Estresse oxidativo e sinalização redox - 04Jun14

7/21/2019 Estresse oxidativo e sinalizao redox - 04Jun14

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Espcies Reativas de Oxignio RO

H2O2O2!

OHPerxido deHidrognio

Radical HidroxilaSuperxido


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Produo de ROS

Cadeia Transportadora de Eltrons

O2! O2 + e! ! O2!

NADPH Oxidase


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Produo de ROS


NADPH Oxidase


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Produo de ROS


NADPH OxidaseNOX

NOX

NOX

NOX

NOX

NOX

Espaoextracelular Citosol

Fagossomo


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Produo de ROS


NADPH Oxidase

O2!


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Produo de ROS


O2! H2O2SOD

NADPH Oxidase


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Produo de ROS


O2! H2O2 H2O

Peroxirredoxina

Glutationa peroxidase

Catalase

NADPH Oxidase


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Produo de ROS


O2! H2O2 H2O

NADPH OxidaseAntioxidantescido ricocido ascrbicoGlutationa


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Produo de ROS

H2O2+

Fe2+

!

HO+

HO!

+

Fe3+

Reao de Fenton


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Reatividade de ROS


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Reatividade de ROS

Estresse oxidativoprocessos irreversveisdano celular

Sinalizao redoxprocessos reversveisativao de vias de sinalizao


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Reatividade de ROS

O2!

Superxido

Fe2+Protenas Fe-S

Estresse oxidativo


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Reatividade de ROS

H2O2Perxido deHidrognio Cistena

In/ativaoda protena


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Reatividade de ROS

Cistena

Reversibilidade

Tiorredoxinas

Sinalizao redox


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Reatividade de ROS

"[H2O2]

Cistena

Irreversibilidade

Estresse oxidativo


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Sinalizao Redox

rapidamente produzida reatividade facilmente controlvel por antioxidantes

H2O2 uma boa molcula sinalizadora


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Objetivo

Papel de ROSno Estresse Oxidativoe na Sinalizao Redox

Condies fisiolgicas e patolgicasda proliferao celularda resposta inflamatriado processo de envelhecimento


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ROS e a Proliferao Celular


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Proliferao celularFatores de crescimento

EGFPDGF

RTKs

Espaoextracelular Citosol Ncleo

Cell proliferationNutrient uptake

Cell survival

P

PTP

P


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Proliferao celularFatores de crescimento

EGFPDGF

RTKs



Cell survival

P

PTP

P

NOX

H2O2


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Proliferao celular - Cncer

RTKs



Cell survival

P

PTP

P

NOX

H2O2

Requerimento de ROSpara tumorignese


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Uso de antioxidantes no combate ao cncer

tratamento de fibroblastos em ratos com o uso deantioxidantes e inibidores de NOX;

um dos principais papis da protena supressora de tumorp o controle da atividade antioxidante na clula.


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RTKs



Cell survival

PP

H2O2


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"produo de ROS

morte celular programada ou por dano celular


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"produo de ROS requer "atividade antioxidante

expresso constitutiva de vias antioxidantes (ex. NRF-2)em muitos tumores


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Administrao de antioxidantes ou de ROS?

antioxidantes podem ajudar a clula cancerosa no combata ROS;

enquanto ROS podem facilitar a ativao de vias deproliferao celular.


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ROS e o sistema imune inatoPadres moleculares

PatgenosDano celular

RLR

TLR

NLR

Espaoextracelular

Citosol


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NOXRLR

TLR

NLR

Espaoextracelular

Citosol

CitocinasInflamao

Fagocitose

H2O2


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NOXRLR

TLR

NLR

Espaoextracelular

Citosol

CitocinasInflamao

Fagocitose

H2O2

Antioxidante


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ROS e o sistema imune adquirid

B

T

Proliferaoe ativao


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B

T

Proliferaoe ativaoROS


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B

T

Proliferaoe ativaoROS

Antioxidantes


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ROS e respostas inflamatrias

"[ROS] pode induzir a reaes inflamatrias exacerbada

Enquanto, #[ROS] pode aumentar resposta imune


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ROS e respostas inflamatrias

tratamento bem-sucedido de ratos deficientes em NRF2utilizando antioxidantes;

no entanto, ineficcia e at aumento de mortalidade com aadministrao de antioxidantes em pacientes com crisesinflamatrias em UTIs.

Tratamento com antioxidantes


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ROS e o envelhecimento


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ROS e envelhecimentoA teoria dos radicais-livres

ROS

Danosmitocondriais

Mortecelula


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ROS e envelhecimentoA teoria dos radicais-livres

ROS

Danosmitocondriais

MortecelulaAntioxidantes


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ROS e envelhecimento

em Drosophilano foi encontrado correlao entre nveisde ROS e longevidade;

a superexpresso de SOD1, 2 e catalase citoslica nosurtiu efeito na longevidade de ratos.


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CATmmpode diminuir o Estresse oxidativo$[H2O2] $dano mitocondrial

No entanto, a superexpresso de catalase da matriz mitocondr(CATmm) aumentou a longevidade de ratos


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CATmmpode diminuir a interferncia na Sinalizao Redox norm$vazo de H2O2matricial

No entanto, a superexpresso de catalase da matriz mitocondr(CATmm) aumentou a longevidade de ratos


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Regenerao celular envolvesubstituio do tecido danificado por clulas-tronco

Perda na capacidade de regenerao celular


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Clulas-tronco devem ser capazes dese renovare se diferenciar.

Perda na capacidade de regenerao celular


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Nveis reduzidos de ROS impediram diferenciao declulas hematopoiticas de ratos;

Clulas tronco mesenquimais humanas necessitamde ROS para diferenciao em adipcitos e micitos;

Clulas-tronco necessitam de ROS para renovao ediferenciao


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ROS ativam vias que causam diminuio na capacidadede repopulao das clulas-tronco.

"[ROS] causa esgotamento de clulas-tronco


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Hormese da Sinalizao Redox

[ROS]

Efeito

favorvel


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Concluses

mudana de interpretao da relao entre estadospatolgicos e metabolismo oxidativo;

reconhecimento da abrangncia e importncia dafuno sinalizadora de ROS; desafios ao uso de antioxidantes como medida

teraputica.

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