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Dr. Paulo Silva Belmonte de Abreu – CRM-RS 8.929

Balas de prata no controle de doenças terríveis: a questão da malária, da esquizofrenia e de suas drogas (cloroquina e neurolépticos)

Dr. Renato Puppi Munhoz – CRM-PR 15.036

O tratamento da depressão na doença de Parkinson

Principais transtornos do sono na doença de Parkinson

Dr. José Luiz de Sá Cavalcanti – CRM-RJ 52-10.447-8

Eficácia e tolerabilidade da rivastigmina transdérmica no tratamento da doença de Alzheimer na prática diária

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Sinapses & Sinopses é uma iniciativa da Phoenix Comunicação Integrada, com o objetivo de atualizar os temas propostos em cada edição.Conselho científico: Dra. Ana Gabriela Hounie, Dr. João Senger, Dra. Maristela Costa Cespedes.Material de distribuição exclusiva à classe médica.O anúncio veiculado nesta edição é de exclusiva responsabilidade do anunciante.O conteúdo deste material é de responsabilidade exclusiva de seu(s) autor(es) e não reflete, necessariamente, o posicionamento da Novartis, que apenas patrocina sua divulgação exclusivamente à classe médica.

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Eficácia e tolerabilidade da rivastigmina transdérmica no tratamento da doença de Alzheimer na prática diária

Os inibidores da acetilcolinesterase (IAChEs) estão há mais de uma década aprovados para o tratamento sintomático da Doença de Al-zheimer (DA) em suas fases leve, moderada e moderada-grave, com base na hipótese de que o déficit colinérgico relaciona-se a declí-nio cognitivo e a distúrbios de comportamen-to que ocorrem na doença.1

O desafio inicial da terapia com os IAChEs de primeira geração, como na tacrina, era re-lativo a seus efeitos tóxicos e efeitos adversos com as drogas de segunda geração, especial-mente sobre a função gastrointestinal, a qual dificultava a utilização dessas drogas, espe-cialmente via oral. Alguns ensaios clínicos mostravam que doses maiores tinham mais eficácia terapêutica,2 exigindo dos pesquisa-dores e da indústria farmacêutica estratégias que permitissem a utilização de doses maio-res em uma terapêutica individualizada, sem efeitos adversos que comprometessem sua utilização.

Dr. José Luiz de Sá Cavalcanti – CRM-RJ 52-10.447-8Membro Titular Emérito da Academia Brasileira de Neurologia. Diretor do Instituto de Neurologia Deolindo Couto da UFRJ.

Alzheimer

NC1 – 3

Eis a questão principal: atingir a maior dose com segurança, eficácia e poucos efeitos adversos, de modo a permitir aderência ao tratamento e menor carga sobre o cuidador. A introdução, em 2007,3 da liberação contínua e controlada de rivastigmina por meio de um adesivo transdérmico, o patch de Exelon®, com suas doses diversificadas, tem mostrado benefícios evidentes em vários ensaios, com poucos efeitos adversos e preferência entre os cuidadores,4,5 por sua facilidade de aplicação e controle, fa-vorecendo a aderência ao tratamento.

A aplicação do adesivo transdérmico elimina a primeira pas-sagem no tubo digestivo, diminuindo expressivamente manifes-tações, como náuseas e vômitos. Muitas vezes, a descontinui-dade terapêutica era devida a esses efeitos adversos. A eficácia do patch de Exelon® tem sido demonstrada em aspectos tão diferentes quanto a melhora sobre as atividades da vida diária6

e a cognição.7

Artigo recente, publicado na Neuropsychiatric Disease and Treatment, por Seibert et al,8 procurou avaliar em um cenário real de pacientes ambulatoriais se o patch de Exelon® mostrava menos descontinuidade de tratamento devido a efeitos adversos gastrointestinais e com eficácia, se comparado aos anticolines-terásicos orais.

O ensaio realizado na Alemanha envolveu 1.113 pacientes, em 257 centros, sendo 614 mulheres e 499 homens, com idade média de 76,5 anos, por quatro meses. Em 58% dos pacien-tes, a DA estava sendo tratada pela primeira vez, enquanto, nos demais 42%, a terapêutica com anticolinesterásico foi mudada para a rivastigmina transdérmica, seja por perda da tolerabilida-de (13,6%), seja por efetividade (26,9%) do IAChE em uso.

Além dos parâmetros cognitivos de eficácia, a tolerabilidade e a segurança do uso da droga foram avaliadas pelo monitora-mento de efeitos adversos e pela avaliação global do médico para cada paciente. O estudo foi completado em 92,8% dos pacientes, sendo o tratamento com o patch descontinuado em 14,7% dos pacientes, 6% por efeitos adversos, perda da ade-rência em 3,1%, da eficácia em 1,8%, razões desconhecidas em 3,3% e outros motivos em 3% dos pacientes. Vinte e nove por cento dos pacientes receberam medicação adicional na pri-meira consulta, especialmente antipsicóticos, e, após os quatro meses da rivastigmina transdérmica, esse número decresceu para 25,8%, sendo 15,4% com antipsicóticos e 11% com anti-depressivos.

Após os quatro meses, os pacientes não mostraram deterio-ração em relação aos parâmetros específicos do ensaio. Após o primeiro mês de tratamento, a tolerabilidade foi muito boa, ou

boa, em 93,7% dos pacientes e pobre em 2,8%. Após os quatro meses, era ainda muito boa, ou boa, em 86,6% e pobre em 5,9%. Foram relatados 226 efeitos adversos em 130 pacientes, 26 dos quais mais sérios. Os efeitos adversos mais frequentes foram eritema e náusea.

Mais da metade das lesões cutâneas ocorreu nas primeiras seis semanas de tratamento. Os autores referem que o ensaio corresponde aos achados do ensaio IDEAL em relação à melhora das medidas cognitivas, assim como a tolerabilidade. Os resulta-dos desse ensaio assemelham-se a outros estudos abertos que demonstraram os benefícios de mudança de tratamento para a rivastigmina, especialmente quando outros IAChEs falharam em termos de eficácia e tolerabilidade.9

Os autores concluem que, na prática diária, a rivastigmina transdérmica é bem tolerada e eficaz, tanto nos pacientes vir-gens de tratamento quanto naqueles que mudaram para o pa-tch, sugerindo que o patch de rivastigmina é uma boa opção quando os objetivos esperados com uma terapêutica não estão sendo alcançados.

As opções de doses existentes no patch de Exelon® permitem uma estratégia terapêutica abrangente, mesmo em pacientes mais graves, como relatados por Farlow et al10 em pôster apre-sentado recentemente na Alzheimer´s Association International Conference, no Canadá, no último mês de julho. O trabalho de Seibert et al é importante, porque envolve um número expres-sivo de pacientes atendidos em um cenário real de ambulatorial em múltiplos centros de atendimento.

Referências bibliográficas1. Bartus R, Dean R, Beer B, Lippa AS. The colinergic hypothesis of geriatric memory disfunction. Science. 1982;217(4558):408-14. 2. Cummings J, Froelich L, Black S, Bakchine S, Bellelli G, Molinuevo JL, et al. Randomized, double-blind, parallel-group, 48-week study for efficacy and safety of a higher-dose rivastigmine patch 15 vs 10cm2 in Alzheimer´s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2012;33(15):341-53. 3. Winblad B, Grossberg G, Frölich L, Farlow M, Zechner S, Nagel J, et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology. 2007;69(Suppl 1):S14-22. 4. Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, et al. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer’s disease – rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriatr Psychiatry. 2007;22(5):456-67. 5. Grossberg GT, Schmitt FA, Meng X, Tekin S, Olin J. Effects of transdermal rivastigmine on ADAS-cog items in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2010;25(8):627-33. 6. Alva G, Grossberg GT, Schmitt FA, Meng X, Olin JT. Efficacy of rivastigmine transdermal patch on activities of daily living: item responder analyses. Int J Geriatr Psychiatry. 2011;26(4):356-63. 7. Grossberg G, Sadowsky C, Fröstl H, Frölich L, Nagel J, Tekin S, et al. Safety and tolerability of the rivastigmine patch: results of a 28-week open-label extension. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009;23(2):158-64. 8. Seibert J, Tracik F, Articus K, Spittler S. Effectiveness and tolerability of transdermal rivastigmine in the treatment of Alzheimer’s disease in daily practice. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:141-7. 9. Emre M. Switching cholinesterase inhibitors in patients with Alzheimer´s disease. Int J Clin Pract Suppl. 2002;(127):64-72. 10. Farlow MR, Meng X, Rensch S, et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine patch 13,3mg/24h (15cm2) versus 4,6mg/24h (5cm2) in patients with severe Alzheimer´s disease: results of the ACTivities of day living and cognitION (ACTION) study. Poster AAIC>12.

4 – SINAPSES & SINOPSES TM

Balas de prata no controle de doenças terríveis: a questão da malária, da esquizofrenia e de suas drogas (cloroquina

e neurolépticos)

As balas de prata, além de sua descrição original de méto-do mais eficaz de matar lobisomens, bruxas e feiticeiras, tam-bém têm sido adotadas como metáfora para qualquer solução de extrema efetividade, em geral com uma expectativa de que algum desenvolvimento ou prática nova curará com facilidade um problema grave confundindo-se com o termo “bala mági-ca”, utilizado por Paul Ehrlich para a cura da sífilis no início do século 20.1 Misturadas ou em combinação, balas de prata e bala mágica converteram-se no sonho de todos os envolvidos em de-senvolvimento, estudo e teste de novas drogas para tratamento de doenças graves. Além da sífilis, a malária, a esquizofrenia e a doença maníaco-depressiva são consideradas as quatro doen-ças mais incapacitantes da humanidade.2 Apesar de aparente-mente tão diferentes, essas quatro doenças assemelham-se na presença da psicose, no período agudo, e na apresentação de prejuízo cognitivo, na evolução. Além disso, essas doenças estão entrelaçadas em seu histórico de tratamento.2-4 O primeiro trata-mento da neurossífilis foi feito por meio da indução de malária, e esforços posteriores de sintetizar o quinino, extraído da casca da planta denominada Cinchona, original dos Andes, levaram à síntese de diferentes corantes, antibióticos e anti-histamínicos que se revelaram novas “balas de prata”. Esse foi o caso de azul de metileno, o qual, além de permitir a identificação e o com-bate do Plasmodium dentro da hemácia, abriu uma classe nova de drogas, as fenotiazinas, que, em experiências buscando um agente antimalárico, levaram aos anti-histamínicos, incluindo a prometazina e a clorpromazina, esta revolucionando o trata-mento da psicose e servindo como a primeira “bala de prata” da psiquiatria, logo após a cloroquina tomar o papel de “bala

Dr. Paulo Silva Belmonte de Abreu – CRM-RS 8.929Médico Psiquiatra.Mestre em Health Sciences.Doutor em Medicina: Clínica Médica.Pós-doutor em Biologia Molecular.Professor Associado do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da UFRGS.Chefe do Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.Coordenador do Programa de Esquizofrenia do HCPA.Sócio Honorário da Associação Gaúcha de Familiares de Esquizofrênicos (AAFAPE).

de prata” no tratamento da malária. Assim como a cloroquina, que veio possibilitar o controle da malária, que ainda hoje leva a cerca de 3 mil óbitos por dia e cerca de 3 milhões de óbitos ao ano no mundo, com prejuízo estimado em bilhões de dólares no ano, sua descoberta possibilitou uma redução apreciável da morbidade e de, certa forma, possibilitou o progresso da Europa. Evolução semelhante ocorreu no tratamento da esquizofrenia, após o advento dos neurolépticos, também sintetizados a partir de pesquisas primitivas com azul de metileno, e que possibilitou o esvaziamento de hospitais psiquiátricos graças à ação antipsi-cótica desse composto. Entretanto 40 anos depois da síntese do primeiro composto antipsicótico, a esquizofrenia segue um de-safio, especialmente devido à ocorrência de formas resistentes (refratariedade) e de prejuízos cognitivos, ansiosos e depressivos associados. Ao longo desse tempo, diferentes compostos foram sintetizados, sendo que um único composto apresenta, de for-ma inequívoca, superioridade nos casos resistentes (clozapina), sendo os demais equivalentes em ação antipsicótica,5 apesar de diferir em relação a outras dimensões de sintomas (cognitiva e afetiva). Assim, o que se observou foi a diversificação em mais de uma “bala da prata” para atacar formas resistentes (clozapi-na), risco de suicídio (clozapina), agitação e catatonia (halope-ridol e lorazepam) e quadros comórbidos de depressão (pouca evidência de vantagem de subtipos ou de antidepressivos asso-ciados, alguns estudos com quetiapina). Já no que toca a preju-ízo cognitivo, as metanálises não mostram uma vantagem clara, mas alguns estudos recentes apontam para algumas evidências de vantagem de quetiapina e olanzapina.6 Esse estudo mostrou, em 12 meses, mudança neurocognitiva pequena a moderada

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Esquizofreniacom olanzapina (z = 0,69), seguida por quetiapina (z = 0,64), risperidona (z = 0,51), aripiprazol (z = 0,46), clozapina (z = 0,43) e clorpromazina (z = 0,33). Entretanto mostrou que olanzapina e quetiapina foram superiores no escore composto e na velo-cidade de processamento. Adicionalmente, algumas diretrizes baseadas em evidência já apontam para esboços desse “mapa da mina de prata”, como do IPAP e do PORT.7 Outros dois es-tudos recentes demonstraram superioridade da quetiapina no subgrupo de pacientes com depressão basal,8,9 e outro mostrou superioridade neurocognitiva da quetiapina e ziprasidona sobre olanzapina,10 apesar de outro estudo não mostrar diferenças sig-nificativas.11

Tomados em conjunto, os estudos disponíveis sobre a valia da “bala de prata” apontam para uma grande semelhança de efeitos gerais,7,12 com pequena superioridade da quetiapina em alguns subgrupos (deprimidos no primeiro episódio de esquizo-frenia, portadores de prejuízo cognitivo leve a moderado, pa-cientes mais sensíveis a efeitos extrapiramidais e metabólicos que os demais.13 Dessa forma, a quetiapina é um armamento interes-sante, com algumas vantagens, e que necessita de mais estudos adicionais “face a face” com drogas ativas, durante médio e lon-go prazos, para melhor definição de suas vantagens relativas, que hoje apontam para status de “bala de prata” para aspectos cognitivos e depressivos da doença terrível que é a esquizofrenia.

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6 – SINAPSES & SINOPSES TM

IntroduçãoApesar de a Doença de Parkinson (DP) ter seu diagnóstico ba-

seado em presença de sinais e sintomas motores clássicos, os sin-tomas não motores são os principais indicadores de má qualidade de vida e perda funcional no decorrer da doença. Entre esses sin-tomas não motores, a depressão tem um impacto especialmente importante, desde as fases iniciais da doença, ocorrendo em cerca de 40% dos pacientes em estudos transversais e mais de 70% em estudos longitudinais. O diagnóstico da depressão na DP pode ser complexo, um vez que alguns dos sinais da própria doença podem mimetizá-la. Além disso, existem particularidades quanto à presença e à intensidade de alguns sintomas em relação aos da depressão na população geral: na DP, a depressão tende a mani-festar-se com componentes maiores de ansiedade, pessimismo, falta de esperança, retração social, introversão e pensamentos autodepreciativos, havendo, por outro lado, menos sentimento de culpa, ideação de morte e suicídio (quadro 1).1-3

A depressão na DP é, provavelmente, multifatorial, envolvendo um substrato neurobiológico, porém diversas evidências de um componente reativo relacionado à convivência com uma doen-ça crônica neurodegenerativa e com suas complicações e limi-tações. Por exemplo, o estudo de Richards et al mostrou que a frequência de depressão é relativamente alta na fase inicial da DP, quando o paciente recebe o diagnóstico, diminuindo quando inicia o tratamento, refletindo a clássica “fase de lua de mel”, e aumentando novamente com a progressão dos sintomas em fases mais avançadas. Além disso, a depressão na DP tem relação direta com a gravidade de seus sintomas motores e pode oscilar

O tratamento da depressão na doença de Parkinson

junto às flutuações motoras refletindo o efeito farmacológico da levodopa. As bases biológicas da depressão também têm um fun-damento patológico, relacionado com a presença de marcadores de degeneração próprios da DP em estruturas serotoninérgicas e noradrenérgicas, como os núcleos da rafe e estruturas límbicas.4-6

O tratamento da depressão na DPMesmo com o evidente impacto da depressão na DP, o hábito

de prescrição da maior parte dos especialistas está mais relacio-nado com a conveniência e o temor de efeitos colaterais que com a evidência de eficácia incluindo, quase sempre, o uso de Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs). Ape-

Dr. Renato Puppi Munhoz – CRM-PR 15.036 Médico Neurologista.Coordenador Médico da Associação Paranaense de Portadores de Parkinsonismo (APPP) – Curitiba, PR.

Mais comum na depressão da DPApatia

DisforiaIrritabilidade

AnsiedadeFlutuações de humor no decorrer do dia

PessimismoDesesperança

Retração socialIntroversão

Pensamentos autodepreciativosMenos comum na depressão da DP

CulpaAutopunição

Ideação de morteSuicídio

Quadro 1 – Diferenças da depressão em pacientes com DP em relação à população geral

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sar de seu perfil ser classicamente considerado menos favorável do ponto de vista de ocorrência de efeitos adversos, os Antide-pressivos Tricíclicos (ATs) são a segunda classe mais prescrita, seguidos pela trazodona, venlafaxina, bupropiona e mirtazapi-na, mesmo diante da falta de provas convincentes de um efeito adequado nessa população específica. Na verdade, se forem to-madas condutas baseadas em critérios de eficácia, não existem motivos para que os ISRSs sejam mais usados que os ATs. Um estudo de 2008 demonstrou que, em comparação ao placebo, os ATs são os que têm a melhor eficácia, enquanto os ISRSs têm efeito semelhante ao inibidor da monoaminoxidase B, selegilina e pouco superior ao placebo.

Outro estudo, o de Devos et al, demonstrou que tanto o AT de-sipramina quanto o ISRS citalopram apresentam eficácia superior ao placebo, com resposta discretamente mais robusta do AT.7-10

Na prática clínica, a nortriptilina é tipicamente preferida em re-lação a outros ATs, especialmente a amitriptilina, pelo perfil mais favorável de efeitos adversos. Essa preferência motivou a realiza-ção de um estudo comparando nortriptilina a paroxetina, contro-lado com placebo. Esse estudo foi publicado em 2009 demons-trando que paroxetina CR, na dose média diária de 30 mg, não foi superior ao placebo, enquanto a nortriptilina 50 mg, por dia, foi mais efetiva quando comparada a ambos (placebo e paroxetina).11

Os ATs são classificados em dimetilados (amitriptilina, imiprami-na e clomipramina) e monometilados (nortriptilina e desipramina). Os ATs dimetilados bloqueiam predominantemente a recaptação de serotonina, enquanto os monometilados bloqueiam mais fortemente a recaptação de noradrenalina, sem exercer efeitos significativos sobre a dopamina. Os ATs também têm efeitos blo-queadores de diversos receptores, incluindo os muscarínicos da acetilcolina, sendo que esse bloqueio é mais intenso entre os ATs dimetilados de primeira geração. Um estudo in vitro avaliando a potência anticolinérgica dos ATs encontrou a seguinte ordem entre os antidepressivos mais comumente usados: amitriptilina > doxepina > clomipramina > imipramina > desipramina > nortripti-lina (quadro 2). A nortriptilina, o metabólito ativo da amitriptilina, é um ATs de segunda geração. Graças a seu perfil farmacológico e menor potência anticolinérgica, a nortriptilina produz menos

Referências bibliográficas1. Schrag A. Quality of life and depression in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2006;248(1-2):151-7. 2. Cummings JL, Masterman DL. Depression in patients with Parkinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 1999;14(9):711-8. 3. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE, Kenny FT. Parkinson’s disease and depression. A critical re-evaluation. Brain. 1986;109(Pt 2):279-92. 4. Rickards H. Depression in neurological disorders: Parkinson`s disease, Mutiple Sclerosis, and Stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76 Suppl 1:i48-52. 5. Nissenbaum H, Quinn NP, Brown RG, Toone B, Gotham AM, Marsden CD. Mood swings associated with the on-off phenomenon in Parkinson’s disease. Psychol Med. 1987;17(4):899-904. 6. Politis M, Wu K, Loane C, Turkheimer FE, Molloy S, Brooks DJ, et al. Depressive symptoms in PD correlate with higher 5-HTT binding in raphe and limbic structures. Neurology. 2010;75(21):1920-7. 7. Richard IH, Kurlan R. A survey of antidepressant drug use in Parkinson’s disease. Parkinson Study Group. Neurology. 1997;49(4):1168-70. 8. Chen P, Kales HC, Weintraub D, Blow FC, Jiang L, Mellow AM. Antidepressant treatment of veterans with Parkinson’s disease and depression: analysis of a national sample. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007;20(3):161-5. 9. Frisina PG, Tenenbaum HR, Borod JC, Foldi NS. The effects of antidepressants in Parkinson’s disease: a meta-analysis. Int J Neurosci. 2008;118(5):667-82. 10. Devos D, Dujardin K, Poirot I, Moreau C, Cottencin O, Thomas P, et al. Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord. 2008;23(6):850-7. 11. Menza M, Dobkin RD, Marin H, Mark MH, Gara M, Buyske S, et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology. 2009;72(10):886-92. 12. Fatemi SH, Clayton PJ. The medical basis of psychiatry. 3. ed. New York: Humana Press; 2008. 13. Dias-Tosta E, Rieder CRM, Borges V, Neto IC, organizadores. Doença de Parkinson – recomendações. 1. ed. São Paulo: Omnifarma; 2011.

Quadro 2 – Descrição esquemática do possível efeito antidepressivo dos agonistas dopaminérgicos

efeitos muscarínicos (xerostomia, obstipação, visão turva, reten-ção urinária etc.) em relação a outros ATs, considerada, dessa forma, mais adequada em populações de risco, como idosos e em pacientes com comorbidades significativas. Adicionalmente, o efeito sedativo leve dos ATs pode ser conveniente por cooperar com o controle de quadros de agitação psicomotora e dificuldade inicial de sono, comuns nesses pacientes.12

Por outro lado, a eficácia não é obviamente o único ponto a ser considerado na escolha do tratamento antidepressivo na DP. A observação do perfil de efeitos colaterais dessas drogas é essencial, especialmente nos pacientes mais idosos. As recomen-dações da Academia Brasileira de Neurologia para o tratamento da DP leva todas essas variáveis em consideração, concluindo que tanto a nortriptilina quanto a desipramina reúnem evidên-cias de eficácia, considerando, ainda, que, embora tenham um perfil mais favorável de efeitos colaterais, não existem evidências de eficácia dos ISRSs na depressão da DP. Em um contexto clíni-co, a Academia Brasileira de Neurologia enfatiza que, em razão da maior segurança da maioria dos clínicos com uso de ISRS, essa classe continua a ser considerada como de primeira linha.13

Conclusões Dessa forma, a depressão na DP, assim como no caso dos

aspectos motores, deve ser tratada de forma individualizada tendo-se em mente a intensidade dos sintomas, presença de polifarmácia, comorbidades e complicações motoras, não mo-toras e as inerentes ao tratamento dopaminérgico. O uso de AT, especialmente a nortriptilina, pode ser considerado como a es-colha inicial no tratamento da depressão na DP, corroborado por consensos de experts, incluindo os da Academia Brasileira de Neurologia, publicado em 2011.

Agonistadopaminérgico

Efeito antidepressivo

Efeito motor antiparkinsoniano

Receptores mesolímbicos D3

Depressão

8 – SINAPSES & SINOPSES TM

IntroduçãoA primeira descrição da paralisia agitante, em 1817, por James

Parkinson, já fazia referência a um sono perturbado.1

Os Transtornos do Sono (TS) são uma das mais frequentes complicações não motoras da DP e chegam a afetar de 60% a 98% dos pacientes e aumentam com a evolução da doença.2

Os TS podem ser classificados como os que geram queixas diurnas, destacando-se a fadiga e a sonolência, e os que en-volvem o sono noturno com despertares prolongados, os quais diminuem o tempo total de sono e o fragmentam, principal-mente nos estágios N1 e N2 (sono leve). Essas manifestações podem ocorrer por persistência de sintomas motores noturnos, pelo uso de medicações ou pela coexistência de outros TS e/ou do humor.

Manifestações noturnasApneia do sono: cessação do fluxo respiratório, decorrente

de falha do comando respiratório central ou de obstrução à pas-sagem do ar na retrofaringe. As consequências são: diminuição do sono profundo, maior fragmentação do sono, dessaturação de oxigênio e sono não reparador. Constatou-se que de 20% a 50% dos pacientes com DP, submetidos a exames de polisso-nografia, têm apneia do sono três vezes mais frequente quando comparados com indivíduos saudáveis da mesma faixa etária.3

Síndrome das Pernas Inquietas (SPI): transtorno de movi-mento relacionado ao sono, caracterizado por um desconforto nos músculos inferiores (MMII) e incontrolável necessidade de

Principais transtornos do sono na doença de Parkinson

movimentá-los, que piora no turno da noite. Sua prevalência na DP é bastante variável – de 1% a 50% – quando comparada ao grupo-controle – 0,5%. Quando presente, correlaciona-se com uma incapacidade maior da DP, além de déficit cognitivo mais acentuado.4 Fatores, como idade avançada ou alguma condição secundária, como deficiência de ferro, podem ter influência no aumento da prevalência da DP. Apesar de a SPI ser um transtor-no caracterizado por deficiência dopaminérgica, as vias envolvi-das não são as mesmas vias nigroestriatais da DP.

Movimentos Periódicos dos Membros durante o Sono (MPMS): aparecem associados à SPI ou independentemente. Podem causar interrupção do sono na DP. Um estudo que utili-zou tomografia computadorizada com emissão de fóton único (SPECT) e avaliação da ligação [(123)I] ß-CIT estriatal encontrou correlação entre a perda de células dopaminérgicas e o número de MPMS em um grupo de pacientes de DP.5 O gráfico 1 mostra em um exame de polissonografia, uma sequência de MPM se-guida por despertares corticais.

Transtorno Comportamental do Sono REM (TCSR): caracteriza-se pela ocorrência de perda da atonia da muscu-latura esquelética, a qual ocorre normalmente durante o sono REM, associada à excessiva atividade motora durante os so-nhos (vivência do sonho). Pode surgir como manifestação pri-mária da DP e preceder, em até 13 anos, o início dos sintomas clínicos de parkinsonismo.6 Pacientes e parceiros referem ter sofrido equimoses, lacerações, fraturas e luxações resultantes das ocorrências. À falta de comportamentos anormais, deno-mina-se sono REM sem atonia. A polissonografia com vídeo é indispensável para o diagnóstico definitivo dos TCSRs.7 O grá-fico 2 mostra o tônus muscular aumentado durante o sono R.

Gráfico 1 – Intervalo com despertares corticais relacionados a MPM

NC1 – 9

O TCSR está presente em um percentual de 25% a 50% dos pacientes da DP e, em uma proporção ainda maior, nas atrofias de múltiplos sistemas e na demência com corpos de Lewy se comparados a 0,5% da população geral. O TCSR é raro na doen-ça de Alzheimer e na paralisia supranuclear progressiva, o que sugere ser um prenúncio de sinucleinopatia.8 A tabela 12 mostra a frequência dos TS nas doenças neurodegenerativas.

Manifestações diurnasSonolência Excessiva Diurna (SED): está presente em

15,5% dos pacientes de DP, se comparados a 4% dos pacientes com diabetes mellitus e a 1% do grupo-controle. Ocorre com maior intensidade na DP mais severa, com prejuízos cognitivos e demência.9 O grande diagnóstico diferencial faz-se com fadiga, que está presente em 59% dos pacientes com DP, e hipotensão pós-prandial também deve ser pensada.10

A prevalência de SED e TCSR aumenta progressivamente com a duração da doença, e foram associados a idade avançada, sexo masculino e doses elevadas de agentes dopaminérgicos, sendo o pramipexol, isoladamente, o que mais se associa à SED.

Alucinações: ocorrem em 40% dos pacientes com DP e estão relacionadas a uso de drogas dopaminérgicas, déficit cognitivo

grave, tempo de doença, sonolência diurna e ocorrência de TS. O risco de alucinações é três vezes maior quando há TCSR. A desregulação do sono REM pode, também, ser um dos fatores primários na patogênese das alucinações induzidas por drogas dopaminérgicas.11,12

Insônia: verificada em mais de 50% dos pacientes com DP. Apresenta-se não somente como dificuldade para iniciar o sono, mas também, e principalmente, como insônia de manutenção, com fragmentação do sono e despertar precoce. Pode estar as-sociada a rigidez muscular, dificultando a mobilização durante o sono, sintomas de depressão ou efeitos colaterais de drogas, como a selegilina, e o ISRS, os quais devem ser evitados à noite.13

FisiopatologiaBraak et al propuseram que a DP deve ter início na medula e

bulbo olfatório, ascendendo e afetando os centros de modu-lação REM na ponte, os núcleos da rafe e o locus coeruleus e, posteriormente, a substância nigra. Portanto os TS precederiam os sintomas motores.14 Os núcleos pedúnculo-pontinos e retror-rubrais têm forte influência na atonia durante o sono REM e estão implicados na patogênese do TCSR.15

Em pacientes com TCSR primário (sem parkinsonismo), o SPECT demonstra perda do transportador de dopamina estria-tal, o qual é intermediário entre os controles normais e os pa-râmetros indicativos de DP.16 Adicionalmente, há déficit olfativo, mudanças visuais e achados motores que são muito semelhan-tes àqueles encontrados na DP.17

DiagnósticoUm diagnóstico precoce conduz a tratamentos específicos, os

quais podem consolidar o sono noturno e melhorar o alerta e o estado motor durante o dia.

O diagnóstico dos TS deve incluir: pesquisa dos hábitos de sono, presença de sono interrompido noturno, SED, medica-ção em uso e seus efeitos colaterais. A escala de sonolência de Epworth é ferramenta útil para avaliar a sonolência.

A polissonografia, na maioria dos casos, ajuda-nos, de modo objetivo, a documentar a arquitetura do sono e a diagnosticar seus transtornos intrínsecos.

Uma maneira eficaz de avaliar tais pacientes é aplicar a Escala de Sono para Doença de Parkinson (ESDP), composta de 15 itens, cuja pontuação varia de 0 a 10, cada um deles, totalizando 150 pontos – o que significa um paciente livre de sintomas. A partir das respostas obtidas, é possível direcionar o tratamento.18,19

Parkinson

TCSR / REM s/ atonia

Apneia do sono

MPM ESE

DP ++ ++ ++ +++

AMS +++ ++++ ++++ +++

DCL +++ +++ ++++

PSP ++ +/- ? +

DA +/- ++ ? ++

Tabela 1 – TS nas doenças neurodegenerativas

Gráfico 2 – Intervalo de sono R – ausência de atonia muscular

10 – SINAPSES & SINOPSES TM

Pacientes com pontuações baixas para as questões 10-13, por exemplo, que indicam sintomas motores noturnos, beneficiar- -se-iam do aumento da dose de levodopa-entacapona ou do uso de levodopa de liberação controlada. Ao contrário, em pon-tuações baixas nas respostas 6 e 7, o que indica alucinações, o benefício ocorreria com a retirada dos agonistas dopaminérgi-cos ou com a instituição de antipsicóticos atípicos. Clonazepam e, em alguns casos, levodopa ou melatonina podem ser usados se houver suspeita de TCSR. Nos casos de noctúria, deve-se in-vestigar, objetivamente, a apneia do sono e evitar diuréticos; em alguns casos, o início de agonistas dopaminérgicos está indica-

do. Pacientes com considerável dificuldade de movimentação na cama necessitam de ajuste das doses e dos horários dos agentes dopaminérgicos. Nos casos de sonolência acentuada, deve-se proibir a condução de automóveis e/ou a realização de qualquer outra atividade que exija certo grau de atenção, e qualquer me-dicação sedativa deve ser evitada.

Nos casos diagnosticados, como narcolepsia-like, estimulan-tes do Sistema Nervoso Central (SNC), como a modafinila, po-dem ser muito úteis. Na SPI, com ou sem MPM, o tratamento de escolha são os agonistas dopaminérgicos. Pacientes com insônia

Escala de sono para Doença de Parkinson

Como você classificaria o que segue baseado na sua experiência na última semana (coloque um x no local apropriado da linha)

1. A qualidade total de seu sono noturno é: Péssima | ____________________________________________________________________________________ | Excelente

2. Você tem dificuldade em pegar no sono a cada noite? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

3. Você tem dificuldade em permanecer dormindo? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

4. Você tem inquietude das pernas ou dos braços à tardinha ou à noite causando interrupção do sono? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

5. Você se remexe na cama? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

6. Você sofre de sonhos perturbadores à noite? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

7. Você sofre de alucinação perturbadora à noite (vendo ou ouvindo coisas que lhe dizem não existirem)? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

8. Você levanta a noite para urinar? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

9. Você tem incontinência urinária por que fica incapaz de se mover devido aos sintomas “off” (perda da ação dos remédios)? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

10. Você sente dormência ou formigamento nos seus braços ou pernas que lhe acordam à noite? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

11. Você tem cãibras musculares dolorosas enquanto dorme à noite? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

12. Você acorda cedo pela manhã numa posição dolorida de pernas e braços? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

13. Você tem tremor quando acorda? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

14. Você se sente cansado e sonolento após acordar de manhã? Sempre | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

15. Você já adormeceu inesperadamente durante o dia? Frequentemente | ____________________________________________________________________________________ | Nunca

Referências bibliográficas1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. London: Whittingham and Rowland; 1817. 2. Comella CL. Sleep disorders in Parkinson’s disease: an overview. Mov Di-sord. 2007;22(Suppl 17):S367-73. 3. Maria B, Sophia S, Michalis M, Charalampos L, Andreas P, et al. Sleep breathing disorders in patients with idiopathic Parkinson’s disease. Respir Med. 2003;97:1151-7. 4. Loo HV, Tan EK. Case-control study of res-tless legs syndrome and quality of sleep in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2008 Mar 15;266(1-2-):145-9. Epub 2007 Oct 17. 5. Happe S, Pirker W, Klosch G, Sauter C, Zei-tlhofer J. Periodic leg movements in patients with Parkinson’s disease and associated with reduced striatal dopamine transporter binding. J Neurology. 2003;250:83-6. 6. Schenck CH, Mahowald MW. REM sleep behavior disorder: clinical, developmental, and neuroscience perspectives 16 years after its formal identification in sleep. Sleep. 2002;25:120-38. 7. Eisensehr I, v Lindeiner H, Jäger M, Noachtar S. REM sleep beha-viour disorder in sleep-disordered patients with versus without Parkinson’s disease: is there a need for polysommnography? J Neurol Sci. 2001;186:7-11. 8. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Lucas JA, Parisi JE. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord. 2001;16: 622-30. 9. Menza M, Dobkin RD, Marin H, Bienfait K. Sleep disturbances in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010;25 Suppl 1:S117-22. 10. Schenkman M, et al. Longitudinal evaluation of economic and physical impact of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2001;8:41-50. 11. Fénelon G, Mahieux F, Huon R, Ziégler M. Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology and risk factors. Brain. 2000 Apr;123(Pt 4):733-45. 12. Pacchetti C, Manni R, Zangaglia R, et al. Rela-tionship between hallucinations, delusions and REM behavior disorder in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:1439-48. 13. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Bravo M. Parkinson’s disease and sleep. Sleep Med Rev. 2003;7:115-29. 14. Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 24:197-210. 15. Zoccolella S, Savarese M, Lamberti P, Manni R, Pacchetti C, et al. Sleep disorders and the natural history of Parkinson’s disease: the contribution of epidemiological studies. Sleep Med Rev. 2001;15:41-50. 16. Eisensehr I, Linke R, Tatsch K, et al. Increased muscle acti-vity during rapid eye movement sleep correlates with decrease of striatal presynaptic dopamine transporters. IPT and IBZM SPECT imaging in subclinical and clinically mani-fest idiopathic REM sleep behavior disorder, Parkinson’s disease, and controls. Sleep. 2003;26:507-12. 17. Postuma RB, Lang AE, Massicotte-Marquez J, Montplaisir J. Po-tential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology. 2006;66:845-51. 18. Chaudhari KR, Pal S, DiMarco A, Whately-Smith C, Bridgman K, Mathew R, et al. The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosur-ge Psychiatry. 2002;73:629-35. 19. Margis R. Avaliação de aspectos do sono, quali-dade de vida e microRNA na doença de Parkinson [tese de doutorado]. Rio Grande do Sul: Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Medicina: Ciências Médicas; 2010 [acesso em 2012 Set 15]. Dis-ponível em: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/25122/000752083.pdf?sequence=1. 20. Dhawan V, Healy DG, Pal S, Chaudhuri KR. Sleep-related pro-blems of Parkinson’s disease. Age Ageing. 2006;35:220-8. Review.

NC1 – 11

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Sinapses & SinopsesTM é uma publicação periódica da Phoenix Comunicação Integrada patrocinada por Novartis. Jornalista responsável: Mariana Santos (MTb: 26.761-SP). Tiragem: 8.000 exemplares. Endereço: Rua Gomes Freire, 439 – cj. 6 – CEP 05075-010 – São Paulo – SP. Tel.: (11) 3645-2171 – Fax: (11) 3831-8560 – Home page: www.editoraphoenix.com.br – E-mail: phoenix@editoraphoenix.com.br. Todos os direitos reservados. Este material não pode ser publicado, transmitido, divulgado, reescrito ou redistribuído sem prévia autorização da editora. Material destinado exclusivamente à classe médica. phx hm 02/07/12

Parkinsondevem evitar uso crônico de benzodiozepínico (BDZ), pelo risco de quedas, fraturas, prejuízo cognitivo e tolerância. Os hipnóticos não BDZs e antidepressivos sedativos são as drogas de primeira escolha. Nos casos de insônia de manutenção, devemos pensar nas dificul-dades motoras, na incapacidade de virar na cama e nas dores em geral. O fluxograma mostra estratégias para conduzir os principais TS nos pacientes com DP.20

Fluxograma – Estratégia sugerida para tratamento de pacientes com DP e sonolência20

Paciente sonolento – DP

Revisão da medicação e da higiene do sono

IDEnTIFICAR CAuSA ESDP / ESE

noctúria +/- PH

SPI Parassonia REM / nREM

Acinesia Insônia Dor

Evitar diuréticoAgonista dopaminérgico D1 / D2? Amitriptilina

PSGSe persistirSonolência

Agentes promotores de alertasEx: modafinil, selegilina e anfetamina

MPMAOS2º narcolepsia

Agentes dopaminérgicos 

Agentes dopaminérgicos 

Antipsicóticos atípicos

Evitar LdopaBOZ

Manutenção: AD Inicial: hipnóticos

Agentes dopaminérgicos

opioides

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