientes tratadas com 0,625 mg de
EEC associados a 2,5 e 5,0 mg de AMP.
Comparativamente a esse estudo, Erel CT e cols13, avaliando 108
mulheres na pós-menopausa, encontraram elevação da densidade do
parênquima em 11% dos casos, com uso médio de 24 meses de TRH.
Em 1997, Marugg RC e cols49 analisaram dois estudos retrospectivos,
baseados nas mudanças do parênquima mamário, segundo Wolfe. Em
usuárias de estrogênio e progestagênio, a elevação da densidade variou de
14% a 31%, comparada a 8% naquelas com estrogênio isolado e ausência de
aumento da densidade no grupo controle.
Leung W e cols41 analisaram 148 usuárias de TRH e 158 não usuárias.
As usuárias eram significativamente mais jovens e apresentaram maior
densidade mamográfica quando comparadas ao grupo controle.
Greendale GA e cols27 encontraram um ganho médio de densidade
mamária em 15,4% em trabalho multicêntrico, duplo-cego e randomizado em
307 mulheres usando TRH (EEC associado ou não ao AMP). Não observaram
modificações no grupo controle.
14
Nahás JN e cols57 em trabalho com 96 mulheres sugerem que a
reposição hormonal não altera significativamente a densidade mamária;
pequena percentagem mostra aumento do tecido fibroglandular detectado pela
mamografia, e essa alteração foi mais freqüente nas pacientes tomando TRH
convencional, quando comparadas às pacientes sob tibolona.
Sendag F e cols65 estudaram 216 mulheres usuárias de diferentes tipos
de TRH e concluíram que as mudanças dependem do regime hormonal
selecionado. A contínua administração do progestagênio da TRH combinada
mostrou efeitos de maior densidade.
Colacurci N e cols11 acompanharam 121 mulheres na pós-menopausa em
uso de diferentes esquemas que, após avaliação de 12 meses, mostraram
aumento da densidade mamográfica mais evidente nos combinados contínuos.
Erel CT e cols14 investigaram também os efeitos de diferentes regimes de
TRH na densidade mamária de 95 mulheres durante 4 anos. Concluíram que
combinados contínuos podem estar mais comumente associados com um
aumento na densidade.
Valdival I e Ortega D76 observaram aumento da densidade em 56,7% das
usuárias de EEC isolado e em 30% das usuárias de EEC associado à AMP. Em
contrapartida, só em 3,3% das usuárias de tibolona e no grupo controle
encontraram essa alteração.
Laya MB e cols40 descreveram diminuição da sensibilidade em 25% e da
especificidade em 4% nas mulheres sob TRH, enquanto Thurfjell EL e cols74
citam diminuição de apenas 1% na especificidade, enquanto a sensibilidade não
se alterou. Nestes dois estudos foram utilizados diferentes tipos de estrogênios
e vias de administração.
15
3. MATERIAL E MÉTODO
O estudo foi realizado no período de setembro de 2002 a dezembro de
2003, no Ambulatório de Climatério da 28a Enfermaria da Santa Casa de
Misericórdia do Rio de Janeiro, Serviço de Ginecologia do Prof. Alkindar Soares,
e as pacientes encaminhadas ao Serviço de Radiologia do Prof. Hilton Koch, na
Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro, para realização dos exames de
mamografia.
Foram incluídas 119 mulheres na menopausa que iniciaram a TRH com
no mínimo 12 meses de amenorréia, independentes de idade, raça, massa
corporal ou paridade. Apenas duas mulheres já haviam feito TRH anteriormente
e interrompido a medicação seis meses antes do início deste estudo. Eram
pacientes clinicamente sem contra-indicações absolutas para a terapia
hormonal e com mamografia de avaliação dentro dos critérios estabelecidos.
Foram excluídas previamente as mulheres portadoras de densidades
assimétricas, mamoplastias, nódulos e microcalcificações agrupadas suspeitas.
A TRH foi ministrada sob a forma de estrogênio isolado ou estrogênio
associado a progestagênio (contínuo ou cíclico).
As pacientes foram distribuídas em 3 (três) grupos:
Grupo 1 – Estrogênio associado a progestagênio contínuo.
(Estradiol 2 mg + Acetato de noretisterona 1 mg)
Grupo 2 – Estrogênio associado a progestagênio cíclico.
(Estradiol 2 mg + Acetato de ciproterona 1 mg)
Grupo 3 – Estrogênio isolado
(Estradiol 1 mg)
As usuárias do grupo 3 (estrogênio isolado) eram histerectomizadas,
avaliadas pela sintomatologia climatérica e aumento do hormônio folículo
16
estimulante (FSH) ou laudos histopatológicos de ooforectomia bilateral
associada (menopausa cirúrgica).
A densidade mamária foi avaliada em dois momentos distintos da
pesquisa por meio de mamografias. Uma avaliação inicial foi feita nas
incidências médio lateral oblíqua e crânio caudal, quando as pacientes foram
admitidas no serviço sem uso prévio de TRH. A outra avaliação com seis
semanas de uso apenas na incidência médio lateral oblíqua.
Esta observação foi feita utilizando-se a descrição da composição do
parênquima mamário em quatro padrões, segundo o laudo mamográfico no
Sistema BI-RADS, que são similares àqueles descritos por Wolfe:
1 - A mama é quase inteiramente constituída de gordura.
2 - O tecido adiposo é predominante, porém com escassas áreas
fibroglandulares.
3 - O tecido mamário é heterogeneamente denso.
4 - O tecido mamário é extremamente denso.
Todas as avaliações foram realizadas pelo mesmo radiologista sem
conhecimento da TRH utilizada. Como algumas mamografias, após 6 semanas
de terapia, mostrassem aumento, embora se mantivessem dentro da mesmo
padrão de densidade, foi proposta subdivisão de cada categoria em 1a,1b, 2a,
2b, 3a, 3b, 4a, 4b, para que pequenas modificações na densidade mamográfica
pudessem ser registradas.
Para a análise das modificações da densidade do parênquima mamário,
após o uso da TRH neste estudo, foi empregado o teste não-paramétrico do X 2
(qui-quadrado). Adotou-se o nível de significância de 5% de probabilidade
(P<0.05) segundo Rodrigues PC63.
O aparelho utilizado foi o mamógrafo Senographe DMR, da General
Electric com processadora Kodak. O filme foi o Min R2000 Kodak.
17
O presente trabalho foi submetido à apreciação e aprovação do Comitê
de Ética em Pesquisa da Santa Casa de Misericórdia do RJ antes do início da
coleta de dados.
18
4. RESULTADOS
Das 119 mulheres que iniciaram o estudo, apenas 108 o concluíram. A
perda de 11 pacientes foi devido ao não comparecimento para a segunda
avaliação mamográfica. No grupo 1, participaram 42 mulheres, no grupo 2,
foram 36 e, no grupo 3, 30 mulheres usuárias de diferentes esquemas de TRH
(gráfico 1).
Estrogênio +ProgestagêniocontínuoEstrogênio +ProgestogêniocíclicoEstrogênio
Gráfico 1 - Distribuição das pacientes conforme o esquema de TRH
Total: 108 pacientes
30
36
42
4.1 IDADE DAS PACIENTES
A idade de início da TRH nas pacientes variou entre 35 e 75 anos, sendo
52.5 anos a média de idade e, também, a mediana. No grupo 1, a idade variou
entre 44 e 75 anos, tendo como média 55.5 anos e a mediana 56. No grupo 2, a
idade variou entre 35 e 60 anos, média de 50 anos e mediana de 51. E, no
grupo 3, a idade variou entre 37 e 62 anos com média de 51anos e mediana de
52.5.
A maioria das mulheres encontrava-se na faixa de 51 a 60 anos nos três
grupos (gráficos 2,3,4). A paciente com 35 anos apresentou menopausa
precoce aos 22 anos e foi usuária do preparado combinado cíclico. As três
19
pacientes, com 37, 38 e 40 anos, usuárias do estrogênio isolado, deveram-se à
menopausa cirúrgica.
0
5
10
15
20
25
31-40 41-50 51-60 61-70 71-80
Total= 42 mulheres
Faixa Etária
Gráfico 2 - Distribuição da TRH por faixa etária Estrogênio + Progestagênio Contínuo (E2 2 mg + NETA 1 mg)
n.º d
e m
ulhe
res
0
5
10
15
20
31-40 41 - 50 51 - 60
Total- 36 mulheres
Faixa etária
Gráfico 3 - Distribuição da TRH por faixa etária Estrogênio + Progestagênio Cíclico (E2 2 mg + Ac 1 mg)
n.º d
e m
ulhe
res
20
0
24
6
810
1214
16
31-40 41 - 50 51 - 60 61 - 70
Total- 30 mulheres
Gráfico 4 - Distribuição da TRH por faixa etária Estrogênio Isolado (E2 1 mg)
Faixa etária
n.º d
e m
ulhe
res
4.2 TEMPO DE MENOPAUSA
Quanto ao tempo de menopausa para início da TRH, este intervalo foi
maior no grupo 1 (combinado contínuo) em que as mulheres com mais de 2
anos da última menstruação usaram este esquema (gráfico 5). Observa-se
alguma resistência ao retorno do sangramento em mulheres na menopausa de
longa data. Apenas uma paciente com menopausa cirúrgica, devido à
endometriose, também utilizou esta terapêutica.
012345678
1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12 13-14 15-16 17-18 19-20
Gráfico 5 - Tempo de menopausa para início da TRH Estrogênio + Progestagênio contínuo (E2 2 mg + NETA 1 mg)
Anos
n.º d
e m
ulhe
res
Tota
l de
41
21
A maioria das mulheres do grupo 2, usuárias do combinado cíclico,
encontrava-se no intervalo de 1 a 2 anos da última menstruação (gráfico 6).
02468
101214161820
1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12 13-14
Gráfico 6 - Tempo de menopausa para início da TRH Estrogênio + Progestagênio cíclico (E2 2 mg + Ac 1 mg)
n.º d
e m
ulhe
res
Tota
l de
36
Anos
4.3 COMPORTAMENTO DAS DENSIDADES MAMÁRIAS
Das 108 pacientes estudadas houve aumento da densidade mamária em 50
mulheres submetidas à TRH no período de seis semanas (46,29%). A densidade
encontrada foi maior no grupo 1, em que das 42 usuárias, 33 apresentaram aumento
(78,57%) (gráfico 7). No esquema cíclico, a densidade aumentou em 11 das 36
usuárias (30,55%) (gráfico 8), e nas 30 pacientes do grupo 3 foi encontrado aumento
em 6 (20%). (gráfico 9).
22
Gráfico 7 - Densidade mamária encontrada em relação ao esquema hormonal Estrogênio + Progestagênio contínuo
(E2 2 mg + NETA 1 mg)
AumentadaSem alteração
Total – 42 mulheres
33 (78,57%)
11 (21,43%)
AumentadaSem alteração
11 (30,55%)
25 (69,45%)
Total – 36 mulheres
Gráfico 8 - Densidade mamária encontrada em relação ao esquema hormonal Estrogênio + Progestagênio cíclico
(E2 2 mg + Ac 1 mg)
23
AumentadaSem alteração
Gráfico 9 - Densidade mamária encontrada em relação ao esquema hormonal Estrogênio isolado (E2 1 mg)
Total – 30 mulheres
24 (80%)
6 (20%)
4.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA DAS VARIAÇÕES DA DENSIDADE MAMOGRÁFICA
Do total de 50 mulheres que apresentaram aumento da densidade
mamográfica com o uso da TRH, avaliamos as modificações antes e após 6
semanas (quadro 1).
24
Quadro 1- Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas nas 50 mulheres usuárias de TRH.
Padrão densidade
Antes Após
1 a 13 - 1 b - 6 2 a 24 6 2 b - 12 3 a 13 13 3 b - 8 4 a - 5 4 b - - TOTAL 50 50
X 2 = 54.82 (P=0.000) Significativo ao nível de 1%
Aplicado o teste não-paramétrico de X 2 (qui-quadrado) apresentou valor
igual a 54.82 (P=0.000), considerado significativo ao nível de 1%.
Após este resultado, adotou-se o critério de considerar baixa densidade
mamográfica os níveis 1 e 2, e alta os níveis 3 e 4. Face a isto, resultou os
dados constantes do quadro 2, para que se procedesse ao emprego do teste
não paramétrico de X 2 (qui-quadrado).
Quadro 2 - Frequências antes e após, segundo padrão de densidade mamográfica.
Padrão Antes Após Total Baixa 1-2 37 24 61 Alta 3-4 13 26 39 TOTAL 50 50 100
X 2 = 7.10 (P=0.007) Significativo ao nível de 1%
O teste de X 2 = 7,10 (P=0.007), indica que houve uma modificação
significativa entre os valores antes e após.
No grupo 1, em que 42 mulheres usaram preparado combinado contínuo
(E2 2mg+ NETA 1mg), 33 mulheres tiveram aumento das densidades
mamográficas, resultando os valores do quadro 3.
25
Quadro 3- Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas, em usuárias de E2 2mg+NETA 1mg (grupo 1).
Padrão densidade
Antes Após
1 a 10 - 1 b - 4 2 a 15 5 2 b - 7 3 a 8 9 3 b - 5 4 a - 3 4 b - - TOTAL 33 33
X 2= 34.06 (P=0.000) Significativo ao nível de 1%
Aplicado o teste não-paramétrico de X 2, apresentou valor igual a 34.06,
indicando valor significativo (P=0.000).
O mesmo procedimento de considerar baixa densidade mamográfica os
padrões 1 e 2, e alta densidade mamográfica os padrões 3 e 4, revelaram
valores do quadro 4.
Quadro 4 – Freqüências antes e após 6 semanas,segundo padrões de densidade mamográfica em usuárias de E2 2mg+ NETA 1mg (grupo 1).
Padrão Antes Após Total Baixa 1-2 25 16 41 Alta 3-4 8 17 25 TOTAL 33 33 66
X 2 = 5.22 (P=0.022) Significativo ao nível de 5%
O teste de X 2 = 5.22 (P=0.022), indica que houve uma modificação
significativa entre os valores antes e após.
Os grupos 2 e 3 , com pequenas amostras, estão apresentadas nos
quadros 5 e 6, respectivamente, com as freqüências observadas.
26
Quadro 5 – Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas em usuária de E2 2mg + Ac 1mg (grupo 2).
Padrão densidade
Antes Após
1 a 2 - 1 b - 1 2 a 6 1 2 b - 3 3 a 3 3 3 b - 2 4 a - 1 4 b - - TOTAL 11 11
Quadro 6 – Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas em usuárias deE2 1mg (grupo 3).
Padrão densidade
Antes Após
1 a 1 - 1 b - 1 2 a 3 - 2 b - 2 3 a 2 1 3 b - 1 4 a - 1 4 b - - TOTAL 6 6
Nota-se que as freqüências antes, observadas nos grupos 2 e 3, tiveram
uma tendência de se modificarem para os padrões de maior densidade
mamográfica após o uso da TRH.
27
5. DISCUSSÃO
Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico
se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer
de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença
seja diagnosticada em estádios avançados. Com base nos dados disponíveis de
registros hospitalares, 60% dos tumores de mama, em média, são
diagnosticados em estádio III ou IV56. Investimentos tecnológicos e em recursos
humanos no âmbito de um programa estruturado para detecção precoce desta
neoplasia e a implementação de um sistema nacional de informações
constituem estratégias importantes no sentido de reverter este cenário.
O câncer de mama é uma das doenças mais temidas pelas mulheres,
provavelmente por envolver órgão tão importante para a imagem corporal
feminina e pelo estigma dos tratamentos radicais realizados no passado não
muito distante.
A identificação dos fatores de risco para o câncer de mama constitui
elemento fundamental para o adequado atendimento, aconselhamento e
seguimento das mulheres, propiciando melhor planejamento da época do início
do rastreamento e o intervalo a ser adotado entre os exames23.
Apesar das controvérsias, existem evidências de haver aumento do risco
de desenvolvimento de câncer de mama nas mulheres usuárias de TRH4,79. O
“Collaborative Group on Hormonal Factor in Breast Cancer” comparou
resultados de 51 estudos epidemiológicos, envolvendo 52.705 mulheres com
câncer de mama, e constatou uma elevação de 14% no risco associado ao uso
da reposição hormonal. Segundo esta análise, o risco cresce 2% a 3% para
cada ano de uso, especialmente após o segundo ano23..
No Million Women Study4, realizado com o objetivo de avaliar os efeitos
de diferentes tipos de TRH sobre a incidência do câncer de mama, as
diferenças entre estrogênios conjugados e estradiol e entre os diferentes
progestagênios avaliados foram pequenas. Concluiu-se que a terapêutica
28
estrogênica isolada por dez anos acarretaria cinco casos extras de câncer de
mama em mil mulheres, e a estroprogestativa, dezenove casos extras. No
entanto, as ex-usuárias não apresentaram aumento do risco relativo.
No Women´s Health Initiative (WHI)79 houve um excesso de oito casos
de câncer em dez mil mulheres usuárias de TRH combinada contínua por um
ano. O WHI, um estudo clínico randomizado, duplo-cego, gerou conclusões
inesperadas no meio científico e vem promovendo várias discussões. O braço
interrompido do trabalho em 2002 era formado por usuárias do combinado
contínuo (estrogênio conjugado 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg).
Machado LV47 comentando o WHI, acredita na preexistência dos tumores antes
do início do tratamento hormonal e no seu crescimento acelerado pelo
estrogênio, pois a maioria eram receptores estrogênio positivo. No estudo WHI79
foi detectado um aumento na incidência do câncer invasivo sem ser
acompanhado por lesões pré-cancerosas ou in situ, o que, segundo Machado
LV47, só se explicaria pela atuação hormonal no tumor já estabelecido. Porém a
controvérsia continua. Nas usuárias do estrogênio conjugado isolado, no braço
do WHI interrompido em fevereiro de 2004, a conclusão foi de não haver
aumento no risco mamário, podendo ocorrer até redução80. Estudos que, a
princípio, demonstram que o progestagênio tem efeito proliferativo na mama e
que o regime combinado aumenta o risco de câncer necessitam ser
confirmados, para que a orientação da TRH possa ser revista. É provável que,
com base em novos conhecimentos através dos marcadores genéticos,
possamos avançar nos próximos anos e ter uma melhor compreensão do papel
específico de cada um dos progestagênios com respeito às suas influências na
carcinogênese e na carcinocinese18 .
É fundamental orientar a mulher em TRH para redobrar os cuidados no
exame das mamas, tornando-se assim a maior aliada do médico nesta vigilância
e desfrutando, ao mesmo tempo, de todos os benefícios que a TRH pode
proporcionar.
Poli HC e cols61 sugerem que para as pacientes em uso de TRH, mesmo
com mamografia prévia negativa, o exame das mamas deve ser feito de
29
maneira rotineira em intervalos de tempo que podem variar de três a seis
meses.
Gondin G e cols24 recomendam a realização de uma mamografia antes
do início da TRH, e a repetição do exame seis meses após.
Alterações da densidade das mamas à mamografia relacionadas à TRH
variam de acordo com o esquema, causando o regime contínuo os maiores
aumentos5,11,14,39,49,65. Weiss LK e cols77 fizeram um estudo que fortalece as
suspeitas de que a exposição ao progestagênio, e não ao estrogênio, poderia
ser responsável pelo risco discretamente aumentado de câncer de mama. A
TRH realizada somente com estrogênio não aumenta o risco de câncer de
mama da mesma forma, embora eleve o risco de neoplasia endometrial19.
Segundo Boyd NF e cols7, extensas áreas mamograficamente densas de
tecido mamário estão fortemente associadas com um aumento do risco de
câncer. Este aumento da densidade mamária pode reduzir a sensibilidade
mamográfica e impedir o diagnóstico de cânceres clinicamente ocultos. Este
atraso na detecção do tumor pioraria o prognóstico da doença.
Mandelson MT e cols48 relatam que a densidade mamária parece ser o
maior fator de risco para câncer de intervalo, aquele diagnosticado após
mamografia negativa. Em seus resultados, a sensibilidade mamográfica foi de
80% entre mulheres com mamas predominantemente gordurosas e 30% em
mulheres com mamas extremamente densas.
Em nosso estudo sobre a observação do comportamento da densidade
mamária em usuárias de três preparados hormonais freqüentemente prescritos
na 28a Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia neste período, encontrou-se
um aumento de 46,29%. O combinado contínuo foi o que mais apresentou
elevação. Os achados na literatura, embora conflitantes devido a prováveis
esquemas e doses diferentes, também demonstram maior freqüência de
aumento na densidade mamária nos preparados hormonais combinados
contínuos. O estrogênio isolado na dose de 1 mg, considerada baixa dose, foi o
grupo que apresentou a menor freqüência de alteração na densidade. A baixa
30
dose parece ser atualmente uma alternativa para a TRH. Novas avaliações com
baixas dosagens, incluindo regimes combinados, aguardam análises.
Em nossa casuística, a maioria das pacientes iniciou a TRH na faixa
etária de 51 a 60 anos nos três grupos. O grupo do combinado contínuo, que
apresentou maior elevação na densidade mamária, era o mais idoso e possuía
o maior tempo de menopausa. Mulheres idosas preferem o combinado contínuo
devido à maior resistência ao retorno da menstruação. Provavelmente, as
mamas mais lipossubstituídas da mulher idosa, poderiam ter um impacto maior
na resposta à TRH. Segundo Kavanagh AM e cols36, o uso da TRH reduz a
sensibilidade do rastreio mamográfico para câncer de mama especialmente em
mulheres entre 50 e 69 anos de idade.
A avaliação de mamas densas requer mais tempo e tem diagnóstico
dificultado, estando associadas com elevadas taxas de falso-positivo. O
aumento significativo na proporção de tecido fibroglandular em relação ao tecido
adiposo tem relação direta com os resultados da mamografia. Lundström E e
cols44 demonstram em seu estudo que o aumento da densidade já é notado na
primeira visita após o início da TRH, e durante o seguimento, pouca mudança
ocorre no status mamográfico.
Neste estudo as alterações na densidade já se encontravam presente,
precocemente, com apenas seis semanas de uso em algumas mulheres.
Há uma necessidade urgente em esclarecer a natureza biológica e o
significado das mudanças na densidade mamográfica durante a TRH e sua
relação com o risco de câncer mamário44.
Os questionamentos quanto ao uso da TRH estão longe de ter uma
resposta definitiva, porém muito se vem estudando a este respeito. Diante de
situações clínicas específicas, considerar as diferentes formas da terapia,
incluindo a natureza dos hormônios, suas doses e vias de administração, em
que o juízo clínico baseado em evidências científicas consistentes e na
experiência profissional torna-se elemento fundamental.
31
6. CONCLUSÃO
Neste estudo, que teve por objetivo observar o efeito da TRH sobre a
densidade mamária avaliada pela mamografia,conclui-se que:
- A TRH aumentou a densidade mamográfica em 46,29%.
- Diferentes esquemas de TRH tem efeitos diferentes no parênquima
mamário avaliados pela mamografia.
- A TRH combinada contínua foi a que apresentou aumento mais
significativo.
- Os aumentos na densidade mamária demonstraram ser precoces, tendo
sido observados tão logo a partir de seis semanas de medicação em algumas
mulheres.
32
7. RECOMENDAÇÃO
As densidades mamárias encontradas com os hormônios utilizados em
cada grupo neste estudo não devem ser extrapoladas para todos os outros tipos
de regime terapêutico.
33
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Abreu MAL. Compreensão holística da síndrome climatérica. Tese de
doutorado. Psicologia. UFRJ. 1992. 2. Almeida OJ, Zeferino JC, Teixeira LC. Mamografia de rastreamento em
mulheres idosas. Femina 1999; 27 (8): 627-629. 3. Baségio DL. Métodos de diagnóstico do câncer de mama. Uma contribuição
às bases para um programa de detecção precoce do câncer de mama. Tese de doutorado. Radiologia. UFRJ. 1999.
4. Beral V, Banks E, Reeves G, et al. Breast cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. The Lancet 2003; 362:419-27. 5. Berkowitz JE, Gatewood OMB, Goldblum LE, Gayler BW. Hormonal
replacement therapy: mamographic manifestations. Radiology 1990; 174: 199-201.
6. Binda FF. Otimização de um serviço de mamografia por meio da
implantação de um programa de controle de qualidade. Tese de mestrado. Radiologia.UFRJ. 2004.
7. Boyd NF, Lockwood GA, Martin LJ, et al. Mammographic densities and risk
of breast cancer among subjects with a family history of this disease. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1404 – 8.
8. Boyd NF, Lockwood GA, Martin LJ, et al. Mammographic density as a
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Caso 1 JRV, 49 anos, há 2 anos da menopausa, usou Estradiol 2 mg + Acetato
de Noretisterona 1 mg. Observa-se aumento da densidade em ambos
os corpos mamários. Incidência MLO.
40
Caso 2
DMS, 45 anos, há 2 anos da menopausa, usou Estradiol 2 mg + Acetato
de Noretisterona 1 mg. Densidade aumentada em ambos os corpos
mamários. Incidência MLO.
41
Caso 3
SHM, 52 anos, há 1 ano da menopausa, usou Estradiol 2 mg + Acetato
de ciproterona 1 mg. Aumento da densidade mamária. Incidência MLO.
42
Caso 4
NCJ, 52 anos, há 1 ano da menopausa, usou Estradiol 2 mg + Acetato
de ciproterona 1 mg. Aumento da densidade mamária. Incidência MLO.
43
Caso 5
LAC, 54 anos, paciente submetida a histerectomia total abdominal. Usou
Estradiol 1 mg . Densidade aumentada em ambos os corpos mamários.
Incidência MLO.
44
Caso 6
MESO, 58 anos, paciente submetida a histerectomia total abdominal.
Usou Estradiol 1 mg. Aumento da densidade mamária. Incidência MLO.
