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EPIGENÉTICA E NUTRIÇÃO MATERNA Augusto Schneider Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas

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EPIGENÉTICA E NUTRIÇÃO MATERNA

Augusto Schneider Faculdade de Nutrição

Universidade Federal de Pelotas

Estudo da variação herdável que ocorre sem mudança na sequência do DNA

Mudanças de longo prazo no estado fisiológico,

metabólico ou anatômico mesmo sem estar associado a mudança na sequência de um gene específico

EPIGENÉTICA

EPIGENÉTICA

Mãe – 1a geração

Feto – 2a geração

Céls Germinativas – 3a geração

Dieta

Programação fetal

EPIGENÉTICA

Restrição alimentar durante a gestação

Filhos nascem pequenos e com maior propensão na vida adulta a: • Obesidade • Diabetes • Disfunção renal

Funciona como um mecanismo de adaptação ao que pode ocorrer na vida adulta

DESENVOLVIMENTO VS. SAÚDE E DOENÇA

Privado

Adequado

Saudável

Saudável

Doente

Desenvolvimento Maturidade

ADAPTAÇÃO

Uma espécie é considerada adaptada quando consegue sobreviver e reproduzir, além de exibir consistência

fenotípica entre as gerações.

Hoje sabemos que além de alterações na sequência de DNA alterações não genéticas podem ajudar as populações a se adaptar

Mutações no DNA levam milhares de anos para

produzir um fenótipo desejável …

PLASTICIDADE CELULAR

Programação epigenética não se limita ao período fetal

PLASTICIDADE CELULAR

> 25.000 genes (sequência de DNA idênticas)

200 tipos diferentes de células

Conceito de

canalização

SAÚDE E DOENÇA

Peso ao nascer é um indicativo de predisposição a doenças na vida adulta

Reflexo desta programação neonatal

SAÚDE E DOENÇA

Dois tipos de respostas adaptativas: (depende da intensidade e duração da “pista” ambiental) • Antecipatória/preditiva:

Preve o ambiente futuro e adapta a trajetória fenotípica de acordo. Pode ter consequências a longo prazo

• Imediata: Mudança de curto prazo no metabolismo materno ou do feto. Comum … é o que ocorre no dia a dia frente a desafios de curto prazo … períodos de jejum, exercício intenso, etc.

SAÚDE E DOENÇA

Doença epigenética

Defeitos no epigenoma que levam ao desenvolvimento de uma desordem

Estes defeitos incluem:

- Mudança na metilação do DNA - Modificações incorretas das histonas

- Alteração em proteínas modificadoras da cromatina

Resutando em alterações permanentes na expressão gênica

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

●  Metilação de promotor de um gene; ●  Acetilação/desacetilação de histonas; ●  Perfil de miRNA; ●  Compactação da cromatina.

METILAÇÃO DO DNA

Ocorre nas citosinas Ilhas CpG

METILAÇÃO DE DNA

• 1% do genoma humando contém regiões com CpG

• 60% dos promotores de todos os genes humanos contém regiões ricas em CpG - “Ilhas CpG” • Metilação destas regiões é associado ao “silenciamento gênico”

• DNA metiltranferases

METILAÇÃO DE DNA

Não metilado Metilado

Ilha CpG

Ilha CpG

Expressão gênica

Expressão gênica reprimida

METILAÇÃO DE DNA

Metiltranferases de manutenção

De novo Metiltranferases

Deteção: - Enzimas de restrição - Sequenciamento com bissulfito

MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS

•  Modificações das caudas amino terminais das histonas

•  Acetilação (mais prevalente)

•  Metilação

•  Ubiquitinação

•  Sumoilação

•  Fosforilação

MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS

Histona acetilases   Histona deacetilases  

METILAÇÃO/ACETILAÇÃO DE HISTONAS

METILAÇÃO/ACETILAÇÃO DE HISTONAS

SILENCIAMENTO DO CROMOSSOMO X

Compensação de dose

Macho Fêmea

SILENCIAMENTO DO CROMOSSOMO X

EPIGENÉTICA E METABOLISMO

Link entre sinais externos e maquinaria epigenética é de extrema importância Papel da nutrição e do estado metabólico • Sirtuinas – histona deacetilases

Estão mais ativas em situações de estresse metabólico e podem ajudar a estabilizar o DNA Envolvidas no processo de logevidade e restrição calórica

EPIGENÉTICA E METABOLISMO

Exemplo: Glicemia – memória glicêmica • Imediata:

Hiperglicemia aumenta a liberação de insulina e facilita a entrada da glicose excedente para dentro da célula

• Epigenética: Hiperglicemia por períodos prolongados tem efeitos persistentes no estado inflamatório do organismo por ativar de maneira persistente o NFκB

EPIGENÉTICA E METABOLISMO

•  Produz proteína que bloqueia receptor da melanocortina

•  Bloqueia pigmento preto

•  Mesmo receptor no cérebro

•  Bloqueia controle da ingesta

Gene agouti

EPIGENÉTICA E METABOLISMO

EPIGENÉTICA E METABOLISMO

Usado em plásticos … contato através da alimentação

Exposição a bisphenol A reduz metilação do gene agouti em 30% na média Dieta rica em doadores de metil aumenta metilação deste gene – maioria normal Doadores de metil: colina, betaína, ácido fólico e vitamina B12

METABOLISMO DO METIL

Excesso de homocisteína Indica potencial hipometilação

DIABETES

•  Estudos indicam que diabetes materna causa hiperglicemia na prole

•  Indução de diabetes leva a hiperglicemia na prole por até 7 gerações •  Hiperplasia e degranulação de células beta na 2 e 3 geração •  Superestimulação do pâncreas do feto

•  Mesmos resultados com infusão de glicose no final da gestação •  Prole com reduzida secreção de insulina e tolerância a glicose

Resultados indicam que controle da ingestão de carboidratos e diabetes gestacional são importantes na saúde da prole

RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO

•  Causas: •  Nutrição deficiente •  Anemia •  Consumo de alcool/fumo •  Hipertensão •  Alterações na placenta (transporte de nutrientes mãe/feto) •  Hipometilação IGF2 placentário

•  Mudanças observadas na prole: •  Resistência a insulina •  Hipertensão •  Hiperlipidemia

•  Diminuição da metilação e aumento da acetilação (global)

RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO

•  Redução da massa pancreática e número de células beta

•  Menor secreção de insulina na vida adulta

•  Quando deparados com situação de aumento da resistência periférica a insulina pâncreas não tem capacidade de compensar •  Maior propensão a desenvolver diabetes tipo II

RESTRIÇÃO PROTEÍCA

•  Hipometilação do PPARα

•  Perda progressiva da metilação •  Enzimas que controlam manutenção

•  Prole com insensibilidade a insulina

•  Redução de células beta e reduzida secreção de insulina

•  Desnutrição crônica na infância/adolescência tem efeitos similares

•  Suplementação com ác fólico na gestação/lactação suprime estes efeitos – após este período não mais

RESTRIÇÃO CALÓRICA

•  Quando fornecida a adultos RC tem efeitos positivos sobre a sensibilidade a insulina e longevidade •  Assim que individuo sai da dieta RC os efeitos são perdidos

•  RC durante a lactação … efeitos persistentes por toda a vida vida do individuo

RECOMENDAÇÕES

•  Alerta a população feminina sobre estes riscos

•  Especialmente: •  Com sobrepeso •  Diabetes gestacional

•  Evitar a formação de um círculo vicioso de desordens metabólicas •  Em vias gerais suplementação com doadores de metil é benéfica