Epidermólises Bolhosas

Orlando Morais, MD

Residência Médica - Dermatologia

Anatomia da Pele

Anatomia da Pele

Anatomia da Pele

Anatomia da Pele

Anatomia da Pele

Zona da Membrana Basal

Classificação

• Etiopatogênese - Mutações gênicas

• Hereditárias

• EB Simples/Epidermolíticas (intra-epidérmicas) – Autossômicas

dominantes

• EB Juncionais (lâmina lúcida) – Autossômicas recessivas

• EB Distrófica/Dermolítica – Autossômicas dominantes ou

recessivas

• Adquirida (Auto-imunidade)

• Clássica

• Semelhante penfigóide bolhoso

• Semelhante penfigóide das membranas mucosas

Classificação Fenotípica

Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-

Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of

inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third

International Consensus Meeting on Diagnosis and

Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50

Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-

Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of

inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third

International Consensus Meeting on Diagnosis and

Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50

Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of

inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis

and Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50

Mutações Gênicas

• citoqueratinas 5 e 14, plectina, a6ß4 integrina, placofilina 1 e desmoplaquina

EBS

• laminina 332 (laminina 5), colágeno tipo XVII e a6ß4 integrina

EBJ

• colágeno tipo VII

EBD

EB

• Considerações gerais

• Alterações cutâneas são idade dependetes

• Não há sinais patognomômicos para classificação fenotípica • Fragilidade cutânea – formação de bolhas (trauma mecânico)

• Milia

• Anoníquia ou distrofia ungueal

• Cicatriz

• Formação de tecido de granulação exuberante (periorificial, cervical posterior, arco axilar, periungueal) – 90% S/E: Herlitz*****

• Ceratodermia palmo-plantar

• Alterações de pigmentação

• Aplasia cutis

• Hiperidrose, hipoidrose

• Hipoplasia do esmalte dentário ****** EBJ

• Distrofia muscular *****

• Envolvimento orgânico – correlação com gravidade quadro cutâneo

Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-

Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of

inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third

International Consensus Meeting on Diagnosis and

Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50

EBS

EBS

• Weber-Cockayne (localizada palmo-plantar)

• Mutações genes citoqueratinas (CK5 ou CK14)

• **** EBS mais comum (50% dos casos)

• Clínica – do nascimento até os dois primeiros anos de vida

• Bolhas característicamente em superfícies de mãos e pés

• Cavidade oral – 1/3 dos casos

• Milia, distrofia ungueal e formação de cicatrizes - incomum

• Prognóstico benigno, com melhora com a idade

Hpx – clivagem intra-epidérmica, supra-basal. Intensa disqueratose

pode estar presente

Weber-Cockayne (localizada)

EBS

• Dowling-Meara (herpetiforme)

• Mutações genes citoqueratinas (CK5 ou CK14)

• Clínica – Abre quadro nos primeiros dias de vida – bolhas e

vesículas no tronco e extremidades (disposição herpetiforme).

• Hiperceratose palmo-plantar, milia, distrofia ungueais

• Complicação extra-cutâneo – acometimento traqueo-laríngeo

• Evolução – processo intenso nos primeiros meses de vida com

diminuição de intensidade até os 10 anos.

• ******* Risco de CEC – 40% aos 55anos

• Hpx – clivagem intra-epidérmica com infiltrado inflamatório

(eosinófilos, linfócitos e neutrófilos), citólise

Dowling-Meara (herpetiforme)

EBS

EBS

• Köebner (generalizada)

• Mutações genes citoqueratinas (CK5 ou CK14)

• Clínica – Ao nascimento ou primeiros meses – bolhas tensas em

em qualquer parte do corpo, exceto superfície palmo-plantar

• Cicatriz, milia e alterações ungueais moderadas

• Cavidade oral – geralmente é o único sítio extracutâneo

• Prognose satisfatória – bom estado geral

• Complicação maior – infecção feridas

• Hpx – Bolha intra-epidérmica, citólise

EBS

• Associada distrofias musculares

• Mutações da plectina (presente também na musculatura

lisa)

• Clínica – Bolhas presentes ao nascimento e generalizadas

• Miopatia muscular associada (importante reconhecimento)

• Hpx – ausência de citólise (citoesqueleto normal)

• *** Associada atresia pilórica (plectina)

EBJ

• Considerações gerais

• Padrão de herança recessiva

• Mutações gênicas – ausência (premature termination codon) ou

alterações protéicas

• α6β4 – expressada na pele e tubo digestivo – 4 genes

• Laminina 5 – cadeia α, β e γ – 3 genes

EBJ

EBJ

• Variante Herlitz (letal)

• Mutação tipo PTC da laminina 5 (qquer das cadeias – alfa, beta ou

gama)

• **** 20% das formas juncionais

• Clínica – Desde nascimento, lesões bolhodas tensas, flácidas ou

sero-hemorrágicas, disseminadas (rosto). Difícil cicatrização, milia,

distrofias ungueais.

• Tecido de granulação exuberante – patognomônico (1os meses a

2anos) – peri-orificial, pescoço, lombosacral, ungueal

• Acometimento ocular (córnea), mucosa oral (microstomia e

anquiloglossia), esofágica e laríngea (40% aos 6 anos)

• Hpx – clivagem dermo-epidérmica (lâmina lúcida).

• Prognóstico – grave, morte nos primeiros 2 anos de vida (50%) -

sepse. **** CEC – 18% aos 25anos

Variante Herlitz (letal)

EBJ

• Não-Herlitz (atrófica generalizada benigna)

• Mutações menores da laminina 5. Mutação tipo PTC do colágeno XVII

(BP 180) - compensação pela manutenção da integridade da laminina.

• Clínica – Início no nascimento. Bolhas sero-sanguinolentas,

predominante em extremidades, tronco, couro cabeludo.

Distrofias unguais intensas, cicatrizes atróficas, alterações

pigmentares, ausência de milia. Alterações dentárias e lesões

mucosas moderadas. Cabelos esparsos e alopecia cicatricial

podem estar presentes

• Hpx – semelhantes forma Herlitz

• Prognóstico – sobrevida próximo do normal. Obstrução

laríngea – 13% aos 9 anos

Figure 1. Clinical features of the

proband with GABEB. (a-e) There

are generalized blistering, erosion,

cigarette-paper-like atrophic and

depigmented skin, alopecia, dental

abnormalities, and dystrophic nails.

(f) Immuno-labeling with anti-laminin

5 antibody (GB3) in the skin sample

of the patient. Fluorescence

representing the presence of laminin

5 is markedly reduced at the dermal-

epidermal junction. (g) Immuno-

labeling with GB3 antibody in normal

control skin. Fluorescence is seen at

the dermal-epidermal junction. (h)

The skin from a patient with Herlitz

JEB stained with GB3 antibody for

negative control shows no labeling

at the dermal-epidermal junction. (i)

Labeling of the skin from this patient

with an anti-type XVII collagen

antibody shows positive reaction at

the dermal-epidermal junction.

Journal of Investigative

Dermatology (2000) 115, 312–316

EBJ

EBJ

• Associada a atresia pilórica

• Mutação α6β4 integrina expressa em pele e intestino (com ou sem

PTC)

• Clínica: Alterações semelhantes a variante não-Herlitz –

generalizadas e desde nascimento. Atresia congênita de piloro.

• Associação frequente com anormalidades congênitas urológicas e

morte neonatal

• Diferencial com forma de EBS com atresia pilórica (plectina)

• Forma inversa

• Clínica – quadro grave de bolhas em superfícies intertriginosas,

esôfago e vagina

EBJ

EBD

• Herança dominante ou recessiva

EBD

• Distrófica dominante (Passini***, Cockayne-Touraine) • Substituição de glicina no segmento colágeno da molécula

• Clínica – início precoce ao nascimento. Bolhas tensas sero-

hemorrágicas ou placas eritematosas em extremidades.

• Evolução com distrofias, cicatrizes atróficas (por vezes, hipertróficas), milia, alterações pigmentares e distrofia ungueal.

• Acometimento oral e de mucosa esofágica, dentes normais

• Não são comuns – retardo crescimento, anemia, CEC, mortalidade infantil

• **** Passini – lesões cicatriciais albopapulóides perifoliculares principalmente em extremidades e tronco, mesmo sem lesões bolhosas locais prévias

• Hpx – clivagem dermo-epidérmica. ME – sublâmina densa

EBD

• Dominates:

• Acral

• Clínica – alterações localizadas. Envolvimento confinado a mãos e

pés

• **** Não cursa com pseudosindactilia

•

• Pré-tibial

• Clínica – envolvimento quase exclusivo da região tibial anterior.

Lesões bolhosas,papulares ou em placa violáceas – Ddx: liquen

plano. Distrofia ungueal é constante (sem formação de pterígio)

Arquivo pessoal

Arquivo pessoal

EBD

• Distrófica Recessiva – tipo Hallopeou-Siemens

• Alteração tipo PTC do colágeno VII

• Clínica - grave e mutilante desde nascimento. Bolhas hemorrágicas e erosões em pele e mucosas. Cicatrizes e milia. Prurido frequente

• Mucosa oral e esofágicas – sinéquias e estenoses (10% aos 2 anos, 90% aos 25anos), anquiloglossia, microstomia

• Alterações dentárias como cáries (sem alterações de esmalte - EBJ), anemia multifatorial, alterações crescimento

• Alterações extremidades – pseudosindactia, alterações em luva –30% aos 2 anos e 100% aos 20 anos - significante impacto na qualidade de vida.

• Insuficiência renal crônica – GNDA ou depósito amilóide

• Cardiopatia – sobrecarga ferro ou deficiência de micronutrientes

• CEC – 2ª década (87% aos 45 anos)

• Prognóstico ruim

EBD

• Distrófica Recessiva – não-Hallopeou-Siemens ou mitis

• Clínica – semelhante, porém com lesões mais restritas a

extremidades.

• Baixo risco de distrofias de extremidades, alterações esofágicas ou

de córnea.

• Mantem alto risco de CEC (47% aos 65 anos)

• Distrófica Recessiva – Inversa

• Clínica – lesões em áreas intertriginosas, base pescoço, dorso

superior e região lombar. Frequentes lesões orais, esofágicas e

urinárias.

Síndrome de Kindler

Síndrome de Bart – Ausência Congênita

Localizada de Pele

Diagnóstico laboratorial

• Pré-natal: análise mutacional de DNA (gold-standard),

ME, imonomapeamento

• Pós-natal: ME e ******imunomapeamento (concordância

97%)

• Limitações do HE

Imunomapeamento

Imunomapeamento

Imunomapeamento

Imunomapeamento

Abordagem

multiprofissional

*** Prevenção e

manejo de

complicações

Complicações

• Alterações crescimento (mais

graves na EBD Recessiva)

• Multifatorial

• Dieta balanceada –

suplementação oral energética,

micronutrientes e vitaminas

• Gastrostomia – precoce

• Avaliação esofágica – dilatações

por balão

Complicações

• Musculo-esqueléticas • Mãos, atrofia muscular, contraturas

• Cardíacas • Miocardiopatia dilatada (ferro, micronutrientes, anemia, infecções

virais)

• Renais e urológicas • Estenose ureteral, hidronerose, amiloidose, glomerulonefrite,

infecções. Causa de morte 12% dos pacientes – IRC

• Anemia • Estado inflamatório, deficiência de ferro, disabsorção

• Ferro IV

• Câncer – CEC

• Psicológicas - familiares

Manejo

Manejo

Manejo

Manejo

• Dermatologista

• Geneticistas

• Especialistas em reabilitação, fisioterapeutas, terapeutas

ocupacionais

• Ambulatórios de dor

• Cuidadores em domicílio

• Associações de suporte – educação e direitos

• Holanda – eutanasia é permitida sob pedido da família

• Espanha – lei do aborto delibera acerca de fetos com

diagnóstico de EB

Tratamento (Terapia gênica) • Transplante de medula óssea – 7 crianças

• Deposição de colágeno por período de até 1 ano – melhora

sustentada (follow-up 2 anos).

• **** Injeção intradérmica do TMO; ***** Transplante de células

somáticas (#mosaicismo reverso)

Diagnóstico diferenciais

Epidermólise Bolhosa Adquirida

• Crônica

• Auto-imune – Ac anti-colágeno VII

• Clínica: • Variante clássica – acral (áreas de trauma), bolhas sem sinais

inflamatórios, cicatrizes com milia

• Ddx – porfiria cutânea tarda; EPD recessiva

• Variante penfigóide – lesões urticariformes flexurais e em dobras, pruriginosas, sem fragilidade cutânea, cicatriz ou milia

• Variante penfigóide membranas mucosas

• Doença na infância com melhor prognóstico que adulto