Estimacao da Area Sob a Curva para Dados Farmacocineticos

Obtidos por Amostragem Esparsa.

Jorge M. V. Capela , Marisa V. Capela,

Departamento de Fısico-Quımica, IQ, UNESP,

14800-900, Araraquara, SP

E-mail: capela@iq.unesp.br, marisavc@iq.unesp.br,

Jose Salvador Lepera

Depto de Princıpios Ativos Naturais e Toxicologia, FCF, UNESP,

14801-902, Araraquara, SP

E-mail: leperajs@fcfar.unesp.br

RESUMO

A area sob a curva (AUC) de concentracao de um metabolito ou de um farmaco em funcaodo tempo e um problema de interesse geral em toxicologia e farmacologia. Trata-se de umindicador da biodisponibilidade de uma droga ou da quantidade total de metabolitos presentesno organismo [2].

Neste trabalho foi considerado um desenho experimental com amostragem esparsa e a uti-lizacao de pequenos animais, como ratos ou camundongos. As amostras de sangue podem sercolhidas mais de uma vez em um mesmo animal, porem nao em todos os tempos [4]. Este tra-balho apresenta um estimador para a variancia da area AUC de 0 ao infinito, baseado na regrade quadratura de Gauss-Laguerre [1, 3].

A area sob a curva no intervalo de tempo [0,∞) pode ser estimada pela seguinte formula dequadratura, baseada na quadratura de Gauss-Laguerre

AUC =m∑

i=1

AiCi, (1)

onde Ci e a concentracao media de uma amostra de ni animais no tempo ti, i = 1, 2, · · · ,m. Oscoeficientes Ai’s sao definidos por

Ai =ezi

β

∫ ∞

0

m∏

j=1

j 6=i

x− zjzi − zj

e−xdx, (2)

onde zi e o i-esimo zero do polinomio de Laguerre de grau m e β = zm/tm [1].A area dada pela equacao (1) e uma combinacao linear de variaveis aleatorias Ci’s. Supondo

que V seja a matriz m ×m de variancias e covariancias, tem-se que a variancia da area AUCpode ser estimada por

s2(AUC

)= JTV J, (3)

onde J = (Ai) e a matriz m× 1 dos pesos definidos pela equacao (2).Intervalos de confianca para a diferenca entre areas AUC podem ser facilmente construıdos

conhecendo-se a variancia de cada area estimada. Um intervalo de 100(1 − α)% de confiancapara AUCi −AUCj , i 6= j, e dado por [2]

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ISSN 1984-8218

(AUCi − AUCj

)± zcrit

√s2

(AUCi

)+ s2

(AUCj

), (4)

onde zcrit e o valor crıtico da distribuicao normal padrao com uma probabilidade de caudasuperior igual a α/2.

Nas Figuras 1 e 2 estao representadas as concentracoes em funcao dos tempos de amostragemde dois farmacos. Em cada tempo de amostragem foi utilizada uma amostra de tamanho 6, sendoque cada circulo aberto (◦) representa a sua concentracao media.

Figura 1: Concentracoes (ng/ml) em funcaodos tempos de amostragem (h) do farmaco 1

Figura 2: Concentracoes (ng/ml) em funcaodos tempos de amostragem (h) do farmaco 2

Para o farmaco 1 (Figura 1) a area e a variancia foram estimadas, respectivamente, emAUC1 = 85.4 e s2

(AUC1

)= 212.1. Para o farmaco 2 (Figura 2) a area e a variancia foram

estimadas, respectivamente, em AUC1 = 59.8 e s2(

AUC2

)= 157.6. Foi obtido o seguinte

intervalo de 95% de confianca para a diferenca entre as areas:

−12.1 ≤ AUC1 −AUC2 ≤ 63.3. (5)

Portanto, como o zero pertence ao intervalo de confianca, ao nıvel de 95% de confiancapodemos afirmar que as areas nao sao estatisticamente diferentes. Isto significa que a exposicaoa droga pode ser considerada equivalente para as duas formulacoes.

Palavras-chave: Area sob a curva, Quadratura de Gauss-Laguerre, Variancia, Intervalos de

confianca.

Referencias

[1] T. Amisaki, Gaussian quadrature as a numerical integration method for estimation areaunder the curve, Biol. Pharm. Bull., 24 (2001) 70-77.

[2] A.John Bailer, Testing for equality of area under curves when using destructive measurestechniques, J. Pharmacokin. Biopharm.,16 (1988) 303-309.

[3] T.S. Chihara, “An Introduction to Orthogonal Polynomials, Mathematics and its Applica-tions Series”, Gordon and Brach, New York, 1978.

[4] C. Navarro-Fontestad, I. Gonzalez-Alvarez, C. Fernandez-Teruel, M. Bermejo and V. G. Ca-sabo, A new mathematical approach for the estimation of the AUC and its variability underdifferent experimental designs in preclinical studies, Pharmaceut. Statist. (2011) PublishedOnline, DOI:10.1002/pst.484.

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