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15/06/2011 Juan José Vaquero 1
Universidad de AlcalaDoctorado Química Médica
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
TITULO: Camptotecina
AUTOR: Juan José Vaquero López
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Camptothecin: descubrimiento e historial
Estudios pre-clínicos
La camptotecina se aisla en forma pura
La estructura de Camptotecina se publica en JACSl
Un extracto de C. Acumulata se fracciona para estudios de bioactividad
Un extracto de Camptotheca acuminata muestra actividad antitumoral
TOPOTECAN (SK&B) y CPT-11 se aprueban por la FDA para uso clínico en USA
CPT-11 (Daiichi) se aprueba para uso clínico en Japón
Se activa el interés por camptotecina y se preparan analogos que son solubles en agua y mantienen la potencia
Se determina el mecanismo de acción: formación de complejos con Topo I-DNA
Se suspenden los ensayos clínicos debido a la falta de eficacia
Se inician los estudios clínicos de la sal sódica de camptotecina
1958
1963
1966
1966
1966-1969
1970
1974
Varios análogos de CPT en desarrollo clínico (RUBITECAN, 9-nitro-CPT), LURTOTECAN (NX211), EXETECAN (DX-8951F) entran en fase II y homocamptotecina, BN80915, KARENITECINA, SILATECAN y proframacos de CPT, MAG-CPT y PEG-CPT entran en fase I
1985
1986
1994
1996
2002
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Camptotecina: estructura
La camptotecina es un alcaloide pentacíclico de tipo quinolínico formado por la fusión de quinolina, indolizina y una lactona de seis miembros. Es una estructura quiral con un sólo centro estereogénico de configuración absoluta S.
4(S)-Ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14 (4H,12H)-dione
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Camptotecina: fuentes naturales
Principalmente en el sur de China y Tibet
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La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular.
Las enzimas Las enzimas TopoisomerasaTopoisomerasa I (PM de 100kD) y I (PM de 100kD) y TopoisomeraseTopoisomerase II son muy relevantes para II son muy relevantes para ciertos procesos celulares como replicaciciertos procesos celulares como replicacióón y n y recombinacirecombinacióón de DNA n de DNA transcripcitranscripcióónn de RNA y de RNA y descondensacidescondensacióónn de cromosomasde cromosomas
TopoTopo I induce la I induce la rupturaruptura de de unauna hebrahebra y y TopoTopo II II induce la induce la separaciseparacióónn de de ambasambas hebrashebras de DNA de DNA y la y la formaciformacióónn de de complejoscomplejos covalentescovalentes, , topoisomerasatopoisomerasa--DNA DNA conocidosconocidos comocomo"cleavable complexes". "cleavable complexes". EsteEste procesoproceso facilitafacilita la la eliminacieliminacióónn de de superenrrollamientossuperenrrollamientos y y aseguraasegurala la recompilacirecompilacióónn de DNA de DNA
Camptotecina: mecanismo de acción
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La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular.
Camptothecin tiene como diana los “cleavable complexes” y por tanto el paso de ruptura del DNA inhibiendo el proceso de religado del DNA.
La formación del complejo Topo I-DNA-Camptothecin se ha comprobado en celulasaisladas y en cultivos celulares.
Aunque no se sabe con exactitud el sitio de unión de la Camptotecina, la interacción de estacon el complejo Topo I-DNA parace ser un requisito indispensable para que se produzcacitotoxicidad
También es requisito necesario que la celulaeste en la fase S (replicación), del ciclo celular con presencia activa de Topo I, para que Camptothecin puede inhibir el mecanismo de religación.
Camptotecina: mecanismo de acción
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La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular.
Camptotecina: mecanismo de acción
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Camptotecina: mecanismo de acción
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Camptotecina: mecanismo de acción
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Camptotecina: mecanismo de acción
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Camptotecina: mecanismo de acción
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La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular (apoptosis).
Camptotecina: mecanismo de acción
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Camptotecina (CPT-11)
Nombre genérico: IrinotecanNombre comercial: CamptosarOtro nombre: Camptothecin-11
Usos de CPT-11: anti-cancer ("antineoplasico" o "citotoxico")
• Cancer metastatico de colon o recto
Administración: solución intravenosa.
Efectos secundarios:
•Diarrea
•Nausea y vomito
•Pérdida de peso.
•Pérdida de globulos blancos
•Anemia
•Pérdida de cabello
•.Insomio
•Tos
CPT-11
Topotecan
SN-38
C-sal sódica
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Camptotecina: química
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
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Camptotecina: química
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
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Camptotecina: síntesis
CHO
NH2NCO2Et
CO2Et
O
NN CO2Et
CO2HN
N
HO2C
O
CO2Et
OO
Cl OEt
NN
O
O
NN
O
EtCO2Et
CO2EtOH
NN
O
O
O
CO2Et
NN
O
O
OAc
CO2H
NN
O
O
OAc
CO2H
NN
O
O
OEt
OH
+NaOH
1. IH2. EtOH/HCl
3.
1. EtONa EtOH-tolueno2. AcOH, reflujo1. BH4Na
2. Ac2O/AcONa reflujo
LDA/THF
1. HCl cc2. BH4Na3. Ac2O/Py
DDQ
Dioxano
1. NaOH2. BH4Na3. HCl A B C
DE
Gilbert Stork, Arthur G. Schultz, JACS, 1971, 93, 4074
Síntesis total de Stork (racémico)
9
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Camptotecina: síntesis
E. J. Corey, Dennis N. Crouse, Jerome E. Anderson, JOC, 1975, 40, 2140
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Ejima, A.; Terasawa, H.; Sugimori, M.; Tagawa, H. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2639.
Síntesis total de Corey (+)
Síntesis asimétrica de Tagawa
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Estrategias en síntesis totales
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Comins
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Comins
11
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Comins
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Comins
12
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Comins
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Bennarsar/Bosch
13
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Camptotecina: síntesis
Wu Du, Tetrahedron, 2003, 8649
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E+
Síntesis de Bennarsar/Bosch
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Boger
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Fortunak (SK&B/Glaxo)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Fortunak (topotecam) (SK&B/Glaxo)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Ciufolini (Michael intermolecular)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Chavan (Michael intramolecular)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Greene (Doble Michael intramolecular)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis por reacción de Friedlander (Stork, Danishefsky, Rapoport)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis por reacción de Friedlander
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis por reacción de Friedlander (Pharmacia & Upjohn sintesis de irinotecan)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis por reacción de Friedlander (Pharmacia & Upjohn sintesis de irinotecan)
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis por reacción de Friedlander
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Camptotecina: síntesis
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
Síntesis de Curran
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Camptotecina: síntesis
Síntesis de Curran
NN
O
O
OEt
OH
A B CD
E
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Camptotecina: síntesis
Síntesis de Curran
116 + 119
+
NN
O
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OEt
OH
A B CD
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Camptotecina: síntesis
Síntesis de Curran (irinotecam, lurtotecam)
NN
O
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OEt
OH
A B CD
E
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Camptotecina
Bibliografia general
1. Stork, G.; Schultz, A.G. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 40 74.
2. Tang, C.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8615.
3. Corey, E. J.; Crouse, D. N.; Anderson, J. E. J. Org. Chem. 1975, 40, 2140.
4. Terasawa, H.; Sugimori, M.; Ejima, A.; Tagawa, H. J. Pharm. Sci. 1987, 76, s228.
5. Comins, D. L.; Baevsky, M. F.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10971.
6. Curran, D. P.; Ko, S.-B.; Josien, H. Agnew. Chem., Int. Ed 1995, 34, 2683.
7. Ciufolini, M. A.; Roschanger, F. Agnew. Chem., Int. Ed 1996, 35, 1692.
8. Bennasar, M.-L.; Zulaica, E.; Juan, C.; Alonso, C.; Bosch, J. J. Org. Chem. 2002, 67, 7465.
9. Camptothecins: New Anticancer Agents, Potmesil, M.; Pinedo, H. (Eds.). CRC Press, Boca Raton 1995
10. Topoisomerase I inhibitors: Review and update, M. L. Rothenberg, Annals of Oncology 8: 837-855, 1997.
11. Towards new anticancer drugs: a decade of advances in synthesis of camptothecins and related alkaloids, Wu Du, Tetrahedron 59 (2003) 8649–8687
12. Camptothecin: current perspectives Craig J. Thomas, Nicolas J. Rahier, Sidney M. Hecht, Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 1585–1604
