Priscila Rodrigues de Souza

Epigenética e Câncer Resumo

O QUE é EPIGENÉTICA?

• São alterações na mudança de expressão de um gene sem modificações na seqüência de bases do DNA.

Metilação do DNA

Modificação das HistonasMetilaçãoAcetilaçãoFosforilação

Silenciamento de RNARNA interference (RNAi)

Impressão gênica

-Adição de grupo metil na posição 5´ da citosina em regiões ricas em CpG na região promotora

Epigenética

Metilação do DNA

Está relacionado à repressão da transcrição silenciamento gênico

Hipermetilação Genes supressores de tumor

Genes de reparo

Silenciamento desses genes

Hipometilação

Proto-oncogenes

AtivaçãoAumento da expressão

Mdicamentos utilizados para impedir a progressão de tumores

Procainamida: É um inibidor não competitivo das DNA metiltransferases. tratamento de câncer de próstata, que se caracteriza por uma grande quantidade de ilhas CpG hipermetiladas.

Procaína: Provoca hipometilação global do DNA, restaurando a expressão de genes supressores de tumor e inibindo a progressão detumores..Hidralazina: Comumente usada como antihipertensivo, pois é um vasodilatador. Usada como droga antineoplásica por sua inibição da metilação em linfócitos T.

5-azaCitidina: nucleosídeo com ação inibidora da metilação do DNA por inibir as DNA metiltransferases.

Impressão genômicaA expressão dos genes é afetada por sua origem

parental(materna ou paterna)

Ativos ou Inativos

Cancro Colorretal

Perda do imprinting do gene do IGF2

Aumento da expressão de IGF2 - alterações metabólicas e promoção do crescimento celular

metilado

Hipometilação

Risco aumentado de câncer

Modificação das Histonas

• As modificações de histonas modulam a estrutura da cromatina – Determinam grau de condensação da cromatina- controle da expressão gênica

Acetilações Desacetilação

Transcrição Repressão da transcrição

HistonasAcetiltransferases(HAT) Histonas Desacetilases(HDAC)

histonas desacetilases

supressão da p53

inibi a apoptose

desenvolvimento da carcinogênese em diferentes tipos de câncer como leucemias, câncer de próstata, câncer de pele e de cólon

Modificação das Histonas

Mutações ou Translocações Cromossomais

Inibidores de Histonas desacetilases -HDACs

►Aumentam diferenciação celular, param crescimento do tumor e geram apoptose

►Suas propriedades se devem ao acúmulo de histonas acetiladas, reativando alguns genes

►Prendem as células em G1

RNA DE INTERFERÊNCIA

SILÊNCIAMENTO DE GENES

2 classes: miRNA e siRNA Clivagem do mRNA Inibição da tradução Silênciamento transcricional Degradação do mRNA

RNA de interferência e câncer

siRNA siRNA miRNA

RNA de interferência

MICRO RNA E CÂNCER

INIBIÇÃO DE GENES

Controle do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular

EX: Leucemias e Linfomas

Cada tecido canceroso apresenta expressão alterada de miRNAs podendo-se utilizar isso como uma assinatura específica de cada

câncer.Lu et al., 2005

RNAi em câncer

RNAi e terapias

siRNA silênciamento de um gene específico

Utilizar siRNA para silenciar

genes envolvidos na carcinogênese

10 de maio 2012

Diminuição da RRM2 pelo siRNA inibiu o crescimento celular no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e no câncer de pulmão

Regressão da progressão tumoral pela supressão da proliferação celular e indução a apoptose.

Administração sistêmica de siRNA para pacientes com tumores sólidos, utilizando um alvo, o sistema de entrega de nanopartículas;

Biópsias tumorais de pacientes com melanoma obtidos após o tratamento mostram a presença de nanopartículas localizadas intracelularmente em quantidades que se correlacionam com os níveis das doses de nanopartículas administrados. Mais notavelmente, detectamos a presença de fragmentos de mRNA que demonstra que a clivagem do mRNA mediada por siRNA ocorre especificamente no sítio previsto para o mecanismo de RNAi, de um paciente que recebeu a dose mais elevada de nanopartículas. Em conjunto, todos os dados demonstram que o siRNA administrado sistemicamente a um ser humano pode produzir a inibição de um gene específico (redução do mRNA e proteína), através de um mecanismo de RNAi de ação.