ERRORES CONGÉNITOS

DEL METABOLISMO

Juan Carlos Prieto Villapún

Long interval between first symptoms and

diagnosis in Fabry disease

(defifiencia de alfa-galactosidasa, globósidos)

First Symptoms to Diagnosis

14

30

0

10

20

30

40

First symptoms Diagnosis

Average Age

Years

PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS

DEL METABOLISMO

I. Introducción

I. Concepto y clasificación de ECM

I. Carga sanitaria de los ECM

I. Estrategias de prevención de las ECM

I. ConclusionesPitágoras de Samos

Siglo VI A.C.

Prohíbe la ingesta de habas

Sir Archibald E. Garrod

Año 1908

Royal College of Physicians

of London

Concepto de error congénito

del metabolismo

Bickel H

Influence of phenylalanine intake

on phenylketonuria

Lancet, 1953; II: 812-813

Robert Guthrie

A simple phenylalanine method for

detection phenylketonuria in

large populations of newborn infants

Pediatrics 1963; 32: 338-343

CONCEPTO DE ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO

Los errores congénitos del metabolismo son trastornos

bioquímicos determinados genéticamente, de la función o

estructura de una proteína.

MUTACIÓN GÉNICA

ALTERACIÓN ESTRUCTURA O

FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA

ALTERACIÓN HOMEOSTASIS

ALTERACIÓN ORGÁNICA

SÍNTOMAS CLÍNICOS

FACTORES EPIGENÉTICOSFACTORES GÉNICOS

ENFERMEDAD METABÓLICA

E.C.M. CLASIFICACIÓN

I. Alteraciones del metabolismo intermediario

II. Alteraciones del metabolismo de las moléculas complejas

III. Otros…

ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos

Alteraciones de la -oxidación de los ácidos grasos y de la cetogénesis

Trastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratos

Alteraciones mitocondriales

Alteraciones congénitas del metabolismo de las vitaminas

Alteraciones del transporte de aminoácidos

Trastornos del metabolismo de los péptidos

Alteraciones del metabolismo de los minerales

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS

COMPLEJAS

Alteraciones lisosomales

Alteraciones peroxisomales

Trastornos del metabolismo de esteroles

Trastornos del metabolismo de los ácidos biliares y del heme

Anomalías congénitas de la glicosilación

Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas

FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS

Uno de cada 800 – 1.000 recién nacidos nace afecto de un

error congénito del metabolismo

Casi dos tercios de ellos dan lugar a un conjunto de signos y

síntomas que configuran una “enfermedad metabólica congénita”

El 80 % de estas enfermedades debuta durante la infancia

El 50 % lo hace durante la época del recién nacido

ENFERMEDADES METABÓLICAS

ÓRGANOS Y SISTEMAS AFECTOS

ÓRGANO / SISTEMA % AFECTACIÓN

SNC 43

Sangre 18

Hígado-Páncreas 17

Esqueleto 16

Ojos 16

Piel 15

Genitourinario 15

Endocrino 14

Circulatorio 14

Muscular 13

Inmunológico 12

ORL 5

PREVENCIÓN DE LAS E.C.M.

Primaria

Asesoramiento familiar

Diagnóstico preimplantacion

Secundaria

Diagnóstico prenatal

Examen sistemático del recién nacido

Diagnóstico precoz

► clínico

► bioquímico

► molecular

Terciaria

Tratamiento

PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M.

ASESORAMIENTO FAMILIAR

60 % de las EM tienen herencia AR

20 % de las EM tienen herencia AD

20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial

DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACION

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M.

1. DIAGNÓSTICO PRENATAL

1. Selección de sexo

2. Diagnóstico durante el embarazo

► molecular

► bioquímico / enzimático

► morfológico

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M

2. DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL

1. POBLACIÓN NO SELECCIONADA

2. POBLACION SELECCIONADA

a. etnia:

mediterráneos, raza negra, gitanos, canadienses

askenazis, irlandeses, etc.

b. antecedentes familiares

E.C.M. DIAGNÓSTICO NEONATAL

SCREENING INTERVENCIÓN

DEL PEDIATRA

CLÁSICO

Hiperfenilalaninemias Todos los demás

Hipotiroidismos

Hiperplasia cong. suprarrenal

F.Q.P.

“AMPLIADO” MS/MS (espectrometría de masas)

Alteraciones metabolismo aminoácidos

Alteraciones ciclo de la urea

Defectos de la b-oxidación

Enfermedades lisosomales

Micro “chips”

Enfermedades con mutaciones identificadas

I. UTILIDAD DEL MÉTODO DE SCREENING

MS/MS

COSTES

Por proceso 8-10 €

Por paciente diagnosticado 30.750 €

Coste anual por paciente no identificado por screening 30.000 - 40.000 €

*Antes de la implantación del cribado neonatal ampliado

se diagnosticaba (en Galicia) una enfermedad metabólica por

cada 5.445 recién nacidos, y tras su introducción de ha

diagnosticado un caso por cada 1.725 recién nacidos.

POBLACIONES SELECCIONADAS

POBLACIÓN ENFERMEDAD DE RIESGO

Askenazis Tay-Sachs (gangliosidosis GM2)

Norrbottian (Suecia) Gaucher III (def. glucocerebrosidasa)

Canadienses Tirosinemia I

Mediterráneos Def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

-talasemia

Gitanos MCAD (acil CoA DH de cadena media)

Raza negra Hemoglobinopatías

Menonitas MSUD (orina de jarabe de arce)

Irlandeses Homocistinuria (CBS)

Daneses

A. Antecedentes familiares

Consanguinidad

Fallecimientos inexplicados en la familia

Antecedentes familiares conocidos

60 % de las EM tienen herencia AR

20 % de las EM tienen herencia AD

20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M

3.1 . DIAGNOSTICO CLÍNICO

ENFERMEDADES METABÓLICAS

DIAGNOSTICO CLINICO

B. SINTOMATOLOGÍA

I. 1. PATOLOGÍA DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO

A. INTOXICACIONES

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Alt. Aminoácidos Intérvalo libre

Ac. Orgánicas Síntomas “tóxicos”agudos o crónicos

Def. ciclo urea Trastornos metabólicos recurrentes

Intolerancia azúcares La clínica puede ser tardía o intermitente

B. DÉFICITS ENERGÉTICOS

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Glucogenosis Variabilidad en el inicio de los síntomas

Def. gluconeogénesis Síntomas de insuficiencia hepática,

Acidosis lácticas muscular, cardiaca, del SNC, etc.

Def. oxidación de las grasas Muerte súbita infantil

OXPHOS (fosforilación oxidativa) Malformaciones congénitas frecuentes

ENFERMEDADES METABÓLICAS

DIAGNOSTICO CLINICO

B. SÍNTOMATOGÍA

I. 2. PATOLOGÍA DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Lisosomales Síntomas permanentes

Peroxisomales Síntomas progresivos de afectación orgánica

Deficiencia de A1AT Fenotipos malformativos y dismórficos

Alteración síntesis de colesterol característicos

Al. de síntesis de ácidos biliares

CDG

I. 3. OTRAS ENFERMEDADES

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Alt. Purinas y pirimidinas Síntomas muy variados

Porfirias Frecuente afectación neurológica

Alt. Metabolismo creatina

Alt. Metabolismo Cu, Zn, Fe

Alteraciones del transporte

Etc.

MPS I

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Evolución crónica y progresiva

Afectación multisistémica

Organomeglia

Disóstosis múltiple

Hernia umbilical/inguinal

Facies “tosca”

Artropatía severa

Afectación de la audición

Afectación de la visión

Afectación respiratoria

Afectación cardiovascular

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS

3.2. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

1. Identificación de alteraciones bioquímicas

2. Identificación de alteraciones enzimáticas

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

Ventajas

Los avances metodológicos agigantan las posibilidades diagnósticas

El transporte de las muestra biológicas no suele ser difícil

Inconvenientes

Técnicas complejas en muchas ocasiones

Precisan orientación clínica previa

Es necesario saber interpretar adecuadamente los resultados

COMPROBACIÓN FENOTIPO BIOQUÍMICO COMPATIBLE

MUESTRA PRACTICAR CONSERVAR

Sangre Glucosa Dry Spot

Gases. Anión GAP 10 c.c. Sangre EDTA (- 20º)

Ac. Úrico 3 ml plasma

Amonio

Láctico / Pirúvico

3OHButírico / Acetoacético

Ácidos grasos libres

Aminoácidos

Pruebas coagulación

Hemograma

Orina C. Cetónicos Muestras antes y después

C. Reductores de cualquier tratamiento.

Test Sulfitos y Brand

pH, Ionograma

Ac. Úrico

Otras 2 ml LCR (- 20º)

Cultivo fibroblastos

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS

3.3. DIAGNÓSTICO MOLECULAR

1. ADN NUCLEAR

Frecuencia de anomalías: 1 / 800 – 1.000 recién nacidos

2. ADN MITOCONDRIAL

Frecuencia de anomalías : 1 / 10.000 recién nacidos

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

ADN NUCLEAR

Ventajas

Puede utilizarse cualquier célula nucleada

Diagnóstico preciso

Ayuda a “definir” al paciente en bastantes ocasiones

Permite información génica familiar adecuada

Simplifica el diagnóstico prenatal

Inconvenientes

Técnicas complejas y largas en muchas ocasiones

No siempre se identifican las mutaciones patógenas

ADN MITOCONDRIAL

Ventajas

Su tamaño reducido facilita su estudio

Inconvenientes

Todos los tejidos no son iguales para su estudio

Es muy difícil interpretar los resultados

No es fácil una correlación genotipo/fenotipo

Su uso en el diagnóstico prenatal es todavía muy limitado

PREVENCION TERCIARIA DE LAS ECM

POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

1. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO

2. TRATAMIENTO DEL PERFIL BIOQUÍMICO

3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA

4. TRATAMIENTO GÉNICO

EL ADECUADO CONTROL DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS,

REQUIERE:

1. Red sanitaria adecuada

personal sanitario

recursos técnicos

2. Coordinación estatal

3. Apoyo a las Asociaciones de familiares

CONCLUSIONES