ENCEFALITIS GRANULOMATOSA AMEBIANA CAUSADA POR … · fosa posterior (tronco encefálico y cerebelo) que impresionan corresponder a granulomas (Figura 1). En el caso nº 4: la Tomografía

Encefalitis granulomatosa 205

TRABAJOSORIGINALES

RESUMENLas amebas de vida libre comprenden los géneros Naegleria,Acanthamoeba y Balamuthia, que se distribuyen en la natu-raleza y pueden causar infección en el sistema nervioso cen-tral en niños y adultos. La variedad Balamuthia Mandrillarisproduce una encefalitis granulomatosa amebiana (EGA) deevolución crónica y que afecta a inmunosuprimidos. Se des-criben cuatro pacientes de edad pediátrica que presentaronesta enfermedad. Todos ellos eran inmunocompetentes. Solodos de los cuatro niños presentaron lesiones en cara, que secorresponde con el modo de contagio mas frecuente porinmersión en aguas contaminadas. Uno de los niños inició elcuadro clínico como osteomielitis crónica. La evolución ennuestros pacientes fue aguda, con grave compromiso neuro-lógico. No existieron datos significativos o patognomónicos enlos exámenes de L.C.R. e imágenes de TAC y RM. El diag-nóstico se realizó por biopsia de una lesión cerebral, confir-mado por inmunofluorescencia. Todos los niños fallecieron apesar de recibir diversos esquemas terapéuticos. Conclusión:se sugiere considerar la infección por ameba de vida libre enel diagnóstico diferencial de un niño que presenta un cuadrode encefalitis aguda, independiente de si es o no inmunocom-prometido.

Palabras claves: Amebas de vida libre. Encefalitis granulo-matosa amebiana. Balamuthia Mandrillaris.

Medicina Infantil 2002; IX: 205 - 210.

ABSTRACTFree living amebae include genera Naegleria, Acanthamoebaand Balamuthia. They are widespread in nature and associ-ated with central nervous system (CNS) infection in childrenand adults. Balamuthia mandrillaris causes granulomatousamebic encephalitis (EGA), usually seen in immunocompro-mised patients. We report four children with EGA, all of themimmunocompetent. Two patients were admitted for ulcerativecutaneus lesions in the face. One of the children presentedfracture of the fibula and osteomyelitis. All patients had anacute clinical course, with serious neurological impairment.There was no patognomonic feature in cerebrospinal fluid,computed tomography or magnetic nuclear resonance. Thebiopsy showed granulomatous amebic encephalitis with tro-phozoites and amebae were typified by indirect immunofluo-rescence. There is no effective treatment for EGA. All childrendied. We suggest considering free living amebae in the diffe-rentcial diagnosis of acute encephalitis in children, immuno-suppresed or not.

Key words: Free living amebae. Granulomatous Amebic en-cephalitis. Balamuthia Mandrillaris.

Medicina Infantil 2002; IX: 205 - 210.

ENCEFALITIS GRANULOMATOSA AMEBIANA CAUSADAPOR BALAMUTHIA MANDRILLARIS.Presentacion de cuatro casos en pediatría

Dres. A. Scrigni*, S. Quevedo*, L. Gamba*, F. Lubieniecki**, A. L. Taratuto**, S. Pérsico***,S. Rodríguez de Schiavi*

* Servicio de Clínica Médica. ** Servicio de Anatomía Patológica.*** Servicio de RadiologíaHospital de Pediatría Juan P. GarrahanRecibido: Aceptado: 15-08-02 — 26-09-02Correspondencia a: Dra. Adriana Scrigni.Tucumán 1657. 8º “A” - Buenos Aires - Tel.: 43747692.

INTRODUCCIONLas amebas son parásitos que pertenecen al

reino de los protozoos y clase rizopodea.

Dentro de esta clasificación, las denominadasamebas de vida libre comprenden los géneros Nae-gleria, Acanthamoeba y Balamuthia, que son pro-tozoarios oportunistas de vida libre ubicuos en lanaturaleza, suelos, agua y aire en todo el mundo.Dichas amebas han sido reconocidas como patóge-nos en individuos normales e inmunocomprometi-dos, y también en animales.

Las amebas pueden afectar distintos órganos,

206 Medicina Infantil Vol. IX N° 3 Septiembre 2002

entre ellos el sistema nervioso central, donde pro-ducen dos tipos de enfermedad: una infección ful-minante y progresiva denominada meningoencefa-litis amebiana primaria (PAM) producida por el gé-nero Naegleria, y una afección crónica lentamenteprogresiva llamada encefalitis granulomatosa (EGA)producida por los géneros Acanthamoeba y Bala-muthia Mandrillaris. En esta última forma, la infec-ción afecta generalmente individuos malnutridos,debilitados o inmunosuprimidos, postransplantadoso con SIDA. Hay pocos casos descriptos sin eviden-cia de inmunodeficiencia.

Desde julio de 1996 se han reportado más de95 casos de infección por Acanthamoeba sp. en elmundo, 65 en los Estados Unidos, 46 en pacientescon SIDA. Al menos 60 casos de EGA debido aBalamuthia Mandrillaris han sido publicados en elmundo, 26 en USA, 7 en pacientes con SIDA. Sinembargo, probablemente la incidencia real no esexactamente conocida, estando subestimada entreotras razones por la ausencia de estudios anatomo-patológicos y las dificultades para el diagnóstico degénero.

El presente trabajo describe cuatro casos de in-fección por Balamuthia Mandrillaris que se diagnos-ticaron en el Hospital Garrahan.

MATERIAL Y METODOSe analizaron retrospectivamente las historias

clínicas de los cuatro pacientes con infección porBalamuthia Mandrillaris diagnosticados en el Hos-pital Garrahan entre mayo de 1989 y agosto de2000.

Se obtuvieron datos sobre edad, sexo, formasclínicas de comienzo y evolución, exámenes de la-

boratorio y diagnóstico. Se revisaron las imágenesy las biopsias obtenidas en los cuatro pacientes.

RESULTADOSLos pacientes evaluados fueron tres de sexo

masculino y una mujer. Las edades de los niñosestaban comprendidas entre un año y 12 años.Todos los niños eran previamente sanos, y no pa-decían ningún compromiso inmunológico. Dos delos pacientes comienzan el proceso infeccioso conlesiones en cara (de tipo pápulovesiculosa uno deellos y el otro con lesiones granulomatosas) y otrode los niños inicia el cuadro como un traumatismode pierna, con osteomielitis de peroné que no me-jora con antibióticos habituales. En estos tres ca-sos el tiempo transcurrido desde el inicio de la en-fermedad hasta la aparición de síntomas neuroló-gicos varía entre dos meses y dos años. Sólo elcaso número cuatro presenta síntomas neurológi-cos de inicio. Las Tablas 1 y 2 resumen las carac-terísticas clínicas, epidemiológicas, diagnóstico yevolución presentados por los cuatro pacientes.

HALLAZGOS RADIOLOGICOSEn el caso nº 1: la Resonancia Magnética (RM)

de cerebro señala múltiples lesiones nodulares, enambos hemisferios cerebrales, ganglios basales yfosa posterior (tronco encefálico y cerebelo) queimpresionan corresponder a granulomas (Figura 1).

En el caso nº 4: la Tomografía Axial Computa-da (TAC) de cerebro muestra una lesión heterogé-nea hipo e hiperdensa con calcificaciones de topo-grafía córtico subcortical temporoparietal izquierda,sin efecto de masa y con presencia de algunas le-siones nodulares en su interior. (Figura 2)

TABLA 1: CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS DE LOS PACIENTES.

CasoClínico

Nº 1

Nº 2

Nº 3

Nº 4

Edaden años

12

4

6

1

Sexo

M

M

M

F

Forma decomienzo

Pápulas vesículas

Traumatismomiembro I.I.

Osteomelitis deperoné

Lesióngranulomatosa

Disminución fuerzamuscular hemicuerpo

derecho.Convulsión T.C.G.

Localización

Cara

Hueso peroné

Cara. Miembrosuperior izquierdo

Sistema nerviosocentral

Estadoinmunológico

Inmunocompetente

Inmunocompetente

Inmunocompetente

Inmunocompetente

Tiempo de evoluciónhasta la aparición

de síntomasneurológicos

2 años

1 año

2 meses

–––

Procedencia

Traumatismo porcaída en una zanja

Pcia de Bs. As.

El niño nadabaen un lago

contaminado.Pcia. de Corrientes

La niña essumergida en untanque de agua.Pcia de Bs. As.


En la RM de cerebro de la misma paciente seve una imagen temporoparietal izquierda en T1 conrefuerzo post contraste anfractuoso y heterogéneoy que genera leve efecto de masa, sobre la pro-longación occipital del ventrículo lateral (Figura 3).La angiorresonancia de vasos cerebrales es nor-mal.

Luego de la biopsia cerebral se realiza nuevaTAC de cerebro con contraste que muestra craniec-tomía temporoparietal izquierda, con progresión dela lesión temporoparietal izquierda, con aparición denuevas lesiones en ganglios basales izquierdos(tálamo y núcleo lenticular) y región parietal dere-cha. (Figura 4).

TABLA 2: CARACTERISTICAS Y EVOLUCION DEL CUADRO DE ENCEFALITIS.

CasoClínico

Nº 1

Nº 2

Nº 3

Nº 4

Síntomas y signosneurológicos

Parálisis parcial I.Hemiplejia I.

Convulsión T.C.G.Compromiso del

sensario

Hemiplejia derecha

Imágenes radiológicas

Lesiones nodulares enhemisferios cerebrales;Ganglios basales y fosa

posterior

Imágenes múltipleshipodensas en hemisferios

cerebrales

Lesión tumoral occipital ytemporal derecha en

S.N.C.

Lesión heterogénea enS.N.C. temporo parietal I.

córtico-subcortical

Anatomía patológica

Amebas en S.N.C.

Amebas en S.N.C.

Amebas en S.N.C.

Amebas en S.N.C.

Inmunofluorescenciaindirecta en S.N.C.

PositivaBalamuthia m.




Evolución

Fallece 8 díasposterior al inicio delcuadro neurológico




Figura 1: RM de cerebro (caso no. 1): múltiples lesiones no-dulares en ambos hemisferios cerebrales, ganglios basales yfosa posterior que impresionan granulomas.

Figura 2: TAC de cerebro (caso no.4): lesión heterogéneacórtico-subcortical temporoparietal izquierda sin efecto demasa con lesiones nodulares en su interior.


gigantes multinucleadas, linfocitos y macrófagos,dentro de un tejido con extensa necrosis y vasculi-tis. Trofozoitos de 25 a 35um. de diámetro con cito-plasma finamente granular con vacuolas y un úni-co núcleo se observaron principalmente en la ne-crosis y a nivel perivascular, excepto en la biopsiadel caso 3 donde sólo se detectó un trofozoito ais-lado. En el caso 1 se observaron algunas formasquísticas. (Figuras 5 y 6).

Figura 3: RM de cerebro (caso no.4): en T1 lesión temporo-parietal izquierda con refuerzo post-contraste.

Figura 4: TAC de cerebro con contraste (caso no.4): progre-sión de la lesión temporoparietal izquierda con nuevas lesio-nes en ganglios basales izquierdos y región parietal derecha.

HALLAZGOS ANATOMOPATOLÓGICOS

Biopsias CerebralesLa EGA se caracterizó por la presencia de infil-

trado inflamatorio difuso y perivascular con células

Figura 5: Encefalitis Granulomatosa Amebiana. Parénquimanecrótico con inflamación y trofozoitos.

Figura 6: Encefalitis Granulomatosa Amebiana. Parénquimanervioso con vasculitis secundaria.

Los 4 casos fueron positivos para BalamuthiaMandrillaris por inmunofluorescencia indirecta efec-tuada en el CDC de Atlanta, USA (Dres J. Martínezy G. Visvesvara).

Biopsias de piel (casos 1, 2 y 3) y biopsia ósea(caso 2):

Luego del diagnóstico neuropatológico, las biop-sias previas fueron revisadas y sólo se identifica-ron muy escasos trofozoitos, especialmente coninmunofluorescencia específica.

Autopsia (caso 3):El paciente presentó una ex-tensa y profunda lesión ulcerativa centrofacial.

Sistema nervioso Central: Hallazgos macroscó-picos: se observaron múltiples lesiones nodulares


hemisféricas y en tronco cerebral de coloracióngrisácea que medían de 2 a 6 cm. de diámetro.

Hallazgos microscópicos: los trofozoitos fueronmucho más numerosos que en la biopsia previa deeste paciente. El diagnóstico de EGA debido a Ba-lamuthia Mandrillaris fue confirmado por inmunofluo-rescencia.

DISCUSIONLas amebas de vida libre son protozoarios que

están presentes en el ambiente: el suelo, el agua yel aire. Las infecciones en los seres humanos sonproducidas por los géneros Naegleria, Acanthamoe-ba y Balamuthia Mandrillaris; son poco frecuentesy se adquieren a través de agua contaminada queingresa por las fosas nasales, o por inhalación.

La variedad Naegleria Fowleri crece en climastropicales y subtropicales, en aguas de lagos y pi-letas de natación contaminadas. Produce una infec-ción en el sistema nervioso central denominadameningoencefalitis amebiana primaria (MAP), queafecta a personas sanas y cursa como una menin-goencefalitis fulminante que lleva a la muerte en unlapso breve de tiempo de 3 a 7 días. Los cambiospatológicos son meningoencefalitis hemorrágicaaguda necrotizante con moderado exudado purulen-to, principalmente basal en cerebelo y tronco. Laobservación de trofozoitos en el S.N.C. ocurre al-rededor de los vasos sanguíneos. Los primeroscasos de meningoencefalitis producidos por amebasde vida libre corresponden a esta variedad y datande 1965, año en que los doctores Fowler y Carterde Adelaide describen los primeros cuatro pacien-tes1. Actualmente hay reportados 179 casos, 81 enU.S.A.. El examen de líquido cefalorraquídeo es útilpara el diagnóstico.

Otra variedad de amebas de vida libre son Acan-thamoeba y Balamuthia Mandrillaris que producenuna encefalitis amebiana granulomatosa (EGA) quese observa con frecuencia en personas debilitadas,con terapia inmunosupresora o con inmunodeficien-cia primaria o secundaria (SIDA)2. La Balamuthia nofue aislada en la naturaleza, pero se sospecha quetiene el mismo hábitat que Acanthamoeba y Nae-gleria. La B. Mandrillaris inicialmente fue conside-rada inocua, hasta que se aisló del cerebro de unmandril baboon que murió de meningoencefalitis.Posteriormente la ameba leptomixoide fue identifi-cada en cerebro de personas que padecían EGA.En modo reciente, la ameba leptomixoide fue clasi-ficada como Balamuthia Mandrillaris. Esta variedades muy infrecuente; se describen 63 casos publica-dos, según lo señala el Dr. Martínez1, y luego fue-ron hallados un caso más en Europa3 y seis casosen México4, y una serie de 25 casos en Perú, lamitad en población pediátrica, afectando piel ymucosas de región centrofacial, 21 con invasión delS.N.C.

Se postula que la puerta de entrada es la piel oel tracto respiratorio y alcanzan el sistema nervio-so central por vía hematógena. Se ha descripto quela EGA evoluciona en forma lenta, progresiva y cró-nica. Los casos que presentamos en esta oportuni-dad corresponden a infección por Balamuthia Man-drillaris, pero debemos señalar algunas caracterís-ticas especiales de nuestros pacientes que difierende aquellos referidos en la literatura.

Si se tienen en cuenta los antecedentes, ningu-no de nuestros pacientes era inmunosuprimido, quees una característica que señalan diversos auto-res1,2, si bien los casos 1 y 3 recibieron cursos cor-tos de corticoides por sus lesiones cutáneas, la in-fección ya estaba establecida. Los niños descriptosen esta oportunidad tampoco padecían síndrome deinmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En relación con el modo de comienzo de la en-fermedad, sólo dos de los cuatro niños presentanlesiones ulceradas en la cara de localización peri-nasal que se corresponde con el modo más frecuen-te de contagio por inmersión en aguas contamina-das, y luego progresión hacia el sistema nerviosocentral por contigüidad y por vía vascular. ParaGordon2, la presencia de lesiones en piel de aspectonodular inflamatorio, puede ser un signo precoz deinfección amebiana, y deben ser biopsiadas paraalcanzar un diagnóstico precoz e instaurar un tra-tamiento antes de que se desarrollen los abscesosen sistema nervioso central, cuya evolución es in-variablemente fatal.

Llama la atención la forma de presentación delsegundo paciente que inicia el cuadro como osteo-mielitis crónica. Existe un precedente en la literatu-ra5 de una infección ósea causada por una amebade vida libre, pero en este caso era Acanthamoeba,que afectó a un niño de cinco años HIV positivocomprometiendo piel y diversos huesos en formasecuencial. El examen histopatológico mostró unalesión de tipo granulomatoso.

En cuanto a la evolución, la descripción clásicade la EGA es crónica y progresiva. En el último casoclínico se observa una progresión rápida con seve-ro compromiso neurológico. En el segundo pacien-te, si bien la afección ósea es lenta, crónica, cuan-do comienza con síntomas neurológicos, la evolu-ción es rápida y fatal. El tercer caso clínico se com-porta como una enfermedad de curso agudo; y elprimer paciente, sería el más característico con le-siones en piel en región perinasal de largo tiempode evolución (dos años), con histología local de tipogranuloma, y luego, compromiso encefalítico ymuerte en ocho días6.

Griesemer7 presenta dos niños con infección porBalamuthia Mandrillaris, quienes coinciden con lospacientes aquí presentados porque tienen un cur-so de enfermedad agudo y mortal, son niños inmu-nocompetentes y además, el autor señala que el


líquido cefalorraquídeo (L.C.R.) de ambos muestrapleocitosis mononuclear y proteinorraquia levemen-te elevada. El primer paciente de nuestra serie esel único a quien se le realizó examen citoquímicodel L.C.R. y coincide con las características seña-ladas por este autor.

La TAC de cerebro de nuestros pacientes mues-tra imágenes nodulares y la RM de cerebro señalaimágenes focales en T1 que refuerzan con contras-te. En este sentido, Kidney y Kim8 comentan uncaso de EGA que tiene imágenes de RM similaresa nuestros pacientes. Es importante señalar queesta descripción radiológica que se corresponde conlesión granulomatosa, de ninguna manera es patog-nomónica o puede permitir inferir un diagnóstico deamebiasis. El diagnóstico se realiza por biopsiacerebral donde debe buscarse la presencia detrofozoitos y quistes. El diagnóstico diferencial debeefectuarse con otras masas ocupantes como abs-cesos bacterianos, infecciones micóticas, tubercu-lomas, toxoplasmosis, hematomas o neoplasias.

En la revisión de la literatura, las biopsias óseasy de piel mostraron muy aislados trofozoitos condenso infiltrado inflamatorio. En nuestros casos, seobservó una respuesta granulomatosa con linfoci-tos epitelioides y células gigantes multinucleadastipo Langhans. En las biopsias cutáneas, se eviden-ció además, necrosis e inflamación aguda.

Clásicamente la reacción histopatológica en pielha sido descripta como granulomatosa, sin embar-go existen trabajos que reportan vasculitis leucoci-toclástica por Acanthamoeba9. En el S.N.C., las le-siones por amebas de vida libre han sido reporta-das como granulomatosas10, necrotizantes11, y me-nos frecuentemente como vasculíticas7, como en loscasos aquí presentados. Los trofozoitos fueron cla-ramente evidentes en tres de cuatro biopsias cere-brales. En el caso tres, la biopsia mostró muy es-casos trofozoitos, pero se hallaron en gran númeroen el material de autopsia.

En cuanto al tratamiento instituído, los pacien-tes aquí descriptos recibieron diversos esquemasantibióticos, sin respuesta favorable a los mismos.En este sentido, se coincide con Martínez1 quienconsidera que no hay tratamientos efectivos hastala fecha.

Como conclusión, debe considerarse la infecciónpor amebas de vida libre en sistema nervioso cen-tral en el diagnóstico diferencial de un niño que pre-senta un cuadro clínico compatible con encefalitisaguda de causa poco clara, independientemente de

su estado inmune. Es importante además, tener encuenta las medidas de prevención en el medioambiente, consistentes en el control de las aguasestancadas de lagunas y zanjas y en la evaluaciónmicrobiológica de las mismas.

Los hallazgos resaltan la necesidad de sospe-char e investigar tempranamente la presencia deamebas de vida libre en lesiones granulomatosascutáneas, principalmente las de localización centro-facial, aún en pacientes inmunocompetentes. Lostrofozoitos pueden ser muy escasos y ser fácilmenteconfundidos con macrófagos; la vasculitis puede serun hallazgo prominente y dificultar aún más el diag-nóstico.

Dado el creciente número de casos reportadosen la literatura mundial, y considerando que estoscuatro casos fueron diagnosticados en una sola ins-titución, consideramos posible que en nuestro paíshaya subdiagnóstico de esta patología.

AgradecimientosLos autores agradecen a los doctores Beatriz

Marciano, P.Bassini, Alberto Yañez, Adrián Pierini,Griselda Berberian, Jorge Monges, y Vicente Cucia,quienes participaron en la atención de los paciente pre-sentados en este artículo.

REFERENCIAS1. Martínez J, Visvesvara G.Free living, amphizoic and opportunistic

amebas.Brain Pathology 1997;7:583-598.2. Gordon S, Steinberg J, DuPuis M, et al.Culture isolation of

Acanthamoeba species and Leptomyxid amebas from patients withamebic meningoencephalitis, including two with aids.Clin Infect Dis1992;15:1024-1030.

3. Kodet R, Nohynkova E, Tichy M et al.Amebic encephalitis causedby Balamuthia mandrillaris in a Czech child: description of the firstcase from Europe.Pathol Res Pract 1998;194(6):423-429.

4. Uribe Uribe NO, Becerra Lomelí M, Alvarado Cabrero I, etal.Granulomatous amebic encephalitis by Balamuthia mandrillaris.Informe de seis casos mexicanos.Patología 2001;39:141-148.

5. Selby D, Chandra R, Rakusan T, et al.Amebic osteomielitis in achild with acquired immunodeficiency síndrome: a casereport.Pediatric Pathology&Laboratory Medicine 1998;18:89-95.

6. Taratuto AL, Monges J, Acefe JC, et al.Leptomyxid amoeba en-cephalitis: report of the first case in Argentina. Trans R Soc TropMed Hyg 1991;85(1):77.

7. Griesemer D, Barton L, Reese CM, et al.Amebic Meningoencepha-litis caused by Balamuthia mandrillaris.Pediatric Neurology1994;10(3):249-254.

8. Kidney DD, Kim SH.Cns infections with free-living amebas:neuroimaging findings. AJR Am J Roentgenol 1998;171(3):809-12.

9. Helton J, Loveless M, White CR. Cutaneus Acanthamoeba infec-tion associated with leukocytoclastic vasculitis in an AIDS patient.Am J Dermatopathol 1993;146-149.

10. Martinez J.Free living amoebas: infection of the central nervoussystem. Mount Sinai J Med 1993;60:271-278.

11. Visvesvara G, Martinez J, Schuster E et al.Leptomyxid amoeba, anew agent of amoebic meningoencephalitis in humans and animals.J Clin Microbiol 1990;28:2750-56.

Documents

ENCEFALITIS GRANULOMATOSA AMEBIANA CAUSADA POR … · fosa posterior (tronco encefálico y cerebelo) que impresionan corresponder a granulomas (Figura 1). En el caso nº 4: la Tomografía