Ensaio clínicoEnsaio clínico

Métodos de Investigação Epidemiológica em Doenças

Transmissíveis

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Ensaio ClínicoEnsaio ClínicoDefiniçãoDefinição

Avaliação da eficácia e segurança de um novo produto; nova formulação ou combinação de produtos; ou nova indicação clínica para um produto já existente

Considerações Éticas - Experimentação em seres humanos

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Ensaio ClínicoEnsaio Clínico

Conceitos chaves

Fases de um ensaio clínico Seleção de Participantes Randomização/Mascaramento Documentação Comitês de Monitoramento

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PopulaçãoPopulação

AmostraAmostra

Intervenção 1Intervenção 1

Intervenção 2Intervenção 2

(placebo)(placebo)

DoençaDoença

Não Não DoençaDoença

Não Não DoençaDoença

DoençaDoença

PRESENTEPRESENTE FUTUROFUTURO

Passos:Passos:1.1. Selecionar amostra da população de refer6encia Selecionar amostra da população de refer6encia2.2. Medir as variáveis antes do início do estudo Medir as variáveis antes do início do estudo3.3. Aleatorização dos participantes Aleatorização dos participantes 4.4. Aplicar o produto a ser comparado Aplicar o produto a ser comparado 5.5. Seguir as coortes Seguir as coortes6.6. Medir as variáveis de efeito Medir as variáveis de efeito

Adaptado de Hulley & Cummings, 1988

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Aspectos ÉticosAspectos Éticos

• Riscos da intervenção vs. Benefícios potenciais • Participantes devem ser informados de todos os

aspectos do ensaio e consentimento informado por escrito deve ser obtido

• A melhor intervenção disponível para comparação deve ser usada

• Grupo controle deve ser assegurado a oportunidade de receber o tratamento mais efetivo ao final do estudo

• Protocolos devem ser revistos e aprovados pelo comitê ético institucional (CEP) e/ou nacional (CONEP)

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Questões Éticas :Questões Éticas :Ensaios ClínicosEnsaios Clínicos

Guias oficiais:Guias oficiais: Declaração de Helsinki (WHA, 1996) International Ethical Guidelines for

Biomedical Research Involving Human Subject (CIOMS, 1993)

Guidelines for Good Clinical Practice for Trials on Pharmaceutical Products (WHO, 1995)

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Deve ser claramente definido no protocolo

Especificar: produto, dosagem, via de administração, característica dos pacientes recrutados, efeito esperado e parâmetros a serem medidos

O delineamento, cálculo do tamanho da amostra, monitoramento, interpretação dos resultados depende dos objetivos

Objetivos do ensaio Objetivos do ensaio

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Definição de CasoDefinição de Caso

• Ensaios terapêuticos - Recrutamento de pacientes

• Estudos profiláticos - Vigilância de casos incidentes

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Classificação dos Ensaios ClínicosClassificação dos Ensaios Clínicos

Fases I a IV de acordo com:

Nível de Complexidade

Estágio de desenvolvimento do produto Objetivo da avaliação

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Fase IFase IPrimeiro estágio na avaliação de um produto

farmacêutico em humanosPrecedido dos estudos em modelos animais de

experimentação Usualmente realizados no país que o produto é

fabricado/desenvolvidoConduzido sobre supervisão médica rigorosaObjetivo principal: avaliação segurança,

toxicidade e farmacocinética

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Fase IIFase II

Ensaios clínicos piloto limitado a pequeno número de participantes

Requer grupo de comparação Avalia a toxicidade do produto nos indivíduosAvalia dose-resposta Objetivo Principal: determinação

preliminarmente da atividade terapêutica da droga ou a atividade imunogênica da vacina

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Fase IIaEstudo de Vacinas: desafio por infecção artificial

artificial depois da imunização para determinar o efeito protetor da vacina candidata

Fase IIbAvalia eficácia sob condições naturais de desafio

exposição natural à infecção em áreas de transmissão

Ensaio Clínico Ensaio Clínico Fase IIFase II

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Ensaio Clínico Ensaio Clínico Fase IIIFase III

Essencial para registro e aprovação de novo produto farmacêutico

Grande número de participantes Deve ser conduzido sob condições similares a

práticas futuras rotineiras de intervençãoEssencialmente delineados como estudos

randomizados, duplos-cegos, controlados Principal objetivo: demonstrar a eficácia e segurança a curto e longo prazo

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Ensaio Clínico Ensaio Clínico Fase IVFase IV

Conduzido após aprovação, registro e distribuição do produto

Avalia a ocorrência de efeitos adversos raros ou desconhecidos

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Ensaio Clínico Ensaio Clínico Fase IVFase IV

Em intervenções de saúde pública permiteavaliar estratégias operacionais para

administrar a intervençãodeterminar a duração da proteçãoavaliar o efeito da intervenção em diferentes

cenários epidemiológicosavaliar o impacto epidemiológico da

intervenção na transmissão da doença

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Delineamento do Ensaio Clinico Delineamento do Ensaio Clinico • Pelo menos 2 grupos de estudos:

– Grupo de intervenção– Grupo Controle

• Alocação aleatória e mascarada dos participantes dos grupos de estudo

• Grupo Controle recebe a substância sem efeito farmacológico (Placebo) ou o produto com efeito conhecido

Ensaio clínico randomizado placebo controlado

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Seleção dos ParticipantesSeleção dos Participantes Critérios de elegibilidade Critérios de elegibilidade

Claramente definido no protocoloParticipantes representam o grupo de indivíduos

para o qual o produto foi desenvolvido Geralmente restrito a indivíduos que

compartilham algumas características geraisEm ensaios de vacinas - selecionar áreas de

maior transmissão População estável, com baixa taxa de migração

para seguimento dos participantes.

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Seleção dos ParticipantesSeleção dos Participantes Critérios de Exclusão Critérios de Exclusão

Definido no protocoloSituação especial de risco

Mulheres grávidas Crianças desnutridas Indivíduos em uso de outras drogas com

potencial de interação química Doenças crônicas

Participantes devem ser retirados do estudo se forem observadas reações adversas graves

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Alocação da intervenção Alocação da intervenção AleatorizaçãoAleatorização

• Processo de distribuição ao acaso dos pacientes ou voluntários sadios às diferentes intervenções em comparação

• Objetivo: garantir uma distribuição balanceada de participantes aos grupos de comparação

• Aleatorização em bloco: Usado para assegurar o balanceamento entre grupos quando o estudo é pequeno

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MascaramentoMascaramento

• Usado para evitar viés de observador durante o seguimento clínico/laboratório

• Produtos usados nos grupos de estudo devem ter aspecto semelhante em tamanho, cor, formato e gosto

• Sistema de codificação específico deve ser estabelecido e ficar sob guarda do monitor clínico ou comitê revisor

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Manual de OperaçãoManual de OperaçãoStandard Operating ProceduresStandard Operating Procedures (SOPs)(SOPs)

Instruções por escrito para procedimentos clínicos, laboratoriais e de gerência

Todas as atividades a serem desenvolvidas devem ser pré-estabelecidas

Permitir/possibilitar monitores externos supervisionar a qualidade do estudo e a aderência ao protocolo

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Tamanho do estudoTamanho do estudo

Valor mínimo da diferença a ser detectada entre os grupos

Razão entre o número de participantes no grupo 1 e 2

Nível de significância (=5%) Poder estatístico do teste (1-=80-90%)

Comparação da proporção de cura no grupo sob intervenção vs. o grupo controle:

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Estimativas do Tamanho da Amostra Estimativas do Tamanho da Amostra

Necessidade de ajustar por outros fatores:

Número desigual de participantes em cada grupo Interesse em fazer análise estratificada de

subgrupo Interesse em análise interina (interim analysis), i.e.

Antes do fim do estudo

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Estimativas do Tamanho da AmostraEstimativas do Tamanho da Amostra

Ensaios de VacinasEnsaios de Vacinas

Em estudos de avaliação de vacina, comparar-se taxas de incidência baseadas em pessoa-tempo

de exposição

Cálculo do tamanho da amostra é similar ao estudo de coorte

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DocumentaçãoDocumentação

Ensaios clínicos para registro de novos produtos devem ser conduzidos com os padrões do GCP (Good Clinical Practice)

Documentação e monitoramento estrito são mandatórios Informação sobre o produto/procedimento Protocolo do estudo Manual de operação Registros do monitor Formulário de registro de caso

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Análise estatística Análise estatística

Plano de análise deve fazer parte do protocolo

Identificar o efeito primário e secundário a ser avaliado e como serão comparados

Evitar análise estatística com múltiplas testagens que poderiam levar a diferenças significativas

sem fundamentação científica

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Análise estatísticaAnálise estatística

Primeira EtapaPrimeira Etapa

• Determinar a comparabilidade dos grupos de estudo relativo às características que possam estar associadas com a intervenção ou risco da doença, incluindo idade, sexo, gravidade da situação clínica e tempo de doença.

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Segunda Etapa Segunda Etapa

• Comparação de proporções de cura • Teste de qui-quadrado e estimativas de

Intervalo de Confiança de 95%

Análise do benefício adicional da intervenção dentro dos limites do IC 95%

(quando comparado ao grupo controle)

Análise estatísticaAnálise estatística

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Análise estatísticaAnálise estatística

Eficácia =

% falha no grupo placebo – % falha no grupo de intervenção

% falha no grupo placebo

Terceira Etapa Terceira Etapa

Cálculo da eficácia da intervenção

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Effcácia = 1 - RREffcácia = 1 - RR

DoençaDoença

ExperimentalExperimental

SimSim NãoNão

PlaceboPlacebo

TotalTotal

TotalTotal

55

3737

4242

4545

1313

5858

5050

5050

100100

GrupoGrupo

EF = [(37/50) - (5/50)] (37/50) = 86.5%EF = [(37/50) - (5/50)] (37/50) = 86.5%

onde:Risco Relativo (RR) = 0.14Eficácia = 1 - 0.14 = 86.5% (68.5% - 94.2%)

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• Pessoa tempo de seguimento - comparação baseada em densidade de incidência

• Interim análise-- recomendado para estudos de longa duração

• Intenção de tratamento -- incluir todos os indivíduos que iniciaram o ensaio clínico. Todos os casos que foram retirados do estudo por efeitos colaterais ou que não foram seguidos são considerados como falha terapêuticas

Análise estatísticaAnálise estatística

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PacientesPacientes

Artemisina +Artemisina +

MefloquinaMefloquina

FalhaFalha PerdasPerdas

MefloquinaMefloquina

TotalTotal

AvaliadosAvaliados

2626

9494

120120

2020

1010

3030

220220

230230

450450

TratamentoTratamento CuraCura

194194

136136

330330

RandomizadosRandomizados

240240

240240

480480

Eficácia considerandoEficácia considerandosomente os pacientessomente os pacientesque completaram o que completaram o seguimentoseguimento

==(94/230) - (26/220)(94/230) - (26/220)

(94/230)(94/230)71.1% (57.2 - 80.5)71.1% (57.2 - 80.5)==

Eficácia da combinação artemisina+mefloquina Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vsvs mefloquina no tratamento da malária por mefloquina no tratamento da malária por P. falciparumP. falciparum

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Artemisina +Artemisina +

MefloquinaMefloquina

FalhaFalha

MefloquinaMefloquina

TotalTotal

46 (26 + 20)46 (26 + 20)

104 (94 + 10)104 (94 + 10)

150150

TratamentoTratamento CuraCura

194/240194/240

136/240136/240

330/480330/480

EficáEficáccia considerandoia considerandointenção de tratamentointenção de tratamento ==

(104/240) - (46/240)(104/240) - (46/240)

(104/240)(104/240)55.8% (40.5-67.1)55.8% (40.5-67.1)==

Eficácia da combinação artemisina+mefloquina Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vsvs mefloquina no tratamento da malária por mefloquina no tratamento da malária por P. falciparumP. falciparum

Intenção de tratamentoIntenção de tratamento

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Comitê Independente de Comitê Independente de SSeguimentoeguimento

Obrigatório para algumas agências reguladoras:

Supervisão de todas as etapas do ensaio clínicoVerificar aderência ao protocoloAssegurar aceitabilidade científica e éticaO comitê deve ter autoridade para terminar o estudo

em caso de reações adversas graves não previstas

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Roteiro para delineamento de Roteiro para delineamento de Ensaio ClínicoEnsaio Clínico

Formule com clareza a perguntaEsclareça as questões Éticas Defina os critérios de elegibilidade e definição de

casoDescreva as intervenções que serão aplicadas aos

grupos de comparação Descreva os métodos de recrutamento e alocação

dos participantes à intervenção

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Descrever os métodos para avaliar o efeito da intervenção

Descrever a metodologia para seguimento dos participantes

Calcule o tamanho da amostra Descreva as etapas de análise de dados

Roteiro para delineamento de Roteiro para delineamento de Ensaio ClínicoEnsaio Clínico