Resultados clínicos com a terapia precoce com cafeína em recém-nascidos extremamente pré-termos

Ddos Izailson França, Sílvia Caixeta de Andrade, Jânio Agostinho de DeusESCS!

INTRODUÇÃO A displasia broncopulmonar (DBP) e a

persistência do canal arterial (PCA) continuam sendo morbidades comuns. DBP

> 40% dos RN de muito baixo peso desenvolvem DBP, sendo esta a causa mais comum de doença pulmonar crônica na infância.

Aumento do risco de desfechos neurológicos adversos e readmissão hospitalar no 1º ano de vida.

Poucas terapias seguras e efetivas para sua prevenção. PCA

Afeta ½ do RN com IG<29sem, sendo que >2/3 recebem terapia medicamentosa e ¼ necessitam de reparo cirúrgico.

Sua presença está associada a aumento da morbidade neonatal, com ventilação prolongada e risco aumentado de DBP.

INTRODUÇÃO

No estudo “CAP – Cafeína para Apnéia da Prematuridade”, foi iniciado tratamento com cafeína vs placebo durante os primeiros dez dias de vida em crianças com peso 500-1250g ao nascimento. Crianças tratadas com cafeína tiveram diminuição na

incidência de DBP e PCA quando comparadas ao placebo. Houve também redução do tempo de ventilação mecânica

em aproximadamente 1 semana. Desfechos neurológicos melhores a longo prazo.

Estudos posteriores mostraram que a eficácia da cafeína pode ser dependente do tempo de início do uso da droga. A inclusão de crianças apenas nos primeiros 10 dias de

vida (DOL-10) excluiu um grupo significativo que não possuía critério clínico para tratamento.

INTRODUÇÃO

A terapia precoce com cafeína pode trazer benefícios adicionais durante os primeiros dias de vida Foram comparadas crianças com < 1250g que

receberam cafeína precocemente com aquelas com tratamento tardio

Hipótese principal: prematuros extremos que receberam terapia com cafeína antes dos 3 dias de vida têm diminuição da incidência de DBP e morte, quando comparados a crianças que receberam terapia com cafeína após 3 dias de vida

Hipótese secundária: pode haver redução no tempo de tratamento da PCA e de ventilação endotraqueal.

MÉTODOS Desenho do Estudo

Coorte retrospectivo em uma UTI neonatal RN nascidos entre janeiro/2008 e junho/2010 Critérios de inclusão: peso ao nascimento <

1250g; tratamento com citrato de cafeína durante a internação; admissão na UTI neonatal até 24h de vida.

Critérios de exclusão: informação insuficiente sobre o tempo de terapia com cafeína e transferência permanente para outra UTI.

Foi usada uma base de dados local para definir os critérios de inclusão, sendo o restante dos dados obtidos por revisão individual.

MÉTODOS Definições

Precoce: <3d e Tardio:>3d BDP: necessidade de qualquer oxigênio

suplementar após idade pós-concepção (IGpc) de 36sem ou no último dia de hospitalização para crianças com alta antes de 36sem.

A indicação de tratamento para PCA foi determinada pela necessidade de indometacina ou ibuprofeno após 3 dias de vida (ocorre profilaxia até os 3 dias de vida com indometacina).

A duração da ventilação foi definida para todas as crianças que estavam em ventilação no início da TPC até o último dia de ventilação (ficando no mínimo 1 dia sem ventilação).

Enterocolite necrosante (ECN) cirúrgica foi determinada pela necessidade de laparotomia exploratória (LE) ou drenagem peritoneal.

MÉTODOS

Estimativa de DBP Para permitir uma estimativa válida da linha de

risco para DBP moderada a grave, foi utilizado um programa da internet usando como variáveis clínicas: IG, peso ao nascer, sexo, raça, tipo de ventilação, FiO2.

Foi realizada uma análise individual inicialmente, sendo em seguida realizada uma comparação de média de probabilidade de DBP moderada-severa no grupo de estudo. Em seguida, a terapia precoce ou tardia com cafeína foi comparada em relação ao desfecho com DBP.

MÉTODOS Análise Estatística

Foi usado o SPSS 18.0 Variáveis contínuas: usaram-se mediana e intervalos

interquartis, quando indicado. A avaliação da significância estatística para comparações

sem regressão logística foi realizada usando o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fischer para variáveis categóricas e os testes de Wilcoxon e t-Student para variáveis contínuas.

Foi realizada regressão logística separando covariáveis preditoras de morbimortalidade neonatal em desfechos primários e secundários.

Morte e DBP: IG, peso ao nascer, sexo, gestação múltipla, raça, duas doses de corticóide pré-natal, corioamnionite, uso de surfactante e RN transferidos

PCA com necessidade de tratamento: peso ao nascer, idade gestacional (IG), recém-nascido (RN) transferidos e uso de surfactante.

Foi seguido uso de protocolo de indometacina profilática para hemorragia intraventricular (HIV) em crianças com <1000g ao nascer e vitamina A profilática para prevenção de DBP em RN <1250g.

Covariáveis com p<0,10 ou que melhoraram a predição do teste foram incluídas ao final para avaliar os desfechos de morte ou DBP e necessidade de tratamento para PCA.

p<0,05 foi considerado como estatisticamente significante.

RESULTADOS

RESULTADOS

Cafeína Precoce vs Cafeína Tardia Dos 83 RN com terapia por cafeína, a mediana

do início foi de 1 dia e 80% receberam sua dose inicial no 1° dia.

Para os 57 RN na terapia tardia, a mediana do início foi de 6 dias com um interquartil amplo de 4-15,5 dias.

A mediana de duração da terapia foi semelhante entre os grupos (precoce 40 dias e tardia 39,5 dias, p=0,60).

RESULTADOS

RESULTADOS Características dos Pacientes

RN em terapia precoce com cafeína tiveram maiores idades gestacionais (27,3sem vs 26,6sem), porém sem diferença significativa no peso ao nascimento (p=0,19).

Não houve diferença: sexo, raça, gemelaridade, uso de corticóide pré-natal, corioamnionite ou Apgar no 1°/5°min.

Crianças no grupo terapia tardia com cafeína tiveram mais risco de ser transferidas (p<0,01)

RESULTADOS

Não houve diferença entre os

grupos.

RESULTADOS Desfechos Neonatais

Queda significativa no desfecho primário com morte ou DBP com terapia precoce com cafeína (P<0,01). Mantida após regressão logística (OR ajustado 0,26 IC

0,09-0,70). Menor necessidade de suporte respiratório com

IGpc=36sem. Não houve diferença na mortalidade intra-hospitalar

entre os grupos. Diminuição significativa na necessidade de

tratamento (farmacológico ou cirúrgico) da PCA, quando comparados a terapia tardia com cafeína (p=0,01).

Diminuição da duração de ventilação endotraqueal (de 22 para 6 dias, p<0,01), sendo que a mediana não foi diferente após o início do uso de cafeína.

RESULTADOS

RESULTADOS

Desfechos neonatais (cont) Avaliação pelo peso de nascimento

RN com <750g que receberam terapia precoce com cafeína tiveram menor incidência de DBP ou morte (94 para 52%, p<0,01)

Diminuição da PCA com necessidade de tratamento nos RN com peso 750-999g

Diminuição da ventilação mecânica em todas as faixas de peso

RESULTADOS A probabilidade média de desenvolver DBP

moderada a grave foi semelhante nos dois grupos Considerando a DBP como um todo, houve

significativa diferença entre os dois grupos, sugerindo que a terapia precoce com cafeína tem o potencial de diminuir o risco de DPB moderada a grave.

DISCUSSÃO A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3

dias de vida, em RN com peso <1250g foi associada a menor morbidade neonatal A incidência de DBP e morte em RN que receberam

TPC foi 50% daquela observada em recém-nascidos que receberam terapia tardia com cafeína (TTC) Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de

mortalidade e morbidade neonatal. RN <750g demonstraram a grande associação de

TPC e diminuição de DBP e morte. A cafeína é uma droga de uso potencial para a

prevenção de DBP em RN de muito baixo peso. É uma das drogas mais usadas em UTI e tem ótimo

custo-benefício TPC pode diminuir a morbidade pulmonar por

aumentar a função pulmonar e aumentar o drive respiratório central (aumento do volume-minuto, mecânica pulmonar e contração da musculatura respiratória)

As metilxantinas protegem o pulmão de lesões

DISCUSSÃO

O uso de TPC diminuiu a incidência de PCA com necessidade de tratamento. Diurese e alteração do balanço hídrico, aumento da FE

cardíaca e pressão sanguínea ou melhora nos mecanismos pulmonares de forma geral

Possivelmente a melhora na morbidade respiratória diminuiu a predisposição do PCA requerindo tratamento

Os efeitos fisiológicos da cafeína podem aumentar o sucesso do uso de CPAP ou facilitar o desmame do ventilador, resultando em menor ventilação (<2sem) e proteção contra lesão pulmonar

O uso de cafeína diminuiu o tempo de ventilação, independente se esta foi administrada de forma precoce ou tardia

Embora a cafeína tenha efeitos vasoconstritores e esse efeito possa ser aumentado com uso concomitante da indometacina, um estudo controlado randomizado multicêntrico não demonstrou a necessidade de precauções de segurança no uso de citrato de cafeína

DISCUSSÃO Limitações do estudo

Estudo em um único centro, coorte retrospectiva e com população predominantemente afro-americana

Não fomos capazes fazer indicação da terapia de forma individual e de construir um protocolo terapêutico

Embora não tenha sido feita análise em longo-prazo, já foi demonstrado que o uso de cafeína diminui o déficit neurológico e paralisia cerebral a longo prazo. Possíveis explicações: Melhora da morbidade respiratória Melhora do desenvolvimento microestrutural da

substância branca Sugere-se a realização de estudos maiores, com

coorte multicêntrico de pacientes para validação dos resultados

Conclusão

Os resultados do presente estudo sugerem que o início precoce da cafeína associa com diminuição

da displasia broncopulmonar (DBP) nos RN extremamente prematuros

A cafeína é uma terapia potencial de escolha de primeira linha para a prevenção da DBP nos pré-

termos No entanto, são necessários ensaios controlados

e randomizados para a prevenção de morbidades neonatais, como a DBP e a PCA para dar suporte conclusivo ao uso de rotina de cafeína como uma

terapia preventiva e para garantir segurança para o seu uso precoce nos RN extremamente

Pré-termos

ABSTRACT

REFERÊNCIAS (em forma de links) Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Stark

AR et al. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants.Am J Obstet Gynecol 2007; 196(2): 147 e141-e148. | Article | PubMed |

Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Shankaran S, Laptook AR, Walsh MC et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2010; 126(3): 443–456. | Article | PubMed | ISI |

Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth. N Engl J Med 2007; 357(19): 1946–1955. | Article | PubMed | ISI | CAS |

Schmidt B, Roberts R, Millar D, Kirpalani H. Evidence-based neonatal drug therapy for prevention of bronchopulmonary dysplasia in very-low-birth-weight infants. Neonatology 2008; 93(4): 284–287. | Article | PubMed | ISI |

Laughon MM, Smith PB, Bose C. Prevention of bronchopulmonary dysplasia.Semin Fetal Neonatal Med 2009; 14(6): 374–382. | Article | PubMed |

Cotton RB, Stahlman MT, Bender HW, Graham TP, Catterton WZ, Kovar I. Randomized trial of early closure of symptomatic patent ductus arteriosus in small preterm infants. J Pediatr 1978; 93(4): 647–651. | Article | PubMed | CAS |

Brooks JM, Travadi JN, Patole SK, Doherty DA, Simmer K. Is surgical ligation of patent ductus arteriosus necessary? The Western Australian experience of conservative management. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90(3): F235–F239. | Article | PubMed | CAS |

Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Kruyer L, O'Shea TM. Risk factors for chronic lung disease in the surfactant era: a North Carolina population-based study of very low birth weight infants. North Carolina Neonatologists Association. Pediatrics 1999; 104(6): 1345–1350. | Article | PubMed | ISI | CAS |

Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2006; 354(20): 2112–2121. | Article | PubMed | ISI | CAS |

Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007; 357(19): 1893–1902. | Article | PubMed | ISI | CAS |

Davis PG, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Asztalos E, Haslam R et al. Caffeine for Apnea of Prematurity trial: benefits may vary in subgroups. J Pediatr 2010; 156(3): 382–387. | Article | PubMed |

Laughon MM, Langer JC, Bose CL, Smith PB, Ambalavanan N, Kennedy KA et al. Prediction of bronchopulmonary dysplasia by postnatal age in extremely premature infants. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(12): 1715–1722. | Article | PubMed |

Tyson JE, Parikh NA, Langer J, Green C, Higgins RD. Intensive care for extreme prematurity--moving beyond gestational age. N Engl J Med 2008;358(16): 1672–1681. | Article | PubMed | ISI | CAS |

Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Reported medication use in the neonatal intensive care unit: data from a large national data set.Pediatrics 2006; 117(6): 1979–1987. | Article | PubMed | ISI |

Dukhovny D, Lorch SA, Schmidt B, Doyle LW, Kok JH, Roberts RS et al. Economic evaluation of caffeine for apnea of prematurity. Pediatrics 2011;127(1): e146–e155. | Article | PubMed |

Aranda JV, Turmen T, Davis J, Trippenbach T, Grondin D, Zinman R et al. Effect of caffeine on control of breathing in infantile apnea. J Pediatr 1983;103(6): 975–978. | Article | PubMed |

Davis JM, Bhutani VK, Stefano JL, Fox WW, Spitzer AR. Changes in pulmonary mechanics following caffeine administration in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1989; 6(1): 49–52. | Article | PubMed |

Yoder B, Thomson M, Coalson J. Lung function in immature baboons with respiratory distress syndrome receiving early caffeine therapy: a pilot study.Acta Paediatr 2005; 94(1): 92–98. | Article | PubMed |

Supinski GS, Deal Jr EC, Kelsen SG. The effects of caffeine and theophylline on diaphragm contractility. Am Rev Respir Dis 1984; 130(3): 429–433. | PubMed |

Li J, Li G, Hu JL, Fu XH, Zeng YJ, Zhou YG et al. Chronic or high dose acute caffeine treatment protects mice against oleic acid-induced acute lung injury via an adenosine A2A receptor-independent mechanism. Eur J Pharmacol 2011; 654(3): 295–303. | Article | PubMed |

Oliveira-Junior IS, Pinheiro BV, Silva ID, Salomao R, Zollner RL, Beppu OS. Pentoxifylline decreases tumor necrosis factor and interleukin-1 during high tidal volume. Braz J Med Biol Res 2003; 36(10): 1349–1357. | Article | PubMed | CAS |

Gillot I, Gouyon JB, Guignard JP. Renal effects of caffeine in preterm infants.Biol Neonate 1990; 58(3): 133–136. | Article | PubMed |

Soloveychik V, Bin-Nun A, Ionchev A, Sriram S, Meadow W. Acute hemodynamic effects of caffeine administration in premature infants. J Perinatol 2009; 29(3): 205–208. | Article | PubMed |

Blaustein MP, Golovina VA, Song H, Choate J, Lencesova L, Robinson SW et al. Organization of Ca2+ stores in vascular smooth muscle: functional implications. Novartis Found Symp 2002; 246: 125–137; discussion 137-141, 221-227. | PubMed |

Whorton AR, Collawn JB, Montgomery ME, Young SL, Kent RS. Arachidonic acid metabolism in cultured aortic endothelial cells. Effect of cAMP and 3-isobutyl-1-methylxanthine. Biochem Pharmacol 1985; 34(1): 119–123. | Article | PubMed |

Clyman RI, Roman C. The effects of caffeine on the preterm sheep ductus arteriosus. Pediatr Res 2007; 62(2): 167–169. | Article | PubMed |

Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant.Pediatrics 2010; 125(5): 1020–1030. | Article | PubMed | ISI |

Henderson-Smart DJ, Davis PG. Prophylactic methylxanthines for endotracheal extubation in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev2010; (12): CD000139.

Hoecker C, Nelle M, Poeschl J, Beedgen B, Linderkamp O. Caffeine impairs cerebral and intestinal blood flow velocity in preterm infants. Pediatrics2002; 109(5): 784–787. | Article | PubMed | ISI |

Van Bel F, Van de Bor M, Stijnen T, Baan J, Ruys JH. Cerebral blood flow velocity changes in preterm infants after a single dose of indomethacin: duration of its effect. Pediatrics 1989; 84(5): 802–807. | PubMed | CAS |

Doyle LW, Cheong J, Hunt RW, Lee KJ, Thompson DK, Davis PG et al. Caffeine and brain development in very preterm infants. Ann Neurol 2010;68(5): 734–742. | Article | PubMed | ISI | CAS |

Consultem tambémCafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacionalAutor(es): Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto

    

A cafeína reduz de maneira significativa a displasia broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82). Interessante o efeito sobre o fechamento cirúrgico do canal arterial, sendo mais eficaz do que a indometacina profilática (13% do grupo placebo versus 5% no grupo da cafeína). Tenho que lembrar que o PCA e o fechamento cirúrgico do PCA não foram resultados especificados. Esta foi uma análise posterior e, portanto temos que tomar cuidado sobre a interpretação destes resultados.

A pressão positiva na via aérea foi descontinuada uma semana mais cedo no grupo da cafeína (31 semanas) versus 32 semanas no grupo placebo.

PERGUNTAS feitas a Dra. Barbara Schimidt

Como a cafeína atuaria no fechamento do canal arterial?

Barbara Schimidt: Não tivemos dados ecocardiográficos em relação à patência do canal arterial. Todos sabem que o exame clínico não é preciso e podemos ter falso-positivos e falso-negativos. Nem todos os canais são sintomáticos. Na verdade não sabemos se trata de um efeito biológico ou um vies de suspeita, ou seja, as pessoas examinam mais cuidadosamente.

Como não temos a cafeína endovenosa, a biodisponibilidade é a mesma oral e venosa? Estes efeitos da cafeína poderiam ser estendidos a teofilina?

Bárbara Schimidt: Podemos supor que os efeitos da cafeína encontrados neste estudo poderiam ser estendidos a Teofilina. Os efeitos sobre os receptores de adenosina são iguais tanto usando a cafeína como teofilina. O efeito da cafeína na freqüência da apnéia é comparável a teofilina.No nosso estudo, também usamos a cafeína oral. No momento em que foi possível passamos da via endovenosa para a via oral.

Há risco de problemas psicológicos nos adolescentes que usaram teofilina no período neonatal

Barbara Schimidt: Há estudos experimentais que mostraram que as metilxantinas poderiam mudar de forma permanente o comportamento em um organismo em desenvolvimento. Os camundongos mostraram-se muito agressivos. Existem outros estudos indicando que se dermos metilxantinas durante o desenvolvimento crítico neuronal, como fazemos com os RN prematuros, podemos alterar permanentemente a distribuição dos receptores de adenosina no cérebro. Esta análise não pode ser verificada aos 18 meses, razão pela qual estendemos para 5 anos e temos questionários de avaliação de comportamento nesta idade. Agora vocês vão ter que aguardar até o ano 2010. Há razão para se acreditar sim que há um efeito sobre o comportamento

Uso da cafeína na apnéia da prematuridadeAutor(es): Schmidt B, et al. Apresentação; Eula Leisle Braz Lima, Fernanda Carvalho Oliveira, Paulo R. Margotto

    

Foi especulado que a incidência aumentada de displasia broncopulmonar no grupo placebo foi causada principalmente pela duração mais longa à ventilação com pressão positiva.

O uso da cafeína aparentemente reduziu a freqüência de persistência do canal arterial. Esse achado foi inesperado e incidental, não constando do protocolo inicial do estudo pois tal efeito nunca havia sido sugerido previamente.

Cafeína: neuroproteção? Neuroprotection for premature infants?: another

perspective on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO INTEGRAL

JAMA. 2012 Jan 18;307(3):304-5A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum

resultado motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral determinada pela ultrassonografia craniana foi semelhante, indicando a incapacidade de uma técnica

amplamente utilizada neuroimagem para refletir a função do cérebro, especialmente no cérebro em

desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro prematuro pode responder a insultos com plasticidade que resultam na adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a cafeína potencializa a plasticidade neuronal a

nível de receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de cálcio intracelular que leva à fosforilação da proteína e indução da expressão gênica. Através destes mecanismos, a cafeína muda à morfologia das sinapses neurais, altera as redes neurais, potencializando novas

vias conectivas entre diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e interrupções no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a melhora da remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das habilidades recuperativas do cérebro.

Clicar aqui!

Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity.

Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators.

JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82. ARTIGO INTEGRAL Uma análise secundária mostrou melhora na função motora

associada com a cafeína A odds ratio ajustada para o centro para os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47

0,88, P = 0,006)

OBRIGADO!!

Ddo Izailson França, Ddo Jânio Agostinho de Deus, Dr.Paulo R. Margotto,Dda Sílvia Caixeta de Andrade

ESCS!