Efeitos Teratogenicos de Xenobioticos Para Alunos

Monica Mattos dos Santos

Maria Jos Moreira Batatinha

EFEITOS TERATOGNICOS

DE XENOBITICOS

Universidade Federal da Bahia

Escola de Medicina Veterinria

Disciplina: Toxicologia Veterinria

TERATOGNESE

1. CONCEITO

Efeito decorrente da exposio de

fmeas prenhes agentes patolgicos,

qumicos ou ambientais durante o

perodo de organognese resultando

em alteraes morfolgicas e/ou

funcionais

Teratognese

2. HISTRICO

1935 (Hale):

Suno (rao deficiente vit.A): fenda palatina anoftalmia

1941 (Greeg):

Rubola cegueira, surdez, morte

1961: Alemanha

Talidomida focomelia

Fatores Genticos: aberraes cromossmicas

Agentes infecciosos: vrus da lngua azul

vrus da dirreia viral bovina

Agentes fsicos: raios x, radiaes atmicas

Agentes qumicos: anticonvulsivantes, antiparasitrios (parbendazol), anticoagulantes

Causas Nutricionais: deficincia de nutrientes

3. Etiologia das alteraes teratognicas

4. Desenvolvimento Embriolgico e Fetal

Fecundao

Embrioletalidade

Clivagem

Implantao

Blstula

Desenvolvimento Embriolgico e Fetal

ORGANOGNESE

Gastrulao

Desenvolvimento Fetal

ALTERAES TERATOGNICAS

Alteraes Funcionais

Fonte:Bernardi (2002)

Perodos de desenvolvimento embriolgico e fetal de vrias espcies animais (dias)

Espcie Implantao Organognese Desenvolvimento

fetal

Camundongo 4-5 6-15 16-21

Rato 5-6 6-15 16-21

Coelho 7-8 6-18 19-33

Ovelha 16-17 14-36 37-150

Bovinos 22 15-45 45-290

Equinos 37 12-60 60-336

Macaco 9-11 20-45 46-164

Homem 5-8 21-56 57-267 Fonte:Bernardi (2002)

Barreira placentria: tipos de placenta

5. ASPECTOS TOXICOCINTICOS

Porca, gua Ruminantes

Pouca transferncia de substncias

Cadela, gata Mulher

Maior freqncia de passagem de substncias

Propriedades fsico-qumicas do teratgeno

Lipossolubilidade

Grau de ionizao

Tamanho molecular

Aspectos Toxicocinticos

Dosagem, via de administrao e perodo de

exposio

Estgio de desenvolvimento do feto

Biotransformao do teratgeno

Aspectos Toxicocinticos

6. Mecanismo de ao de agentes teratognicos

Interferncia na apoptose

Reduo taxa de proliferao


Alterao no pH intracelular

- interferncia do pH: proliferao, comunicao

intracelular, atividades enzimticas

Reduo da biossntese de componentes essenciais (DNA, RNA, protenas)

- Ex: Griseofulvina: inibio ac.ncleicos (malformaes crebro, olhos, corao)


Efeitos txicos na placenta

- Interferncia no transporte de substncias

Ex: Adrenalina, histamina alterao fluxo sanguneo (vasoconstrico)

- Alterao da funo endcrina da placenta

Ex: Cdmio: reduz a sntese de progesterona

Variao entre as diferentes espcies animais

Ex: Albendazol: teratognico (ovinos)

no teratognico (sunos)

Dose de talidomida necessria para produzir alteraes em vrias espcies

7. Grau de sensibilidade entre espcies

Espcie Dose (mg/kg)

Humano < 1

Macaco 10

Coelho 50

Rato 200

Hamster > 8000

7. Dose do agente teratognico

Dose dependente

efeito teratognico: dose que causa nenhuma ou mnima toxicidade materna

Cada sistema em formao apresenta um determinado

perodo crtico;

8. PERODO CRTICO

Exposio a Talidomida (humano)

34-38 dia: alteraes no

ouvido e nervos cranianos

39-43dia: alteraes nos

braos

42-46 dia: alteraes nas

pernas

Exposio a Veratrum californicum (ovinos)

0-10 dia: nenhum efeito

12-14 dia: ciclopia

12-34 dia: paralisia nervo motor

24-30 dia: fenda palatina

35-36 dia: hipoplasia do metacarpo e metatarso

9. Estudos toxicolgicos sobre a reproduo

Estudo in vivo

Perodo pr-acasalamento:

: 10 semanas

: 2 semanas

Fecundao

Implantao

Perodo Organognico

Desenvolvimento fetal

Perodo ps- natal

Segmento I

Segmento II

Estudo de teratogenicidade

Segmento III

9. Avaliao Teratogenicidade (Segmento II)

Estudo in vivo

Espcies: ratos, camundongos, coelhos

Seleo dose: trs doses

Parmetros avaliados:

- Observao geral: sinais clnicos de toxicidade

- Peso corpreo e consumo de rao

- Avaliao fetal:

- peso, comprimento, anormalidades

- exame esqueltico

- anomalias viscerais

9. Avaliao Teratogenicidade

Estudo in vitro

Cultura de clulas embrionrias

Cultura de rgos

Cultura de embries

- Fetax (fetal embryo teratogenesis assay xenopus)

Substncias que produzem alteraes teratognicas em animais

Substncia Alterao Espcie sensvel

cido acetil saliclico

Alteraes esquelticas e crnio faciais

Co, gato, macaco Rhesus

Tetraciclinas Malformaes esquelticas e alteraes da dentio

Rato e homem

Benzodiazepnicos Fenda palatina e malformaes faciais

Rato e homem

Griseofulvina Malformaes crebro, olhos, corao

Gato

Vitamina A Alteraes crnio-faciais e cardacas

Rato, coelho, gato

Progestgenos Masculinizao (hipertrofia de clitris)

Coelho e co

Chumbo Hidrocefalia, anomalias esquelticas

Rato, hamster e camundongo

Mercrio Fenda palatina, malformaes sseas

Rato, hamster e camundongo

Fonte: Grniak et al. (2008)

Ciclopia

Veratrum californicum

Plantas que causam efeitos teratognicos


Veratrum californicum

Alterao nos membros

Estenose traqueal


Lupinus spp

Alcalide: anagirina

Fenda palatina Artrogripose bezerro


Mimosa tenuiflora (jurema-preta)

Aplasia do osso incisivo

Flexo membros anteriores

Micrognatia Nbrega et al. (2005)

Santos et al, 2012


Mimosa tenuiflora

-Estudo teratognico: caprinos

Fenda labial e opacidade da crnea Pimentel et al. (2007)

Estenose no clon


Ipomoea carnea

Alcalide: Suainsonina

Espcie sensvel: caprino

Alteraes teratognicas:

- artrogripose

- retrognatia


Ipomoea carnea

Filhote apresentando retrognatia e

artrogripose (tratamento 7,5 g/kg)

Artrogripose de feto abortado na 10 semana de gestao de cabra

(tratamento 7,5 g/kg)

Filhote apresentando retrognatia e

contratura congnita mltipla (tratamento

5g/kg)

Fonte: Henrique (2005)

Documents

Efeitos Teratogenicos de Xenobioticos Para Alunos