epatites Hepatites auto- immunes immunes : …...Hepatites auto-immunes : aspects diagnostiques et therapeutiques Resume Les hepatites auto-immunes sont des maladies de cause inconnue

H�epatites auto-immunes : aspectsdiagnostiqueset th�erapeutiques

R�esum�eLes h�epatites auto-immunes sont des maladies de causeinconnue affectant les enfants et les adultes de tout ageavec une nette pr�edominance f�eminine. Le mode depr�esentation est tr�es polymorphe allant de la d�ecouvertefortuite �a l’insuffisance h�epatique aigu€e. Le diagnosticrepose sur la pr�esence d’une hypergammaglobulin�emie,d’autoanticorps particuliers et de l�esions histologiquesinflammatoires et n�ecrotiques. En fonction des auto-anticorps pr�esents, on distingue 2 grands types d’h�epatiteauto-immune : le type I (anti-noyaux et/ou anti-musclelisse) est le plus fr�equent alors que le type II (anti-microsomes de type 1) est plus rare et touche essentiel-lement l’enfant. Des formes mixtes avec les autresh�epatopathies dites auto-immunes (cholangite biliaireprimitive et cholangite scl�erosante primitive) ont �et�ed�ecrites. En raison des cons�equences th�erapeutiques, il estimportant de diff�erencier l’h�epatite auto-immune desautres h�epatites et l’utilisation de scores diagnostiquespeut etre utile en cas d’incertitude. Les bases dutraitement de l’h�epatite auto-immune n’ont pas chang�edepuis 30 ans. Elles reposent sur la corticoth�erapieassoci�ee �a l’azathioprine. Le bud�esonide a moins d’effetssecondaires mais ne doit pas etre utilis�e en cas d’h�epatitetr�es active ou de cirrhose. Le traitement est habituelle-ment rapidement efficace mais dans la plupart des casuniquement suspensif. La rechute �a l’arret du traitementest la r�egle (80 % des cas). Le principal facteur de risquede r�ecidive est le degr�e d’inflammation r�esiduelle sur labiopsie. Du fait de la fr�equence des effets secondaires dutraitement, une tentative d’arret est justifi�ee lorsqu’uner�emission clinique, biologique et histologique est cons-tat�ee apr�es au moins 2 ans de traitement.

n Mots cl�es : h�epatite, autoimmunit�e, autoanticorps, immuno-suppresseurs

AbstractAuto-immune hepatitis are liver diseases of unknowncause that occur in children and adults of all ages with afemale dominance. The spectrum of presentation is very

Autoimmune hepatitis:diagnosis and management

Sara Lemoinne(1)(2)(3), Dominique Wendum(3)(4),Christophe Corpechot(1)(2)(3),Olivier Chazouill�eres(1)(2)(3)

1 Hopital Saint-Antoine,APHP,

Facult�e de M�edecine Pierre et Marie Curie,service d’h�epatologie,

184 rue du Faubourg Saint-Antoine,75012 Paris,

France2 Hopital Saint-Antoine,

APHP,Facult�e de M�edecine Pierre et Marie Curie,

Centre de r�ef�erence des maladies inflammatoires des voiesbiliaires,




Fili�ere de maladies rares du foie de l’adulte et de l’enfant(FILFOIE),




service d’anatomie pathologique,184 rue du Faubourg Saint-Antoine,

75012 Paris,France

e-mail : <[email protected]>

Pour citer cet article : Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C, Chazouill�eres O. H�epatites auto-immunes : aspects diagnostiques etth�erapeutiques. H�epato Gastro 2016 ; 23 : 637-652. doi : 10.1684/hpg.2016.1323

doi:10.1684/hpg.2016.1323

637HEPATO-GASTRO et Oncologie digestivevol. 23 n8 7, septembre 2016

ossier th�ematiqueD

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mailto:[email protected]

http://dx.doi.org/10.1684/hpg.2016.1323

http://dx.doi.org/10.1684/hpg.2016.1323

L es h�epatites auto-immunes (HAI) sont un groupesans doute h�et�erog�ene de maladies de cause(s)

inconnue(s), caract�eris�ees par des l�esions h�epatocytairesn�ecrotico-inflammatoires, la pr�esence d’auto-anticorpsparticuliers et une grande sensibilit�e au traitementcorticoıde. Il est important pour le clinicien de savoir enfaire le diagnostic car l’HAI est une maladie dontl’�evolution spontan�ee est potentiellement grave (cirrhose,d�ec�es ou transplantation h�epatique) alors que l’�evolutionsous traitement est habituellement tr�es favorable. Lesdonn�ees r�ecentes portent sur certains modes de pr�esen-tation, la proposition de scores diagnostiques et l’utilisa-tion des nouveaux immunosuppresseurs. La soci�et�eeurop�eenne d’h�epatologie (EASL) a r�ecemment �emisdes recommandations de prise en charge permettantd’int�egrer ces �el�ements nouveaux [1].

Aspects diagnostiques

Les HAI sont observ�ees chez les enfants et les adultes des 2sexes et affectent tous les groupes ethniques. Il existecependant une nette pr�edominance du sexe f�eminin et

des sujets jeunes. Toutefois, il faut savoir �evoquer lediagnostic chez les patients de plus de 65 ans [2]. Bien queles donn�ees �epid�emiologiques soient limit�ees, la pr�eva-lence de l’HAI est estim�ee en Europe entre 16 et 24 pour100 000 [3].

‘‘Une maladie rare mais non exceptionnellene touchant pas que la femme jeune

’’Modes de pr�esentation

L’�evolution est caract�eris�ee par la fluctuation de l’activit�ede la maladie rendant compte de la diversit�e desmanifestations cliniques allant de l’absence de symptome�a l’insuffisance h�epatique aigu€e. La pr�esentation sousforme d’h�epatite fulminante ou subfulminante est deconnaissance r�ecente et est estim�ee �a environ 5 %des cas[4]. Cependant la plupart des patients ayant unepr�esentation aigu€e (un quart des HAI) ont des signeshistologiques demaladie chronique du foie sugg�erant quela maladie �etait pr�esente sur un mode infraclinique depuis

wide, ranging from no symptoms to acute liver failure.The diagnosis is based on high levels of serum globulins,characteristic circulating autoantibodies and histologicabnormalities (necrosis and inflammation). Auto-immunehepatitis is classified on the basis of autoantibodypatterns: type 1 (antinuclear and/or smooth muscleantibodies) is the classic form whereas type II (liver-kidneymicrosome 1 antibody) is much less frequent and occursmainly in childhood. Mixed forms of auto-immunehepatitis that share features with other putative auto-immune liver diseases, primary biliary cholangitis andprimary sclerosing cholangitis, have been described.Because of therapeutic consequences, it is important todistinguish auto-immune hepatitis from other forms ofhepatitis and use of diagnostic scoring systems may behelpful. The treatment bases of autoimmune hepatitishave not changed for 30 years. They consist of cortico-steroids associated with azathioprine. Budesonide isassociated with fewer side effects but should not beused in cirrhosis or very active hepatitis. This is a fasteffective but usually only suspensive treatment. Relapseafter treatment withdrawal is the rule (80% of cases). Themain risk factor of recurrence is the degree of residualinflammation on biopsy. The frequency of side effectsjustifies an attempt of drug discontinuation provided thatcriteria of clinical, biochemical and histological remissionare achieved after at least 2 years of treatment.

n Key words: hepatitis, autoimmunity, autoantibodies, immuno-suppressors

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une longue p�eriode. Dans la grande majorit�e des cas,le syndrome clinique est celui d’une h�epatite chroniquepouvant semanifester par des symptomes non sp�ecifiquestels une fatigue ou des arthralgies et plus rarement par

un ict�ere. La r�ev�elation peut etre �egalement tardive, austade de cirrhose (environ un tiers des patients), avec lamise en �evidence d’une h�epatom�egalie, de signesd’insuffisance h�epatocellulaire chronique ou d’une hyper-tension portale. Le diagnostic peut s’effectuer encore plustardivement au stade des complications de la cirrhose.Dans 15 �a 50 % des cas, des manifestationsextrah�epatiques de nature auto-immune sont associ�ees(tableau 1) et l’HAI peut etre diagnostiqu�ee dans le cadredu bilan d’un syndrome dysimmunitaire alors que lamaladie du foie est asymptomatique.

‘‘La pr�esentation des h�epatitesauto-immunes est tr�es variable

’’Caract�eristiques biologiques

Comme dans toute h�epatite il existe une augmentation del’activit�e des transaminases (d’intensit�e tr�es variable) etparfois de la bilirubin�emie. Un �el�ement plus pr�ecisd’orientation est l’augmentation, tr�es fr�equente maisnon constante (voir formes cliniques), de la concentrations�erique des gammaglobulines, en particulier de typeIgG. Le signe biologique essentiel est toutefois lapr�esence d’auto-anticorps [5-7] (tableau 2). Ceux-cisont recherch�es habituellement par immunofluorescence

Tableau 1. Principales maladies auto-immunesassoci�ees aux h�epatites auto-immunes

Fr�equentes

Atteinte thyroıdienne autoimmunitaire avec autoanticorps

Rectocolite h�emorragique

Arthrites

Syndrome sec

Plus rares

Polyarthrite rhumatoıde

Lichen plan

Diab�ete

Purpura thrombop�enique autoimmun

An�emie h�emolytique

Vitiligo. . .

Tableau 2. Caract�eristiques des principaux autoanticorps associ�es aux h�epatites auto-immunes

Auto-anticorps M�ethodes de d�etection Maladies associ�ees

AMLAnti-actine

IFI sur triple substratTypage de l’AML : IFI sur cellules Hep-2trait�ees �a la colchicineELISADot blot

HAI-1, 85 % des casFormes mixtes (HAI/CBP, HAI/CSP)H�epatites virales, m�edicamenteusesAML non actine : infections, cancer, maladies syst�emiques auto-immunes, rejet de greffe h�epatique. . .

AAN IFI sur Hep-2 ou foie de rat HAI-1, 50 �a 70 %, non sp�ecifiques

Anti-SLA ou SLA/LPELISADot blot

HAI-1, 6 �a 32 %Formes mixtes (CBP/HAI), 15-30 %R�ecidive d’HAI apr�es THH�epatite virale C (exceptionnel)

Anti-LKM1 IFI sur foie/rein/estomac de ratImmunodiffusion doubleELISA, Dot blot

HAI-2, 85 % (titres varient selon le stade de la maladie et letraitement)H�epatite virale C (rare)HAI de novo, H�epatite �a l’halothane

Anti-LC1 IFI sur foie/rein/estomac de ratImmunodiffusion doubleDot blot

HAI-2, 30 % �a 50 % (titres varient selon le stade de la maladie et letraitement)H�epatite virale C (exceptionnel)

IFI : immunofluorescence indirecte ; AAN : anticorps anti-noyaux ; AML : anticorps anti-muscles lisses ; anti-LKM : anticorps anti-microsomes detype 1 ; anti-LC1 : anticorps anti-cytosol ; anti-SLA/LP : anticorps anti-soluble liver antigen/liver pancreas ; p-ANCA : anticorps anti-cytoplasmede polynucl�eaire neutrophile ; CBP : cholangite biliaire primitive ; CSP : cholangite scl�erosante primitive ; TH : transplantation h�epatique.


ossier th�ematique Mise-au-pointD

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indirecte (IFI) sur triple substrat. Pour les adultes, il s’agitessentiellement des anticorps antinoyaux (AAN), anti-muscles lisses (AML) et moins souvent anti-microsomes detype 1 (anti-LKM1) et anticytosol (anti-LC). Les deuxpremiers anticorps sont souvent associ�es. Les anticorpsanti-LKM1 sont plus souvent trouv�es chez l’enfant oul’adulte jeune. Il est important de noter que l’IFI est unetechnique non automatisable, n�ecessitant une grandeexp�erience. Chez l’adulte, les seuils de positivit�e habi-tuellement retenus en France sont de 1/80 pour les AAN etde 1/40 pour les AML, les anti-LKM et les anti-LC. Lesseuils de positivit�e sont plus bas chez l’enfant. En secondeintention, des techniques compl�ementaires (Western blot,Dot blot, Elisa) peuvent etre utilis�ees pour mieuxcaract�eriser ces anticorps ou d�etecter d’autres auto-anticorps, anti-SLA (Soluble Liver Antigen) en particulier.Les autoanticorps anticytoplasme de polynucl�eaire neu-trophile (p-ANCA) sont recherch�es par IFI sur poly-nucl�eaire (seuil de positivit�e au 1/20). Enfin il existe desmarqueurs immunog�en�etiques, en particulier la pr�esencede l’haplotype HLA B8 DR3 (DRB1*0301) ou DR4(DRB1*0401), mais qui ne sont pas demand�es enpremi�ere intention.

‘‘Il faut penser �a doser les IgG

’’Caract�eristiques histologiques

L’examen anatomopathologique d’une biopsie est un�el�ement-cl�e pour le diagnostic de HAI et est recommand�epar les soci�et�es savantes europ�eennes, britanniques etam�ericaines [1, 8, 9]. Il intervient aussi pour le pronosticet parfois pour guider le traitement.Concernant le diagnostic, les aspects histologiquesclassiques �evocateurs de HAI sont la pr�esence d’uneinflammation portale mononucl�ee avec des l�esionsd’h�epatite d’interface souvent marqu�ees, un infiltratinflammatoire riche en plasmocytes, la pr�esenced’h�epatocytes dispos�es en rosettes, la pr�esence d’imagesd’emp�eripol�ese. L’h�epatite d’interface remplace le termede n�ecrose parcellaire et correspond �a de la n�ecrose et/oula pr�esence d’un infiltrat lymphocytaire au niveau de lalame bordante h�epatocytaire (h�epatocytes au contactd’un espace porte ou d’une trav�ee de fibrose) (figure 1).L’aspect en rosette correspond �a la disposition circulairede quelques h�epatocytes autour du canalicule biliairedilat�e qui peut contenir de la bile ou pas (figure 2).L’emp�eripol�ese est la p�en�etration et la travers�ee d’unecellule (ici un lymphocyte) �a travers le cytoplasme d’uneautre cellule (ici un h�epatocyte) (figure 3). La recon-naissance d’images d’emp�eripol�ese est assez difficile encas d’infiltrat inflammatoire important. Il faut noter queces aspects ne sont pas sp�ecifiques et parfois mod�er�ement

sensibles pour le diagnostic de HAI. En effet, une �etude amontr�e que la pr�esence d’une h�epatite d’interface, deplasmocytes, de rosettes ou d’emperipol�ese se voit dans87 %, 49 %, 51 % et 78 % des HAI respectivement.Compar�ee aux h�epatites chroniques virales, la sp�ecificit�ede ces l�esions est de 36, 71, 77 et 50 % respectivement[10]. Dans les crit�eres simplifi�es pour le diagnostic de HAIpropos�es en 2008, l’aspect histologique « typique » estd�efini par la pr�esence de l�esions d’h�epatite d’interfaceavec pr�esence de rosettes et d’images d’emperipol�ese[11]. Cette association l�esionnelle, compar�ee auxh�epatites virales, a une sensibilit�e diagnostique de40 % et une sp�ecificit�e de 89 % [10]. L’histologie estdite compatible en cas de pr�esence de l�esions d’h�epatite

Figure 1. L�esion d’h�epatite d’interface lymphocytaire diffuse (tetesde fl�eches) au niveau d’un espace porte (HES, �100).

Figure 2. Image de rosette : h�epatocytes autour d’un canaliculebiliaire dilat�e ne contenant pas de mat�eriel biliaire (HES �400).



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d’interface ou « atypique » s’il existe des aspects mor-phologiques en faveur d’un autre diagnostic. Dansenviron 10 % des biopsies de patients avec HAI, onobserve des l�esions biliaires de cholangite lymphocytairesans qu’il y ait de cholangite biliaire primitive associ�ee. Parailleurs, en cas de premi�ere pouss�ee de HAI plus ou moinss�ev�ere, les l�esions tissulaires peuvent etre une h�epatitelobulaire parfois s�ev�ere avec l�esions de n�ecrose en pont,une n�ecrose centrolobulaire inflammatoire avec parfoisendoth�elite au niveau de la veine centrolobulaire ou uneh�epatite lobulaire avec cellules g�eantes (h�epatocytesmultinucl�ees) [12]. Le diagnostic diff�erentiel avec uneh�epatite m�edicamenteuse est alors tr�es difficile voireimpossible.

‘‘L’histologie est recommand�ee pour lediagnostic d’h�epatite auto-immune mais

n’est pas sp�ecifique

’’L’�evaluation de la fibrose au moment du diagnostic doittoujours etre faite (unecirrhose estpr�esented�es lapremi�erebiopsie chez l’adulte dans environ 25 % des cas).Cependant, l’�evaluation de la fibrose peut etre difficilesurtout s’il y a d’importantes l�esions de n�ecrose, et plusparticuli�erement en cas de l�esions de n�ecrose en pont.En effet, les l�esions de n�ecrose s’accompagnent d’uncollapsus de la trame r�eticulinique qui n’est pas de la fibrosecicatricielle. Dans ces cas-l�a, il existe un risque desur�evaluation de la fibrose. La fibrose peut etre �evalu�eede mani�ere analogue �a la fibrose li�ee aux h�epatites virales,c’est-�a-dire en utilisant les d�efinitions du scoreMETAVIR defibrose. L’�evaluation de l’activit�e n�ecrotico-inflammatoirehistologique est notamment importante lors des d�ecisions

d’arret de traitement. Il n’y a pas de score d’activit�eparticulier aux HAI. Dans les recommandations europ�een-nes, il est fait mention de l’utilisation du score HepatitisActivity Index [13], bien que sans aucune sp�ecificit�e.

Diagnostic

La d�emarche diagnostique ne se r�esume pas �a larecherche d’auto-anticorps. L’absence de crit�eres totale-ment sp�ecifiques rend n�ecessaire l’utilisation de crit�eresdiagnostiques n�egatifs [14].

‘‘Le diagnostic d’h�epatite auto-immune esten partie un diagnostic d’exclusion

’’� Diagnostic diff�erentiel

Il s’agit d’une �etape capitale dans la d�emarche diag-nostique. En fonction de la pr�esentation (aigu€e ouchronique, peu ou tr�es cholestatique), il convient doncd’�eliminer les diagnostics indiqu�es dans le tableau 3. Dansles formes cholestatiques, il faut en particulier r�ealiser unecholangio-IRM (en l’absence d’anticorps anti-mitochon-dries) �a la recherche de signes de cholangite scl�erosante.Dans les formes avec �el�evation mod�er�ee des transami-nases, les st�eatoh�epatites non alcooliques (NASH) doiventetre particuli�erement discut�ees car des auto-anticorps(AAN et/ou AML) peuvent etre pr�esents �a taux significatifsdans environ 20 % des cas [15]. La biopsie h�epatique a unrole essentiel dans ce diagnostic diff�erentiel mais la fortepr�evalence de la NASH rend �egalement possible une r�eelleassociation ! De meme, les h�epatites C sont une causefr�equente de pr�esence d’auto-anticorps (environ 10 %des cas pour les AAN et les AML, 3 % pour les anti-LKM1,0,4 % pour les anti-LC1 et exceptionnellement pour lesanti-actine). La mise �a disposition des traitements sansinterf�eron a consid�erablement simplifi�e les d�ecisions

Figure 3. Emperipol�ese : pr�esence d’un lymphocyte (tete de fl�eche)dans le cytoplasme d’un h�epatocyte (HES �400).

Tableau 3. Diagnostic diff�erentieldes h�epatites auto-immunes

R�ev�elation sous formed’h�epatite chronique

R�ev�elation sous formed’h�epatite aigu€e

H�epatite B (B-D)H�epatite CSt�eatoh�epatite (NASH)H�epatites m�edicamenteusesMaladie de WilsonD�eficit en alpha-antitrypsineMaladie alcoolique du foieMaladie cœliaqueCholangite biliaire primitive*

Cholangite scl�erosante primitive*

H�epatite AH�epatite B, B-DH�epatite CH�epatite EVirus Epstein-BarrVirus herp�es simplexCytom�egalovirusH�epatites m�edicamenteusesMaladie de Wilson

*peut etre associ�ee �a HAI.



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th�erapeutiques auparavant difficiles en cas dedoute diagnostique. Les h�epatites m�edicamenteusesrepr�esentent �egalement une difficult�e particuli�ere carcertains m�edicaments peuvent induire des « autoim-mune-like hepatitis », notamment la minocycline et lanitrofurantoıne, avec une pr�esentation clinique, biolo-gique et histologique (hormis l’absence de cirrhose)identique �a celle des HAI « naturelles ». Ces formes ner�ecidivant pas �a l’arret des corticoıdes, il est importantd’en faire le diagnostic non seulement pour arreter lem�edicament en cause mais �egalement pour la prise encharge au long cours [16]. Des observations identiquesont �et�e rapport�ees plus r�ecemment avec les anti-TNF, enparticulier l’infliximab.

� Diagnostic positif

Comme indiqu�e pr�ec�edemment, devant une h�epatite, ilexiste plusieurs crit�eres cliniques, biologiques, immuno-logiques ou histologiques en faveur d’une HAI. Indivi-duellement, aucun n’est sp�ecifique. Cependant, priscollectivement, ils ont une tr�es forte valeur pr�edictivepositive pour le diagnostic (tableau 4). L’association �ad’autres manifestations auto-immunes et des ant�e-c�edents familiaux de maladie auto-immune renforcentla suspicion diagnostique.

‘‘Un auto-anticorps isol�e ne fait pas le diag-nostic d’h�epatite auto-immune

’’Scores diagnostiques

Depuis 1992, plusieurs versions de score diagnostique(original, « r�evis�e », « simplifi�e ») ont �et�e successivementpropos�ees par un groupe international (InternationalAutoimmune Hepatitis Group, [IAIHG]) [11, 17] (tableaux5 et 6). La sensibilit�e globale du score « r�evis�e » decertitude ou de probabilit�e d’HAI est d’environ 90 %.Cependant sa sensibilit�e pour le diagnostic des formesmixtes HAI-maladies cholestatiques est faible (voir plusbas) et surtout son utilisation est malais�ee en raison de sacomplexit�e. Le score « simplifi�e » est d’utilisation beau-coup plus facile et semble avoir une plus faible sensibilit�emais une meilleure sp�ecificit�e [1]. Dans le cas particulierdes formes (sub)fulminantes, la performance diagnos-tique de ces scores est m�ediocre. En pratique, ces scores(notamment le « simplifi�e ») sont utiles, en particulierdans les formes atypiques, mais leurs r�esultats doiventtoujours etre confront�es au jugement clinique [1].

� Formes atypiques

Les formes « non-classiques » sont en fait nombreuses etsont sources de difficult�es diagnostiques (tableau 7).

HAI « s�eron�egatives »

Dans un pourcentage de cas variable selon les s�eries maishabituellement d’environ 10 %, des patients ont lescrit�eres diagnostiques d’une HAI mais sans auto-anticorpsidentifi�es [14, 18]. Ces formes d’HAI s’apparentent auxHAI de type 1 avec une bonne r�eponse au traitementimmunosuppresseur. Ceci sugg�ere qu’il existe tr�esprobablement d’autres formes d’HAI dont les auto-anticorps ne sont pas encore caract�eris�es. Toutefois, lesauto-anticorps peuvent apparaıtre au cours de l’�evolution.

HAI sans �el�evation des gammaglobulines ou des IgG

Ceci est observ�e dans environ 15 % des cas (et memejusqu’�a 40 % dans les formes tr�es aigu€es). Cependant lagamme de normalit�e est large et une augmentationrelative chez certains individus peut ne pas se traduire parun d�epassement des valeurs normales habituelles.

� Formes mixtes ou « overlap syndromes »

Il existe des formes associantHAI etmaladies cholestatiquesauto-immunes. En effet, une HAI peut pr�ec�eder, accompa-gner ou compliquer l’�evolution d’une cholangite biliaireprimitive (CBP) ou d’une cholangite scl�erosante primitive(CSP). Le diagnostic en est particuli�erement difficile.L’utilisation du score de l’IAIHG est biais�ee par le fait qu’ila �et�e concu �a l’origine pour diff�erencier HAI et maladiescholestatiques en tenant compte de mani�ere n�egative dessignes de l�esions biliaires. Il ne peut donc pas raisonna-blement etre pr�econis�e dans le diagnostic d’overlapsyndrome [19]. En pratique, en cas de maladie cholesta-tique, les signes devant faire suspecter une HAI associ�eesont : 1) une �el�evation de l’activit�e des transaminasessup�erieure �a 5 N, 2) une �el�evation des IgG sup�erieure �a 1,5N ou la pr�esence d’antimuscles lisses de sp�ecificit�e anti-actine, 3) une h�epatite d’interface d’intensit�e interm�ediaireou s�ev�ere. Le diagnostic d’overlap syndrome CBP ou CSP/HAI peut etre retenu lorsqu’au moins 2 des crit�eresprincipauxdeCBPouCSP et2des3 crit�eres deHAI indiqu�esci-dessus incluant obligatoirement le crit�ere histologique

Tableau 4. Arguments essentiels en faveur d’uneh�epatite autoimmune devant une augmentation

de l’activit�e des transaminases

Absence d’autre cause

Pr�esence d’auto-anticorps �a un taux significatif

Gammaglobulines ou IgG > 1,5 N

H�epatite d’interface �a la ponction biopsie h�epatique



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sont pr�esents [20]. Sa pr�evalence est d’environ 10 % dansles CBP. Chez les enfants, les �el�ements « h�epatitiques »peuvent etre au premier plan et, jusqu’�a 50 % des HAIp�ediatriques (maladies du foie avec auto-anticorps)pr�esentent des anomalies cholangiographiques �evocatricesde CSP, y compris en l’absence de cholestase biologique etd’anomalies histologiques biliaires. Pour d�enommer cesformes, le terme de cholangite scl�erosante auto-immune

(CSAI) a �et�e propos�e par le groupe du King’s College [21].Un traitement combin�e acide ursod�esoxycholique-corti-coıdes apparaıt le plus souvent n�ecessaire [22].

H�epatites auto-immunes de l’enfant

Les HAI de l’enfant sont particuli�eres par leur agressivit�e(aboutissant �a une cirrhose en l’absence de traitement

Tableau 5. Score « r�evis�e » 1999 de l’IAIHG (d’apr�es r�ef�erence [18])

Sexe Auto-Ac (AAN, AML, ALKM)

– masculin 0 > 1/80 +3

– f�eminin +2 1/80 +2

1/40 +1

M. auto-immune associ�ee +2 < 1/40 0

Prise de m�edicament Anticorps antimitochondries + – 4

– oui –4 Histologie

– non +1 – n�ecrose parcellaire +3

– infil. lympho-plasmocytaire +1

Alcool – rosettes +1

> 60 g/j –2 – aucun de ces signes –5

< 25 g/j +2 – « signes biliaires » –3

– autres signes –3

Marqueurs viraux

Autres marqueurs– absents +3

– autre autoanticorps +2– positifs –3

– HLA DR3 ou DR4 +1g-globulines

> 20 g/L +3 Diagnostic :- CERTAIN : > 15- PROBABLE : 10 �a 1515-20 g/L +2

10-15 g/L +1 Traitement

< 10 g/L 0 – r�eponse compl�ete +2

– rechute �a l’arret +3Pal/ALAT ou ASAT

< 1,5 +2 Diagnostic :- CERTAIN : > 17- PROBABLE : 12 �a 171,5-3 0

> 3 – 2

AAN : anticorps anti-noyaux ; AML : anticorps anti-muscles lisses ; ALKM : anticorps anti-microsomes de type 1.



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pr�ecoce), l’association fr�equente �a une cholangitescl�erosante et la pr�evalence �elev�ee de formes de type 2(voir plus bas) [23].En pratique clinique, le diagnostic de HAI n’est pas toujoursais�e en raison notamment de la variabilit�e de la pr�esenta-tion et du nombre �elev�e de formes cliniques. La recherchedes auto-anticorps occupe une place importante mais nonexclusive. Les scores diagnostiques sont une aide mais lasynth�ese clinique reste l’�el�ement essentiel.

‘‘Une h�epatite auto-immune doit etre�evoqu�ee devant toute h�epatite restant

de cause ind�etermin�ee apr�es le bilan �etiologiquehabituel

’’Classification des h�epatites auto-immunes

Celle-ci repose de facon pratique mais un peu artificiellesur la pr�esence des auto-anticorps d�etect�es dans le s�erum(tableau 2) [1, 6]. Il faut noter que l’�elaboration derecommandations pour une standardisation internatio-nale des tests de d�etection des auto-anticorps apparaıtn�ecessaire.

� H�epatites auto-immunes de type 1

L’HAI-1 est caract�eris�ee par la pr�esence d’AAN (50-70 %)et surtout d’AML (> 80 %). Cependant, les AAN sontles auto-anticorps les moins sp�ecifiques et peuvent

etre pr�esents dans de nombreuses situations : cholangitebiliaire primitive (CBP), h�epatites virales ou m�edi-camenteuses, h�epatopathies alcooliques, st�eatoh�epatitenon alcoolique (NASH). . . Contrairement aux connecti-vites, leurs cibles antig�eniques pr�ecises dans les HAI, sontmal connues, h�et�erog�enes et pour certaines contro-vers�ees. La sp�ecificit�e des AML est meilleure sous r�eservede leur caract�erisation en anti-actine [24] qui, toutefois,peut etre observ�ee au cours d’h�epatites virales oum�edicamenteuses. Le type antivimentine est par contrepeu sp�ecifique (h�epatites virales, maladies de syst�eme. . .).En association avec ces anticorps, des anti-p-ANCA (p-ANCA atypique) sont d�ecrits dans un tiers des cas et desanti-SLA dans 10-15 %. Il avait �et�e propos�e d’identifierune HAI dite de type 3 caract�eris�ee par la pr�esence d’anti-SLA, encore appel�es anti-SLA/LP [25]. En fait, l’individua-lisation de ce type d’HAI est tr�es discut�ee car celle-ciapparaıt peu diff�erente de l’HAI-1 et seuls 2 types d’HAIsont clairement individualis�es. Le principal int�eret de larecherche des anti-SLA est d’aider au diagnostic despatients s�eron�egatifs pour les autres auto-anticorpspuisqu’ils sont trouv�es dans 15-20 % des h�epatites« cryptog�en�etiques » qu’ils permettent de reclasser enHAI [26].

� H�epatites auto-immunes de type 2

L’HAI-2 est caract�eris�ee par la pr�esence de 2 marqueursplus sp�ecifiques. Les anti-LKM1 et/ou les anti-LC1. Le titrede ces anticorps peut baisser (voire se n�egativer) soustraitement. Les anti-LKM1 sont observ�es dans les HAI-2 etles h�epatites chroniques C. La cible antig�enique est lecytochrome P450 2 D6 (CYP2D6) qui a une homologieavec certains constituants du VHC. Il a �et�e aussi d�ecrit desautoanticorps dirig�es contre les cytochromes CYP1A2 etCYP2A6 au cours de l’exceptionnel syndrome APECED

Tableau 6. Score « simplifi�e » 2008 de l’IAIHG(d’apr�es r�ef�erence [11])

Variable Seuil Points

AAN ou AML � 1/40 1

AAN ou AMLOu Anti-LKMOu Anti-SLA

� 1/80� 1/40positif

2*

IgG > N>1,1 N

12

Histologie h�epatique(n�ecessit�e de lapr�esence d’uneh�epatite)

Compatibleavec HAITypique d’HAI

12

Absence d’h�epatite virale Oui 2� 6 : AIH probable� 7 : AIH certaine

* addition des points pour tous les auto-anticorps : maximum 2points.AAN : anticorps anti-noyaux ; AML : anticorps anti-muscles lisses ;anti-LKM : anticorps anti-microsomes de type 1 ; anti-SLA :anticorps anti-Soluble Liver Antigen.

Tableau 7. Formes « non-classiques » des h�epatitesauto-immunes

Age : possible apr�es 60 ans

Sexe masculin

Insuffisance h�epatique (sub)aigu€e : � 5 %

Association �a une cholangite biliaire primitive (CBP) ou �a unecholangite scl�erosante primitive (CSP) (overlap) ((� 10 %)

Auto-anticorps :

– Absents (� 10 %) ou « retard�es »– Avec anti-mitochondries (sans overlap) (rare)

Gamma-globulines normales (10-15 %)

Histologie atypique : pr�edominance centrolobulaire



HEPATO

GASTRO

et Oncologie

digestive

H�epatites

auto-

immunes

(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectoder-mal dystrophy) d’origine g�en�etique [27]. La recherchedes anti-LC1 est de pratique plus r�ecente. Ils peuvent etresoit associ�es aux anti-LKM1 (30 %), soit isol�es (10 % desHAI-2) [28]. Ils ne sont pas totalement sp�ecifiques del’HAI-2 mais ne sont pr�esents qu’exceptionnellement aucours des h�epatites C.Les principales caract�eristiques des 2 types d’HAI sontr�esum�ees dans le tableau 8. Le type 1 est majoritaire(environ 80 %).

Aspects th�erapeutiques

L’h�epatite auto-immune est historiquement la premi�eremaladie chroniquedu foie �a avoir b�en�efici�e d’un traitementm�edical d’efficacit�e d�emontr�ee sur la survie. Les bases de cetraitement n’ont pas chang�e depuis des d�ecennies. Ellesreposent encore aujourd’hui sur les r�esultats de 3 essaiseffectu�es au d�ebut des ann�ees 70 �a Londres et �a la MayoClinic dont le but �etait d’�evaluer les effets de lacorticoth�erapie, seule ou en association �a l’azathioprine.Il n’y a pas eu d’avanc�ee th�erapeutique majeure depuiscette �epoque �a l’exception de la transplantation h�epatique,traitement de choix non sp�ecifique des formes gravesd’h�epatite auto-immune (h�epatite fulminante ou subful-minante, cirrhose d�ecompens�ee ou compliqu�ee de carci-nome h�epatocellulaire). Les principales questions que doitse poser le clinicien sont donc : Faut-il n�ecessairementtraiter ? Que faire en cas de r�eponse incompl�ete ou demauvaise tol�erance ? Peut-on arreter le traitement en casde bonne r�eponse et sur quels crit�eres ?

Indications du traitement

Le but du traitement est d’obtenir une r�emission compl�eteclinique, biologique et id�ealement histologique. Lespatients inclus dans les essais historiques avaient tousune maladie symptomatique (asth�enie, arthralgies, ict�ere)et/ou tr�es active biologiquement caract�eris�ee par une

augmentation de l’activit�e des transaminases � 10 N, ou� 5 N avec un taux de gglobulines s�eriques � 2 N. Chezces patients l’int�eret du traitement est incontestablepuisqu’il permet de diminuer le risque de d�ec�es ou detransplantation �a 5 ans de 70 % �a 5 %. Dans les formesmoins s�ev�eres, le b�en�efice du traitement est moins biend�emontr�e. Toutefois, selon les recommandations de lasoci�et�e am�ericaine (AASLD) et de l’EASL, il apparaıtraisonnable de traiter les patients symptomatiques oupr�esentant une augmentation des transaminases � 2 N �aplusieurs reprises et/ou une n�ecrose parcellaire p�eriportale(h�epatite d’interface lymphocytaire) sur la biopsie (tableau9) [1, 9]. En cas d’abstention th�erapeutique, unesurveillance biologique (transaminases, IgG) trimestrielleest indispensable.

‘‘Les indications du traitement sont tr�eslarges mais non syst�ematiques

’’Plusieurs cas particuliers peuvent poser probl�eme :

1) Le premier est celui des patients diagnostiqu�es au stadede cirrhose inactive (transaminases normales ou sub-normales, peu ou pas d’inflammation sur la biopsie).Cette situation n’est pas rare. Un patient sur 4 a une

Tableau 9. Indications du traitement(recommandations de l’AASLD) (d’apr�es [9])

Indications absolues Indications admises

Transaminases � 10 N Symptomes (asth�enie,arthralgies, ict�ere)

Transaminases � 5 Net gglobulines � 2 N

Transaminases et/ougglobulines �elev�eesmais inf�erieures auxcrit�eres absolus

N�ecrose en pont ou multilobulaire H�epatite d’interface

Tableau 8. Classification des h�epatites auto-immunes

Caract�eristiques HAI type 1 HAI type 2

Autoanticorps AAN, AML (anti-actine)Anti-SLA, pANCA (atypique)

Anti-LKM1Anti-LC1

Age au diagnostic Tout age Enfant et adulte jeune

Sexe F�eminin (75-80 %) F�eminin (95 %)

S�ev�erit�e clinique Variable Habituellement marqu�ee

Fibrose histologique Variable Habituellement marqu�ee

AAN : anticorps anti-noyaux ; AML : anticorps anti-muscles lisses ; anti-LKM1 : anticorps anti-microsomes de type 1 ; anti-LC1 : anticorps anti-cytosol ; anti-SLA : anticorps anti-Soluble Liver Antigen ; p-ANCA : anticorps anti-cytoplasme de polynucl�eaire neutrophile.



HEPATO

GASTRO

et Oncologie

digestive

H�epatites

auto-

immunes

cirrhose prouv�ee histologiquement au moment dudiagnostic parfois sans signe d’activit�e biologique ouhistologique [29]. Le rapport b�en�efice/risque du traite-ment n’est pas �etabli dans cette situation. Le risqued’effets secondaires graves �a ce stade �etant �elev�e, laplupart des auteurs s’accordent pour ne pas traiter lescirrhoses inactives.2) Le deuxi�eme cas de figure est celui des patientsdiagnostiqu�es �a un age tardif (> 65 ans) chez lesquels untraitement par corticoıdes pourrait etre jug�e soit inutile soit�a risque �elev�e de complications. Le pourcentagede cirrhoseest plus �elev�e chez ces patients, mais les formes s�ev�eressymptomatiques sont tout aussi fr�equentes et sensibles autraitement [2]. L’age ne doit donc pas etre consid�er�ecomme une limitation au traitement.3) Le troisi�eme et dernier cas est celui des patients entrantdans la maladie sous la forme d’une insuffisanceh�epatique aigu€e (transaminases > 10 N et baisse dufacteur V< 50 %). Le traitement peut etre salvateur chezles patients pris en charge pr�ecocement, mais d�el�et�erechez ceux ayant d�ej�a des crit�eres d’indication �a latransplantation h�epatique (facteur V < 30 % associ�e �ades signes d’enc�ephalopathie h�epatique). Le tempsn�ecessaire �a l’�evaluation du traitement et le risque decomplications infectieuses graves peuvent, dans cettesituation, retarder ou contre-indiquer la transplantation etcompromettre ainsi le pronostic vital [30]. Une corti-coth�erapie IV �a fortes doses (� 100 mg/j) dont l’objectifest une am�elioration dans les 7 jours est l’attitudehabituelle [1].

Traitement habituel

Comme pour d’autres maladies inflammatoires chroni-ques, le traitement de l’HAI doit comporter dans un

premier temps un traitement d’attaque, dont le but est demettre la maladie en r�emission clinique et biochimique leplus rapidement possible, et dans un deuxi�eme temps untraitement d’entretien, qui a pour objectif de pr�evenir lespouss�ees ult�erieures tout en limitant le risque d’effetsind�esirables li�es aux corticoıdes.

‘‘La mise en r�emission repose sur lescorticoıdes

’’Le traitement initial de r�ef�erence comporte uncorticoıde de 1re g�en�eration (prednisolone, prednisone)(0,5 �a 1 mg/kg/j) associ�e ou non �a l’azathioprine (1 �a2 mg/kg/j) qui permet de r�eduire l’intensit�e et/ou la dur�eede la corticoth�erapie (et ainsi ses effets secondaires)(figure 4). Le choix entre prednisone ou prednisoloneimporte peu car la biotransformation de l’un en l’autre estpeu alt�er�ee en cas d’atteinte h�epatique meme s�ev�ere.La plupart des auteurs pr�econisent le traitement combin�ed’embl�ee, sauf en cas leucothrombop�enie pr�eexistante(cirrhose avec hyperspl�enisme), de grossesse ou dediagnostic incertain pour lequel un traitement d’�epreuvepar corticoıdes seuls est pr�ef�erable. En cas de prescriptiond’azathioprine, l’EASL recommande une introductiondiff�er�ee �a la 3e semaine pour diff�erencier ais�ement unenon-r�eponse d’une �eventuelle h�epatotoxicit�e de l’aza-thioprine [1]. Le dosage ou le g�enotypage de la thiopurinemethyl transf�erase (TPMT) avant traitement ne permet pasd’�evaluer le risque de toxicit�e m�edullaire. Chez l’enfant,les principes du traitement sont les memes que chezl’adulte. La posologie initiale des corticoıdes est de 2 mg/kg/j (jusqu’�a 60 mg/j) et celle de l’azathioprine de 1-2 mg/kg/j. L’instauration pr�ecoce de l’azathioprine est forte-

6–12 mois

Si remontée des transaminases > N : arrêt décroissanceSi persistante : retour au palier précédent

ALAT < N

ou æ > 50 %

Predniso(lo)neou

50 mg/j(débuté à J15)

9 mg/j Budésonide(si HAI peu sévère et sans cirrhose)

Azathioprine

0,5-1 mg/kg/j æ 5-10 mg/j/1-4 sem.

æ à 6 mois6 puis 3 mg/j

ä1-2 mg/kg/j

1-2 mg/kg/j

0- ...

0- ...

Traitementd’attaque

Traitementd’entretien

Recherchede dose

Figure 4. Sch�ema habituel de traitement des h�epatites autoimmunes (adapt�e de [1]).



HEPATO

GASTRO

et Oncologie

digestive

H�epatites

auto-

immunes

ment recommand�ee afin de limiter le retard de croissanceet les effets �a long terme des corticoıdes.Au cours des derni�eres ann�ees, le bud�esonide, corticoıde �aforte extraction h�epatique avec moins d’effets secondai-res, a �et�e propos�e (en association avec l’azathioprine) �a laposologie initiale de 3 mg � 3/j comme alternative auxcorticoıdes de premi�ere g�en�eration chez les patients non-cirrhotiques, avec une efficacit�e au moins �equivalente etune toxicit�e moindre [31]. Cette option est int�eressantenotamment en cas de comorbidit�e mais les donn�ees sontencore limit�ees en particulier sur son efficacit�e au longcours. Enpratique, sonusagedoit actuellement etre r�eserv�eaux HAI peu s�ev�eres et non cirrhotiques. Les modalit�esg�en�erales du traitement sont indiqu�ees �a la figure 4.La r�eponse th�erapeutique est appr�eci�ee sur des crit�erescliniques (disparition des symptomes) et biochimiques[1, 9].

‘‘L’utilisation du bud�esonide ne doit pas etresyst�ematique

’’La recherche de r�eponse doit etre pond�er�ee en fonction duniveaude tol�eranceetdes effets secondaires du traitement.Lesmodalit�es pratiques de la recherchede la doseminimaleefficace de corticoıdes sont en fait assez empiriques et denombreuses « variantes » ont �et�e propos�ees. Cetted�ecroissance des corticoıdes peut se faire d�es la diminutiondes transaminases �a moins de 50 % de leur valeur initialeen respectant des paliers de 10 mg/j (5 mg/j �a partir de30 mg/j) d’au moins une semaine. Parall�element, il estrecommand�e d’augmenter la dose d’azathioprine �a 100 ou150 mg/jour (1 �a 2 mg/kg/j). En cas d’utilisation dubud�esonide dont la demi-vie est courte, les modalit�es ded�ecroissance sont encore moins bien �etablies (parexemple : 3 � 3 mg/j jusqu’�a normalisation des trans-aminases puis 2 � 3 mg/j pendant 3 mois, 1 � 3 mg/jpendant 2 mois, 1 � 3 mg 1 jour/2 et enfin arret).

‘‘La r�eponse biochimique est strictementd�efinie par la normalisation des transami-

nases et des gammaglobulines (ou IgG)

’’Cette notion de relative bri�evet�e de la corticoth�erapie estimportante en raison de la forte pr�evalence des effetssecondaires d’une corticoth�erapie prolong�ee. Uner�eaugmentation de l’activit�e des transaminasessup�erieure �a 2 N au cours de la p�eriode de d�ecroissancejustifie un arret de la d�ecroissance puis, si l’augmentationpersiste apr�es un mois, une reprise de la dose du palierpr�ec�edent. Cette �eventualit�e apparaıt rare si la posologiede 2 mg/kg/j d’azathioprine a �et�e utilis�ee.

La r�eponse histologique (h�epatite minime ou absente)doit etre �evalu�ee suffisamment �a distance (� 2 ans) encas de r�eponse biochimique, parfois plus pr�ecocement encas de r�eponse incompl�ete pour pouvoir adapter letraitement. Elle est g�en�eralement retard�ee de 6 �a 12 moispar rapport �a la r�eponse biochimique et est parfoisdissoci�ee des tests biologiques, expliquant pourquoi50 % des patients conservent des l�esions d’h�epatited’interface malgr�e une r�eponse biochimique satisfaisante[32]. En cas de cirrhose, celle-ci doit etre histologique-ment inactive. Ces crit�eres de r�emission sont obtenus aumieux chez 80 % des patients au bout de 3 ans detraitement, la baisse des transaminases < 2 N �etantg�en�eralement atteinte dans les 6 premiers mois.Les principaux facteurs de r�esistance au traitement sontl’age < 30 ans, l’ethnie (sujets noirs), l’insuffisanceh�epatique aigu€e, et la n�ecrose lobulaire submassive sur labiopsie.

‘‘Id�ealement, la dur�ee totale de la corti-coth�erapie est de moins de 1 an

’’Les patients qui entrent en r�emission ont en g�en�eral unbon pronostic. Leur survie �a long terme est similaire �a celled’une population t�emoin appari�ee pour l’age et le sexe[33]. La place des tests non invasifs de fibrose dans le suivin’est pas bien �etablie. Les valeurs de l’�elastom�etriepeuvent etre �elev�ees �a la phase d’h�epatite active et nerefl�etent alors pas le stade de fibrose [34]. Chez lespatients trait�es par corticoıdes syst�emiques seuls, letraitement d’entretien doit viser une posologie �10 mg/j. On assiste parfois �a une cortico-d�ependance(rebond des transaminases �a la baisse des corticoıdes)pour des posologies allant de 5 �a 20 mg/j. On estime que80 % des patients trait�es par corticoıdes pendant plus de2 ans d�eveloppent des effets cosm�etiques significatifs(acn�e, vergetures, faci�es cushingoıde, bosse de bison,ob�esit�e facio-tronculaire). Des complications s�ev�eres(diab�ete, HTA, ost�eoporose fracturaire, cataracte) nesurviennent que pour des doses quotidiennes > 10 mgpendant au moins 18 mois [35]. Elles justifient la diminu-tion voire l’arret du traitement dans 15 % des cas.Les complications li�ees �a l’azathioprine sont plusrares (cytop�enie, pancr�eatite, hyperplasie nodulairer�eg�en�erative, rash). Elles peuvent justifier une baisse deposologie ou une substitution par le mycoph�enolatemof�etil ou la 6-mercaptopurine. Il existe un risqueth�eorique d’augmentation de l’incidence des cancersextrah�epatiques et des h�emopathies malignes sous aza-thioprine, mais ce « sur-risque » n’a pas encore �et�eclairement d�emontr�e dans le cadre du traitement prolong�edes patients atteints de HAI.



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H�epatites

auto-

immunes

Peut-on arreter le traitement ?

Quand l’objectif de la r�emission est atteint, le traitementd’entretien (id�ealement monoth�erapie) doit etre poursuivipendant au moins 2 ans (figure 5).

‘‘La dur�ee totale minimale du traitement estde 2-3 ans

’’Si les transaminases ne sont pas strictement normalespendant le traitement d’entretien, il est illusoire d’esp�erer

le maintien d’une r�eponse prolong�ee �a l’arret dutraitement. La poursuite du traitement d’entretien estalors conseill�ee. Tous patients confondus, on estime quele risque de rechute est de l’ordre de 80-90 % �a 3 ans[36]. Toutefois, les conditions d’arret du traitement�etaient variables dans les s�eries rapport�ees. Lorsqu’ellesurvient, la rechute est observ�ee 3 fois sur 4 dans les 6premiers mois mais peut survenir des ann�ees plus tard[29]. Le risque de rechute d�epend de certains param�etrespronostiques. L’un des plus importants est le niveaud’inflammation r�esiduelle sur la biopsie effectu�ee juste

Remettre en rémissionavec predniso(lo)neà dose d’induction

Rémission(ALAT normales/lgG normales)

Rémission Rechute

Diminuer les corticoïdesAdapter la dose d’azathioprine

(avec dosage éventuel des 6-TGN)pour maintenir la rémission

Traitement d’entretienprolongé (à vie ?)

Rémission stablesous monothérapie

> 24 (36) mois

Arrêt progressif completde l’immunosuppression

(biopsie hépatiquepréalable conseillée)

Rémission stablesans traitement

Surveillance à vie :tous les mois pendant 3 moistous les 3 mois pendant 1 an

puis tous les 6 mois

Réduction progressivede l’immunosuppression

Figure 5. Suivi des h�epatites auto-immunes apr�es mise en r�emission (adapt�e de [1]).



HEPATO

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H�epatites

auto-

immunes

avant l’arret du traitement [37]. Les patients chezlesquels persiste une h�epatite d’interface ou chezlesquels une cirrhose s’est constitu�ee pendant letraitement r�ecidivent dans tous les cas. Il ne faut doncpas arreter le traitement chez ces patients. Ceux quigardent une inflammation portale r�esiduelle memediscr�ete ont un risque de r�ecidive de l’ordre de 50 %.Ceux qui ont une histologie strictement normale nesemblent r�ecidiver que dans 20 % des cas [37]. C’est laraison pour laquelle, la biopsie h�epatique est conseill�eeavant d�ecision d’arret pour estimer au mieux le risque derechute [1].D’autres facteurs sont associ�es au risque de rechute : und�elai de r�eponse biologique > 5 mois, une concentrationde gglobulines s�eriques avant traitement > 30 g/L, lapr�esence d’anticorps anti-SLA, et une dur�ee de traitementtrop courte [8]. �A l’inverse, des transaminases inf�erieures �ala moiti�e de la normale et des IgG inf�erieures �a 12 g/Lseraient tr�es pr�edictives de l’absence de rechute [38]. Lesmodalit�es d’arret du traitement ne sont pas bien d�efinies.L’arret des corticoıdes doit se faire progressivement avecune p�eriode de substitution par l’hydrocorticone et uncontrole de la fonction surr�enalienne (test au synacth�ene).Il est sugg�er�e d’arreter progressivement l’azathioprine parpallier de 25 mg tous les 1 �a 3 mois. Apr�es l’arret dutraitement, les transaminases doivent etre mesur�ees tousles mois pendant 6mois, puis tous les 3 mois pendant 1 anet tous les 6 mois �a vie.

‘‘La certitude de la possibilit�e d’un suivibiologique r�egulier est indispensable avant

de proposer un arret du traitement

’’Traitement des rechutes

Il est bien �etabli que les rechuteurs ont un risque deprogression vers la cirrhose et ses complications plus �elev�eque celui des patients r�epondeurs prolong�es [39]. Lesrechutes doivent etre trait�ees selon les memes modalit�esque les h�epatites auto-immunes naıves mais un diagnosticpr�ecoce de rechute permet d’utiliser des doses plus faiblesd’immunosuppresseurs (figure 5). Le taux de r�emissionapr�es re-traitement est inchang�e (80 %) mais le pour-centage d’effets ind�esirables augmente significativement�a chaque tentative. En cons�equence, apr�es une rechute, sile traitement et sa tentative d’arret ont �et�emen�es selon lesr�egles strictes de bonne pratique �enonc�ees ci-dessus, lemaintien d’une immunosuppression �a vie est conseill�ee[1].

‘‘Les rechutes sont tr�es fr�equentes

’’

R�eponses non satisfaisantes

Bien que les r�esultats du traitement soient globalementsatisfaisants, on estime qu’environ 25 % des patientsvont pr�esenter une intol�erance ou une r�esistance(habituellement partielle) au traitement. Diff�erents degr�esde r�eponse non satisfaisante doivent etre distingu�es :�echecs du traitement d�efinis par une r�eponse nulle ouminime, sans ou avec s�ev�erit�e imm�ediate (essentiellementdans le cadre des HAI subfulminantes) et r�eponse partielled�efinie par une am�elioration clinique biologique ouhistologique mais sans atteindre les crit�eres de r�emissioncompl�ete. Les attitudes propos�ees sont indiqu�ees dans lafigure 6 [1] mais le niveau de preuve est bas.

‘‘Il est conseill�e de prendre un avissp�ecialis�e en cas de r�eponse

non satisfaisante

’’Chez les patients sous azathioprine, il peut etreint�eressant de doser les 6-TGN avec comme objectifune concentration sup�erieure �a 220 pmol/8�108

h�ematies [40].

‘‘La question de l’observance du traitementdoit toujours etre pos�ee, notamment

�a l’adolescence

’’Cette phase d�elicate de transition enfant-adulte est aumieux g�er�ee par des �equipes multidisciplinaires.Les m�edicaments propos�es en seconde ligne sont indiqu�esdans le tableau 10 et les points suivants sont �a souligner.Le mycoph�enolate mofetil (MMF), �a la posologie de 2 g/j,est le traitement habituellement propos�e en casd’intol�erance �a l’azathioprine. Le passage �a la 6-mercaptopurine est une autre possibilit�e. Par contre, encas de r�esistance �a l’azathioprine, l’efficacit�e du MMFsemble limit�ee bien qu’une am�elioration biologiquepartielle puisse etre observ�ee. Fait important, le MMFest contre-indiqu�e pendant la grossesse, devant rendreson usage bien r�efl�echi chez les femmes en age deprocr�eer. Les anti-calcineurines (ciclosporine et tacroli-mus) sont sans doute les m�edicaments �a privil�egier enseconde ligne en cas d’absence de mise en r�emission parle traitement initial habituel, bien que les donn�ees de lalitt�erature soient peu nombreuses et, pour la ciclosporine,concernent surtout les enfants.

Un cas particulier : la grossesse

Comme pour la plupart des maladies auto-immunes �am�ediation cellulaire, il est rare d’observer des pouss�ees de



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H�epatites

auto-

immunes

HAI pendant la grossesse. Le risque en revanche augmentesignificativement apr�es l’accouchement du fait de larestitution de l’immunit�e pouvant n�ecessiter une augmen-tation transitoire de l’immunosuppression [41]. De ce fait, il

est conseill�e de ne pas arreter le traitement immunosup-presseur (corticoıdes et/ou azathioprine) pendant lagrossesse et la p�eriode du post-partum. Le risquet�eratog�ene de l’azathioprine est th�eorique et paraıt tr�eslargement compens�e par son effet pr�eventif des rechutes[1]. L’allaitement est classiquement d�econseill�e en raisondela pr�esence de m�etabolites dans le lait mais les concen-trations y sont tr�es faibles et certains autorisent l’allaite-ment �a des posologies inf�erieures �a 2 mg/kg/j. L’utilisationdu MMF est en revanche contre-indiqu�ee. Ces grossessesdemeurent des grossesses �a risque pour le fœtus avec untaux de fœtus vivants �a la naissance d’environ 75 % et depr�ematurit�e d’environ 20 % dans les grandes s�eriesanglaises [41]. Globalement, une HAI control�ee n’estune contre-indication ni �a la grossesse ni �a l’allaitement [1].

‘‘Le mycoph�enolate est contre-indiqu�ependant la grossesse, au contraire

de l’azathioprine

’’

Traitement d’induction

Réponse non optimale

Réponse incomplète

• Autre diagnostic ?• Mauvaise observance ?• Si budésonide utilisé : remplacer par predniso(lo)ne

Intolérance

Effects secondairesde l’azathioprine

Effects secondairesde la predniso(lo)ne

Remplacer parmycophénolate

mofétil 2 g/j

Remplacer parbudésonide 6 mg/j

(chez les non-cirrhotiques)

ÉchecÉchec

Échec

• Predniso(lo)ne ≤10 mg/j + azathioprine 2 mg/kg/jou• Predniso(lo)ne ≤ 10 mg/j + anti-calcineurine

• Dose plus élevée de predniso(lo)ne + azathioprine 2 mg/kg/jou• Predniso(lo)ne + anti-calcineurine

Avis d’un centre expert de I’HAI :• Autres agents ?(sirolimus, infliximab,...)• Transplantation hépatique ?

Avis d’un centre expert de I’HAI :• Autres agents ?• Critères « allégés » de réponse ? (Transaminases ≤ 3 N) ?

Figure 6. Strat�egies th�erapeutiques propos�ees en cas de r�eponse non optimale (adapt�e de [1]).

Tableau 10. Traitements potentielsde seconde ligne

Ciclosporine (2-3 mg/kg/j) ou Tacrolimus (objectif C0 : 5-10ng/mL) +++

M�ethotrexate

Rapamycine (inhibiteur de mTOR)

Abatacept (blocage 2e signal)

Infliximab (anti-TNF)

Rituximab (anti-CD20)

La prise d’un avis « expert » est recommand�ee avant initiation.



HEPATO

GASTRO

et Oncologie

digestive

H�epatites

auto-

immunes

Conclusion

Le diagnostic de HAI n�ecessite une grande vigilance (ypenser quasi syst�ematiquement) en raison d’une�evolution spontan�ee souvent s�ev�ere mais �egalementune grande rigueur en raison du caract�ere dangereuxd’une immunosuppression prolong�ee administr�ee �amauvais escient. La grande efficacit�e habituelle d’untraitement simple (corticoıdes et azathioprine) a para-doxalement limit�e les progr�es dans la prise en chargeth�erapeutique. Ses principes g�en�eraux sont bien �etablismais les modalit�es pratiques sont assez variables etlargement empiriques. De nombreuses questions demeu-rent, en particulier : Quel est le traitement de secondeligne de r�ef�erence ? Comment mieux appr�ecier le risquede rechute �a l’arret du traitement ?

Liens d’int�erets : OC : consultant pour Mayoly Spindler,conf�erences pour Mayoly Spindler, Falk Fondation. SL,

DW et CC d�eclarent n’avoir aucun lien d’int�erets enrapport avec l’article. &

R�ef�erences

Les r�ef�erences importantes apparaissent en gras.

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T ake home messages

& La pr�esentation des h�epatites auto-immunes estpolymorphe et le diagnostic doit etre �evoqu�e devanttoute h�epatite non virale.

& La pr�esence isol�ee d’un autoanticorps n’est passuffisante pour porter le diagnostic d’h�epatite auto-immune.

& La biopsie h�epatique garde une place importantedans la prise en charge (diagnostic et �eventuel arret dutraitement).

& La r�emission biologique est d�efinie par la normalisa-tion des transaminases et des gglobulines (ou IgG).

& Le traitement initial recommand�e repose sur lapredniso(lo)ne et l’azathioprine et le traitement d’entre-tien sur l’azathioprine (et/ou corticoıdes < 10 mg/j).

& Le bud�esonide est une alternative �a la predniso(lo)nemais son emploi ne doit pas etre syst�ematique et estcontre-indiqu�e chez les cirrhotiques.

& Le mycoph�enolate est une alternative �a l’azathio-prine mais est contre-indiqu�e en cas de grossesse.

& L’arret du traitement peut etre discut�e apr�es aumoins 2 ans de r�emission biologique et avec la certitudede possibilit�e de suivi. Une biopsie h�epatique pr�ealableest souhaitable.

& Les rechutes sont tr�es fr�equentes.



HEPATO

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