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EPIGENÉTICA E NUTRIÇÃO MATERNA
Augusto Schneider Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
Estudo da variação herdável que ocorre sem mudança na sequência do DNA
Mudanças de longo prazo no estado fisiológico,
metabólico ou anatômico mesmo sem estar associado a mudança na sequência de um gene específico
EPIGENÉTICA
EPIGENÉTICA
Mãe – 1a geração
Feto – 2a geração
Céls Germinativas – 3a geração
Dieta
Programação fetal
EPIGENÉTICA
Restrição alimentar durante a gestação
Filhos nascem pequenos e com maior propensão na vida adulta a: • Obesidade • Diabetes • Disfunção renal
Funciona como um mecanismo de adaptação ao que pode ocorrer na vida adulta
DESENVOLVIMENTO VS. SAÚDE E DOENÇA
Privado
Adequado
Saudável
Saudável
Doente
Desenvolvimento Maturidade
ADAPTAÇÃO
Uma espécie é considerada adaptada quando consegue sobreviver e reproduzir, além de exibir consistência
fenotípica entre as gerações.
Hoje sabemos que além de alterações na sequência de DNA alterações não genéticas podem ajudar as populações a se adaptar
Mutações no DNA levam milhares de anos para
produzir um fenótipo desejável …
PLASTICIDADE CELULAR
> 25.000 genes (sequência de DNA idênticas)
200 tipos diferentes de células
Conceito de
canalização
SAÚDE E DOENÇA
Peso ao nascer é um indicativo de predisposição a doenças na vida adulta
Reflexo desta programação neonatal
SAÚDE E DOENÇA
Dois tipos de respostas adaptativas: (depende da intensidade e duração da “pista” ambiental) • Antecipatória/preditiva:
Preve o ambiente futuro e adapta a trajetória fenotípica de acordo. Pode ter consequências a longo prazo
• Imediata: Mudança de curto prazo no metabolismo materno ou do feto. Comum … é o que ocorre no dia a dia frente a desafios de curto prazo … períodos de jejum, exercício intenso, etc.
SAÚDE E DOENÇA
Doença epigenética
Defeitos no epigenoma que levam ao desenvolvimento de uma desordem
Estes defeitos incluem:
- Mudança na metilação do DNA - Modificações incorretas das histonas
- Alteração em proteínas modificadoras da cromatina
Resutando em alterações permanentes na expressão gênica
MECANISMOS EPIGENÉTICOS
● Metilação de promotor de um gene; ● Acetilação/desacetilação de histonas; ● Perfil de miRNA; ● Compactação da cromatina.
METILAÇÃO DE DNA
• 1% do genoma humando contém regiões com CpG
• 60% dos promotores de todos os genes humanos contém regiões ricas em CpG - “Ilhas CpG” • Metilação destas regiões é associado ao “silenciamento gênico”
• DNA metiltranferases
METILAÇÃO DE DNA
Não metilado Metilado
Ilha CpG
Ilha CpG
Expressão gênica
Expressão gênica reprimida
METILAÇÃO DE DNA
Metiltranferases de manutenção
De novo Metiltranferases
Deteção: - Enzimas de restrição - Sequenciamento com bissulfito
MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS
• Modificações das caudas amino terminais das histonas
• Acetilação (mais prevalente)
• Metilação
• Ubiquitinação
• Sumoilação
• Fosforilação
EPIGENÉTICA E METABOLISMO
Link entre sinais externos e maquinaria epigenética é de extrema importância Papel da nutrição e do estado metabólico • Sirtuinas – histona deacetilases
Estão mais ativas em situações de estresse metabólico e podem ajudar a estabilizar o DNA Envolvidas no processo de logevidade e restrição calórica
EPIGENÉTICA E METABOLISMO
Exemplo: Glicemia – memória glicêmica • Imediata:
Hiperglicemia aumenta a liberação de insulina e facilita a entrada da glicose excedente para dentro da célula
• Epigenética: Hiperglicemia por períodos prolongados tem efeitos persistentes no estado inflamatório do organismo por ativar de maneira persistente o NFκB
EPIGENÉTICA E METABOLISMO
• Produz proteína que bloqueia receptor da melanocortina
• Bloqueia pigmento preto
• Mesmo receptor no cérebro
• Bloqueia controle da ingesta
Gene agouti
EPIGENÉTICA E METABOLISMO
Usado em plásticos … contato através da alimentação
Exposição a bisphenol A reduz metilação do gene agouti em 30% na média Dieta rica em doadores de metil aumenta metilação deste gene – maioria normal Doadores de metil: colina, betaína, ácido fólico e vitamina B12
DIABETES
• Estudos indicam que diabetes materna causa hiperglicemia na prole
• Indução de diabetes leva a hiperglicemia na prole por até 7 gerações • Hiperplasia e degranulação de células beta na 2 e 3 geração • Superestimulação do pâncreas do feto
• Mesmos resultados com infusão de glicose no final da gestação • Prole com reduzida secreção de insulina e tolerância a glicose
Resultados indicam que controle da ingestão de carboidratos e diabetes gestacional são importantes na saúde da prole
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO
• Causas: • Nutrição deficiente • Anemia • Consumo de alcool/fumo • Hipertensão • Alterações na placenta (transporte de nutrientes mãe/feto) • Hipometilação IGF2 placentário
• Mudanças observadas na prole: • Resistência a insulina • Hipertensão • Hiperlipidemia
• Diminuição da metilação e aumento da acetilação (global)
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO
• Redução da massa pancreática e número de células beta
• Menor secreção de insulina na vida adulta
• Quando deparados com situação de aumento da resistência periférica a insulina pâncreas não tem capacidade de compensar • Maior propensão a desenvolver diabetes tipo II
RESTRIÇÃO PROTEÍCA
• Hipometilação do PPARα
• Perda progressiva da metilação • Enzimas que controlam manutenção
• Prole com insensibilidade a insulina
• Redução de células beta e reduzida secreção de insulina
• Desnutrição crônica na infância/adolescência tem efeitos similares
• Suplementação com ác fólico na gestação/lactação suprime estes efeitos – após este período não mais
RESTRIÇÃO CALÓRICA
• Quando fornecida a adultos RC tem efeitos positivos sobre a sensibilidade a insulina e longevidade • Assim que individuo sai da dieta RC os efeitos são perdidos
• RC durante a lactação … efeitos persistentes por toda a vida vida do individuo