ESTUDO BIOFARMACÊUTICO MAGISTRAL 2006

7/15/2019 ESTUDO BIOFARMACÊUTICO MAGISTRAL 2006

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ESTUDO BIOFARMACÊUTICO MAGISTRAL

REPRODUÇÃO PROIBIDA



Estudo Biofarmacêutico Magistral

Índice

1 Considerações Gerais

2 Resultados Encontrados

3 Conclusão

4 Estudo Biofarmacêutico Magistral

Parte I Substâncias de Baixo Índice Terapêutico

Parte II Cardioativos Parte III Sistema Nervoso Central

Parte IV Gastroenterologia

Parte V Antimicrobianos

Partes VI Reumatologia

Parte VII Anti-Histamínicos

Parte VIII Urologia

Parte IX POP´s Métodos Gerais




1 - Considerações Gerais

Os estudos de perfil de dissolução foram realizados nos laboratórios da Ortofarma1.Os excipientes foram avaliados de acordo com a compatibilidade de formulações

descritas em compêndios oficiais / farmacopéias / publicações científicas indexadas2.As cápsulas manipuladas, contendo a matéria prima avaliada e o excipiente sugerido,

foram enviadas ao controle de qualidade e submetidas ao ensaio de dissolução. O ensaio de dissolução fundamenta-se na capacidade que a forma farmacêutica

(cápsula) possui em liberar a substância ativa no meio onde está sendo dissolvida simulandoo seu comportamento in vivo .

Para os medicamentos de pronta liberação as monografias oficiais descrevem apenas oteste de dissolução. Onde o teor de princípio ativo é doseado após o término do tempoestipulado pela farmacopéia3.

Conforme preconizado no anexo II item 3 - da RDC 354 foi realizado o perfil dedissolução nas cápsulas das substâncias de baixo índice terapêutico.

O perfil de dissolução pode servir como ferramenta útil no desenvolvimento deformulações, na medida em que é possível selecionar aquelas de melhor desempenho no dizrespeito à liberação do fármaco4.

__________________________________________________________________ 1 Ortofarma Laboratório de Controle de Qualidade Ltdawww.ortofarma.com.br / [email protected] / (32) 3231 3278 2 Bibliografia: Handbook of Pharmaceutical Excipients, USP 25 Pharmacopoeia, 3 USP 25, British Pharmacopoeia 1999, CD-ROM V 3.0 Volume II. 4Artigo Técnico O perfil de dissolução é importante para o seu produto Dr. Humberto GomesFerraz - Revista Anfarmag Ano X Nº 47 1º Bimestre 2004.

http://www.ortofarma.com.br/




Critérios para escolha de excipientes para cápsulas duras:

1. Introdução

A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmáciamagistral. A opção pela cápsula é devido principalmente à sua versatilidade. As cápsulaspermitem a veiculação de misturas de pós, líquidos anidros, massas semi-sólidas e atémesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. Além disso, é possível prepararcápsulas de liberação modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen Jr.,2002). A mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver umprocesso de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo aliada àpossibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote faz com que acápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de fórmulas individualizadas nafarmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudosrealizados por um fabricante de cápsulas demonstraram a preferência dos pacientes pelacápsula em relação às demais formas orais sólidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990).Segundo esses estudos, as cápsulas gelatinosas foram fortemente associadas compercepções de efetividade e facilidade de deglutição , sendo também moderadamentecorrelacionada com a percepção de conveniência . Um estudo independente realizado por

Hussain em 1972 demonstrou uma maior adesão de pacientes psiquiátricos às cápsulas emrelação às demais formas farmacêuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cápsulano efeito placebo. Outra característica que aumenta a conveniência na utilização dascápsulas é a disponibilidade de prepará-las em diferentes cores, permitindo ao pacientedistinguir entre diferentes medicações (Mallory & Schaefer, 1977). As cápsulas também sãoformas farmacêuticas convenientes para mascarar sabores objetáveis de determinadosfármacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradáveis não sãopercebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cápsula (Orelli &Leuenberger, 2004).

Por um outro lado, as cápsulas apresentam algumas desvantagens em relação aocomprimidos. Uma delas é quando se necessita administrar uma grande quantidade dedeterminada substância, nesse caso o tamanho da cápsula para se veicular umadeterminada quantidade de uma mistura de pós será comparativamente maior do que o

comprimido, onde a mistura de pós sofre compressão. Uma outra desvantagem da cápsula éo fato que a produção de cápsulas é economicamente mais cara comparada aoscomprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, há um número razões diferentes deordem econômica, tecnológica e de marketing para se formular na forma de cápsulas oucomprimidos. Contudo, na prática magistral a cápsula parece ser a escolha mais adequadapara o atendimento de formulações individualizadas.

Embora as cápsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma formafarmacêutica simples, o desenvolvimento de formulações para cápsulas pode representarsignificantes desafios ao formulador (Guo et al ., 2002). Por exemplo, a seleção dosexcipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessários para opreenchimento da cápsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes eestabilidade; mistura dos pós e homogeneidade; fluidez dos pós e lubrificação sãofrequentemente observados e precisam ser levados em consideração durante o

desenvolvimento das formulações. A habilidade para medir com acurácia volumes precisosde um pó ou granulado e a habilidade de transferir tais sólidos para os invólucros dascápsulas são fatores determinantes na variação de peso e para o grau de uniformidade deconteúdo (Guo et al ., 2002). A complexa relação entre os parâmetros de formulação (ex.tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cápsulas, etc) e as medidas de desempenho(ex. uniformidade de conteúdo e taxa de dissolução) determina a necessidade da avaliaçãolaboratorial da formulação. Caso os testes laboratoriais realizados não sejam satisfatórios, aformulação deve então ser reformulada.

Um ponto chave em comum na formulação de cápsulas e comprimidos é a taxa dedissolução in vitro do fármaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato




gastrintestinal, o fármaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais.O teste de dissolução é o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certaspreparações e para orientar o desenvolvimento de novas formulações sólidas de uso oral(Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissolução in vitro possa ser relevante sob certascondições para a predição da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi,1995), por um outro lado existe um número de exemplos da ausência de correlação entre as

características de dissolução e a biodisponibilidade (Meyer et al ., 1998). Esta diferença nacorrelação in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificaçãobiofarmacêutica (SCB), o qual classifica as substâncias em relação à sua solubilidade epermeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absorção do fármaco.

Portanto, o desenvolvimento de uma formulação eficiente na forma de cápsulasnecessita levar em consideração aspectos farmacotécnicos e biofarmacêuticos,contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.

2. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) no desenvolvimento de formasfarmacêuticas orais

Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificaçãobiofarmacêutica (SCB) para classificar os fármacos baseados nas suas propriedades desolubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas características, assubstâncias farmacêuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado noquadro abaixo. A via oral é a via de escolha para administração de medicamentos. Esta via,no entanto, apresenta limitações de absorção e, portanto de biodisponibilidade*. O fármacopresente na forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução.Esse processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se encontra na forma desolução, ele atravessa as membranas das células que revestem o trato gastrintestinal. Esseprocesso é limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o fármaco absorvido atinge acirculação sistêmica. Em resumo, a absorção oral e, portanto a biodisponibilidade sãodeterminadas pela extensão da solubilidade e permeabilidade do fármaco.

* Biodisponibilidade: é a velocidade e a extensão na qual o fármaco ou o seu grupamento terapêutico é absorvido a

partir da forma farmacêutica, ficando disponível no seu sítio de ação. Portanto a biodisponibilidade são determinadas pela extensão da solubilidade e permeab i lidade do fármaco.

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) Classe Solubilidade Permeabilidade Correlação in vivo / in vitro

(IV/IV) IAnfifílico

Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade dedissolução for menor que a velocidade deesvaziamento gástrico, de outro modo nãohaverá correlação ou ela será limitada.

II Lipofílico

Baixa Alta Haverá correlação IV/IV, se a velocidade dedissolução in v itro for similar à velocidade dedissolução in vivo , exceto se a dose for muitoalta.

III Hidrofílico

Alta Baixa Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade)com a velocidade de dissolução limitada ouausente.

IV Hidrofóbico

Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente.

Fontes: Amidon et al ., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.




O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade através das membranas biológicas àbiodisponibilidade do fármaco. É baseado na fração real absorvida do fármaco, não leva emconsideração aspectos relacionados à estabilidade química ou metabólica do mesmo. NoSCB, a solubilidade é uma função da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponí vel.Um fármaco é considerado de alta solubilidade quando a sua dose posológica mais alta ésolúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade, no

entanto, é baseada na fração percentual absorvida conhecida das substâncias. Umasubstância é considerada de alta permeabilidade quando a fração absorvida é 90%. Apermeabilidade pode ser determinada através da utilização de mode los in vitro tais como ascélulas Caco-2. Nas Classes I e II, a disponibilidade da substância irá controlar a taxa deabsorção, a permeação não é considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I adissolução e a velocidade de esvaziamento gástrico irão controlar a taxa de absorção dasubstância. Para a Classe II a solubilidade controlará a dissolução, sendo a absorção limitadapela solubilidade. A permeabilidade irá controlar a absorção de substâncias pertencentes àClasse III e IV (Amidon et. al ., 1995). É reconhecido que a taxa de dissolução tem umimpacto insignificante na biodisponibilidade de fármacos de alta solubilidade e altapermeabilidade (Classe I) quando a dissolução de suas formulações é suficientemente rápida(Kaus et al ., 1999). Como resultado desse conhecimento, várias agências regulatóriasincluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente

que a bioequivalência de formulações contendo fármacos da Classe I seja demonstrada peladissolução in vitro , frequentemente chamados biowaivers (United States Food and DrugAdministration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001).O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuição relacionada à taxa dedissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal na absorção oral de um fármaco (Amidonet. al . 1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante nodesenvolvimento de formas farmacêuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padrões dedissolução para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalência in vivo epermite o desenvolvimento mecanístico de formas farmacêuticas (Lobenberg & Amidon,2000).Na farmácia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parâmetro de orientaçãoimportante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissolução eabsorção adequadas do fármaco veiculado. Por exemplo, fármacos da Classe I (altasolubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema debiodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha doexcipiente. Porém fármacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentama dissolução como fator limitante da absorção e por isso em se tratando de um fármacoapresenta baixa solubilidade, é recomendável optar por excipientes que auxiliem nadissolução tal como, a lactose (ou outro excipiente solúvel) e a utilização de agentesmolhantes e desintegrantes. Os fármacos Classe III (alta solubilidade e baixapermeabilidade) apresentam absorção limitada pela permeabilidade. Os fármacos Classe IV(baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar sérios obstáculos àbiodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada taiscomo em líquidos anidros e massa semi-sólida para posterior encapsulação.

Classificação Biofarmacêutica de alguns fármacos e doses posológicas usuais Fármaco Solubilidade

(mg/mL) Classebiofarmacêutica

Dose posológicamáxima usual(mg)

No. dose (Do) *

Acetazolamida 0,1 IV 250 10 Ácido acetilsalicílico 3,33 III 500 0,601 Aciclovir 10 III 200 0,08 Albendazol 0,01 II 400 160




Fármaco Solubilidade (mg/mL)

Classebiofarmacêutica


No. dose (Do) *

Alendronato de sódio 10 III 70 0,028 Alopurinol 0,1 IV 100 4Alprazolam 0,01 I 2 0,8 Amilorida, cloridrato 1 III 5 0,02 Amitriptilina, HCl 100 I 25 0,001 Amoxicilina 4 III 500 0,5 Anlodipino, besilato 1 I 10 0,04 Atenolol 26,5 III 100 0,015 Atorvastatina 0,01 II 10 32 Atropina, sulfato 2000 III 1 0,000002 Azatioprina 0,01 IV 50 20 Azitromicina 0,01 N/A** 600 240 Biperideno, HCl 1 I 2 0,008 Bupropiona 33 I 100 0,012121212 Captopril 100 III 25 0,001

Carbamazepina 0,01 II 200 80 Carvedilol 0,01 II 25 10 Cetirizina, cloridrato 33 I 10 0,0012121212Cloranfenicol 2,5 III 250 0,4 Cloroquina, difosfato 100 I 150 0,006 Clorfeniramina,maleato

160 I 4 0,0001

Clorpromazina,cloridrato

1000 I 100 0,000

Cimetidina 1 III 200 0,80 Ciprofloxacina 10 III 250 0,1 Citalopram, HBr 10 I 40 0,016

Claritromicina 0,01 N/A 500 200 Clonidina, HCl 80 I 0,3 0,000015 Clofazimina 0,01 II 100 40Clomifeno, citrato 1 I 50 0,20 Clomipramina,cloridrato

100 I 25 0,001

Codeína, fosfato 100 III 30 0,0012 Colchicina 33 III 0,5 0,0001 Ciclofosfamida 40 III 25 0,0025 Dapsona 0,1 IV 100 4Dexametasona 0,1 III ou I 0,5 4Diazepam 0,01 II 5 2,0 Diltiazem,HCl 100 I 120 0,0048

Digoxina 0,01 I e III 0,25 0,1 Doxiciclina 0,1 IV 100 4Ergotamina, tartarato 0,3 I 1 0,0133 Etinil estradiol 0,01 I 0,05 0,02 Famotidina 0,1 IV 20 1,3333334 Fenofibrato 0,01 II 200 80 Finasterida 0,1 I 5 0,2







No. dose (Do)*

Fluconazol 1 III 50 0,2 Fluoxetina, HCl 33 I 40 0,005 Ácido fólico 0,1 III 5 0,2 Furosemida 0,01 IV e II 40 16 Gabapentina 100 III 800 0,032 Genfibrozila 0,01 N/A 600 240 Glibenclamida 0,01 II 5 2Griseofulvina 0,1 IV e II 250 10 Haloperidol 0,01 II 5 2Hidralazina, cloridrato 40 III 50 0,005 Hidroclorotiazida 1 III 50 0,2 Hidroxizina, cloridrato 100 N/A 50 0,0002 Ibuprofeno 0,01 II 400 160 Isoniazida 125 III 300 0,01 Isossorbida,

monitrato

100 N/A 20 0,0008

Lansoprazol 0,01 N/A 30 12 Levamizol, cloridrato 100 I 150 0,006 Levodopa 1 III 250 1,0 Levofloxacina 10 III 750 0,0666667 Levonorgestrel 0,01 I 0,75 0,3 Levotiroxina sódica 0,15 I 0,1 0,003 Lisinopril, 2H2O 33 III 20 0,0024242424Loratadina 0,01 N/A 10 4Lorazepam 0,08 I 5 0,25 Losartan potássico 100 III 100 0,004 Mebendazol 0,01 II 500 200

Medroxiprogesterona,acetato 0,01 II 10 4Metformina, cloridrato 100 III 500 0,02 Metotrexato 0,01 III 2,5 1,0 Metildopa 10 III 250 0,1 Metilprednisolona 0,01 N/A 32 12,8 Metoclopramida,cloridrato

1000 III e I 10 0,00004

Metoprolol, tartarato 1000 I 100 0,0004 Metronidazol 10 III 500 0,2 Minociclina, HCl 33 N /A 100 0,01 Mirtazapina 1 I 45 0,18 Ácido nalidíxico 0,1 IV 500 20

Niclosamida 0,01 II 500 200 Nicotinamida 100 III 50 0,002 Nifedipina 0,01 II 10 4Nitrofurantoína 0,19 IV 100 2,11 Noretindrona 0,01 I 1 0,4 Nortriptilina, HCl 33 N/A 75 0,009 Nistatina 4 III 100 0,1 Oxcarbazepina 0,01 IV 600 240






Doseposológicamáxima usual(mg)

No. dose (Do)*

Oxibutinina, cloreto 100 I 5 0,0002 Paracetamol 0,1 IV 500 20 Paroxetina, HCl 1 I 40 0,16 Penicilamina 100 III 250 0,01 Espironolactona 0,01 II 25 10 Fenobarbital 1 III e I 100 0,4 Fenitoína (base) 0,01 II 50 20 Fenitoína sódica 100 I 100 0,004 Pravastatina sódica 33 I 80 0,00969697 Praziquantel 0,4 II 600 6Prednisolona 0,1 I 5 0,2 Primaquina, fosfato 66,7 III e I 15 0,0009 Prometazina, HCl 1000 I 25 0,0001 Propoxifeno, HCl 100 N/A 65 0,0026

Propranolol,cloridrato

33 I 40 0,00

Propiltiouracil 1 III 50 0,2 Pseudoefedrina, HCl 2000 III 60 0,00012 Piridoxina, cloridrato 222,2 III 25 0,0005 Pirimetamina 0,01 IV e II 25 10 Quinino, sulfato 1,2 I 300 1Ramipril 10 I 10 0,0040 Raloxifeno,HCl 0,1 II 60 2,39999999 Reserpina 0,01 I 0,25 0,1 Retinol, palmitato 0,01 II 110 44 Risedronato, sódico 33 III 35 0,004

Risperidona 0,01 II 4 1,6 Salbutamol, sulfato 33 III 4 0,0005 Sertralina, HCl 3,8 I 100 0,11 Sildenafil, citrato 1 I 100 0,11 Sinvastatina 0,01 II 80 32 Sulfadiazina 0,08 IV 500 25 Sulfametoxazol 0,01 IV 400 160 Sulfassalazina 0,01 II 500 200 Tacrolimus 0,01 N/A 5 2Tamoxifeno,citrato 0,01 II 20 13,33 Teofilina 1 IV 300 1,2 Tetraciclina, HCl 33 N/A 500 0,06 Topiramato 9,8 III 200 0,08163265 Tramadol, HCl 33 I 50 0,0060 Trazodona, HCl 10 N/A 300 0,12 Triantereno 0,01 N/A 100 40 Trimetoprima 0,4 IV 200 2Valsartan 0,01 II 320 128 Venlafaxina, HCl 572 I 100 0,001 Verapamil, cloridrato 83 I 80 0,004 Varfarina 1000 I 5 0,00002




*O número dose (Do) é calculado a partir da seguinte equação: Do = (M0 /V0)

Cs M0 = dose posológica mais alta (para forma de liberação imediata). Cs= solubilidade do fármaco em mg/mL. V0 = 250mL Nota: Fármacos com o número dose (Do) menor ou igual a 1 são definidos como fárma cosde alta solubilidade. **N/A: não determinada ou não aplicável. Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004.

2. Excipientes e formulação de pós para encapsulação:

A maioria dos produtos preparados na forma de cápsulas gelatinosas duras consisteem uma mistura do fármaco (substância ativa) em combinação com diversos tipos deexcipientes. A escolha dos excipientes depende de vários fatores, entre os quais: acaracterísticas e propriedades do fármaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho eforma de partículas do fármaco e o tamanho da cápsula a ser utilizada (Aulton, 2005).

O excipiente (do latin excipiere = excluído, exceto) embora seja considerado inerte em termosde atividade biológica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade,adesão), estabilidade e liberação do fármaco (Jones, 1987; Aulton, 2005).Em formulações de pós para encapsulação, o fármaco e os componentes inertes precisamser misturados de forma a assegurar uma mistura de pó uniforme para o preenchimento dascápsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formula çõescom fármacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em gravesconseqüências terapêuticas (Allen et al ., 2005).Em formulações em que o fármaco é veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupamuma pequena parcela do volume total da cápsula na formulação final (normalmente inferior a20%), as propriedades da mistura são determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos.De outra forma, quando os fármacos são veiculados em dose unitária elevada (acima de 20%do total da formulação), como exemplo 500 mg de um determinado antibiótico, deixam pouco

espaço disponível dentro da cápsula, obrigando a utilização de adjuvantes que exerçam seusefeitos mesmo em baixas concentrações sobre as propriedades de enchimento e liberaçãodo fármaco. Em formulações com fármacos em alta dosagem, as propriedades da misturasão determinadas pelas propriedades do fármaco (Aulton, 2005).

2.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cápsulas com misturade pós:

Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos pós e conseqüenteenchimento de cápsulas duras são: o bom fluxo, ausência de adesão e coesividade (Aul ton,2005). O bom fluxo do pó é o fator mais importante para o enchimento uniforme das cápsulase influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso euniformidade de conteúdo. Para se obter uma formulação de pós com bom fluxo são

normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulosemicrocristalina) e um deslizante (ex. dióxido de silício coloidal = Aerosil 200). A redução daadesão dos pós ao equipamento de encapsulação pode ser realizada por meio da utilizaçãode lubrificantes (ex. estearato de magnésio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar acapacidade de formar aglomerados de pós, os diluentes mais utilizados são a lactose, oamido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta acompactabilidade da formulação, portanto em formulações com doses elevadas de fármacosé recomendável a sua adição em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente




da mistura. Para formulações com dosagens baixas de fármacos, a lactose pode serconvenientemente empregada em maior quantidade.

Para obtenção de uma mistura homogênea e uniforme, é ideal que a densidade e otamanho de partículas do fármaco e dos excipientes sejam similares. Este fator éparticularmente importante, quando um fármaco veiculado em baixa dosagem é misturadocom uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais,

relacionados ao fármaco e excipiente geral, um número maior de partículas menores que50 m (ex. mais que 20% das partículas de pó) proporciona propriedades de fluxo deficiente epode aumentar a variabilidade no peso das cápsulas após o enchimento. Em contrapartida,pós grosseiros com a maioria das partículas maiores que 150 m apresentam normalmenteexcelente propriedades de fluxo. No entanto, essa característica pode resultar em aumentoda variação do peso entre as cápsulas preenchidas (Podzeck & Jones, 2004). O ideal para opreenchimento de cápsulas é que o tamanho médio das partículas do pó esteja entre 50 e100 m (Podzeck & Jones, 2004).

A forma das partículas de pó pode influenciar todas as etapas na manipulação de pós,principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cápsulas, de terminadosformatos de partículas podem ser críticos para manipulação. Substâncias constituídas porpartículas em forma de agulha ou de bastões, incluindo todos os pós contendo materiaisfibrosos ou partículas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura eenchimento das cápsulas (Podzeck & Jones, 2004). A redução do tamanho destas partículas,a granulação e a adição de excipientes com partículas de formato arredondado, como acelulose microcristalina e amido de milho dessecado podem ser algumas vezes úteis(Podzeck & Jones, 2004). Pós com materiais fibrosos como os que podem ocorrer emfitoterápicos podem bloquear o preenchimento das cápsulas durante a manipulação eproduzirem uma grande variação de peso entre as cápsulas. Nessa situação, os resíduosfibrosos devem ser removidos da mistura de pós através da tamisação (Podzeck & Jones,2004). A adesão dos pós no equipamento de encapsulação é um problema sério e de difícil solução,podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas. As principais razõespara a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadaspor partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (< 100 oC) e a tendência dedeterminados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos) (Podzeck & Jones, 2004). Autilização de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina eamido pré-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulaçãopode ser utilizada para prevenir problemas com substâncias de baixo ponto de fusão (Gohil,2002). Pós que apresentam a tendência a absorver umidade não devem ser misturados comexcipientes que contêm grande quantidade de água como, celuloses e amidos. Excipientesabsorventes ou então excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou omanitol devem ser preferidos nessa situação (Podzeck & Jones, 2004).

2.1.1. Forças eletrostáticas em pós e pellets :

A manipulação de cápsulas gelatinosas duras e pós pode apresentar um certo graude dificuldade quando a mistura de pós ou os pellets produzem forças eletrostáticas que

fazem com que ocorra flutuação ou que as partículas tendem a escapar tornando árdua amanipulação. Para solucionar este problema através da neutralização das forçaseletrostáticas, podemos adicionar à mistura de pós o lauril sulfato de sódio em concentraçõesaté 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais pós. Parasolução desse problema na encapsulação de pellets , Chopra e colaboradores recomendam aadição de 1% de talco farmacêutico (Chopra et al ., 2002). Uma dica para efetuar essamistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plásticocontendo os pellets e em seguida agitar bem.




2.1.2. Excipientes que influenciam na liberação dos fármacos veiculados em cápsulas: A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegração de uma

cápsula e da liberação do seu conteúdo é o tipo de formulação encapsulada, a qual,idealmente, deveria ter caráter hidrofílico e dispersível (Jones, 1987). Os fatores que podemser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substâncias ativas dependemdas propriedades e características destas, assim como dos excipientes e adjuvantes

empregados na formulação. Os excipientes são frequentemente utilizados em maior proporção em umaformulação e desempenham um papel importante na liberação do fármaco. Excipientessolúveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissolução a dissolução defármacos pouco solúveis. Em contrapartida, a presença no excipiente de substânciasadjuvantes com características hidrofóbicas tal como, lubrificantes em concentraçõeselevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberação do fármaco.Fármacos facilmente solúveis são mais adequadamente misturados a diluentes insolúveis,como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam nadesagregação sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).

Agentes desintegrantes têm sido recentemente incluídos em formulações de cápsulaspara auxiliar na desintegração e na distribuição do conteúdo das cápsulas no estômago.Entre os desintegrantes mais empregados em cápsulas estão o amido pré-gelatinizado, a

croscarmelose, crospovidona e o glicolato sódico de amido (Loyd Jr., et al . 2005). O amidopré-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cápsulas duras, comoexcipiente presente em maior quantidade na formulação, podendo ser útil na redução docoeficiente de variação do peso e do tempo de dissolução dessas cápsulas, aumentando adissolução de fármacos pouco solúveis (Gohil et al ., 2004). O amido comum embora seja umdesintegrante clássico em comprimidos, não proporciona bom efeito desintegrante emcápsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sódicode amido atuam através do intumescimento por absorção de água, aumentando várias vezesseus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de formadiferente, através de pontos de atração de água para o interior do cilindro de pó contido nacápsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregação docilindro de pó contido na cápsula (Aulton, 2005).

Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio sãoadicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar adissolução e absorção de fármacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissolução de fármacospouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente solúvel (ex.lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1% (Aulton, 2005). Olauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar problemas relacionados àeletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns pós (USP-Pharmacists ,2005).

2.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade demisturas eutéticas, substâncias deliqüescentes e substâncias higroscópicas:

Substâncias deliqüescentes, higroscópicas ou que formem misturas eutéticas podemeventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas através da mistura prévia de cadaingrediente problemático em separado com excipientes com propriedades absorventes. Osexcipientes absorventes irão diminuir a tendência dos pós em absorver a umidade desubstâncias higroscópicas e deliqüescentes e minimizam o contato de partículas de pós,reduzindo desta forma a tendência de liquefação de misturas eutéticas (USP Pharmacist sPharmacopeia, 2005). É conveniente que a quantidade de excipiente empregada namanipulação de cápsulas com misturas eutéticas, substâncias deliqüescentes ouhigroscópicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulação (Gohil, 2002). O quadro3 relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes.




Relação de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados paraaumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliqüescentes esubstâncias higroscópicas:

Carbonato de magnésio Caolim

Efetivos

Óxido de magnésio leve Óxido de magnésio pesado Fosfato de cálcio tribásico

Menos efetivo

Sílica gel (dióxido de silício coloidal = Aerosil 200) Talco Lactose

Relativamente inefetivo

Amido Fonte: USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005.Not a : Normalmente, o absorvente mais eficaz na prevenção de misturas eutéticas é aqueleque possui elevado ponto de fusão e grande superfície específica, como o óxido de magnésioleve que apresenta ponto de fusão de 2800o C e o carbonato de magnésio leve quedecompões somente em 350o C.

É importante ressaltar que a presença de umidade é um dos principais fatores queinduzem a formação de ligação cruzada em preparações contendo gelatina, como ocorre emformulações na forma de cápsulas de gelatina. A formação de ligação cruzada na ge latinapode levar a uma redução da extensão da dissolução das cápsulas (Singh et al ., 2002).

2.1.4. Composição básica de um excipiente em pó para cápsula:

Produtos destinados a encapsulados na forma de pó, consistem normalmente emmisturas da substância ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantesnormalmente empregados na composição de excipientes para cápsulas estão descritos noquadro a seguir:

Adjuvantes utilizados no excipiente para de cápsulas

Adjuvantes Definição / Propriedades Concentração usual(%)

Diluentes São adjuvantes que participam em maiorproporção dentro de uma formulação, sendoclassicamente definidos como materiais inertesadicionados à mistura com o objetivo de aumentaro volume até uma quantidade manipulável demaneira mais fácil (Aulton, 2005). Conferem aspropriedades necessárias para a formulação docompacto ou cilindro de pó (em cápsulas). Exemplos: lactose, celulose microcristalina,amido, amido pré-gelatinizado, manitol.

0 100,0

Agenteslubrificantes

Reduzem a adesão entre os pós e as partesmetálicas.Exemplos: estearato de magnésio, talco.

0,1 2,0




Adjuvantes Definição / Propriedades Concentração usual(%)

Deslizantes Melhoram as propriedades de fluxo de pós. Exemplo: dióxido de silício coloidal (Aerosil 200)

0,1 1,0 (como absorvente parapós higroscópicos é

eventualmenteempregado emconcentraçõesmaiores)

Agentesmolhantes

Favorecem a penetração de água. Otimizam adissolução de substâncias pouco solúveis. Exemplos: lauril sulfato de sódio, docusato sódico.

0,1 1,0

Desintegrantes Produzem a desagregação da massa de pó. Exemplos: glicolato sódico de amido (Explotab ,Explomido ); croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol ).

Croscarmelose sódica:10,0 25,0 Glicolato sódico deamido: 2,0-12,0

Estabilizantes Melhoram a estabilidade física ou química doproduto. Exemplo: excipientes absorventes (óxido demagnésio leve, carbonato de magnésio leve,caulim), agentes antioxidantes (BHA, BHT,metabissulfito de sódio, etc)

N/A

Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;.

2.1.5.Informações básicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados comoexcipientes:

Diluentes: a. Lactose Descrição : dissacarídeo obtido a partir do leite, formado por uma molécula de glicose e outrade galactose, unidas por uma ligação glicosídica.

Fórmula estrutural da -lactose

A lactose está disponível comercialmente em diversas formas, incluindo a -lactosemonoidratada, a -lactose anidra e em menor extensão a -lactose. A forma disponível maiscomum é a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e aspray dried. A lactose spray - dried é preparada a partir da -lactose monoidratada contendo

uma pequena quantidade de lactose amorfa. A porção não cristalina da lactose é responsávelpelo aumento da compressibilidade da lactose spray - dried .Descrição : Pó ou partículas cristalinas brancas ou quase brancas. É inodora e apresentagosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compressão direta sãomais fluidos e compressíveis que a lactose cristalina ou em pó. Propriedades : Suas propriedades variam de acordo com a forma química e com o grau dehidratação.Higroscopia: a lactose monoidratada é estável ao ar e não é afetada pela umidade emtemperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extensão de




quanto é dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactosemonoidratada. Para manipulação com tendência a absorver umidade a lactose anidra épreferível em relação a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).Fluxo: a lactose monoidratada não apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente àlactose anidra e à lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada

(Thompson, 2004). Conteúdo de umidade: a lactose anidra contém até 1% (p/p) em água; a lactosemonoidratada contém aproximadamente 5% (p/p) de água de cristalização e normalmenteentre 4,5 e 5,5% (p/p) de conteúdo de água. Ponto de fusão:

-lactose monoidratada: 201-202o C. -lactose anidra: 223 o C. -lactose anidra: 252,2o C.

Empregos : usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cápsulas(até 100%). A lactose também é utilizada na preparação de diluições de fármacos potentesempregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa,2001). Solubilidade : solubilidade em água a 25 C: 1:4,63. Por ser solúvel em água, a lactoseconstitui-se em uma opção adequada para diluente de cápsulas contendo fármacos de baixasolubilidade. Estabilidade e estocagem : na presença de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano.Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco. Incompatibilidades : reage com compostos contendo grupamento amino primário, comoanfetaminas e aminoácidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenômeno decondensação de Maillard. Esta reação ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do quea cristalina. Reage, também, com compostos contendo arsênio e trinitrato de glicerila,escurecendo. É incompatível com aminoácidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril. Segurança : incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso eminjetáveis, comprimidos e cápsulas. É contra-indicada para pacientes que apresentamintolerância à lactose, podendo causar dores abdominais, diarréia e flatulência.

b. Celulose microcristalina (Avicel , Microcel , Emcocel )A celulose é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando oSolka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usadocomo diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo ecompactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulosepulverizada pode ser obtida por purificação e redução da -celulose, com grau decristalinidade entre 15 e 45%. Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram feitas.Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da

-celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações amorfas decelulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é

lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray - dryer . A celulosemicrocristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau decristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades incluindo compactaçãoe absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado.A composição química e a estrutura da MCC irão depender da MP empregada e dascondições de produção. Como conseqüência, vários tipos de MCC encontram-se disponíveisno mercado com diferentes granulometrias, cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e,consequentemente, com diferentes parâmetros funcionais e aplicação.




O primeiro tipo comercializado foi o Avicel , nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendoum dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta excelentescaracterísticas de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão direta,eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua excelenteação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as cadeiasadjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de

interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão sãosuficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade. Apóscompactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio) eaglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo aosistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade decompactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode serempregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets .Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode serusada em combinação com outros excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentreoutros.

Descrição : Pó cristalino branco composto por partículas porosas. É inodoro e insípido.Existem diferentes especificações de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na

densidade aparente, tamanho de partícula e conteúdo de umidade. A celulose microcrista linacom partículas compreendidas entre 50 m (Avicel PH 101) e 100 m (Avicel PH 102) semostram mais adequadas como diluentes de cápsulas (Podzeck & Jones, 2004).

Fórmula estrutural :

Fórmula estruturalda celulose

microcristalina.

Fórmula molecular :(C6H10O5)n , onde n = 200PM 36000 Propriedades :Ponto de fusão: carboniza em torno de 260 - 270 C. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e na maioria dos solventesorgânicos. É levemente em solução de NaOH 5% (p/v). A celulose microcristalina apesar deser insolúvel na água auxilia na desagregação da forma farmacêutica sem interferir nasolubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).

Densidade aparente: 0,45g/cm3

(para o Avicel PH-101). Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cápsulas,apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e máquinas deencapsulação (Thompson, 2004). Conteúdo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto,pode haver variações na quantidade de água entre as diferentes especificações de celulosemicrocristalina. A celulose microcristalina é estável embora seja um material higroscópico. Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cápsulas,podendo ser usada nos processos de granulação a úmido e na compressão direta.




Em adição, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%).Adsorvente (20 - 90%).Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e em solventes orgânicos.Estabilidade e estocagem : pó estável e ligeiramente higroscópico. Deve ser acondicionadaem local seco e livre de umidade. Incompatibilidades : incompatível com agentes oxidantes fortes.

Segurança : incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso empreparações vaginais, tópicas, para inalação, comprimidos, cápsulas, pós, suspensões exaropes. Não tóxico e não irritante. Pode ser irritante para os olhos.

c. Amido Descrição : polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose eamilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte deextração: milho, batata, mandioca. Pó fino, branco, sem sabor.


Fórmula estrutural do amido

Propriedades :Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade. Fluxo: O amido de milho é coesivo e apresenta pobre característica de fluxo. Conteúdo de umidade: os amidos são higroscópicos e rapidamente absorvem a umidadeatmosférica. O amido de milho contém normalmente entre 10 a 14% de água. Tamanho de partícula: 2- 32 m, com diâmetro médio de 17 m (amido de milho). Solubilidade: praticamente insolúvel em água fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesceinstantaneamente em água na concentração de cerca de 5 10% a 37o C. O amido apesarde insolúvel em água, não interfere na solubilização do fármaco veiculado (Aulton, 2005). Empregos : usado, primariamente, como diluente para formas farmacêuticas sólidas, incluindocápsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de comprimidos (3-15%). Embora apresente ação desintegrante em comprimidos, esta ação parece não sersignificativa em formulações de cápsulas (Aulton, 2005). O amido também é utilizado napreparação de diluições de fármacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe etal., 2003). Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol (95 GL) e água fria. Contudo, em água a37 C, intumesce instantaneamente.

Estabilidade e estocagem : O amido é estável se protegido da alta umidade e doaquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos,para não absorver umidade. Incompatibilidades : não há descrição bibliográfica de incompatibilidades entre fármacos eamido. O amido de milho pode conter uma substância estabilizante chamado hemetilenotetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cápsula, formando ligaçõescruzadas e reduzindo a dissolução da gelatina (Singh et al ., 2002).




Segurança : O amido é amplamente utilizado como excipiente em formulações farmacêuticase alimentícias, sendo considerado essencialmente não tóxico e não irritante.

O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e areticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pré-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré-gelatinizado) e Pregeflo-CH(modificações físicas e químicas). O amido pré-gelatinizado é um amido em que todas as

partes de seus grânulos sofreram ruptura por meio químico ou mecânico, em presença deágua e posterior dessecação. Geralmente contém cerca de 5% de amilose livre, 15% deamilopectina livre e 80% de amido não modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um póbranco ou cremoso pálido, quase inodoro e com sabor discreto característico. O amido pré-gelatinizado é empregado como diluente de cápsulas (5 - 75%), aglutinante de comprimidosobtidos por compressão direta (5 20%) ou por granulação úmida (5 10%) e comodesintegrante (5 - 10%). É utilizado como excipiente para formas farmacêuticas pediátricas(Aliaga et al ., 1998). O amido pré-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compressãosuperiores ao amido convencional. Apresenta o diâmetro médio de partícula de 52 m. Como diluente de cápsulas, o amido pré-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer umpreenchimento com menor variação de peso e otimizar a dissolução de fármacos poucosolúveis (Gohil et al ., 2004). No preparo de comprimidos, o amido pré-gelatinizado pode serutilizado nos processos de compressão direta e granulação úmida. O amido pré-gelatinizadoé estável, mas é higroscópico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em localfresco e seco. É autolubrificante e de modo geral dispensa a adição de lubrificantes.Entretanto, quando utilizado em mistura com outros excipientes pode ser necessário à adiçãode lubrificante na formulação. Embora, o estearato de magnésio seja utilizado para estepropósito, em misturas com amido pré-gelatinizado sua concentração não deve ser superior a0,25% (p/p) para não influenciar negativamente na dissolução da forma farmacêutica.

d. Fosfato de cálcio dibásico ( Emcompress , Di-tab )Descrição : Pó branco ou cristalino, inodoro e insípido. Ocorre como cristais triclínicos. Fórmula molecular: CaHPO4 PM: 136,06. Propriedades :

Ponto de fusão: não se funde; decompões-se em cerca de 425o

C para formar o pirofosfatode cálcio. Tamanho de partícula : diâmetro de partículas na faixa de 136 m (Emcompress ). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, éter e etanol; solúvel em ácidos diluídos. Fluxo: apresenta boas propriedades de compactação e fluxo. Entretanto apresentacaracterísticas abrasivas e requer a adição de agente lubrificante, como o estearato demagnésio a 1%. Conteúdo de umidade: 0,1 a 0,2% . Empregos :Diluente de comprimidos e cápsulas, agente tamponante e abrasivo. É normalmenteempregado em formulações para compressão direta de comprimidos.Estabilidade e estocagem : O fosfato de cálcio dibásico anidro é uma substânciarelativamente estável e não-higroscópica. Ele deve ser conservado em recipiente bem

vedado e em local seco. Incompatibilidades : Não deve ser utilizado em formulações contendo derivados datetraciclina, indometacina, ácido acetilsalicílico, aspartame, ampicilina, cefalexina,eritromicina e fármacos sensíveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de cálcio dibásico. Segurança: o fosfato de cálcio dibásico é amplamente utilizado em preparaçõesfarmacêuticas orais, produtos alimentícios e pastas dentais, sendo reconhecido como umasubstância não-tóxica e não-irritante.




e. Manitol (D-manitol) Descrição : O manitol é um álcool hexa-hídrico relacionado com a manose, sendo isoméricoao sorbitol. Apresenta-se como um pó cristalino ou grânulos de cor branca, inodoro e desabor doce.

Fórmula molecular :C6H14O6 PM:182,17 Fórmula estrutural :

Fórmula estrutural do manitol

Pr opriedades :Densidade aparente: 0,734g/cm3 (pó). Ponto de fusão: 166 168o C.

Fluxo: o manitol pó é coesivo, porém na forma de grânulos apresenta fluxo livre. Solubilidade: em cerca de 6 partes de água; em 18 partes de glicerina; em 83 partes deetanol a 95%; praticamente insolúvel em éter e solúvel em álcalis. Empregos : Diluente de comprimidos e cápsulas, agente edulcorante, veículo, agente paraajuste de tonicidade em preparações injetáveis, nasais e oftálmicas. Como diluente de cápsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, não sendohigroscópico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensíveis à umidade. Estabilidade e estocagem : o manitol é estável na forma sólida e em soluções. Não éhigroscópico. O manitol também não permite a ocorrência de reações de Maillard. Incompatibilidades : O manitol é incompatível com uma infusão de xilitol e pode formarcomplexos com alguns metais tais como alumínio, cobre e ferro. O manitol reduz abiodisponibilidade oral da cimetidina.

f. Sorbitol (pó) Descrição : pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico, sem odor característico. Sãoconhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcoranteequivalente a 50 - 60% da sacarose. Propriedades :pH de uma solução aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0.Ponto de fusão: encontra-se entre 110 e 112 C para a forma amorfa; 97,7 C para o mono-hidrato; e 93 C para a forma monoidratada metaestável.Solubilidade a 25 C: praticamente insolúvel em clorofórmio e éter. Solúvel em água: 1 parteem 0,5 de água. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2.Fluxo: características de fluxo dependem do tamanho de partículas. O sorbitol pó finoapresenta pobres características de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades defluxo.

Empregos : empregado como excipiente de preparações farmacêuticas, cosméticos ealimentos. Usado como diluente para produção de comprimidos (granulação úmida ecompressão direta); em pastilhas mastigáveis, devido ao sabor adocicado e refrescante;como veículo (20 - 35%) para formulações isentas de açúcar; como estabilizante defármacos, vitaminas e em suspensões antiácidas; umectante (3 - 15%); em suspensõesorais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%). Estabilidade e estocagem : quimicamente inerte e compatível com vários excipientes.Composto higroscópico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamentefechados, ao abrigo do calor e sem umidade.




Incompatibilidades : pode aumentar a degradação de penicilinas em solução aquosa. Podeformar quelatos hidrossolúveis com íons metálicos bi e trialentes. Segurança : usado em cosméticos, fórmulas tópicas e parenterais. Uso aprovado parainjetáveis, comprimidos, cápsulas e suspensões, soluções, xaropes e preparações tópicas evaginais.

g. Talco farmacêutico (Talco purificado) Descrição : é o silicato de magnésio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um pócristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. É untuoso e adere facilmente à pele,sendo macio ao toque. Fórmula molecular : Mg6(Si2O5)4(OH)4

Propriedades :Conteúdo de umidade: o talco não é higroscópico, absorvendo uma quantidade insignificantede água, mesmo em condições de umidade relativa alta. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos, álcalis e solventes orgânicos. Tamanho de partículas: varia de acordo com a especificação. O talco 200 mesh apresentaum diâmetro médio de partícula de 74 m.

Empregos : usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacêuticas sólidas (110%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cápsulas e comprimidos, devido ao efeitosecante (absorvente) e lubrificante. O talco é hidrofóbico e um retardante da dissolução,podendo reduzir a dissolução de fármacos pouco solúveis (Rowe et al ., 2003). Devido assuas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar acompatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes em excipientespara preparação de cápsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O talco tem sidotambém empregado na redução de forças eletrostáticas de pellets, facilitando aencapsulação destes (Chopra et al ., 2002). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácido, base ou solventes orgânicos. Estabilidade e estocag em : deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locaisfrescos e secos, apesar de ser estável. Vulnerável à contaminação microbiológica. Ésusceptível à contaminação por bactérias, incluindo o Clostridium tetani , Clostridium welchi eo Bacillus ant hracis . Portanto, é recomendado que o talco seja previamente esterilizado parao emprego como pó absorvente. É importante e recomendado o controle microbiológico dotalco antes da sua utilização. Incompatibilidades : incompatível com compostos de amônio quaternário. Segurança : incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso emcomprimidos, cápsulas e preparações retais e tópicas. É considerado essencialmente ummaterial não-tóxico. Embora sua inalação pode ser irritante e causar sérios problemasrespiratórios.

h. Caolim Farmacêutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silícia purificada) Descrição :

O caolim corresponde ao silicato de alumínio hidratado natural purificado de composiçãovariável. Algumas farmacopéias distinguem as especificações pesada e leve. O caolim leve éobtido à partir do pesado através da eliminação de muitas de suas impurezas. O caolimpesado se apresenta como um pó fino, untuoso ao tato, de cor branca ou brancaacinzentada, inodoro e quase insípido. Quando se umedece apresenta o odor característicode argila. Fórmula química : Al2O3.2SiO2.2H2O PM: 258,16. Propriedades :Higroscopicidade: o caolim apresenta baixa higroscopia (absorve pequenaquantidade de água).




Tamanho de partículas: o tamanho médio de partículas varia de 0,6 0,8 m. Fluxo: apresenta pobre propriedade de fluxo. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, dietil éter, etanol, outros solventes orgânicos,ácidos diluídos e soluções alcalinas de hidróxidos. pH (suspensão a 20%): 4,0 7,5.

Empregos : Diluente de cápsulas, comprimidos e pós; adsorvente; agente suspensor. Devidoa suas propriedade absorvente é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturaseutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes em excipientes para preparação de cápsulas(USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Como diluente o caolim é considerado arcaico,podendo diminuir a absorção de diversos fármacos.O caolim também tem sido utilizadoterapeuticamente em preparações orais antidiarréicas. Estabilidade e estocagem :O caolim é uma substância estável. É susceptível à contaminação microbiana por bacté riascomo, o Bacillus anthracis , Clostridium tetani e Clostridium welchii . Entretanto, o caolim podeser esterilizado por aquecimento a 160o C por 1 hora. O caolim deve ser armazenado emrecipientes bem fechados e em local fresco e seco. Incompatibilidades : A propriedade absorvente do caolim pode influenciar a absorção deoutros fármacos orais, como, a amoxicilina, ampicilina, cimetidina, digoxina, lincomicina,

fenitoína e clindamicina.

i. Óxido de magnésio Descrição : O óxido de magnésio é encontrado em duas formas: o óxido de magnésio leve(menos densa) e o óxido de magnésio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem comoum pó fino, branco e inodoro.Fórmula molecular : MgO PM:40,30 Propriedades :pH: 10,3 (solução saturada) Ponto de fusão: 2800o C. Tamanho de partícula: 99,98% das partículas menores que 45 m (óxido de magnésio leve). Solubilidade: Praticamente insolúvel em água; insolúvel em etanol; solúvel em ácidos diluídose em soluções de amônia. Emprego : Diluente de comprimidos e cápsulas. O óxido de magnésio é utilizado comodiluente alcalino de formas farmacêuticas sólidas. Devido a suas propriedade absorvente éefetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos oudeliqüescentes em excipientes para preparação de cápsulas (USP PharmacistsPharmacopeia, 2005). O óxido de magnésio leve demonstra propriedade absorvente maisefetiva que a forma pesada. O óxido de magnésio pesado é utilizado preferencialmente emformas farmacêuticas sólidas por sua maior densidade, a forma leve é utilizadapreferencialmente no preparo de formas farmacêuticas líquidas devido ao fato de sesuspender mais facilmente. É utilizado terapeuticamente como antiácido e no tratamento dahipomagnesemia. O óxido de magnésio é também empregado em produtos alimentícios e naelaboração de dentifrícios. Estabilidade e estocagem : O óxido de magnésio é estável em condições normais de

temperatura e pressão. O óxido de magnésio é higroscópico e absorve água e dióxido decarbono rapidamente quando exposto ao ar. A forma leve mais rapidamente que a formapesada. Entretanto, por apresentar um alto ponto de fusão se demonstra um excelenteabsorvente para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas e de substânciasdeliqüescentes. O óxido de magnésio deve ser acondicionado em recipiente bem vedado earmazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades : O óxido de magnésio é um óxido básico e pode reagir com compostos denatureza ácida no estado sólido formando sais como, o Mg (ibuprofeno)2 (Tugrul et al ., 1989)




ou degradar fármacos alcalino-lábeis. A adsorção de vários fármacos em óxido de magnésiotem sido relatada como, anti-histamínicos, antibióticos (especialmente a tetraciclina),salicilatos, sulfato de atropina, bromidrato de hioscinamina e derivados antranilícos.Estudo Biofarmacêutico Magistral

O óxido de magnésio pode formar complexo com polímeros retardando a liberação de

fármacos e pode interagir com o fenobarbital sódico no estado sólido. O óxido de magnésiotem um efeito negativo na estabilidade do diazepam e pode afetar a biodisponibilidade datriclometiazida e de antiarrítmicos. Segurança : Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para cápsulase comprimidos sendo considerado um material não-tóxico, embora efeito adverso laxativopode ocorrer se ingerido em altas doses.

j. Carbonato de magnésio Descrição : O carbonato de magnésio é comercializado em duas formas, como carbonato demagnésio leve e como carbonato de magnésio pesado. É um carbonato magnésico básicohidratado que deve conter entre 40-45% de óxido de magnésio. Apresenta-se como um póbranco, inodoro e insípido. Quinze gramas do carbonato de magnésio leve ocupam umvolume de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnésio

pesado ocupa cerca de 30mL. Fórmula molecular :Carbonato de magnésio pesado: (MgCO3)3.Mg(OH)2.4H2O PM:383,32Carbonato de magnésio leve (MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O PM:365,30. Propriedades :Ponto de fusão: cerca de 350o C (carbonato de magnésio anidro); as formas hidratadasapresentam o ponto de fusão bem mais altos pois se converte em óxido de magnésio. Tamanho de partícula: 99,5% das partículas com cerca de 44,5 m (carbonato de magnésioleve 350 mesh). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, mas é solúvel em água contendo dióxido decarbono. Insolúvel em etanol. O Carbonato de magnésio se dissolve com efervescência emsolução de ácidos diluídos. Emprego : É utilizado como diluente de comprimidos ( 45%) e cápsulas. O carbonato demagnésio é também utilizado como absorvente de líquidos (ex. flavorizantes,dimetilpolisiloxane, etc).O carbonato de magnésio é adicionalmente utilizado como aditivoalimentar e terapeuticamente como antiácido. Devido a sua propriedade absorvente, ocarbonato de magnésio leve, é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturaseutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes, sendo preferível ao óxido de magnésio porser menos reativo que este (Parrot, 1971; USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).Estabilidade e estocagem :O carbonato de magnésio é estável ao ar seco e à luz. Entretanto, deve ser conservado emrecipiente bem fechado e em local fresco e seco. Incompatibilidades :É incompatível com fenobarbital sódico, soluções de diazepam em pH 5,0 e lansoprazol. Ocarbonato de magnésio aumenta a dissolução da acetazolamida em pH1,12, retardando adissolução em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989).

Segurança :O carbonato é considerado um excipiente essencialmente não-tóxico e não-irritante emformas farmacêuticas sólidas orais. Está incluído no Guia de excipientes inativos do FDApara uso em cápsulas e comprimidos.

k. Sulfato de cálcio diidratadoDescrição : Pó ou grânulos brancos ou quase brancos, inodoro e insípido.




Fórmula química :CaSO4.2H2O PM: 172,17. Propriedades :Ponto de fusão: 1450o C (forma anidra) Densidade aparente: 1,12g/cm3 (forma di-hidratada) Estudo Biofarmacêutico Magistral

pH: 7,3 (10% forma di-hidratada). Solubilidade: solúvel em 375 partes de água, praticamente insolúvel em álcool. Emprego: O sulfato de cálcio diidratado é utilizado como diluente de comprimidos e cápsulas.A forma granular possui boa propriedade de compactação e moderada propriedade dedesintegração. A forma anidra não é utilizada em formulações de comprimidos, cápsulas oupós para administração oral.Estabilidade e estocagem : O sulfato de cálcio é quimicamente estável. Entretanto a formaanidra é higroscópica e pode empedrar durante o armazenamento.Deve ser armazenado em local seco e protegido do calor. Incompatibilidades : Em presença de umidade sais de cálcio podem ser incompatíveis comaminas, aminoácidos, peptídeos e proteínas, podendo formar complexos. Sais de cálciointerferem na biodisponibilidade de antibióticos derivados da tetraciclina. É previsto que o

sulfato de cálcio seja incompatível com indometacina, ácido acetilsalicílico, aspartame,ampicilina, cefalexina e eritromicina. O sulfato de cálcio absorve umidade e por isso deve serutilizado com cautela em formulações de produtos que contêm substâncias susceptíveis àdecomposição na presença de umidade. Segurança : O sulfato de cálcio diidratado é utilizado como excipiente para cápsulas ecomprimidos. Na concentração usada em excipientes o sulfato de cálcio é considerado nãotóxico e está incluído no guia de excipientes inativos do FDA para cápsulas e comprimidos deuso oral.

Lubrificantes: a. Estearato de magnésio (octadecanoato de magnésio) Descrição : O estearato de magnésio é um pó fino, branco e de baixa densidade com odorcaracterístico de ácido esteárico. O pó é graxo ao toque e rapidamente adere à pele. Fórmula : C

36H

70MgO

4PM:591,34

Propriedades :Densidade aparente: 0,286 g/cm3.Fluxo: pó coesivo e com fluxo pobre. Ponto de fusão: 117-150o C (grau comercial); 126- 130o C (alta pureza). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, etanol e éter; levemente solúvel em etanol ebenzeno mornos. Emprego : Lubrificante de cápsulas e comprimidos (0,25 5,0%). O estearato de magnésio éhidrofóbico e pode retardar a dissolução de fármacos em formas farmacêuticas sólidas e,portanto deve ser empregado na menor concentração possível. Na formulação de cápsulaseste lubrificante é empregado em concentrações variando entre 0,25 a 1% para melhorar aspropriedades de fluxo da mistura de pós (Allen Jr. et al., 2005). A dissolução de cápsulas ésensível à quantidade de estearato de magnésio. Uma alta concentração de estearato de

magnésio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formação de um leito hidrofóbico namistura de pó que não se dispersa após a dissolução do invólucro da cápsula (Samyn &Jung, 1970; Murthy & Samyn, 1977), podendo retardar a penetração dos fluidosgastrintestinais e reduzir a dissolução e absorção do fármaco (Allen Jr. et al., 2005). Umagente tensioativo, como o lauril sulfato de sódio é recomendado neste caso para superareste problema através do favorecimento da molhagem da mistura de pós pelos fluidosgastrintestinais (Caldwell, 1974). O estearato de magnésio é amplamente utilizado emcosméticos, alimentos e formulações farmacêuticas.




Estabilidade e estocagem : O estearato de magnésio é estável e deve ser acondicionado emrecipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco.

Incompatibilidades :

É incompatível com ácidos fortes, álcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura comsubstâncias fortemente oxidantes. O estearato de magnésio não pode ser usado em produtos

contendo ácido acetilsalicílico, algumas vitaminas e sais alcaloídicos. Segurança : É considerado não tóxico como excipiente de preparações para administraçãooral. Está incluído na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cápsulas, pós ecomprimidos para administração oral; comprimidos bucal e vaginal e preparações tópicas.

Agentes molhantes a. Lauril sulfato de sódio (LSS, dodecil sulfato de sódio)Descrição: Pó, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo pálido de sabor amargo eodor levemente característico de substâncias gordurosas. Fórmula molecular: C12H25NaO4S PM: 288,38 Propriedades: Ponto de fusão: 204 207o C. HLB = 40

pH (sol. 1%p/v): 7,0 9,5 . Solubilidade: facilmente solúvel em água formando uma solução opalescente; praticamenteinsolúvel em éter e clorofórmio. Conteúdo de umidade: 5%. O lauril sulfato de sódio não é higroscópico. Emprego : Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cápsulas e comprimidos (1 2%). Temsido empregado como agente molhante para aumentar a dissolução e biodisponibilidade defármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato desódio tem sido adicionado à mistura de pós para neutralizar forças eletrostáticas (Allen Jr.,2002). Surfactante aniônico, agente emulsificante (0,5 2,5%); favorecedor dapermeabilidade cutânea. O lauril sulfato de sódio é empregado em diversas formulaçõescosméticas e farmacêuticas (não-parenterais).

Estabilidade e estocagem : É estável em condições normais de armazenamento. Deve ser

acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegidode agentes oxidantes fortes.

Incompatibilidades: O lauril sulfato de sódio reagem com surfactantes catiônicos, causando aperda da atividade e precipitação. É incompatível com sais alcaloídicos e forma precipitadosna presença de sais de chumbo e potássio.

Segurança: O lauril sulfato de sódio está incluído no guia de ingredientes inativos do FDApara uso em preparações dentais, cápsulas, comprimidos, suspensões e preparaçõestópicas. Não deve ser utilizado em preparações intravenosas. Pode ser moderadamentetóxico e irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratório superior eestômago.

b. Docusato sódico (dioctilsulfosuccinato de sódio) Descrição : É um surfactante aniônico. O docusato sódico é branco ou quase branco, possuisabor amargo e odor característico do octanol. É higroscópico e encontrado na forma depellets ou flocos.




Emprego : Agente molhante de formas farmacêuticas sólidas (0,5 1,0%) favorecendo adissolução de fármacos pouco solúveis. É utilizado na terapêutica como laxante amolecedordas fezes. Estabilidade e estocagem : No estado sólido é estável em temperatura ambiente. Por serhigroscópico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local secoe fresco.

Incompatibilidade : É incompatível com ácidos em pH<1,0 e com álcalis em pH > 10,0. Emsolução aquosa pode ser incompatível com alguns eletrólitos (ex. NaCl). Segurança : Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas,comprimidos, suspensões orais e também em formulações tópicas.

Desintegrantes (superdesintegrantes) a. Glicolato sódico de amido (Explotab , Explomido , Primojel )Descriçã o : É o sal sódico do carboximetil éter de amido. É um pó branco ou quase bran co,inodoro e insípido. O glicolato sódico de amido é derivado do amido de batata substituído ecom ligação cruzada. O amido é carboximetilado por reação com cloroacetato de sódio emum meio alcalino seguido por neutralização com ácido cítrico ou com outros ácidos. A ligaçãocruzada é obtida por métodos físicos ou químicos pelo uso de reagentes tais como

oxitricloreto de fósforo ou trimetafosfato. As propriedades físicas do glicolato sódico de amidoe a sua efetividade como desintegrante são afetados pelo grau de ligação cruzada e aextensão da carboximetilação.


Fórmula estrutural do glicolato sódico de amido

Propriedades :Tamanho de partículas: 100% das partículas menores que 104 m. O tamanho médio departícula é de 42 m para o Explotab .Fluxo: fluxo livre. Densidade aparente: 0,945g/cm3.Ponto de fusão: não se funde, mas se carboniza em aproximadamente 200o C. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, entretanto se dispersa em água fria e sehidrata facilmente; levemente solúvel em etanol. Capacidade de intumescimento em água: absorve até 300 vezes o seu volume em água.

Emprego : Desintegrante de cápsulas e comprimidos (2 8%). Promove a desintegração porcaptação de água, seguida por rápido e grande intumescimento. Sua eficácia desintegrantenão é afetada pela presença de excipientes hidrofóbicos. Tem sido utilizado para favorecer adesintegração formas farmacêuticas sólidas e dissolução de fármacos pouco solúveis.Estabilidade e estocagem : O glicolato sódico de amido é estável, devendo ser acondicionadoem recipiente bem fechado e armazenado protegido de variações de temperatura e umidade. Incompatibilidades : É incompatível com ácido ascórbico. Segurança : É considerada uma substância não-tóxica e não-irritante. Está incluído no Guiade Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas e comprimidos.




b. Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol , Explocel , Pharmacel XL )Descrição : A croscarmelose sódica corresponde a um polímero com ligações cruzadas dacarboximetilcelulose. Ocorre como um pó branco ou acinzentado e inodoro. As ligaçõescruzadas tornam a carboximetilcelulose insolúvel, hidrofílica, altamente absorvente de água,resultando em uma excelente propriedade de intumescimento e a sua natureza fibrosaproporciona captação de água.

Propriedades :Densidade aparente: 0,529 g/cm3 (Ac-Di-Sol )Solubilidade: insolúvel em água, entretanto a croscarmelose sódica é hidrofílica e seintumesce rapidamente absorvendo cerca de 4 a 8 vezes o seu volume em água. Emprego : Desintegrante de cápsulas (10 25%), comprimidos (0,5 5,0%) e grânulos. Aeficiência da croscarmelose sódica na promoção da desintegração é causada pela rápidapenetração da água nas partículas fibrosas do desintegrante e o desenvolvimentosubseqüente de uma força de desintegração. A croscarmelose sódica melhora ascaracterísticas de desintegração e dissolução do medicamento, aumentando abiodisponibilidade da formulação. Estabilidade e estocagem : A croscarmelose sódica é uma substância estável, porémhigroscópica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em localfresco e seco.

Incompatibilidades : A eficácia desintegrante da croscarmelose sódica pode ser levementereduzida em formulações que contenham excipientes higroscópicos tais como o sorbitol. Acroscarmelose sódica é incompatível com ácidos fortes, sais solúveis de ferro e de algunsoutros metais como o alumínio, mercúrio e zinco. Segurança: A croscarmelose sódica, como desintegrante em formulações farmacêuticas. Éconsiderada um material não-tóxico e não-irritante. Entretanto, se consumido em grandequantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela está incluída no Guia de ExcipientesInativos do FDA para uso em formulações de cápsulas e comprimidos orais.

Deslizante: a. Dióxido de silício coloidal (sílica coloidal, sílica coloidal anidra, anidrido silício,Aerosil , Cab-O-Sil )Descrição : É obtida por hidrólise da fase de vapor de um composto de sílica. Apresenta- secomo um pó submicroscópico amorfo, fino, não arenoso, leve, branco, higroscópico, inodoroe insípido com tamanho de partícula ao redor de 15 nm. Fórmula molecular : SiO2 PM:60,08 Propriedades :Solubilidade: praticamente insolúvel em solventes orgânicos, água e ácidos, exceto no ácidofluorídrico, solúvel em soluções aquecidas de hidróxidos alcalinos. Forma dispersão coloidalcom a água. Fluxo: seu pequeno tamanho de partícula e grande área de superfície específica proporcionacaracterísticas desejáveis de fluxo.Emprego : Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 0,5%), agente suspensor (2,0 10%),agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dióxido de silício coloidal melhoraas propriedades de fluxo de pós. É empregado para aumentar a compatibilidade de misturas

eutéticas, substâncias deliqüescentes e higroscópicas (USP Pharmacists Pharmacopeia,2005). É também frequentemente adicionado em formulações de supositórios contendoexcipientes lipofílicos para aumentar a viscosidade e prevenir a sedimentação durante amoldagem. É também utilizado como agente dispersante de líquidos em mistura de pós ecomo estabilizante de emulsões e espessante em géis e preparações semi-sólidas. Estabilidade e estocagem: O dióxido de silício coloidal é higroscópico, mas adsorve umagrande quantidade de água sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em pHde 0 a 7,5 é efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 apropriedade de aumento de viscosidade do dióxido de silício coloidal é reduzidas e em pH




maior que 10,7 esta propriedade é totalmente perdida devido à dissolução do dióxido desilício, formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenadoem local seco. Incompatibilidades: É incompatível com preparações contendo dietilestilbestrol. Segurança: É amplamente utilizado em preparações farmacêuticas de uso oral e tópico,sendo considerado uma substância não tóxica e não irritante. Está incluído no Guia de

Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas, comprimidos, suspensões, preparaçõestransdérmicas e vaginais.

3. Excipientes semi-sólidos e líquidos para uso em cápsulas O preenchimento de cápsulas duras com o fármaco previamente dissolvidos em massassemi-sólidas ou em líquidos não-aquosos (ex. óleos vegetais fixos) tem sido utilizado paraaumentar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis. O Quadro abaixo relacionaalguns excipientes semi-sólidos e líquidos para uso em cápsulas gelatinosas.

Relação de alguns excipientes semi-sólidos e líquidos utilizados em cápsulas:

Óleos vegetais fixos Óleos vegetais hidrogenados Polietilenoglicóis

Óleo de algodão Óleo hidrogenado de rícino (Castorwax , Croduret , CutinaHR )

PEG* 6000

Óleo de milho Óleo hidrogenado de algodão (Lubritab )

PEG 1500 / PEG 4000 (1:1)

Óleo de oliva Óleo hidrogenado de soja(Lipovol HS-K, Hydrocote )

PEG 1450 / PEG 3350 (1:1)

Óleo de soja Óleo hidrogenado de côco Gorduras vegetais Óleo de amêndoas Óleo hidrogenado de Palma Manteiga de cacau Óleo de amendoim Óleos essenciais voláteis Cera de carnaúba

Óleo de girassol Óleo de Mentha piperita ....................................... Adaptado: Allen Jr., 2002.

*PEG = polietilenoglicol (comercializado como Carbowax ou Macrogol )

Exemplos de cápsulas duras com preenchimento líquido:

Progesterona 100 mg em cápsulas com óleo de amendoim

(IJPC Jan/Feb 1998 p. 55). Para se manipular 100 cápsulas contendo 100 mg de progesterona, faça a diluição a seguir:

Progesterona micronizada ..... 10 g Óleo de amendoim qsp 30 mL Procedimento:

Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição. Passo 2: Pese precisamente a progesterona. Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenasporções. Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N 1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) dadiluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemi-receptáculos das cápsulas,aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de




lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da cápsula. Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule.

Testosterona base 25mg em cápsula com óleo de amendoim

(IJPC Jul/Aug 2002 p. 301) Para se manipular 100 cápsulas contendo 25mg de Testosterona, faça a diluição a seguir: Testosterona...........................................2,5g Óleo de amendoim qsp...........................30mL Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição. Passo 2: Pese precisamente a testosterona base. Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenasporções. Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N 1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) dadiluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas.

Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemi-receptáculos das cápsulas,aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes delacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da cápsula. Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule.

Exemplos de cápsulas com preenchimento semi-sólido:

Cápsulas com estrogênios: (composição para 100 cápsulas) (IJPC May/Jun 1997 p. 187) Estriol ..................... 200 mg Estrona ..................... 25 mg Estradiol .................... 25 mg Polietilenoglicol 1500 .... 20 g Polietilenoglicol 4000 .... 20 g Cada cápsula deverá conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e 0,25mg de estradiol.

Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando diluição geométrica, misture os pós. Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65 C, em uma placa de aquecimento, funda ospolietilenoglicóis. Passo 5: Aos poucos acrescente os pós, misturando-os completamente na massa fundida.Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N 1, removendo suas tampas.

Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, esteserá o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o ascápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio deuma seringa ou micropipeta. Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça eentão recoloque a tampa sobre as cápsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e preci são.Passo 9: Embale e rotule.




Cápsulas com Nifedipina 20mg /cápsula: (composição para 100 cápsulas)

Nifedipina........................................2,0g Polietilenoglicol 1500......................20g Polietinoglicol 4000........................20g

Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65 C, em uma placa de aquecimento, funda ospolietilenoglicóis. Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massafundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N 1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, esteserá o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o ascápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio deuma seringa ou micropipeta. Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça eentão recoloque a tampa sobre as cápsulas.

Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e preci são.Passo 9: Embale e rotule.

4. Excipientes para cápsulas com sistemas de matrizes hidrofílicas (cápsulas deliberação lenta):

Caso seja desejada a liberação lenta do fármaco, este poderá ser misturado comalguns excipientes formadores de matriz hidrofílica como, a hidroxipropilmetilcelulose(HPMC) ou o alginato de sódio no preparo de cápsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia,2005). Cápsulas e comprimidos com matriz hidrofílica têm sido usados por mais de 20 anos esão eficientes na redução de inconsistências devido a rápida liberação e em grandequantidade de um determinado fármaco. A redução da velocidade de liberação do fármacopromovida pela matriz hidrofílica minimiza os efeitos adversos associados aos altos picos deconcentração plasmática promovidos por alguns fármacos, bem como estes passam a ser

mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cápsulas de liberação lenta sãorelativamente fáceis de se formular e produzem resultados clínicos consistentes (IJPC, 1999).De um modo geral, a velocidade de liberação é retardada conforme a proporção do polímeroou do alginato é aumentada em relação aos ingredientes hidrossolúveis que podem estarpresentes, como a lactose (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Contudo, é difícilpredizer o exato perfil de liberação para um fármaco a partir destas cápsulas de liberaçãomodificada. É importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cápsulas emonitorar continuamente o paciente (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).

a. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel , Hipromelose) Descrição : A hidroxipropilmetilcelulose é um pó fibroso ou granular de cor branca ou creme,inodoro e insípido. Fórmula estrutural :




Fórmula estrutural do HPMC Propriedades :pH (suspensão a 1% p/v):5,5 a 8,0. Densidade aparente: 0,557g/cm3

Ponto de fusão: carboniza a 225-230o

C. Solubilidade: solúvel em água fria, formando uma solução viscosa coloidal, praticamenteinsolúvel clorofórmio, etanol e éter; porém foi solúvel em mistura de água e etanol, etanole diclorometano. Emprego : Polímero não-iônico controlador da liberação do fármaco, agente suspensor,agente estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante decomprimidos. O HPMC nos graus de maior viscosidade são utilizados para retardar aliberação de fármacos a partir da formação de uma matriz hidrofílica em concentrações de10 a 80% p/p em comprimidos e cápsulas. Estabilidade e condições de estocagem: O HPMC é uma substância estável, embora sejahigroscópica. As soluções de HPMC são estáveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve seracondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco.

Incompatibilidades: É incompatível com alguns agentes oxidantes. Segurança: É considerada uma substância não-tóxica e não-irritante. Está incluído noGuia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações oftálmicas, cápsulas,comprimidos, suspensões, xaropes e preparações tópicas e de uso vaginal.

Preparo de cápsulas de liberação lenta com o uso de HPMC O HPMC é um polímero derivado da celulose com alta capacidade de molhagem e altavelocidade de hidratação, apresentando boa eficiência na formação de matrizeshidrofílicas retardantes da liberação de fármacos à partir de formas farmacêuticas sólidas. O Quadro abaixo relata a especificação do HPMC e as diferentes concentraçõesutilizadas no preparo de cápsulas de liberação lenta.

Especificações de HPMC e concentrações usuais para cápsulas de liberação lenta HPMC(Especificações comerciaispara formaçao de matrizeshidrofílicas)

Concentração usual do polímerovolume da cápsula

Methocel E4M Premium(4000 mPas)

40% Correspondência em peso ao volume de40% Cápsula nº 1 = 100mg HPMC + Ativos +Lactose ou Celulose micro cristalina Cápsula nº 0 = 140mg HPMC + Ativos +Lactose ou Celulose micro cristalina

Cápsula nº 00 = 200mg HPMC + Ativos +Lactose ou Celulose micro cristalina Cápsula nº 000 = 280mg HPMC + Ativos+ Lactose ou Celulose micro cristalina

Methocel K100 (100.000 mPas)

30%

Methocel é marca registrada da Dow Chemical Company

É recomendado que no preparo de cápsulas de liberação lenta, a mistura do pó con tendoo ativo, excipiente e polímero sejam tamisados para obtenção de um pó muito fino (tamis80 mesh).




Exemplos de cápsulas de liberação lenta Cápsulas de liberação lenta com estrogênios: (composição para 100 cápsulas)

Composição p/ cápsula: Estriol 2mg, Estrona 0,25mg e Estradiol 0,25mg (IJPC Sept./Oct.,1999) Estriol 200mgEstrona .25mgEstradiol 25mgHidroxipropilmetilcelulose* ..10gLactose ..23,75g*Methocel F4 Premium A quantidade de lactose utilizada pode variar dependendo da especificação da lactoseutilizada. Preparo: 1.Calcular a quantidade requerida de cada ingrediente da formulação. 2.Pesar precisamente cada ingrediente.

3.Misturar o estriol, estrona e estradiol. 4.Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose e misturar. 5.Adicionar a lactose e misturar. 6.Encapsular em cápsulas No 1. 7.Determinar o peso médio das cápsulas, observando se as mesmas atendem ao critériofarmacopéico . 8.Envasar e rotular.

Excipientes utilizados na obtenção de cápsulas de liberação entérica As cápsulas de liberação entérica são obtidas revestindo-se as cápsulas duras com umfilme gastrorresistente ou preenchendo as cápsulas com granulados ou partículas (ex.pellets) já recobertas de um revestimento gastrorresistente. Estas cápsulas devem resistir,

sem alteração, à ação do suco gástrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente nosuco intestinal, e por isso se diz que são gastrorresistentes ou enterossolúveis.

Relação de alguns excipientes empregados na obtenção de formas de liberaçãoentérica: a. Copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila (Eudragit L-100): Utilizado como formador de filme gastrorresistente e enterossolúvel. Insolúvel em ácidos diluídos e fluidos gástricos, solúvel em soluções tamponadas e fluidosentéricos acima do pH 6,0. Concentração usual para filmes gastrorresistentes: 3 a 9% do peso do núcleo (peso damassa a ser revestida). É necessária a adição de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme.

Solubilidade em sistemas solventes (para solução de revestimento): Acetona-Etanol (1:1),álcool isopropílico, acetona e etanol e também, em misturas com até 40% de água. Plastificantes compatíveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato. Incompatibilidades: estearato de magnésio. Podem ocorrer interações em substânciascom grupos funcionais de natureza básica.

b. Acetoftalato de celulose (CAP): Agente de revestimento entérico. Solúvel em pH maior que 6,0. Concentrações usuais para revestimento entérico: 3 a 9% do peso do núcleo (peso damassa a ser revestida).




Para a formação de filme flexível e hidrorresistente é necessário a adição deplastificantes, em concentrações variáveis de 1 a 20%. Solubilidade em sistemas de solventes (para solução de revestimento): Acetona, Acetona-Etanol (1:1) e Acetona-Água (97:3).

Plastificantes compatíveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato. Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto férrico, nitrato de prata, citrato de sódio, sulfatode alumínio, cloreto de cálcio, cloreto de mercúrio, nitrato de bário, acetato básico dechumbo e agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatível com fármacos ouexcipientes que apresentam grupos funcionais ou natureza básica.

Referências:

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http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htm




2 Resultados Encontrados

O ensaio de perfil de dissolução baseia-se na avaliação do teor de princípio ativoliberado pela forma farmacêutica em intervalos de tempos determinados, fornecendo umarelação entre teor dissolvido por unidade de tempo.

A seguir estão os resultados encontrados para o ensaio de perfil de dissolução nascápsulas testadas.

Os resultados estão também descritos em forma de gráfico, relacionando o teordissolvido e a unidade de tempo.

Atenção: As informações contidas neste formulário são oriundas do desenvolvimento

farmacotécnico e de avaliação laboratorial. Foram obtidas de boa fé e baseadas nasreferências científicas citadas. A Ortofarma não se responsabiliza por quaisquer erros ou

omissões ou por aplicação indevida das informações aqui descritas no seu todo ou emparte. As formulações e excipientes relacionados foram avaliados conforme o descrito em

cada monografia, utilizando os respectivos lotes citados. Diferenças eventuais noenchimento das cápsulas podem ocorrer devido à variação entre os processos deencapsulação ou das características granulométricas, compactação e densidade aparentedos pós. Portanto, em determinadas situações poderá haver alteração na quantidadenecessária de excipiente.

Estes dados representam nossa situação atual de pesquisas e conhecimentos.Recomendamos que as sugestões apresentadas sejam testadas e avaliadas antes

de serem utilizadas.Não nos responsabilizamos pelo uso indevido destas informações. O estudo tem como objetivo a pronta liberação dos fármacos como monodrogas. Foram utilizadas encapsuladeiras manuais de PVC para o preenchimento das

cápsulas.




3 - Conclusão

Os estudos de perfil de dissolução foram realizados nos laboratórios da Ortofarmapara a avaliação da performance de diversos excipientes.

O perfil de dissolução pode servir como ferramenta útil no desenvolvimento deformulações, na medida em que é possível selecionar aquelas de melhor desempenho noque diz respeito à liberação do fármaco.

Para a realização do estudo de perfil de dissolução no desenvolvimento dasformulações:

Foi realizado o controle de qualidade completo das matérias-primas utilizadas. A manipulação das cápsulas foi realizada por profissional treinado e capacitado e de

acordo com o POP de Boas Práticas de Manipulação. As cápsulas manipuladas e o excipiente sugerido foram enviados ao controle de

qualidade para a realização dos ensaios de peso médio, coeficiente de variação,identificação do princípio ativo, doseamento e uniformidade de doses unitárias (método devariação do peso). As formulações aprovadas foram submetidas ao ensaio de perfil dedissolução.

Desta forma, o recebimento desta apostila, contendo a lista de sugestão deexcipientes avaliados, as boas práticas de manipulação poderão ser utilizadas pelafarmácia para orientar os seus estudos de dissolução, salientando a importância de:

Qualificação de fornecedores, Monitoramento de processos, Implantação de boas práticas de manipulação, Treinamento de pessoal,

Realização de controle de qualidade de matéria-prima, Controle de processo, Realização de controle de qualidade de produto acabado, Acompanhamento da Resolução RDC n° 33, de 19 de abril de 2000, Acompanhamento da Resolução RDC n° 354, de 18 de dezembro de 2003, Acompanhamento da Consulta Pública 31, de 15 de abril de 2005.




Parte I

SUBSTÂNCIAS DE BAIXO ÍNDICE TE RAPÊUTICO 1. Estudo de Perfil de Dissolução de Substâncias de Baixo ÍndiceTerapêutico 2. Excipientes Avaliados para Substâncias de Baixo Índice Terapêutico 3. Matéria Primas Utilizadas no Estudo 4. Boas Práticas de Manipulação de Substâncias de Baixo Índice Terapêutico 5. Anexo

Sugestão de rótulos para identificação especial de substâncias debaixo índice terapêutico Sugestão de termo de consentimento informado Exemplos de Bulas Orientativas Exemplo de Carta de Notificação

Cápsulas de Aminofilina 100 mg Cápsulas de Carbamazepina 200 mg Cápsulas de Fenitoína Sódica 100 mg Cápsulas de Minoxidil Base 5 mg Cápsulas de Oxcarbazepina 150 mg Cápsulas de Primidona 100 mg Cápsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg Cápsulas de Teofilina 100 mg Cápsulas de Valproato de Sódio (como ácido valpróico) 100 mg Cápsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg Todos os Direitos Autorais reservados a ORTOFARMA LABORATÓRIO DECONTROLE DE QUALIDADE LTDA




Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 1 Substâncias de Baixo Índice Terapêutico

1 - Estudo de perfil de dissolução de Substâncias deBaixo Índice Terapêutico - Resultados EncontradosCápsulas de Aminofilina 100 mg

Cápsulas de Aminofilina 100 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® R 200).......... 1,0% Lauril sulfato de sódio......... ............ ............ ........ 1,5% Metabissulfito de sódio........................................ 0,2% EDTA-Na2............................................................ 0,1% Manitol................................................................ 30% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp.. 100%

Cápsula branca/branca nº 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimentovolumétrico da cápsula utilizada.

Análise Físico-química Ensaio Especificação Resultado

Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo. 5 minutos Não há especificação farmacopéica. 62,12%.

15 minutos Não há especificação farmacopéica. 82,97%.



Perfil deDissolução

45 minutos Não menos que 75% do valor rotulado. 82,41%.

Referência bibliográfica

USP 25, p. 120.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Aminofilina 100 mg

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tempo (minutos)

T e o r d i s s o l v i d o ( %




Cápsulas de Carbamazepina 200 mg

Cápsulas de Carbamazepina 200 mg Portaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Estearato de magnésio.......... ............ ........... .... 0,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............... 1% Lauril sulfato de sódio........................................... 1% Manitol................................................................ 30% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp 100 % Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico

da cápsula utilizada.






Perfil de Dissolução



USP 25, p. 302.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Carbamazepina 200 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo (minutos)





Cápsulas de Fenitoína sódica 100 mg

Cápsulas de Fenitoína sódica 100 mg Portaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio......... ............ ............ . 1,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)....... 1% Talco farmacêutico........................................ 3% Amido de milho qsp.................................... 100 % Cápsula branca/branca nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.









USP 25, p. 1373.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Fenitoína sódica 100 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36

Tempo (minutos)


)




Cápsulas de Minoxidil base 5 mg


Composição do Excipiente Avaliado Lactose monoidratada (malha 200).Cápsula branca/branca nº 3 ou 2.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.

Análise Físico-químicaEnsaio Especificação Resultado

Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.

6 minutos Não há especificação farmacopéica. 62,43%. 12 minutos Não há especificação farmacopéica. 74,66%. 18 minutos Não há especificação farmacopéica. 85,15%. 24 minutos Não há especificação farmacopéica. 90,82%.




USP 25, p. 1161.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Minoxidil base 5 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo (minutos)





Cápsulas de Oxcarbazepina 150 mg

Cápsulas de Oxcarbazepina 150 mg Portaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio................................ 1,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)...... 1% Talco farmacêutico......... ............ ........... ...... 3% Amido de milho qsp....................................100% (branca/branca nº1) Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.








Referência bibliográfica USP 25, p. 302.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Oxcarbazepina 150 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo (minutos)

T e o r d i s s o l v i d o

( % )




Cápsulas de Primidona 100 mg

Cápsulas de Primidona 100 mg Portaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio......... ............ ............ ... 1,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).......... 1% Talco farmacêutico......... ............ ............ ......... 3% Amido de milho qsp...................................... 100 % Cápsula branca/branca nº 2 ou nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo 12 minutos Não há especificação farmacopéica. 68,18%. 24 minutos Não há especificação farmacopéica. 86,17%. 36 minutos Não há especificação farmacopéica. 87,71%. 48 minutos Não há especificação farmacopéica. 93,36%.

Perfil de

Dissolução 60 minutos Não menos que 75% do valor rotulado; 94,73%.


USP 25, p. 1439.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Primidona 100mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo (minutos)

T e o r d i s s o l v i d

o ( % )




Cápsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg

Cápsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg

Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio.............................. 1,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).... 1% Talco farmacêutico..................................... 3% Amido de milho qsp............................... 100 % Cápsula branca/branca nº 2 ou nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.









USP 25, p. 1504.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36

Tempo (minutos)


( %




Cápsulas de Teofilina 100 mg

Cápsulas de Teofilina 100 mg

Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio.......... ............ ....... 1,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)... 1% Talco farmacêutico......... ............ ............ ... 3% Amido de milho qsp............ ........... ..... 100 % Cápsula branca/branca nº 2 ou nº 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.







60 minutos Não menos que 80% do valor rotulado,expresso em Aminofilina. 93,45%.

Referência bibliográfica USP 25, p. 1684.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Teofilina 100 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo (minutos)


( % )




Cápsulas de Valproato de sódio (como ácido valpróico)100 mg

Cápsulas de Valproato de sódio (como ácido valpróico) 100 mgPortaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)......... 1% Talco farmacêutico........................................ 3%Estearato de magnésio................................ 0,5% Amido de milho qsp.................................. 100 % Cápsula branca/branca nº 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Identificação Por absorção atômica. De acordo. 9 minutos Não há especificação farmacopéica. 91,70%.






Fator de Equivalência Necessário 1,152


British Pharmacopoeia 1999, CD-ROM v3. 0., Volume II.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Valproato de sódio(como ácido valpróico) 100 mg

0

20

40

60

80

100

0 9 18 27 36 45 54

Tempo (minutos)




Cápsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg


Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio.................................. 1% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)..... 1% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.. 100 % Cápsula branca/branca nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.









USP 25, p. 1797.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo (minutos)

T e o r d i s s o l v

i d o ( %




2 - Sugestão de Excipientes Avaliados

Fármaco Excipiente recomendado Cor de cápsulaCápsulas de

aminofilina 100 mg Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,lauril sulfato de sódio 1,5%, metabissulfito desódio 0,2 %, EDTA-Na2 0,1%, manitol 30%,celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp100%.

Branca/brancanº 1

Cápsulas decarbamazepina

200 mg

Estearato de magnésio 0,5%, dióxido desilício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfatode sódio 1%, manitol 30%/ celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) qsp 100%.

Branca / brancanº 0

Cápsulas de fenitoínasódica 100 mg

Lauril sulfato de sódio 1,5%, dióxido de silíciocoloidal (Aerosil ® 200)1 %, talco farmacêutico 3

%, amido de milho qsp 100 %.

Branca / brancanº 1

Cápsulas de minoxidilbase 5 mg

Lactose monoidratada (malha 200). Branca/branca nº 3 ou nº 2

Cápsulas deoxcarbazepina

150 mg

Lauril sulfato de sódio 1,5%, dióxido de silíciocoloidal 1 % (Aerosil ® 200), talco farmacêutico3 %, amido de milho qsp 100 %.

Branca/brancanº 1

Cápsulas deprimidona 100 mg


Branca/Branca nº 2 ou nº 1

Cápsulas de quinidina(sulfato) 100 mg


Branca/branca nº 2 ou nº 1

Cápsulas de teofilina 100 mg


Branca/branca nº 2 ou nº 1

Cápsulas de valproatode sódio (como ácido

valpróico) 100 mg

Dióxido de silício coloidal 1% (Aerosil ® 200),talco farmacêutico 3%, estearato de magnésio0,5%, amido de milho qsp 100 %.

Branca/brancanº 1

Cápsulas deverapamil (cloridrato)

120 mg

Lauril sulfato de sódio 1%, dióxido de silíciocoloidal 1% (Aerosil ® 200), lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/ brancanº 1




3 Matérias primas utilizadas no estudo

Fármaco Lote Fabricação Validade Fornecedor

Aminofilina 010903 09/01 09/04 Purifarma Carbamazepina 20030302 03/03 03/06 Purifarma

Cloridrato deverapamil

00002275 12/2000 12/2005 Deg

Fenitoína sódica PS/097/2002-03 09/01/2003 01/12/2007 Henrifarma

Minoxidil base 1001 01/06/2001 30/03/2006 GalenaOxcarbazepina 20030515 20/05/2003 01/05/2006 Henrifarma Primidona 2002025 08/2002 08/2005 Deg Sulfato dequinidina

577101312001 06/12/2002 01/12/2007 Henrifarma

Teofilina S991209 12/99 12/03 Purifarma Valproato de

sódio BSD033 01/07/2003 01/06/2008 Mase




4 Boas Práticas de Manipulação de Baixo ÍndiceTerapêutico

1. Objetivo

Garantir a segurança e definir critérios técnicos para a manipulação de fármacos de índiceterapêuticos estreitos.

2. Responsabilidades

Farmacêutico responsável técnico. Manipuladores.

3. Departamentos envolvidos

Departamento técnico. Laboratório de sólidos. Laboratório de semi-sólidos e líquidos.

4. Documentos de referência

RDC 33/2000 ANVISA, atualizada em 08/01/2001. ZANINI, A. C.; OGA, S. et al. Guiamed Guia de Medicamentos. Edição 97/98. SãoRoque: Ipex Editora, 1997.

BRODY, T. M.; et al. Farmacologia Humana da Molecular à Clínica. 2ªEdição. Rio deJaneiro: Guanabara Koogan, 1994.

SMITH, C.M.; REYNARD, A. M. Farmacologia. 1ª Edicion. Buenos Aires: EditorialMédica Panamericana,1993.

GOODMAN & GILMAN. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition.United States of America: Mc Graw Hill, 1996. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M. Farmacologia. 4ª Edição. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 2001.

MYCEK, M.J.; HARVEY, R. A.; CHAMPE, P. C. Pharmacology. 2nd Edition. New Jersey:Lippincott-Raven, 1997. TAKETOMO, C. K. et al. Pediatric Dosage Handbook. 5th Edition. Hudson, Ohio: Lexi-Comp & American Pharmaceutical Association, 1998. Farmacopéia Brasileira. 4ªEdição. Editora Atheneu, 1996. USP 26-NF21. Washington: The United States Pharmacopoeia Convention, 2003. PRISTA, L. N. et al. Tecnologia Farmacêutica. 5ªEdição. Lisboa: Fundação CalousteGulbenkian, 1995.




STOKLOSA,M.J.; ANSEL, H.C. Pharmaceutical Calculations. 11th Edition. Baltimore:Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Remington. The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition. Philadelphia:

Lippincott Williams & Wilkins, 2000. USP-DI - Drug Information for the Health Care Professional. 23rd Edition. USA:Thomson-MICROMEDEX, 2003. ALLEN, L.V. The Art Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2ndEdition. Washington: American Pharmaceutical Association, 2002. FERREIRA, A.O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 2ª Edição. Juiz de Fora: Editadopelo autor, 2002.

5. Definições

Índice Terapêutico: é a margem de segurança entre a dose terapêutica e a dose tóxica,estabelecendo a relação entre os benefícios e os riscos da administração de umadeterminada dose de um fármaco. O Índice Terapêutico é uma forma simples de efetuar aavaliação quantitativa dos benefícios e os riscos relativos de um fármaco. É calculadopela divisão da dose tóxica média pela dose terapêutica média.

Cálculo do Índice Terapêutico

I.T. = D.T.50 / D.E. 50

I.T. = índice terapêutico

D.T = dose tóxica média D.E. = dose eficaz ou dose terapêutica média.

Portanto o índice terapêutico é utilizado para medir a segurança de um fármaco,desde que um valor alto indica que há uma ampla margem entre a dose eficaz outerapêutica e a dose tóxica. Quanto maior for o índice terapêutico, menor será apossibilidade que a toxicidade seja alcançada na dose terapêutica.

Fármacos de índice terapêutico estreito: são aqueles cuja dose terapêutica érelativamente próxima à dose tóxica. Quando o índice terapêutico é igual ou menor que2,0, o fármaco tem um potencial tóxico grande e é de difícil utilização nos pacientes, poisenvolve risco de toxicidade mesmo em doses terapêuticas e muito maior risco ainda se

empregado acima destas. Este é o caso da droga cardíaca digoxina, que tem índiceterapêutico 2,0. O uso seguro e eficaz de fármacos de baixo índice terapêutico requeracompanhamento e ajuste de dose específico para cada paciente.




6. Treinamento

O farmacêutico e técnicos envolvidos no processo de manipulação de fármacos

com índice terapêutico estreito ou de alta potência devem receber treinamento regular emdisciplinas relevantes, incluindo farmacologia, farmacotécnica, controle de qualidade eboas práticas de manipulação. Os treinamentos devem ser documentados e registrados.Somente os profissionais que recebem o treinamento estarão aptos a exercer a atividade.

7. Procedimento

7.1. Recomendação para manipulação de fármacos de índice terapêutico estreito efármacos de alta potência

Os cuidados e a segurança na manipulação devem ser redobrados para fármacosde índice terapêutico estreito. Um erro na pesagem ou uma homogeneização inadequada

ou insuficiente do fármaco com o excipiente pode acarretar um acidente fatal.Para fármacos de IT estreito, utilizados em baixas concentrações é recomendadoutilizá-los diluídos (aplicando o fator de diluição), aumentando assim a segurança noprocesso de pesagem e na homogeneização.

A pesagem de quantidades mínimas do fármaco puro está sujeita a erros ecriticamente condicionada à precisão da balança e condições ambientais (ex. corrente dear).

A pesagem a partir de uma pré-diluição do fármaco envolveria uma massa maiore mais facilmente mensurável, tornando menos crítico o processo.

A diluição prévia do fármaco deve ser feita com um excipiente (para preparaçõessólidas) ou veículos (para preparações líquidas) inertes e compatíveis.

7.2. Relação dos principais fármacos de índice terapêutico estreito

Fármacos Doses Usuais Diárias(via oral adulto)

Doses Usuais Diárias (via oral pediátrica)

Diluiçõesrecomendadas

Valproato deSódio (comoac. Valpróico)

Início:5 a 15 mg/kg/dia Manutenção: 30 60 mg/kg/dia Dose limite: 60mg/kg/dia

Idem do esquema para adulto N.A.*

Aminofilina 300 600 mg (equivalente emteofilina anidra 100mg deaminofilina diihidratada equivalea 79 mg de teofilina anidra; 100mg de aminofilina anidraequivalem a 86 mg de teofilinaanidra) Doses acima de 600 mg é

recomendado monitoramentosérico.

Prematuro e recém nascidos:4mg/kg/dia 6 semanas a 6 meses:10 mg/kg/dia 6 meses a 1 ano: 12-18 mg/kg/dia 1 a 9anos:20 24mg/kg/dia 9 12 anos: 16 mg/kg/dia 12 16 anos: 13mg/kg/dia

(dose equivalente em teofilina anidra)

N.A.

Carbamazepina 200 1200 mg Dose limite: 1,6 g/dia

Crianças de 6-12 anos: 100 mg 2x/dia,aumentando-se 100 mg em 1 a 2semanas

Crianças abaixo de 6 anos: 100 mg/dia Dose limite: 1 g/dia

N.A.

Carbonato delítio

300 a 600 3x/ dia Dose limite:2,4/dia

Crianças até 12 anos:15-20 mg/kg/diadivididos em 2 a 3 tomadas.

N.A.

Ciclosporina 5 15 mg/kg/dia Idem ao esquema para adulto N.A.



Clindamicina 600 1200 mg (base) Dose limite: 2,4 g/dia (base)

Crianças a partir de 1 mês de idade: 2-5mg /kg de 6/6hs

Crianças abaixo de 10 kg: 37,5 mg8/8hs

N.A.

Clonidina(cloridrato)

0,1 0,6 mg /dia (divididos emdoses). Dose limite:0,8 mg/dia (emdoses dividias)

Segurança e eficácia não estabelecidos 1:100 (diluente: lactose)

Clozapina 25 450 mg/ diaDose limite: 900mg/dia

Segurança e eficácia não estabelecidas N.A.

Digoxina Digitalização: 0,75 1,5 mg Manutenção: 0,125 0,5mg/dia

Digitalização: Neonatos: 20-30 mcg/kg 1mês-2 anos: 35-60 mcg/kg 2-5 anos:30-40mcg/kg 5-10 anos: 20-35mcg/kg >10anos 10-15mcg/kg

1:100(diluente: lactose)

Disopiramida Manutenção: 100 150 mg 6/6h(base) Dose limite: 800 mg (base)

Crianças até 1 ano: 10-30mg (base) /kg/dia Crianças 1-4 anos: 10-20mg (base)

/kg/dia Crianças 4-12 anos: 10-15mg (base)

/kg/dia Crianças 12-18 anos: 6 15 mg (base)

/kg/dia

N.A.

FenitoínaSódica (difenil

hidantoína)

100mg 3x/diaDose limite: 600 mg

5 mg/kg/dia divididos em duas a trêsdoses

N.A.

Minoxidil (base) 5 40 mg/dia Dose limite: 100 mg/dia

Crianças até 12 anos: 0,2 mg/kg/dia Dose limite: 50mg/dia

1:10(diluente: lactose)

Prazosina 1 15 mg divididos em 2 a 3doses Dose limite: 20 mg (base) até omáximo de 40 mg

0,05 0,4 mg/kg/dia divididos em duas outrês doses Dose única limite: 7 mg Dose diária limite: 15 mg

1:10 (diluente: amido)

Primidona 100 750 mg/ dia Dose limite:2 g/dia

Crianças até 8 anos:125-250mg 3x ao diaou 10-25mg/kg/dia em doses divididas(manutenção)

N.A.

Procainamida 0,5 1g cada 4 ou 6hs Dose limite: 6 g/dia

15-50mg/kg/dia divididos em cada 3 ou 6horas Dose limite: 4g/dia

N.A.

Quinidina(sulfato)

200 -300 mg 3-4x/dia Dose limite: 4g/dia

6mg/kg cada 4-6horas N.A.

Teofilina 300 600 mg/dia Prematuro e recém nascidos:4mg/kg/dia 6 semanas a 6 meses:10 mg/kg/dia 6 meses a 1 ano: 12-18 mg/kg/dia 1 a 9anos:20 24mg/kg/dia 9 12 anos: 16 mg/kg/dia 12 16 anos: 13mg/kg/dia

(dose equivalente em teofilina anidra)

N.A.

Verapamil(cloridrato)

120- 480 mg/dia divididos emdoses

Não estabelecida N.A.

Warfarinasódica

2 10 mg/dia Dose limite:15mg

0,1-0,2mg/kg/dia Dose limite:10 mg/dia

1:10 (diluente: lactose)

*N.A.=não aplicável ao procedimento de diluição.




7.3. Procedimento de diluição geométrica para fármacos de índice terapêuticoestreito e de alta potência

A diluição geométrica é um método oficial de fármacos potentes com o objetivo defacilitar e aumentar a segurança e a precisão da operação farmacêutica de pesagem depequenas quantidades de fármacos potentes para sua manipulação. Este procedimento éempregado na manipulação e na manufatura de substâncias medicinais [Remington [TheScience and Practice of Pharmacy, cap.11, pág.118, 20ª edição, Editora LippincottWilliams & Wilkins, 2000] e [STOKLOSA & ANSEL Pharmaceutical Calculations, cap.8,págs. 144 e 145, 11ª edição, Editora Lippincott Williams & Wilkins, 2001]].

Em diluições de sólidos, o diluente frequentemente utilizado é a lactose[STOKLOSA & ANSEL [Pharmaceutical Calculations, cap.8, págs. 144 e 145, 11ª edição,Editora Lippincott Williams & Wilkins, 2001]].

As diluições normalmente empregadas são de 1:10, 1:100 ou 1:1000, dependendoda faixa de dosagem usual do fármaco.

Processo de diluição geométrica:

O farmacêutico após receber a matéria prima, calcula (conforme os itens a,b,cabaixo) a quantidade do princípio ativo e do excipiente a serem utilizados e registra osdados na ficha de diluição. O processo de diluição deve ser realizado conforme descriçãoabaixo, de acordo com a diluição desejada:

a. Diluição Geométrica (1:100 ou 1%) - 1g do fármaco + 99g de diluente(excipiente)

1. Pesar 1g do fármaco, vertendo-o em um gral de porcelana. 2. Adicionar 1g do diluente no gral, misturar bem, observando a homogeneização. 3. Adicionar 2g do diluente no gral, misturar bem, observando a homogeneização. 4. Adicionar 4g do diluente no gral misturando bem e assim sucessivamente, 8g

16g 32g até completar os 100g da diluição. 5. Efetuar a tamisação da mistura dos pós, preferencialmente em tamis de malha

compreendida entre 40 a 60 mesh.

6. Transferir a mistura tamisada para um novo gral limpo e sanitizado. 7. Misturar o pó no gral com pistilo, revolvendo o pó no fundo e laterais do gral, bemcomo o pó aderido no pistilo.

8. Embalar e armazenar a diluição em frasco de vidro âmbar adequado paraarmazenamento de matérias-primas, protegido do calor, devidamente identificado com aespecificação da diluição realizada, fator de correção da diluição e assinatura doresponsável pela diluição (veja modelo de ficha de diluição).




Exemplo de uma ficha de diluição:

Fármaco diluição 1:100 (1%) Fator de correção: 100

Nome do fármaco 1 g Diluente utilizado 99,0 g Lote: n°/diluído Fornecedor: ......................... Fabricação:.......................... Peso final após diluição: 100 g Assinatura do responsável pela diluição:............................. Assinatura do farmacêutico responsável:............................

Data da diluição:..................................................................

b. Diluição Geométrica (1:10 ou 10%): segue o mesmo procedimento anterior, coma diferença que neste caso, considera-se 1g do fármaco + 9g do diluente.

c. Diluição Geométrica (1:1000): mesmo procedimento anterior, com a diferença queneste caso, considera-se 1g do fármaco + 999g do diluente.

Nota : Para diluições líquidas devem ser utilizadas as mesmas proporções,

considerando a concentração em p/v, utilizando como diluente um veículo compatível (ex. água).

7.4. Pesagem (procedimento geral)

Inicialmente o farmacêutico faz a conferência inicial da prescrição conforme o item4.5.1 da Resolução 33/2000 e orienta quanto às seguintes etapas:

O manipulador confere se a ordem de manipulação está de acordo com a receita eo rótulo, separa atenciosamente os potes dos componentes que serão utilizados (asmatérias-primas deverão ser armazenadas) em recipientes adequados, hermeticamentefechadas, rotuladas com todas as especificações (ex. nome, fator de diluição se aplicável,nome do fornecedor, prazo de validade, ficha de diluição quando aplicável, número do

lote, etc.). Procede-se a pesagem individual de cada componente da formulação, conferindo

o peso descrito na ficha de pesagem com o indicado na balança (os potes com asmatérias-primas após terem sido utilizados deverão ser fechados e recolocados nasprateleiras no seu devido lugar). O manipulador deverá pesar as substânciasespecificadas na receita, observando as respectivas quantidades, registrando osrespectivos cálculos bem como os lotes na ordem de manipulação.




A pesagem deve ser precisa e cuidadosa. Ao iniciar a pesagem, o manipulador deverá previamente tarar o recipiente de

pesagem . O manipulador deverá pesar cada substância separadamente (dando prioridade às

substâncias presentes em quantidades menores), tarando a balança a cada operação. Aquantidade do excipiente a ser pesada deve ser determinada pelo método volumétrico(veja tabela 1 abaixo) de acordo com o tamanho da cápsula a ser utilizada.

Após o término da pesagem da formulação, inclusive do excipiente procederconforme o item 7.5 deste procedimento.

A ordem de manipulação deve conter orientação sobre o tamanho e cor decápsulas a serem utilizadas.

Tabela 01 Capacidade das Cápsulas Gelatinosas Duras

CAPACIDADE DAS CÁPSULAS GELATINOSAS DURAS

Tamanho dacápsula

Volume (mL) Peso (mg) Qtde de princípioativo usualmente

empregada

000 1,37 ml Acima de 1000mg (750mg) * Acima de 750 mg

00 0,95 ml (500) * a 1000mg Entre 351 a 500mg

0 0,68ml (400) * a 500mg 251 a 350mg

1 0,5ml (350) * a 400mg 151 a 250mg

2 0,37ml (250) * a 300mg 50 a 150mg

3 0,3ml (200) * a 300mg Até 50mg

4 0,21 mL (126) * a 252 mg Até 5mg * Capacidade média para substância com densidade aparente próxima da lactose.

Existem diferenças de capacidade em peso relacionados com a reologia do pó,

tenuidade, densidade aparente, etc. Exemplo: uma cápsula número 0 pode conter 300mg de cáscara sagrada pó ou 825mg de cloreto de sódio.Portanto é recomendável a utilização da proveta.

Nota: O manipulador deve estar ciente e treinado, seguindo as Boas Práticas de Manipulação.




7.5. Trituração/tamisação/diluição (homogeneização)

1. O manipulador seleciona a ordem de manipulação junto com a receita de acordo com ohorário de entrega ao cliente; confere o rótulo e a requisição de acordo com a receita;verifica se existe alguma anotação em relação a matéria-prima ou orientação técnica demanipulação.2. Transfere o pó para o tamis de malha adequado (40 a 60) adaptada ao seu suportepreviamente guarnecido com papel manteiga e tamisa o pó com pistilo, pressionando-ocontra o tamis em movimentos circulares e de vai e vem até o esgotamento do pó.3. Verte o pó depositado sobre o papel manteiga contido no suporte para o gral deporcelana, tritura várias vezes com movimentos no sentido horário e vários movimentos

no sentido anti-horário, revolve o pó no interior e laterais do pistilo e do gral com aespátula de plástico e mistura novamente com movimentos no sentido horário e commovimentos no sentido anti-horário.

Nota:O manipulador deve estar ciente e treinado, seguindo as Boas Práticas de Manipulação.

7.6. Encapsulação

1. O encapsulador seleciona a formulação previamente homogeneizada, a serencapsulada, por ordem de prazo de entrega prometido ao cliente.

2. Encapsula a fórmula utilizando as placas necessárias de acordo com o tamanho decápsula a ser utilizado conforme a recomendação na ordem de manipulação, preenche oregistro . 4. Verte as cápsulas para a embalagem adequada e a rotula - preenche os registrosnecessários. 5. Envia junto o produto embalado com a receita para a conferência e controle daqualidade.

Nota: O manipulador deve estar ciente e treinado, seguindo as Boas Práticas de Manipulação.

7.7. Conferência

O farmacêutico confere o medicamento com a Ordem de Manipulação, rótulo ereceita.

O farmacêutico confere verificando os seguintes itens: Horário de entrega prometido ao cliente; Se a Ordem de Manipulação esta devidamente preenchida, assinada com letra

legível; A quantidade de cápsulas ou comprimidos dentro do pote, utilizando o contador; Se há deformação nas cápsulas;




Aparência das cápsulas (limpeza, amolecimento, quebra, pintas e manchas);

Se o tamanho da cápsula é o mesmo anotado na Ordem de Manipulação; Cor da cápsula utilizada; Rótulo (rotular conforme item 4.5.3 da RDC 33/200) x receita; Carimbo de manipulação na receita, devidamente preenchido; Se existe rótulo de advertência para casos de substâncias controladas pela

Portaria 344/98.

7.8. Controle de Qualidade

Pelos riscos inerentes envolvidos, as cápsulas contendo fármacos de baixo índiceterapêutico e ou de alta potência devem passar pelo ensaio farmacopéico deuniformidade de doses unitárias, conforme o descrito na Farmacopéia Brasileira IV.

"A uniformidade das doses unitárias de formas farmacêuticas pode serdeterminada por dois métodos: variação de peso (peso médio) e uniformidade deconteúdo". Este método se aplica às formas com um único fármaco ou com mais de um componenteativo.

O método de Variação de peso (peso médio) pode ser aplicado se o produtocontiver 50 mg ou mais de um componente ativo, compreendendo 50% ou mais, em peso,da dose unitária da forma farmacêutica. Portanto, para fármacos baixo IT com doseposológica igual ou maior que 50 mg poderiam ser avaliados em relação ao teste de"Uniformidade de doses unitárias" com a determinação do peso médio.

A determinação do peso médio é tecnicamente simples e viável sua realização nafarmácia, sendo que a uniformidade de conteúdo por envolver maior complexidade

analítica poderia ser realizada por amostragem em laboratórios contratados .




5 Anexos

5.1. Sugestões de Rótulos para Identificação Especial de Substâncias de BaixoÍndice Terapêutico

APROVADO Produto/Matéria prima:

N.R: Fab.: Valid.:

Fornecedor:

Quant.: Data:

Ass.: ATENÇÃO MATÉRIA PRIMA PURA

UTILIZAR SOMENTE DILUIÍDAObs.: cor de fundo azul e letras em vermelho.

APROVADO

Produto/Matéria prima:

N.R: Fab.: Valid.:

Fornecedor:

Quant.: Data:

Ass.: ATENÇÃO FÁRMACO DE BAIXO INDICE

TERAPÊUTICO, ALTA DOSAGEM E BAIXA POTÊNCIA

Obs.: cor de fundo azul e letras em verde.

APROVADO Produto/Matéria prima:

N.R: Fab.: Valid.:

Fornecedor:

Quant.: Data:

Ass.: ATENÇÃO FÁRMACO DE BAIXO

ÍNDICE TERAPÊUTICO, BAIXA DOSAGEME ALTA POTÊNCIA

Obs.: Cor de fundo azul e letras em vermelho.




5.2. Sugestão de Termo de Consentimento Informado

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

Eu ............................................................................. (nome do (a) paciente ou seuResponsável Legal) abaixo identificado (a) e firmado (a), declaro ter sido informado (a)claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais eriscos relacionados ao uso de medicamentos contendo substâncias de baixo índiceterapêutico e estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim.Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me aoreferido tratamento.Assim, declaro que fui claramente informado (a) pelo prescritor das indicações, contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos. Autorizo o Ministério da Saúde e aANVISA a fazer uso de informações relativas ao meu tratamen to desde que assegurado oanonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos desteConsentimento Informado e que meu tratamento constará do(s) seguinte(s)medicamento(s): ( ) Ácido valpróico ( ) Aminofilina ( ) Carbamazepina ( ) Ciclosporina ( ) Clindamicina ( ) Clonidina ( ) Clozapina ( ) Disopiramida ( ) Fenitoína ( ) Digoxina ( ) Lítio ( ) Minoxidil ( ) Oxcarbazepina ( ) Prazosin ( ) Primidona ( ) Procainamida ( ) Quinidina ( ) Teofilina ( ) Varfarina ( ) Verapamil DADOS DO PACIENTE NOME:

DOCUMENTO DE IDENTIDADE:SEXO: ( ) MASCULINO ( ) FEMININO IDADE:ENDEREÇO:CIDADE: TELEFONE: CEP DADOS DO RESPONSÁVEL LEGAL (quando for o caso):NOME:DOCUMENTO DE IDENTIDADE:ASSINATURA DO PACIENTE OU DO REPRESENTANTE LEGAL

DADOS DO PRESCRITOR

NOME: CRM/UFENDEREÇOCIDADE TELEFONE CEP Observações: 1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura sãoimprescindíveis para a dispensação do medicamento.2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmáciaresponsável pela dispensação dos medicamentos e a outra ficará retida com o prescritor,sendo opcional a entrega de uma via ao paciente.




5.3. Exemplos de Bulas Orientativas

ÁCIDO VALPRÓICO NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL

FARMACÊUTICO: Nº REQUISIÇÃO: DATA

Como este medicamento funciona? Ácido Valpróico é um agente anticonvulsivante não relacionado quimicamente com outras drogas empregadas notratamento de distúrbios elétricos cerebrais. Não apresenta nitrogênio ou moléculas aromáticas características de outrasdrogas anticonvulsivantes. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionadacom o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico no cérebro, pela inibição da GABA-transaminase. Sua ação sobre amembrana neuronal é desconhecida.

Quando inicia a ação deste medicamento? O Ácido Valpróico é rapidamente absorvido por via oral e atinge níveis sangüíneos máximos entre uma a quatro horas apósa ingestão. Sua vida média no soro é de oito a doze horas aproximadamente. Ocorre ligeira demora na absorção inicial

quando o medicamento é administrado com alimentos, porém a absorção total não é afetada. Não foi estabelecida umarelação entre a dose diária, o nível sérico e o efeito terapêutico. A droga é rapidamente distribuída nos tecidos e se ligafortemente (90%) às proteínas plasmáticas humanas. Sua eliminação e a de seus metabólitos ocorre principalmente pelaurina.

Por que este medicamento foi indicado? Este medicamento está indicado como monoterápico em quadros de ausência simples e complexa e convulsões febris. Estáindicado em esquemas terapêuticos associados nos casos de ausência complexa (ou atípica) mioclônica, espasmos infantis(síndrome de West) e crises acinéticas. Terapêutica adjuvante pode ser instituída com Ácido Valpróico nos casos de crisestônico-clônica (grande mal), crises focais com sintomatologia elementar e complexa, crises focais com genera lizaçãosecundária e formas mistas.Quando não devo usar este medicamento? Ácido Valpróico não deve ser administrado a pacientes com doença hepática significativa. Também é contra-indicado parapacientes com hipersensibilidade conhecida a esta droga. Este medicamento não deve ser tomado por mulheres grávidasou que estejam amamentando, a não ser que o médico indique. Se você engravidar ou desejar engravidar durante otratamento, deve informar isso imediatamente ao seu médico. Não se deve tomar doses superiores às recomendadas pelomédico ou pela bula. Uso durante a gravidez e lactação: Há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de

drogas anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos noconcepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito à trimetadiona, parametadiona, difenilhidantoína efenobarbital, relatos indicam uma possível associação similar com o uso de outras drogas anticonvulsivantes. Portanto,medicações anticonvulsivantes só devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstraremclaramente serem essenciais no tratamento de suas crises. Segundo informações recentes da literatura médica, ácidovalpróico e seus sais podem produzir efeitos teratogênicos no concepto de mulheres que recebam esta medicação durantea gestação. A incidência de defeitos no canal neural (por ex. espinha bífida) no feto pode ser aumentada em gestante querecebam ácido valpróico e seus sais durante o primeiro trimestre da gravidez. Estudos em animais demonstramteratogenidade. Estudos em ratos e em mulheres demonstram transferência placentária da droga. Como para toda drogaanticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de gravidez, o médicodeverá ponderar os possíveis riscos contra os benefícios proporcionados pela droga e avaliar se a gravidade e a freqüênciados distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o concepto. Pelo fato do valproato sereliminado pelo leite materno e devido á inexistência de dados conclusivos sobre a ação da droga em recém-nascidos,recomenda-se o não aleitamento materno por pacientes sob tratamento com essa droga. Este medicamento não pode sertomado por pessoa que esteja com alguma doença no fígado e deve ser tomado com cautela por pessoas que já tiveramdoença no fígado.

Quais são os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Em alguns casos, os sinais de melhora já são notados nos primeiros dias de tratamento; em outros, é necessário um tempomaior para obter-se os efeitos benéficos. Procure orientação do seu médico. A interrupção repentina do tratamento comeste medicamento não causa efeitos desagradáveis; apenas cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser danoso aopaciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado. Se durante o tratamento vocêsentir efeitos desagradáveis, deve informar isso ao médico. Os efeitos desagradáveis ocasionais são: náuseas, vômito,queimação no estômago, dor de cabeça, falta de coordenação nos braços e pernas, queda passageira de cabelos,raramente depressão ou agressividade, fraqueza muscular e toxicidade no fígado.Pacientes em tratamento com ÁcidoValpróico devem ser cuidadosamente acompanhados com exame clínico detalhado e provas de função hepática. Comogrande parte da droga é metabolizada pelo fígado, deve-se ter cuidado na administração de Ácido Valpróico a paciente comdistúrbios hepáticos, ainda que graus leves. Tem ocorrido insuficiência hepática fatal em paciente recebendo a medicação.Tais incidências têm-se registrado geralmente nos seis primeiros meses de tratamento. Hepatotoxidade grave ou fatal temsido precedida por sintomas inespecíficos, tais como perda de controle das crises, mal-estar, astenia, letargia ou anorexia evômitos. Devem-se fazer testes de função hepática antes do tratamento e a intervalos freqüentes daí em diante,especialmente durante os seis primeiros meses. No entanto, os médicos não devem confiar unicamente na bioquímica




sérica, de vez que estes testes podem não estar anormais em todas as circunstâncias, mas devem considerar também osresultados de história clínica e exame físico cuidadosos. Deve-se ter cautela ao administrar a droga a pacientes comhistória anterior de doença hepática. Pacientes em politerapia, crianças com distúrbios metabólicos congênitos, com gravesdistúrbios convulsivos acompanhados por retardamento mental e aqueles com encefalopatia orgânica, podem estarparticularmente em risco. A experiência tem indicado que crianças com idade abaixo de dois anos têm riscoconsideravelmente aumentado de desenvolverem Hepatotoxidade fatal, especialmente aquelas com as condições acimamencionadas. Deve-se interromper imediatamente a medicação na presença de disfunção hepática significativa, sus peitaou aparente. A freqüência de reações adversas (principalmente elevação de enzimas hepáticas) pode aumentar comelevação da dose. Portanto, deve-se pesar o benefício obtido pelo maior controle das crises contra a incidência aumentadade efeitos adversos que se observa, às vezes, com doses mais altas. Pelo fato de terem sido relatados casos de alteraçõesna agregação plaquetária, trombocitopenia e elevação das enzimas hepáticas, recomenda-se a utilização de examesiniciais e periódicos para detecção de possíveis anormalidades sangüíneas. Tem-se relatado hiperamonemia com ou semletargia ou coma que pode estar presente na ausência de anormalidades das provas de função hepática. Caso ocorraelevação deve-se interromper o tratamento. A droga é eliminada parcialmente pela urina como metabólito cetônico, o qualpode prejudicar a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Carcinogênese, mutagênese efertilidade: Observou-se aumento estatisticamente significante de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague Dawleyque recebiam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos relacionados com a dose, emcamundongos. O significado desses achados para o homem não é conhecido no momento. Estudos com valproato usandosistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram potencial mutagênico. O efeito do valproato no desenvolvimentotesticular e na produção espermática e fertilidade em humanos não é conhecido. O valproato pode potencializar a atividadedepressora do álcool sobre o sistema nervoso central.

Doses excessivas podem causar distúrbio de consciência podendo chegar ao coma. Nesses casos a pessoa deveráprocurar auxílio médico imediatamente. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Existem evidências de possível elevação dos níveis séricos de fenobarbital pelo valproato. Apesar de não se conhecer omecanismo de interação, devem-se observar cuidadosamente todos os pacientes que recebam terapêutica barbitúricaconcomitante, em relação à toxicidade neurológica e a níveis séricos de barbiturato, para, se necessário, diminuir as dosesadministradas. Existem evidências conflitivas em relação à interação de valproato com hidantoína. Não se sabe se existemudança na concentração de hidantoína livre (não ligada a proteína) no soro. Se necessário, deve-se ajustar a dose dehidantoína de acordo com a situação clínica. O uso concomitante de valproato de sódio e clonazepam pode produzirestados de ausência. Recomenda-se precaução quando se administra o medicamento com drogas que afetam acoagulação, tais como aspirina, warfarina, etc. Pode haver aumento dos efeitos do diazepam e da etossuximida quandoassociados ao valproato.Quais os possíveis efeitos na Habilidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas? Como este medicamento pode produzir depressão do Sistema Nervoso Central, especialmente quando combinado comoutras substâncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool) você não deve ocupar-se de tarefas de risco,como, dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que tenha certeza de que não fica sonolento com o uso destemedicamento.

Importante: Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento ou se estiver amamentando. Nãointerrompa e não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saú de. Informe ao médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento e do aparecimento dereações indesejáveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? Como o valproato de sódio é freqüentemente administrado com outras drogas, não é possível estabelecer se os efeitosadversos são ocasionados pelo mesmo ou pela combinação de drogas.Efeitos gastrintestinais: Os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início da terapia são náuseas, vômito eindigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal econstipação têm sido relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso têmsido informados. A forma de comprimidos revestidos de liberação entérica praticamente elimina os efeitos gastrintestinais,como náuseas, vômitos e dispepsia, normalmente observados com outras formas farmacêuticas.Efeitos sobre o SNC: Foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato de sódio, porém

esses são mais freqüentes em pacientes recebendo drogas combinadas. Foram observados casos raros de ataxia, cefaléia,diplopia, disartria, incoordenação motora, náuseas e nistagmo. Raros casos de coma foram vistos em pacientes recebendovalproato isolado ou em combinação com fenobarbital.Efeitos dermatológicos: Foi observado aumento transitório de perda de cabelos. Muito raramente podem aparecerdermatoses e petéquias. Efeitos psiquiátricos: Observaram-se casos de desgosto emocional, depressão, agressividade, hiperatividade edeterioração de conduta.Efeitos músculo-esqueléticos: Foram comunicados alguns casos de debilidade. Efeitos hematopoéticos: Foi relatadatrombocitopenia. O valproato inibe a fase secundária da agregação plaquetária (ver Interações medicamentosas) . Issopode ser refletido na alteração do tempo de sangria. Hematomas e hemorragia franca foram informados. Há relatos delinfocitose relativa, hipofibrinogenemia, leucopenia eosinofilia, anemia e depressão de medula óssea.Efeitos hepáticos: São freqüentes pequenas elevações de transaminases (TGO e TGP) e de LDH, que parecem estarrelacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubinasérica e alterações anormais de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir Hepatotoxidadepotencialmente grave (ver Precauções).




Efeitos pancreáticos: Houve relato de pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato.Efeitos metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauções). Hiperglicemia tem sido relatada e foi associada com desenlacefatal em um paciente com hiperglicemia não cetótica pré-existente.Outros efeitos: Fraqueza muscular, fadiga e alterações do ciclo menstrual com amenorréia secundária.Os pacientes que apresentam irritação gástrica podem ser beneficiados pela administração da droga com alimentação, ouentão pela administração inicial de doses baixas, com aumento paulatino das mesmas. Ácido Valpróico é tambémapresentado na forma de comprimidos revestidos de liberação entérica, que diminuem os efeitos adversos gastrintestinais.A forma xarope é a mais adequada para pacientes pediátricos ou àqueles que apresentam dificuldades de deglutição dasformas orais sólidas. As cápsulas não devem ser mastigadas, para evitar irritação local da boca e garganta. O que fazer se alguém usar em grande quantidade deste medicamento de uma só vez? A superdosagem com valproato pode resultar em coma profundo. O benefício da lavagem gástrica ou emese varia com otempo decorrido desde a ingestão, pois a droga é rapidamente absorvida. Deve-se aplicar medidas de suporte, co mparticular atenção à manutenção de um fluxo urinário adequado. Foi descrito que a naloxona reverte os efeitos depressoresda superdose de valproato. Entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter também os efeitos antiepilépticos dovalproato, deve ser usada com cautela.Como devo usar este medicamento? A critério médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários,as doses e a duração do tratamento.

INSERIR NOME DA FARMÁCIAENDEREÇO E Nº DO CNPJ DA FARMACIANOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSÁVEL




AMINOFILINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? AMINOFILINA tem como principio ativo a aminofilina que atua como broncodilatador e por isso causa relaxamento dosbrônquios e dos vasos pulmonares. A aminofilina causa dilatação dos brônquios e dos vasos pulmonares, através dorelaxamento da musculatura lisa. Dilata também as artérias coronárias e aumenta o débito cardíaco e a diurese. Aaminofilina exerce efeito estimulante sobre o sistema nervoso central e a musculatura esquelética. Pode ser administradadurante períodos prolongados. Porque este medicamento foi indicado? Este medicamento é indicado para doenças caracterizadas por broncoespasmo, particularmente a asma brônquica ou obroncoespasmo associado com bronquite crônica e enfisema. Ainda em casos de respiração de Cheyne-Stokes. Quando não devo usar este medicamento? Este medicamento está contra-indicado para pacientes com úlcera ou que apresentem qualquer alergia à aminofilina,teofilina, ou qualquer outro componente da fórmula (excipientes). O uso seguro durante a gravidez e a lactação não foiestabelecido. Portanto, a aminofilina só deve ser administrada a gestantes ou lactantes se o médico julgar que os benefíciospotenciais ultrapassem os possíveis riscos.

Importante: Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento ou se estiveramamentando sem o conhecimento do seu médico. Não use medicamento e não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a suasaúde. Informe ao médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento e do aparecimentode reações indesejáveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? Eventualmente, Aminofilina pode provocar algumas reações desagradáveis, as mais comuns são os distúrbiosgastrintestinais, como náuseas e vômitos. Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.Também são efeitos comumente relacionados ao uso deste medicamento: dor de cabeça, excitação, taquicardia e insônia.Informe ao seu médico. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento?Recomenda-se a atenção para o uso em crianças, na administração oral e intravenosa. As crianças são especialmentesensíveis à Aminofilina, portanto, siga atentamente as recomendações do médico. A administração da injeção intravenosa em pacientes idosos e portadores de doença do coração, hipertensão ehipertireoidismo requer acompanhamento médico durante o tratamento. Em obesos deve-se utilizar o peso corpóreo seco. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Várias outras drogas podem interferir com o metabolismo da aminofilina e a administração concomitante da aminofilina eoutros medicamentos devem ser sempre avaliados. Níveis séricos de teofilina devem ser medidos em todos os pacientes em tratamento crônico com a teofilina.Adrenocorticóides, glicocorticóides e mineralocorticóides o uso conjunto com a aminofilina e injeção de cloreto de sódiopode resultar em hipernatremia. Fenitoína, ou primidona ou rifampina: - o uso conjunto pode estimular o metabolismo hepático e aumentar a depuração dateofilina. O uso da fenitoína com as xantinas pode inibir a absorção da fenitoína, resultando em concentrações séricasmenores de fenitoína. As concentrações séricas dessas substâncias devem ser determinadas durante a terapia; podem sernecessários ajustes na posologia, tanto da fenitoína como da teofilina. Betabloqueadores: o uso conjunto pode resultar em inibição mútua dos efeitos terapêuticos; além disso, pode haverdiminuição da depuração da teofilina, especialmente em fumantes.Cimetidina, eritromicina, ranitidina ou troleandomicina: o uso com as xantinas pode diminuir a depuração hepática dateofilina, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina e/ou toxicidade.Fumo: a cessação do hábito de fumar pode aumentar os efeitos terapêuticos das xantinas, diminuindo o metabolismo econsequentemente, aumentando a concentração sérica. A normalização da farmacocinética da teofilina pode demorar de 3meses a 2 anos para ocorrer, podendo ser necessários ajustes da posologia. O uso das xantinas em fumantes, resulta emdepuração aumentada da teofilina e concentrações séricas diminuídas de teofilina, sendo que os fumantes podem requerer

uma posologia 50 a 100% maior. O que fazer se alguém usar em grande quantidade deste med icamento de uma só vez?Para controlar os sintomas tóxicos causados por via oral, interrompa o medicamento. Não há antídoto específico. Lavagemgástrica ou medicação emética podem ser úteis. Evite usar drogas simpatomiméticas. Utilize fluídos intravenosos, oxigênioe outras medidas de apoio para prevenir a hipotensão e controlar a desidratação. O estímulo do sistema nervoso centralpode responder a barbitúricos de curta ação. Os níveis séricos devem ser controlados até que fiquem inferiores a 20mcg/ml. Atenção: Não misture medicamentos diferentes. A troca pode ser fatal. Certifique-se que está sendo administradoo medicamento prescrito. Como devo usar este medicamento? A critério médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.





CARBAMAZEPINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? O mecanismo exato da ação anticonvulsiva da carbamazepina é desconhecido; pode deprimir a atividade do núcleo ventralanterior do tálamo, porém o significado não está completamente esclarecido. Por que este medicamento foi indicado?Epilepsia Quando não devo usar este medicamento? Se estiver amamentando; Em caso de depressão da medula óssea; durante pelo menos 14 dias após o uso de IMAO(inibidor da monoamina-oxidase) e hipersensibilidade a antidepressivos tricíclicos. Importante: mantenha uma boa higiene bucal para minimizar o crescimento e a sensibilidade das gengivas;evite a ingestão de bebida alcoólica, durante o tratamento; não dirija veículos, nem opere máquinas perigosas até tercerteza de que este medicamento não está afetando seu estado de alerta ou sua coordenação motora; não interrompaabruptamente a medicação. A retirada deste medicamento deve ser feita aos poucos e com or ientação do médico.Em que condições é necessária cautelosa avaliação profissional (Riscos x Benefícios)? Crianças e idosos, bloqueio atrioventricular, crise de ausência, crises atônicas e crises mioclônicas; depressão da medulaóssea, doença cardiovascular, renal ou hepática, pressão intra-ocular aumentada; problemas no sangue. Risco naGravidez. Mulheres que estejam tomando este medicamento, caso fiquem grávidas, devem avisar imediatamente omédico.Atenção: informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando.Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimentode reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outromedicamento. Lembre-se: todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Não use medicamento sem o conhecimentodo seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outro? Este medicamento:

Pode diminuir a ação de: anticoagulantes orais, anticonvulsivantes (hidantoínas, succimida), barbituratos,benzodiazepínas (especialmente o clonazepam), primidona, ácido valpróico, anticoncepcionais orais contendo estrogênios,estrogênios, quinidina, corticosteróides e risperidona;

Pode ter aumentado o risco de depressão do sistema nervoso central com: antidepressivos tricíclicos;pode ter sua ação e efeitos tóxicos aumentados por: cimetidina, claritromicina, diltiazem, verapamil, eritromicina epropoxifeno; pode ter aumentados os riscos de reações adversas com felbamato;

Pode aumentar os riscos de toxicidade do fígado de isoniazida e pode aumentar os riscos de reações adversas graves

com: IMAO (inibidor da monoamina-oxidase), incluindo a furazolidona e a procarbazina (aguardar pelo menos 14 dias deintervalo entre o uso desses produtos e a carbamazepina). Quais os males que este medicamento pode causar? Sangramento, alterações no sangue; calafrio, confusão mental, diminuição da atenção, perturbação dos movimentos,sonolência, tontura e distúrbio de humor, constipação; cor amarelada na pele ou nos olhos, náusea, diarréia, dor abdominal,ulceração na boca; dor de garganta; erupção na pele; escurecimento da visão; febre, impotência, inchaço, urina escura Alerta! Se ocorrerem reações tais como febre, dor de garganta, erupção, úlceras na boca, equimose, púrpura petequial ouhemorrágica, procure seu médico imediatamente. Como devo usar este medicamento? Conforme orientação do seu médico. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com oprazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA





CICLOSPORINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona?Usado particularmente nos casos de transplante de órgãos e em algumas doenças chamadas auto-imunes, como psoríasee artrite reumatóide, quando este sistema de defesa ataca o próprio corpo e há necessidade de diminuir a atividade dosistema imunológico humano (sistema de defesa do organismo). É usado após transplante de rim, fígado, pâncreas,coração, pulmão ou medula óssea. Inibe as reações do organismo contra os tecidos "estranhos", para prevenir rejeição egarantir funcionamento adequado do órgão ou medula óssea transplantados. Quando inicia a ação deste medicamento? A absorção gastroinstestinal é variável e incompleta. A biodisponibilidade é de cerca de 30%. A ligação protéica é alta(90%). A concentração sanguínea é atingida em 3,5 horas pela via oral. A meia-vida é bifásica e variável: em crianças, ameia-vida terminal é de 7 horas, e nos adultos, 19 horas. Por que este medicamento foi indicado? Para a profilaxia da rejeição orgânica em transplantes alogênicos renais, hepáticos e cardíacos. No tratamento de pacientescom artrite reumatóide ativa severa, em casos que a doença não respondeu adequadamente ao metotrexato. Associado aometotrexato, em pacientes com artrite reumatóide que não responderam adequadamente apenas ao metotrexato. A

ciclosporina está indicada no tratamento de pacientes adultos não imunocomprometidos com psoríase severa (isto é,extensiva ou incapacitante), recalcitrante e em placas, que não tenham respondido a pelo menos uma terapia sistêmica [porexemplo: PUVA (psoralen + luz ultravioleta A), retinóides, ou metotrexato]. Ou em pacientes nos quais outras terapiassistêmicas são contra-indicadas ou não-toleradas. Quando não devo usar este medicamento? A ciclosporina é contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade à ciclosporina ou a outros componentes incluídos naformulação. Somente médicos especializados no manejo de terapêuticas sistêmicas imunossupressoras para os distúrbiosindicados e na realização de transplantes de órgãos podem prescrever ciclosporina. Pacientes que receberem o fármacodevem ser tratados em instalações adequadas, com recursos médicos e laboratoriais de suporte. O médico responsávelpela continuação do tratamento deve ter informações completas, como pré-requisito, para o tratamento de manutenção dopaciente. Qualquer alteração da formulação da ciclosporina deve ser realizada com precaução e somente sob supervisãomédica, pois pode resultar na necessidade de alteração na dose. É necessário repetir testes laboratoriais enquanto opaciente estiver usando ciclosporina. Para as pacientes em tratamento, há risco potencial durante a gravidez e aumento dorisco de neoplasias, risco de hipertensão arterial e disfunção renal. A ciclosporina pode provocar hipertensão sistêmica,nefrotoxicidade e Hepatotoxidade, ainda que nas doses recomendadas. O risco aumenta com a elevação das doses e coma duração da terapia com ciclosporina. A disfunção renal é uma importante conseqüência do uso de ciclosporina, e por estarazão a função renal deve ser monitorada durante o tratamento. Pacientes que apresentam risco aumentado, tais comoaqueles com função renal alterada, hipertensão descontrolada e outros distúrbios, não devem receber ciclosporina.Pacientes com artrite reumatóide e função renal anormal, hipertensão não controlada ou neoplasias não deverão tomar estemedicamento. Pacientes com psoríase tratados com ciclosporina não devem receber, concomitantemente, tratamento comPUVA ou UVB (luz ultravioleta B), metotrexato ou agentes imunossupressores, coaltar ou radioterapia. Pacientes compsoríase e disfunção renal, hipertensão descontrolada e neoplasias não devem receber ciclosporina.Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Pacientes idosos devem ser acompanhados com cuidados especiais, uma vez que pode ocorrer redução da função renalcom a idade. Se os pacientes não forem adequadamente acompanhados e as doses não forem adequadamente ajustadas,o tratamento com ciclosporina pode ficar associado à ocorrência de danos na estrutura renal e disfunção renal persistente.Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficaz e o uso de vacinas atenuadas devem serevitados. É necessário utilizar ciclosporina sob posologia rigorosa, respeitando-se os horários do dia e a relação com aalimentação. Grapefruit e seu suco devem ser evitados, pois afetam o metabolismo e aumentam a concentração sanguíneada ciclosporina. Verifique com seu médico a forma de administração, preferencial do medicamento, sendo usualmentedescrito a utilização de suco de laranja ou maçã, a temperatura ambiente. A combinação de ciclosporina com leite pode serdesagradável.As concentrações sanguíneas de ciclosporina devem ser monitoradas em pacientes transplantados e empacientes com artrite reumatóide que recebem ciclosporina, para evitar toxicidade devido a altas concentrações. Podem ser

necessários ajustes de dose em pacientes transplantados, a fim de minimizar possíveis rejeições orgânicas devidas abaixas concentrações. Pacientes recebendo ciclosporina necessitam de monitoração freqüente da creatinina sérica. Assimcomo nos pacientes que recebem outros imunossupressores, os pacientes que recebem ciclosporina apresentam aumentono risco de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente na pele. O aumento do risco parece estarmais relacionado à intensidade e à duração da imunossupressão do que ao uso de agentes específicos. Devido ao perigoda supressão excessiva do sistema imunológico resultar aumento do risco para infecções ou neoplasias, a posologia dostratamentos que incluem imunossupressores deve ser feita com precaução. Os pacientes devem ser avaliados por completoantes e durante o tratamento com ciclosporina, para prevenção do desenvolvimento de neoplasias. Além disso, o uso deciclosporina com outros agentes imunossupressores pode induzir a excessiva imunossupressão, o que reconhecidamentepode aumentar o risco de malignidade.A ciclosporina, é um imunossupressor sistêmico e pode aumentar a susceptibilidade para infecções e desenvolvimento deneoplasias. Em pacientes transplantados renais, hepáticos e cardíacos, esta substância pode ser administrada com outrosagentes imunossupressores. O aumento da susceptibilidade para infecção e o possível desenvolvimento de linfomas e deoutras neoplasias pode ser resultado do aumento no grau de imunossupressão nos pacientes transplantados. É normal oaumento dos níveis de creatinina e uréia séricas durante o tratamento com ciclosporina. Estes aumentos em pacientes




Transplantados renais não indicam, necessariamente, uma rejeição, e cada paciente deve ser avaliado por completo antesdo ajuste de dose ser iniciado.A nefropatia associada ao uso de ciclosporina é caracterizada por várias deteriorações dafunção renal e alterações morfológicas nos rins. Quando se considera o desenvolvimento de nefropatia associada àciclosporina, nota-se que vários autores têm relatado uma associação entre a aparência de fibrose intersticial e doses

cumulativas mais elevadas ou com a circulação contínua de níveis elevados da concentração mínima de ciclosporina. Isso éverdadeiro particularmente durante os primeiros 6 meses pós-transplante, quando a dose tende a ser mais elevada equando, em pacientes renais, o órgão parece ser mais vulnerável aos efeitos tóxicos da ciclosporina. Hipercalemia(algumas vezes associada à acidose hiperclorêmica metabólica) e hiperuricemia significativas têm sido observadasocasionalmente em pacientes isolados. A Hepatotoxidade associada ao uso de ciclosporina tem sido observada em algunsdos casos de transplantes renais, de transplantes cardíacos e de transplantes hepáticos. Esta foi observada no primeiromês de tratamento, com a utilização de doses elevadas de ciclosporina, e quando ocorreram aumentos consistentes dasenzimas hepáticas e bilirrubina. As alterações bioquímicas normalmente diminuem com a redução da dose. Há aumento norisco de desenvolvimento de neoplasias cutâneas e linfoproliferativas em pacientes com psoríase tratados com ciclosporina.O risco relativo de neoplasias é comparável ao observado nos pacientes com psoríase tratados com outros agentesimunossupressores. Os pacientes não devem receber tratamento simultâneo de ciclosporina com PUVA ou UVB, outrostratamentos de radiação ou com outros agentes imunossupressores, devido à possibilidade de imunossupressão excessivae o subseqüente risco de neoplasias. Os pacientes devem se proteger do sol e evitar a exposição solar excessiva. Ahipertensão é um efeito colateral comum no tratamento com ciclosporina e pode persistir. A hipertensão leve a moderada éobservada mais freqüentemente que a hipertensão grave; a incidência diminui com o passar do tempo. Em pacientestransplantados renais, hepáticos e cardíacos tratados com ciclosporina, pode ser necessário o tratamento anti-hipertensivo.Porém, como a ciclosporina pode provocar hipercalemia, não devem ser utilizados diuréticos que retém potássio. Embo ra

os antagonistas de cálcio possam ser agentes efetivos no tratamento da hipertensão associada à ciclosporina, tambémpodem interferir com o metabolismo da ciclosporina. Antes de iniciar o tratamento, devem ser realizados um exame físico edermatológico meticuloso que inclua aferição da pressão sanguínea (pelo menos em 2 ocasiões), e 2 avaliações dos níveisbasais de creatinina. Os testes laboratoriais basais devem incluir creatinina sérica (em 2 ocasiões), uréia, hemogramacompleto, magnésio sérico, potássio, ácido úrico e lipídios. A pressão sanguínea, a creatinina sérica e a uréia sérica devemser avaliadas a cada 2 semanas, durante os 3 meses iniciais de tratamento; a partir de então, mensalmente se o pacienteestiver estável, ou mais freqüentemente quando ajustes de dose forem realizados. É aconselhável controlar a creatininasérica e a pressão sanguínea sempre após um aumento da dose de antiinflamatórios não-esteróides e/ou após o início deum novo tratamento com fármaco antiinflamatório não-esteróide. Como a ciclosporina é excretada no leite humano, aamamentação deve ser evitada. Embora não haja nenhum estudo adequado, finalizado e bem controlado em crianças,pacientes transplantados de até 1 ano de idade receberam ciclosporina, sem nenhum efeito adverso incomum. Não foramestabelecidas a segurança e eficácia do tratamento com ciclosporina em pacientes pediátricos com artrite reumatóide

juvenil ou psoríase, menores de 18 anos. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outro?Todos os fármacos citados a seguir podem interagir com ciclosporina: Fármacos que podem potencializar a disfunção renal, Antibióticos, Antineoplásicos,,Anti-fúngicos, FármacosAntiinflamatórios, Agentes Gastrointestinais. Gentamicina,,obramicina, Vancomicina, Trimetropim com Sulfametoxazo,lMelfalan Anfotericina B, Cetoconazol, Azapropazona, Diclofenaco, Naproxeno, Sulindac Cimetidina, Rani tidina,Imunossupressor, Tacrolimus, Fármacos que aumentam as concentrações de ciclosporina: Os inibidores da protease doHIV (por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) são conhecidos por inibir o citocromo P450 III-A e aumentar asconcentrações de fármacos metabolizados por este sistema enzimático. A interação entre os inibidores da protease eciclosporina não foi estudada. Cuidados devem ser tomados quando estes fármacos forem administradosconcomitantemente.O grapefruit ou seu suco devem ser evitados pois afetam o metabolismo, aumentando asconcentrações da ciclosporina. Bloqueadores dos canais de cálcio Anti-fúngicos Antibióticos Glicocorticóides, OutrosFármacos: Diltiazem, Fluconazol, Claritromicina, Metilprednisolona, Alopurinol, Nicardipina, Itraconazol, Eritromicina,Bromocriptina, Verapamil, Cetoconazol, Danazol e Metoclopramida.Fármacos que reduzem as concentrações de ciclosporina: A rifabutina é conhecida por aumentar o metabolismo deoutros fármacos metabolizados através do sistema citocromal P450. A interação entre a rifabutina e ciclosporina não foiestudada. Cuidados devem ser tomados quando estes dois fármacos forem administrados concomitantemente. AntibióticosAnticonvulsivantes Outros fármacos: Nafcilina, Rifampina, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína Octreóide Ticlopidina.Interações com antiinflamatórios não-esteroidais (AINE): A condição clínica e a creatinina sérica devem ser estritamentecontrolados quando a ciclosporina for utilizada com antiinflamatórios não esteroidais em pacientes com artrite reumatóide.Têm ocorrido interações medicamentosas entre ciclosporina e naproxeno ou sulindac, em que o uso concomitante estáassociado a reduções adicionais da função renal, como determinado pelas depurações do ácido 99mTc-dietilenotriami

nopentacético (DTPA) e do ácido p-aminoipúrico (PAH). Embora a administração concomitante de diclofenaco não afete osníveis sanguíneos da ciclosporina, esta foi associada à duplicação aproximada dos níveis sanguíneos de diclofenaco e aosregistros ocasionais de reduções reversíveis na função renal. Conseqüentemente, a dose de diclofenaco deve ser a menorpossível, dentro de seu intervalo terapêutico. Interação com metotrexato: quando metotrexato e ciclosporina sãoadministrados concomitantemente em pacientes com artrite reumatóide (N=20), as concentrações de metotrexato (AUCs)elevam-se em aproximadamente 30%, e as concentrações (AUCs) do metabólito 7-hidroxi-metotrexato, ficam reduzidas emaproximadamente 80%. Não é conhecido o significado clínico desta interação; as concentrações de ciclosporina parecemnão ter sido alteradas (N = 6). Outras interações medicamentosas: Foram observadas reduções na depuração daprednisolona, digoxina e lovastatina quando estes fármacos foram administrados com ciclosporina. Além disso, umaredução no volume aparente de distribuição da digoxina foi registrado após a administração de ciclosporina. Foramobservadas intoxicações digitálicas graves nos dias iniciais de uso de ciclosporina, em vários pacientes que estavamtomando digoxina. A ciclosporina não deve ser utilizada com diuréticos que retenham potássio, pois pode ocorrerhipercalemia. Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas atenuadasdeve ser evitado. Tem ocorrido miosite com o uso concomitante de lovastatina; hiperplasia gengival freqüente comnifedipina e convulsões com altas doses de metilprednisolona. Pacientes com psoríase que receberam outros agentes




imunossupressores ou outros tratamentos com radiação (incluindo PUVA e UVB) não devem utilizar ciclosporinaconcomitantemente, pois existe a possibilidade de imunossupressão excessiva. Atenção: Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde. Informe aoseu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu médico ou cirurgião-

dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, asdoses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? As reações adversas são, em geral, dose-dependentes e regridem com a redução da dose. Reações adversas que podemocorrer com certa freqüência ou com extrema raridade: disfunção renal, tremor, hisurtismo, hipertensão, hiperplasiagengival, trombose capilar glomerular, síndrome hemolítica urêmica, anemia hemolítica micro angiopática, trombocitopenia,convulsões, hipocolesterolemia, nefrotoxicidade, hirsutismo ou hipertricose, acne, tremor, convulsões, cefaléia, enxaqueca,diarréia, náusea¤ vômito, Hepatotoxidade, desconforto abdominal, parestesia, flatulência, leucopenia, linfoma, sinusite,ginecomastia, septicemia, abscessos, infecção fúngica sistêmica , Infecção fúngica local , citomegalovírus, outras infecçõesvirais, infecções do trato urinário, lesões e infecções cutâneas, pneumonia, ruborização, trauma acidental, edema nãoespecificado, fadiga, febre, sintomas gripais, dor, rigidez, arritmia, dor torácica, vertigens, , distúrbios ou problemas deaudição não especificados, hipomagnesemia, artropatia , contrações musculares involuntárias/ cãibras, depressão, Insônia,dor abdominal, anorexia , dispepsia , distúrbios gastrintestinais não especificados , gengivite, hemorragia retal, estomati te,leucorréia , distúrbio menstrual, bronquite, tosse, dispnéia, infecções não especificadas, faringite, rinite, alterações nosistema respiratório, alopecia, erupção bolhosa, erupção cutânea, úlceras cutâneas, disúria , freqüência micção, aumento

do nitrogênio não protéico (NPN), Infecção do trato urinário, púrpura, aumento da creatinina, artralgia, alergia, astenia,fogachos, mal-estar, superdosagem, tumor não especificado, redução de peso, aumento de peso, boca seca, aumento dasudorese, batimentos cardíacos anormais, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, isquemia periférica, hipoestesia,neuropatia, vertigem, gota, constipação, disfagia, enantema, eructação, esofagite, úlcera gástrica, gastrite, gastroenterite,sangramento gengival, glossite, úlcera péptica, aumento da glândula salivar, distúrbio lingual, distúrbio dental, infecçãobacteriana, celulite, foliculite, herpes simples, herpes zoster, abscesso renal, monilíase, amigdalite, infecção viral, anemia,epistaxe, linfadenopatia, bilirrubinemia, diabetes mellitus, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglicemia, fraturas ósseas, bursite,deslocamento das articulações, mialgia, rigidez, cisto sinovial, distúrbio nos tendões, fibroadenose mamária, carcinoma,ansiedade, confusão, redução da libido, labilidade emocional, distúrbio de concentração, aumento da libido, nervo sismo,pesadelos, sonolência, dor mamária, hemorragia uterina, sons torácicos anormais, broncoespasmo, pigmentação anormal,angioedema, dermatite, pele seca, eczema, distúrbio nas unhas, prurido, distúrbios cutâneos, urticária, visão anormal,catarata, conjuntivite, surdez, dor oftalmológica, alteração do paladar, zumbido, distúrbios vestibulares, urina anormal,hematúria, aumento de uréia, urgência urinária, nictúria, poliúria, pielonefrite, incontinência urinária, visão anormal. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Há poucas experiências com superdosagem de ciclosporina. A êmese forçada pode ser de valor até 2 horas após aadministração de GENGRAFâ (ciclosporina). Podem ocorrer Hepatotoxidade e nefrotoxicidade momentâneas, que sãosolucionadas com a retirada do fármaco. Devem ser realizadas medidas de suporte gerais e tratamento sintomático emtodos os casos de superdosagem. A ciclosporina não é dialisável e não é retirada por hemoperfusão em carvão. A doseoral, pela qual se estima que metade dos animais estudados tenham morrido, é 31, 39 e maior que 54 vezes a dosehumana de manutenção para pacientes transplantados (6 mg/kg; correções baseadas na área superficial corpórea), paracamundongos, ratos e coelhos respectivamente. Como devo usar este medicamento?Siga as recomendações do seu médico. Embora o rebote seja raro, muitos pacientes terão recorrência do quadro apósinterromperem o tratamento com ciclosporina, do mesmo modo como ocorre com outras terapias.





CLINDAMICINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? É um antibiótico inibidor da síntese protéica bacteriana. Os níveis sangüíneos obtidos com as doses recomendadas,geralmente, excedem as concentrações mínimas inibitórias para as bactérias sensíveis por pelo menos seis horas após aadministração. Quando inicia a ação deste medicamento? Este medicamento é rapidamente absorvido após a administração oral (picos séricos são atingidos em 45 minutos); aabsorção é quase completa (90%) e a administração concomitante de alimentos não modifica, de maneira apreciável, asconcentrações séricas. A vida média biológica é de 2,4 horas. Por que este medicamento foi indicado? A Clindamicina é um antibiótico indicado no tratamento de diversas infecções, entre as quais infecções do trato respiratóriosuperior e inferior, infecções da pele e tecidos moles, infecções da pelve e trato genital feminino e ainda infecçõesdentárias. O espectro de atividade antibiótica da clindamicina in vitro inclui: bactérias aeróbicas gram-positivas, comoStaphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis produtores e não-produtores de penicilinase; estreptococos (excetoStreptococcus faecalis) e pneumococos; bactérias anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas como Bacteroides fragilis,

Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium, Propionibacterium, Eubacterium e cepas de Clostridium perfringens. Osseguintes organismos também mostram suscetibilidade in vitro à clindamicina: B.disiens, B. bivius, peptostreptococcus spp.,G. vaginalis, M.mulieris, M. curtisii, e Mycoplasma hominis. Quando não devo usar este medicamento? Este medicamento é contra-indicado em pacientes que já apresentaram hipersensibilidade à clindamicina ou à lincomicina. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Clindamicina deve ser usada com cautela em indivíduos com história de doença gastrintestinal, particularmente colite. Aocorrência de colite severa, que pode ser fatal, tem sido associada ao uso da maioria dos antibióticos, inclusiveclindamicina. Os estudos indicam que uma toxina produzida pela bactéria Clostridium difficile é a causa principal de coliteassociada à antibioticoterapia. Essa patologia tem, em geral, um espectro clínico que varia de diarréia aquosa leve atédiarréia grave e persistente, leucocitose, febre e espasmos abdominais severos possivelmente associados à passagem desangue e muco, que pode evoluir até peritonite, choque e megacólon tóxico. O diagnóstico de colite associada àantibioticoterapia é feito geralmente pelos sintomas clínicos e pode ser confirmado por endoscopia de colitepseudomembranosa. A patologia pode ser confirmada por cultura de fezes para C. difficile e por detecção da toxina nasfezes. A colite associada à antibioticoterapia pode ocorrer durante o período de administração do antibiótico, ou 2 a 3semanas, após o término do tratamento. Casos leves podem ser resolvidos com a simples interrupção do antibiótico, oucom tratamento com colestipol (dose recomendada de 5 mg, três vezes ao dia) ou resina de colestiramina (doserecomendada de 4 mg, três vezes ao dia). Casos graves podem exigir adequada suplementação de líquidos, eletrólitos eproteínas e administração de vancomicina na dose de 125 a 500 mg, via oral, a cada 6 horas por 7-10 dias. Eventuaisrecidivas devem ser tratadas com vancomicina; portanto, se as duas drogas forem utilizadas concomitantemente, érecomendável administrá-las em horários diferentes. Uma terapia alternativa para casos graves é a bacitracina via oral25.000 U quatro vezes ao dia por 7-10 dias. Deve-se evitar fármacos que causam estase do intestino, como a atropina. AClindamicina, como qualquer droga, deve ser prescrita com cautela a indivíduos atópicos. A clindamicina não deve serusada no tratamento da meningite, pois não penetra adequadamente no líquido cérebro-espinal. A exemplo de outrosantibióticos, durante terapia prolongada, devem ser realizados testes periódicos de função hepática e renal e contage msangüínea. Em pacientes com doença hepática moderada ou grave, detectou-se um prolongamento da meia vida declindamicina, mas um estudo farmacocinético mostrou que, quando administrada a cada 8 horas, raramente ocorre acúmuloda droga. Portanto não é necessária a redução da dose nesses pacientes. Não é necessária também a redução da dose empacientes com doença renal. Entretanto, determinações periódicas de enzimas hepáticas devem ser realizadas quando dotratamento de pacientes com doença hepática grave. Até que se disponha de experiência clínica adicional, não é indicado ouso de clindamicina em recém-nascidos (crianças com menos de um mês). Nenhuma evidência de teratogenicidade foirevelada em estudos de reprodução realizados em ratos e camundongos utilizando doses orais de clindamicina até 600mg/kg/dia, ou doses subcutâneas de clindamicina de até 250 mg/kg/dia. Episódios de fenda palatina em fetos tratados

foram observados em uma linhagem de camundongos. Esse evento não ocorreu em qualquer outra linhagem decamundongos ou outras espécies e é, portanto, considerado um efeito específico da linhagem. Contudo, não há estudosadequados e bem controlados em mulheres grávidas e os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos daresposta humana. Portanto, deve-se levar em conta a importância da droga para a mãe, quando do uso da clindamicina. Aclindamicina foi detectada no leite materno em concentrações de 0,7 a 3,8 mcg/ml. A colite associada à antibioticoterapia ediarréia (causadas por C. difficile) ocorrem mais freqüentemente e podem ser mais graves em pacientes idosos (acima de60 anos) e/ou debilitados. Estudos farmacocinéticos com clindamicina não têm revelado diferenças significativas entreindivíduos jovens e idosos com funções hepática e renal normais (conforme a idade), após administração oral ouintravenosa.Importante: Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Informe ao médico oucirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento e o aparecimento de reações indesejáveis.Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.




O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? O antagonismo in vitro entre a clindamicina e a eritromicina foi revelado. Devido ao possível significado clínico, os doisfármacos não devem ser administrados concomitantemente. Estudos revelaram que a clindamicina apresenta propriedadesde bloqueio neuromuscular que podem intensificar a ação de outros fármacos com atividade semelhante.

Quais os males que este medicamento pode causar? Nos estudos de eficácia clínica, a clindamicina foi, geralmente, bem tolerada. Foram relatadas as seguintes reaçõesadversas: Gastrintestinais: dor abdominal, náusea, vômito, fezes soltas ocasionais ou diarréia e esofagite. Reações dehipersensibilidade: erupções cutâneas morbiliformes generalizadas leves a moderadas foram as reações adversas maisfreqüentemente relatadas. Rash maculopapular e urticária têm sido observados durante a terapia. Raros casos de eritemamultiforme, alguns semelhantes à síndrome de Stevens-Johnson, foram associados à clindamicina. Foram observadospoucos casos de reações anafiláticas. No caso de uma reação de hipersensibilidade séria, a droga deve ser suspensa e osagentes normalmente empregados (adrenalina,corticosteróides, anti-histamínicos) devem estar disponíveis para otratamento de emergência. Fígado: anormalidades em testes de função hepática (elevações da fosfatase alcalina etransaminase sérica) e icterícia. Pele e membranas mucosas: prurido, vaginite e raros casos de dermatite esfoliativa evesículobolhosa. Hematopoiéticas: foram relatadas neutropenia transitória (leucopenia) e eosinofilia, agranulocitose etrombocitopenia; entretanto, não foi estabelecida relação direta entre esses efeitos e a terapia com clindamicina.O que fazer se alguém usar em grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Observou-se mortalidade significativa quando administradas doses intravenosas de 855 mg/kg, em camundongos e quandoadministradas doses subcutâneas ou orais de aproximadamente 2618 mg/kg, em ratos. Foram observadas convulsões edepressão em camundongos. Em caso de superdosagem, empregar tratamento de suporte. Hemodiálise e diálise peritonialnão são meios eficazes para a eliminação do composto do sangue.

Como devo usar este medicamento? Conforme orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento.





CLONIDINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? Controla a pressão arterial. É um antiadrenérgico de ação central, derivado da imidazolina.

Por que este medicamento foi indicado? Porque ajuda a restabelecer a pressão normal em casos de hipertensão. Além de auxiliar no controle da pressão arterialatua também com outras funções. Na psiquiatria é a terceira alternativa para o tratamento da hiperatividade com déficit deatenção nas crianças. Ajuda também a controlar a abstinência à heroína e à nicotina, e controla a enxaqueca e o glaucoma.

Quando não devo usar este medicamento? Em período de amamentação, no caso de doença do nódulo sinusal e pacientes com histórico de hipersensibilidade àclonidina.

Em que condições o uso deste medicamento requer cuidados médicos?

Crianças com: diabetes mellitus, doença cérebro-vascular, doença do nódulo sinusal e história de depressão mental;idosos com: infarto do miocárdio, insuficiência coronariana grave, insuficiência renal crônica, mau funcionamento do nóduloatrioventricular; síndrome de Raynaud; tromboangeíte obliterante. Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.

Atenção: Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Quais os males que este medicamento pode causar? Aumento de peso e, nos homens, aumento das mamas. Cansaço, sedação, sonolência, tontura, confusão mental edepressão. Diminuição das lágrimas, boca seca e secura na fossa nasal, constipação, distúrbio circulatório e dor nasparótidas. Podem ocorrer também perturbação do sono, pesadelo, problema de potência sexual e queda de pressão ao selevantar.

O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Pode ter a ação diminuída por: antidepressivo tricíclico, IMAO (inibidor da monoamina-oxidase), simpaticomiméticos,supressores do apetite (menos a fenfluramina) e antiinflamatórios não esteróides. Pode aumentar a ação de: álcool, barbiturato e outros sedativos.Pode haver crises hipertensivas com: beta bloqueador (Emtratamento conjunto com beta bloqueador, a clonidina deve ser retirada antes do beta bloqueador). Pode ter a ação aumentada por: fenfluramina e outros anti-hipertensivos.

Quais os cuidados a serem tomados durante o uso deste medicamento? Não ingira bebida alcoólica. Não dirija veículos, nem opere máquinas perigosas até ter certeza de que o medicamento não está afetando o seu estadode alerta ou a sua coordenação motora. Evite movimentos bruscos, para prevenir quedas de pressão. Não descontinue a medicação abruptamente ou faça isso gradualmente, num prazo de 2 a 4 dias. Este medicamento pode diminuir ou inibir o fluxo salivar e contribuir para o desenvolvimento de desconforto oral, cáries,doença periodontal e candidíase (monilíase) oral.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? A ingestão de doses elevadas da medicação requer imediata hospitalização.





CLOZAPINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


ALERTA A Clozapina pode causar agranulocitose (baixa de leucócitos). Seu uso deve ser limitado a pacientes esquizofrênicos queapresentam o seguinte perfil: sejam resistentes ou intolerantes ao tratamento farmacológico com neurolépticosconvencionais; apresentem antes do início do tratamento valores normais de leucócitos (contagem dos glóbulos brancosmaior ou igual a 3.500/mm3, contagem diferencial de leucócitos dentro dos limites da normalidade); e nos quais se possamrealizar contagem dos glóbulos brancos regularmente e, se possível, contagem total de neutrófilos (semanalmente duranteas primeiras 18 semanas, e no mínimo mensalmente, durante o tratamento, e até um mês após a completa retirada daClozapina). Em caso de febre, dor de garganta, feridas em região oral, anal e/ou pele ou qualquer tipo de infecção, procureseu médico IMEDIATAMENTE. Como este medicamento funciona? Este medicamento é um antipsicótico. Por que este medicamento foi indicado? No tratamento de transtornos psiquiátricos (esquizofrenia) em pacientes resistentes ou intolerantes aos efeitos colaterais

graves de outros medicamentos usados para essa finalidade. Quando não devo utilizar este medicamento? A clozapina não deve ser usada por pessoas que tenham: número muito baixo de glóbulos brancos ou que tiveram, algumavez, doença que comprometa a formação das células sangüíneas. A clozapina é também contra-indicada em casos dedoenças graves de fígado, rins e coração ou no caso de epilepsia não controlada com medicamentos anti convulsivantes;hipersensibilidade anterior a esta substância (clozapina) ou a outros componentes da formulação (veja a compo sição);antecedentes de granulocitopenia/ agranulocitose tóxica ou idiossincrática (com exceção de granulocitopenia/ agranulocitose causadas por quimioterapia prévia); transtornos hematopoéticos; epilepsia não controlada; psicosesalcoólicas e tóxicas, intoxicação por drogas, afecções comatosas; colapso circulatório ou depressão do sistema nervosocentral de qualquer origem; transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por exemplo); hepatopatia ativa associada anáusea, anorexia ou icterícia; hepatopatia progressiva; insuficiência hepática. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Em pacientes com doença hepática, é necessária a realização regular de exames da função hepáti ca. É essencial que você informe ao seu médico sobre a existência de um aumento da próstata, convulsões, glaucoma(aumento da pressão intra-ocular), alergia ou qualquer outra condição médica. A clozapina pode causar sonolência,especialmente no início do tratamento. Portanto, durante o tratamento, não dirija veículos nem opere máquinas pois suahabilidade e atenção podem estar prejudicadas, até que se tenha habituado ao medicamento e a sonolência tenha

desaparecido. A clozapina somente deve ser usada durante a gravidez quando o médico a prescrever especificamente.Portanto, informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante ou após o término do tratamento. Em caso de ingestão acidental de dose excessiva, contate seu médico imediata mente. Este medicamento foi receitado para tratar seu problema médico atual. Não deve ser dado a outra pessoa ou usado paraqualquer outro problema. Medidas de precauções especiais: Tendo em vista a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso da Clozapina, não devem ser utilizadosconcomitantemente com a clozapina os seguintes medicamentos: medicamentos que tenham reconhecidamente relevantepotencial de depressão da medula óssea; antipsicóticos de ação prolongada. Os pacientes com história de transtornos primários na medula óssea podem receber o tratamento apenas se o benefíciosuperar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do início do tratamentocom a clozapina. Os pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos causada por neutropenia benigna étnica devem receberconsideração especial e podem iniciar o tratamento com a clozapina após o consentimento de um hematologista. Ingestão concomitante com outras substâncias: A clozapina pode intensificar o efeito do álcool, medicamentos para dormir, tranqüilizantes e antialérgicos. Deve-se informaro médico antes de se tomar qualquer outro medicamento (inclusive aqueles de venda sem prescrição médica).Cuidados de administração: Não interromper o tratamento sem o consentimento do seu médico. Em hipótese alguma se deve tomar quantidade maior ou menor do que a receitada.Uso em idosos: Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com a clozapina e neste houve raros relatos de taquicardia. Pacientesidosos, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, são mais susceptíveis a estes efeitos.Pacientes idosos podem também ser particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos da Clozapina, tais comoretenção urinária e constipação.Gravidez e lactação: A segurança da Clozapina durante a gravidez não está estabelecida. Portanto, a clozapina somente deverá ser utilizada nagravidez se o benefício esperado compensar claramente qualquer risco potencial. Estudos em animais sugerem que aclozapina é excretada no leite materno; assim, mulheres em tratamento com a clozapina não devem amamentar. Quais os males que este medicamento pode causar? Os efeitos colaterais mais freqüentes são cansaço, sonolência, sedação, tontura, cefaléia, produção aumentada oudiminuída de saliva, sudorese e palpitações.Outros efeitos colaterais que podem ocorrer são prisão de ventre, enjôo,




aumento de peso, dificuldade visual de leitura, dificuldade de urinar ou retenção de urina e movimentos normais. Informe aseu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Em casos raros, a clozapina pode produzir confusão mental, inquietação, dificuldade de deglutição, alterações cardíacas,tromboembolismo e inflamação do pâncreas. Informe imediatamente ao seu médico se ocorrer enjôo, vômitos e/ou perda doapetite.

Se você estiver sentindo algum desses efeitos ou se você estiver sentindo outros efeitos indesejados não mencionadosaqui, informe seu médico. Os efeitos colaterais mais graves da clozapina são uma possível redução do número de glóbulosbrancos, o que aumenta o risco de infecções, a ocorrência de convulsões e febre e, especialmente no começo dotratamento, a redução da pressão arterial e desmaio. Em casos raros, a clozapina pode causar deficiência de glóbulosbrancos. Por isso, é importante a realização regular de exames de sangue. Estes devem ser feitos semanalmente, duranteas primeiras 18 semanas de tratamento com a clozapina e, a partir de então, pelo menos uma vez a cada quatro semanas.Além disso, você deve consultar seu médico imediatamente aos primeiros sinais de resfriado, gripe, febre, dor de gargantaou qualquer outra infecção. Devem ser realizados exames de sangue regularmente. Compareça para exames de sangue,exatamente como recomendado pelo seu médico. Sistema hematológico: granulocitopenia e agranulocitose Embora geralmente reversível com a interrupção do tratamento, aagranulocitose pode resultar em septicemia, podendo ser fatal. A maioria dos casos (aproximadamente 85%) ocorre nasprimeiras 18 semanas de tratamento. Como é necessária a interrupção imediata do tratamento para impedir odesenvolvimento da agranulocitose potencialmente letal, é importantíssimo o controle da contagem total de leucócitos.Pode ocorrer também eosinofilia ou leucocitose inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muitoraramente pode ocorrer trombocitopenia. Casos isolados de vários tipos de leucemia têm sido relatados em pacientestratados com a clozapina; entretanto não há evidência sugestiva de uma relação causal entre a clozapina e qualquer tipo deleucemia.

Sistema Nervoso Central: Fadiga, sonolência e sedação são os efeitos mais comumente observados. Podem tambémocorrer tontura e cefaléia. Casos de síndrome euroléptica maligna (SNM) têm sido relatados em pacientes tratados comclozapina, quer isolado ou associado ao lítio ou a outros ps icofármacos. Sistema Nervoso Autônomo: taquicardia e hipotensão postural, com ou sem síncope, especialmente nas primeirassemanas. Pode também ocorrer hipertensão embora mais raramente. Sistema Respiratório: casos isolados de parada ou depressão respiratória, com ou sem colapso circulatório. Sistema Gastrintestinal: náusea, vômito, constipação e, muito raramente, íleo paralítico. Raramente pode ocorrer hepatite eicterícia colestática (neste caso, descontinuar o tratamento), disfagia, pancreatite aguda. Muito raramente tem sido relatadanecrose hepática fulminante Sistema geniturinário: incontinência e retenção urinária e, em casos isolados, priapismo. Casos isolados de nefrite agudatambém têm sido relatados. Outros: hipertermia benigna, reações cutâneas. Raros casos de hipertermia grave. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? A clozapina pode potencializar os efeitos centrais do álcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC, como hipnóticos,anti-histamínicos e benzodiazepínicos. Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com a clozapina em pacientes que estejam tomando (ou tenhamtomado recentemente) benzodiazepínicos ou qualquer outro fármaco psicoativo, pois esses pacientes podem ter risco decolapso circulatório que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardíaca ou respiratória. A clozapina não deve ser utilizada simultaneamente com fármacos com conhecido potencial indutor de mielosupressão. Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado com administração simultânea de fármacos com propriedadesanticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias. O uso concomitante de lítio ou outros fármacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de sín drome neuroléptica maligna (SNM). Por suas propriedades anti-alfa-adrenérgicos, a clozapina pode reduzir o efeito hipertensor da norepinefrina ou de outrosagentes predominantemente adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina. Raros mais sérios relatos de convulsões, inclusive o início de convulsões em pacientes não-epiléticos, e casos isolados dedelírio quando a clozapina foi concomitantemente administrada com ácido valpróico foram relatados. Estes efeitos sãopossivelmente devido à interação farmacodinâmica, cujo mecanismo não foi determinado. Administração concomitante da clozapina com as seguintes drogas pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina:carbamazepina, fenitoína, rifampicina e nicotina. Em casos de suspensão do uso de nicotina, a concentração plasmática daclozapina pode ser aumentada, podendo levar a um aumento dos efeitos adversos. Administração concomitante da clozapina com as seguintes drogas pode aumentar os níveis plasmáticos de clozapina:cimetidina, eritromicina, fluvoxamina, antimicóticos azólicos e cafeína.

Níveis elevados de concentrações plasmáticas de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram associada ainibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como a paroxetina, a sertralina ou a fluoxetina.Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Como devo usar este medicamento?Conforme orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper otratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.





DIGOXINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Por que este medicamento foi indicado?Para tratar insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia átrio-ventricular paroxística e fibrilação atrial (indicada paracontrolar a velocidade da resposta ventricular em pacientes com fibrilação atrial crônica).Como este medicamento funciona? A Digoxina é um antiarrítmico e cardiotônico. Ela diminui a resposta ventricular, fundamentalmente controla as arritmiassupra ventriculares rápidas como o flutter e a fibrilação auricular. Quando não devo usar este medicamento? Em casos de fibrilação ventricular e história de efeitos tóxicos anteriores com digitálicos. Quais os cuidados que devem ser observados antes do uso deste medicamento? Condições que exigem cautelosa avaliação profissional (Riscos x Benefícios): gravidez, bloqueio átrio-ventricularincompleto, particularmente em pacientes com síndrome de Stokes-Adams, pacientes debilitados, pacientes com marca-passos. Também em casos de contrações ventriculares prematuras, diminuição da função renal, doença cardíacaisquêmica, doença pulmonar severa, estenose subaórtica hipertrófica idiopática, função hepática diminuída,glomerulonefrite aguda acompanhada de insuficiência cardíaca, hiper e hipocalcemia, hiperpotassemia,hipersensibilidadedo sinus carotídeo. Além dos casos de hipertireoidismo, hipomagnesemia, hipopotassemia, infarto agudo do miocárdio,miocardite aguda, mixedema, pericardite constritiva crônica, síndrome de Wolff-Parkinson-White; síndrome sinusal e

taquicardia ventricular. Importante: Não há contra-indicação relativa a faixas etárias. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? Reações que o produto pode provocar: agitação, alucinação, aumento da intensidade da insuficiência cardíaca congestiva,diarréia, dor de cabeça, fadiga, falta de apetite, fraqueza, mal-estar, náusea, vômito, paralisia repentina, parestesia(sensação anormal de formigamento, ferroadas ou queimação ao toque) e queda da pressão arterial. Pode ocorrer também:sensibilidade à luz, tontura, toxicidade digitálica (náusea, vômito e arritmia), vertigem, visão borrada, visão dupla, haloamarelo-esverdeado ao redor das imagens visuais e arritmia cardíaca (mais comumente distúrbio de condução, com ousem bloqueio átrio-ventricular, contração ventricular prematura e arritmia supra ventricular). O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? pode ter a ação diminuída por: antiácidos,adsorventes antidiarréicos (como caolin e pectina), colestiramina, colestipol e sulfasalazina; pode aumentar os riscos dearritmias cardíacas com: outros antiarrítmicos, sais de cálcio injetável, succinilcolina e simpaticomiméticos; pode aumentar orisco de bloqueio cardíaco com: bloqueadores do canal de cálcio. Pode ter aumentado o risco de intoxicação digitálica com:diuréticos espoliadores de potássio e medicamentos que causam diminuição de potássio; pode ter efeitos aditivos sobre adiminuição da condução no nodo átrio-ventricular com: betabloqueadores; pode ter a concentração aumentada com:alprazolam, amiodarona, atorvastatina, ciclosporina, claritromicina, difenoxilato, eritromicina, espironolactona, fecainida,indometacina, itraconazol, omeprazol, propafenona, propantelina, quinidina, quinina e tetraciclina. pode ter a concentraçãodiminuída por: albuterol, medicamentos contra o câncer ou radioterapia, metoclopramida, neomicina oral e sucralfato; podeter uma resposta alterada em: pacientes que usam hormônios tireoideanos. Quais os cuidados a serem tomados durante o uso deste medicamento? Contatar o médico antes de interromper o uso deste medicamento; avisar o médico se ocorrer: náuseas, vômitos, diarréia,perda de apetite, pulso irregular ou lento, palpitações, perda temporária da consciência (podem indicar intoxicação),manifestações gastrintestinais em adultos e cardiovasculares, em crianças, podem ser sinais iniciais de intoxicação;paciente com hipertireoidismo necessita de doses mais elevadas da medicação; paciente com hipotireoidismo necessita dedoses menores da medicação; antiácidos não devem ser tomados simultaneamente este medicamento. Caso hajanecessidade deles, tomar o digitálico 1 hora antes ou 2 horas depois dos antiácidos. Checar rotineiramente: pulso,concentração do produto no soro, eletrocardiograma, eletrólitos (potássio, cálcio, magnésio), função do fígado e dos rins;

este medicamento pode dificultar a moldagem dentária, pelo aumento do reflexo faringeano. Discutir com o médico apossibilidade de, temporariamente, suspender ou reduzir a medicação.O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?A ingestão de doses elevadas da medicação requer imediata hospitalização.Como devo usar este medicamento?Siga as recomendações do seu médico.





DISOPIRAMIDA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? A disopiramida é um antiarrítmico (bloqueador do canal de sódio). Por que este medicamento foi indicado? Para tratar arritmias cardíacas. Como devo tomar este medicamento? Conforme orientação do médico. Atenção! A dose máxima é de 600 mg por dia. Caso não se obtenha um bom resultado terapêutico com esta dose,procurar o médico. Quando não devo tomar este medicamento? O medicamento não deve ser utilizado por quem for alérgico à disopiramida.. Não pode ser tomado juntamente com outroantiarrítmico (quinidina; procainamida; lidocaína; betabloqueadores, diltiazem, flecainida) ou outras drogas que provoquemarritmias ventriculares e principalmente a chamada torsades de pointes (um tipo de taquicardia).Em que condições é necessária uma cautelosa avaliação profissional (riscos x benefícios)? Informe seu médico caso apresente algumas destas doenças: Anormalidades da condução cardíaca, cardiomiopatia,diabetes mellitus, diminuição da função do fígado, diminuição da função do rim, glaucoma de ângulo fechado, hipertrofia dapróstata, alterações nos níveis de potássio, insuficiência cardíaca congestiva não compensada, miastenia gravis, obstrução

na bexiga urinária e retenção urinária.O tratamento com a disopiramida deve ser supervisionado e com monitoração da função cardíaca. Existe risco dehipertensão no olho em pacientes com glaucoma de ângulo agudo, portanto em pacientes que apresentam a doença devemser monitorados. Em idosos ou indivíduos desnutridos, diabéticos tratados ou pacientes com insuficiência dos rins, os níveisde açúcar no sangue devem ser monitorados devido ao risco de hipoglicemia (diminuição dos níveis de glicose). Gravidez elactação: A paciente deve informar imediatamente ao médico a suspeita ou confirmação de gravidez quando estiver emtratamento com o medicamento, pois foi relatado que o medicamento induz contração uterina durante a gravidez. O médicoirá avaliar o risco e o benefício da continuidade do tratamento. A disopiramida é excretada no leite materno, portanto,durante a amamentação, o tratamento deve ser descontinuado, tendo em vista o risco para a criança. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros?A ação do medicamento pode ser aumentada ou diminuída, ou então interferir na ação de determinado medicamento, casoseja utilizado juntamente com: Outros antiarrítmicos (por exemplo: fenitoína, drogas beta bloqueadoras, quinidina,procainamida lidocaína, diltiazem, flecainida, amiodarona, bretílio, d-sotalolo, ibultilida, verapamil, diltiazem, lidoflazina,bepridil) Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos, eritromicina intravenosa, vincamicina, sultoprida. Anticoagulantes.Anticolinérgicos, antidiabéticos orais, insulina. Astemizol, cisaprida, pentamidina, pimizona, esparfloxacina e terfenadina.Estimulantes laxativos, os quais aumentam os movimentos peristálticos do intestino (deve ser utilizado outro tipo delaxante). Diuréticos, anfotericina B, tetracosactídeo, glicocorticóides e mineralocorticóides. Atropina, fenotiazínicos.Roxitromicina. Remédios que causam diminuição da pressão. Quais os males que este medicamento pode causar?Boca seca, intestino preso, cor amarelada na pele ou olhos, diminuição dos batimentos cardíacos, dificuldade de urinar,distúrbios de acomodação visual, dor de cabeça, dor no estômago, nariz ressecado, olhos secos, queda de glicose nosangue, queda de potássio no sangue em paciente recebendo diurético, queda de pressão, retenção urinária tontura, visãoborrada, visão dupla, impotência, distúrbios psiquiátricos, epigastralgia, náusea, vômitos, anorexia, diarréia. Caso você sintaqualquer um desses efeitos, comunique imediatamente ao médico. Atenção: informe o dentista caso esteja fazendo uso deste medicamento pois ele pode diminuir ou inibir o fluxo salivar econtribuir para o desenvolvimento de desconforto oral, cáries, doença periodontal e candidíase (monilíase) Importante: Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiveramamentando. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Lembre-se: Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. O que fazer se alguém utilizar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Alguns sintomas indicativos de superdosagem: dilatação anormal de pupila, perda temporária da consciência, desmaio,queda da pressão ou choque, parada cardíaca, coma (em caso de intoxicação maciça). A pessoa com suspeita de

superdosagem deve ser encaminhada imediatamente para o hospital.





FENITOÍNA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona?A fenitoína é um fármaco anticonvulsivante que pode ser útil no tratamento da epilepsia. Seu principal sítio de ação pareceser o córtex motor, onde a dispersão da atividade epilética é inibida. Por que este medicamento foi indicado? Convulsões, epilepsia e estado epilético. Quando não devo utilizar este medicamento? Não utilizar em pacientes com hipersensibilidade à fenitoína ou outras hidantoínas. O uso deve ser interrompido, em casosde erupções cutâneas leves. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento?Pacientes diabéticos que usem esta medicação devem checar regularmente os níveis de açúcar na urina e avisar o médicocaso ocorra alguma anormalidade. Recomenda-se que mulheres em tratamento não amamentem, uma vez que o fármacoaparentemente é secretado no leite materno. Pacientes com função hepática prejudicada, pacientes idosos ou aqueles queestão gravemente doentes podem apresentar sinais precoces de toxicidade. Importante: Não dirija veículos nem opere máquinas potencialmente perigosas até saber que este medicamento não afeta sua habilidade para realizar essas atividades; evite ingerir álcool, durante o tratamento e mantenha uma boa higiene bucal para

minimizar o crescimento e a sensibilidade das gengivas. Risco na gravidez: Mulheres que estejam tomando este medicamento, caso fiquem grávidas, devem avisar imediatamente o médico. Importante: Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiveramamentando. Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico oucirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Não use medicamento sem oconhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros?Atenção ao utilizar outros medicamentos, a fenitoína: pode aumentar o risco de toxicidade do fígado de: acetaminofeno(paracetamol); pode aumentar os riscos de depressão do sistema nervoso central com: álcool e outros medicamentos queproduzem depressão do sistema nervoso central; pode ter suas ações e/ou efeitos tóxicos aumentados com: amiodarona;anticoagulantes (cumarínicos e derivados da indandiona), cloranfenicol, cimetidina, dissulfiram, vacina da gripe, isoniazida,metilfenidato, fenilbutazona, ranitidina, salicilatos e sulfonamidas. pode ter sua ação diminuída por: antiácidos contendoalumínio, magnésio ou carbonato de cálcio. Pode diminuir a ação de: anticonvulsivantes (succinimida), carbamazepina,anticoncepcionais orais contendo estrogênios, corticosteróides, corticotrofina (ACTH), ciclosporina, dacarbazina, digitálicos,disopiramida, doxiciclina, estrogênios, furosemida, levodopa, mexiletina, quinidina, metadona, praziquantel e vitamina D.

pode ter sua ação diminuída, em função da diminuição do limiar convulsivo, com: antidepressivos tricíclicos, bupropiona,clozapina, haloperidol, loxapina, maprotilina, molindona, IMAO (inibidores da monoamina-oxidase, incluindo furazolidona eprocarbazina), fenotiazínicos, pinozida e tioxantenos. pode exigir acertos de doses de: antidiabéticos orais, insulina (porqueas hidantoínas podem aumentar a concentração de glicose no sangue). pode ter efeitos imprevisíveis com: barbituratos eprimidona. pode ter sua ação diminuída por: rifampicina, sucralfato, leucovorina, ácido fólico, cálcio, soluções dealimentação entérica e diazóxido oral. pode ter sua ação de diminuição da massa óssea aumentada por: inibidores daanidrase carbônica. pode (por via intravenosa) causar repentina queda da pressão e dos batimentos do coração comdopamina.. pode (quando do uso prolongado antes da anestesia) aumentar os riscos de toxicidade do fígado ou dos rins ede toxicidade pela hidantoína com: enflurano, halotano, metoxiflurano.pode ter sua ação aumentada por: fluconazol,miconazol, cetoconazol e fluoxetina, omeprazol, sulfimpirazona, trazodona e ácido valpróico. pode produzir efeitosdepressores do coração com: lidocaína e betabloqueadores. pode alterar as concentrações de: nifedipina; verapamila. podeter efeitos tóxicos aditivos com: fenacemida. pode ter sua ação diminuída ou pode diminuir a ação de: xantinas (aminofilina,cafeína, oxtrifilina, teofilina). Quais os males que este medicamento pode causar? Alterações e aumento da glicose no sangue no sangue, alterações psiquiátricas, ataxia (falta de coordenação muscular),confusão mental, tontura, nervosismo e insônia, constipação; crescimento de pêlos no corpo e no rosto, dor de cabeça,necrose e inflamação no local da injeção; erupção na pele, necrose epidérmica tóxica (problema grave na pele), lupuseritematoso, fala enrolada, fibrilação ventricular, gânglios linfáticos, problemas na boca, gengivite (especialmente emcrianças), movimentos involuntários rápidos dos olhos, osteomalacia (amolecimento dos ossos), periarterite nodosa, quedada pressão arterial, sensibilidade à luz; síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme grave), visão borrada; visãodupla, náusea e vômito. Como devo usar este medicamento? Conforme orientação do seu médico. Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários as doses e a duração do tratamento. Não interrompa otratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use este medicamento com o prazo de validade vencido. Antes deusar observe o aspecto do medicamento.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA





LÍTIO NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? Os derivados de Lítio apresentam uma ação antimaníaco, admite-se que reduz aconcentração de catecolaminas promovendo uma despolarização prolongada por interferência na bomba sódio potássioneuronal. O lítio apresenta uma interferência com relação ao metabolismo do inositol; há evidências que os neurônioscentrais dependem da síntese de inositol para a transdução dos sinais neuronais. O lítio é capaz de inibir, enzimaticamente,a converção do inositol, depletando o segundo mensageiro com conseqüente bloqueio da transmissão neuronal.Quando inicia a ação deste medicamento? A absorção gastrintestinal é boa, não se liga às proteínas plasmáticas, nãosofre biotransformação e a excreção é principalmente renal, concentração sanguínea máxima é atingida em 2 horas, emmédia, e a concentração estável em 4 dias. O tempo de tolerância, ou o início do efeito, está entre 1 e 3 semanas e aconcentração sérica terapêutica está entre 0,8 a 1,2 mEq/litro, podendo ir até 1,5 mEq/litro de sangue. A meia vida é de 24horas.Por que este medicamento foi indicado? Este medicamento é um antipsicótico, antimania, antidepressivo. É indicadopara tratamento da fase maníaca da psicose maníaco-depressiva, profilaxia da mania recorrente, prevenção da fasedepressiva e tratamento de hiperatividade psicomotora.Quando não devo usar este medicamento? crianças menores de 12 anos; durante a gravidez e amamentação; históriade leucemia e pacientes com conhecida hipersensibilidade (pacientes que desenvolveram algum tipo de alergia) ou a

qualquer outro componente da fórmula. O Lítio é desaconselhado nos três primeiros meses de gravidez, por ter risco aumentado de provocar anomalias nagestação (especialmente envolvendo o coração e grandes vasos sangüíneos). Uma vez que o lítio é excretado no leite,também não é aconselhável a amamentação natural. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Em alguns pacientes, o Lítio pode sofrerinteração adversa com outros medicamentos, por exemplo: antiinflamatórios não esteróides, incluindo indometacina,fenilbutazona; alguns diuréticos como hidroclorotiazida, clortiazida, entre outros; haloperidol; molindona, inibidores da ECA(enzima conversora da angiotensina); bloqueadores do canal de cálcio, fluoxetina, metildopa; pode ter ação aumentada por:iodetos; pode diminuir a ação de: fenotiazinas (principalmente da clorpromazina), anfetaminas, noreprinefrina; pode ter seusefeitos tóxicos mascarados por: fenotiazinas (principalmente clorpromazina); pode ter sua ação diminuída por:antidepressivos tricíclicos, ingestão de sal, uréia, xantinas (aminofilina, cafeína, difilina, oxitrifilina, teofilina) e pode aumentara ação de: iodetos e bloqueadores musculares. Portanto, durante o tratamento com este medicamento, o seu médicodeverá ser sempre consultado.Outras considerações importantesNão dirija veículos, nem opere máquinas perigosas até ter certeza de que o produto não está afetando seu estado de alertaou sua coordenação motora. Evite ingerir café, chá e outras bebidas que contenham cafeína. Ingira bastante água (de 1,5 a3 litros por dia) e não diminua a ingestão de sal na comida. Pacientes alérgicos à aspirina podem apresentar problemas

respiratórios ou sintomas exacerbados de asma. Interrompa o uso do medicamento se o paciente tiver que se submeter àterapia eletro convulsiva. Faça determinações laboratoriais das taxas de lítio. Evite longas exposições ao sol, exercícioextenuante, sauna ou banho muito quente.Atenção: para pacientes utilizando lítio, prefira o paracetamol (acetaminofeno) como analgésico. Não utilizeantiinflamatórios não esteróides. Importante:Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando.Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se:Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Quais os males que este medicamento pode causar? A medicação com lítio apresenta ausência de efeitos tóxicos sobcondições de controle. Se durante o tratamento, alguns destes sintomas ocorrerem, a medicação deverá ser interrompida eo médico deverá ser informado imediatamente: diarréia persistente, vômitos ou náuseas severas e persistentes, visãoprejudicada, fraqueza generalizada, dificuldade para andar, pulso irregular, tremores intensos, câimbras, grandedesconforto, tontura acentuada, sudorese de pés e pernas, aumento exagerado do volume urinário, ganho anormal depeso, insônia, diminuição da velocidade de pensamento, sensação de frio, alterações menstruais, dor de cabeça e doresmusculares.Como devo usar este medicamento? Conforme a orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico,respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Siga corretamente o modo de usar. Nãodesaparecendo os sintomas, procure orientação médica. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Alerta: A dose máxima permitida é de 2700mg por dia, dividida em 3 ou 4 tomadas.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA





MINOXIDIL NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? Este medicamento é um anti-hipertensivo, vasodilatador periférico. Minoxidil é umpotente vasodilatador musculotrópico (direto), pertence às peperidinpirimidinas, que atuam diretamente sobre a musculaturalisa vascular, igualmente à hidralazina, no entanto o minoxidil tem efeito anti-hipertensivo mais intenso e prolongado. Devidoa sua poderosa ação vasodilatadora capilar sem venodilatação, origina um aumento reflexo do tônus simpático e daretenção hidro-salina. O efeito antialopécico é explicado pelo maior fluxo vascular cutâneo. Quando inicia a ação deste medicamento? Absorve-se de forma rápida e completa pela mucosa digestiva e alcança seuefeito vasodilatador máximo em 2 ou 3 horas. Sua meia-vida plasmática é de 4 horas e seu efeito vasodilatador pode durarde 1 a 3 dias. Metaboliza-se amplamente pelo fígado e é eliminado como droga livre (10-15%) e metabolizado pela urina.Por que este medicamento foi indicado? Este medicamento é indicado em emergências hipertensivas. Hipertensãomaligna ou refratária. Hipertensão arterial não responsiva às doses toleradas de diurético mais um segundo agente anti-hipertensivo. Minoxidil deve ser administrado concomitantemente com um supressor do sistema nervoso simpático e umdiurético para início de terapia. De forma tópica, em alopecia ou outras formas de alopecia (queda temporária, parcial ougeral, dos pêlos ou dos cabelos).Quando não devo usar este medicamento? se estiver grávida ou amamentando. Em casos de feocromocitoma (tumor damedula supra-renal, com maior freqüência benigna, manifestando-se clinicamente por hipertensão arterial do tipoparoxística devido à adrenalina que o tumor secreta em excesso). - pacientes com conhecida hipersensibilidade (pacientes

que desenvolveram alguma tipo de alergia) ou a qualquer outro componente da fórmula.Em quais condições é necessária uma cautelosa avaliação do médico? Crianças e idosos; pacientes com: derramepericárdio, hipertensão pulmonar, infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva não devida à hipertensão,insuficiência coronariana e insuficiência renal significativa. Importante: não ingira bebida alcoólica; não dirija veículos, nem opere máquinas perigosas até ter certeza de que estemedicamento não está afetando seu estado de alerta ou sua coordenação motora; a hipertricose (crescimento anormal depêlos pelo corpo) desaparece de 1 a 6 meses depois de terminado o uso do medicamento; não interrompa abruptamente(de uma só vez) o uso deste medicamento, devido à possibilidade de efeito rebote hipertensivo. o uso deste medicamentodeve ser interrompido lentamente, com orientação do seu médico e no tratamento tópico, não utilize em mucosas ou pertodos olhos. Quais os cuidados a serem observados antes e durante o uso deste medicamento? Se administrado isoladamente,pode provocar retenção significativa de sal e água, produzindo edema dependente, turgência da face, olhos e mãos;distensão da veia do pescoço, hepatomegalia e refluxo hepatojugular positivo. Pacientes que tiveram infarto do miocárdiosomente devem ser tratados com minoxidil, após o estabelecimento de uma situação pós-enfarte estável. Não fazer uso deoutros medicamentos, especialmente simpatomiméticos. Importante: Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiveramamentando. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? Edema (inchaço) periférico associado com ou independente deaumento de peso, aumento da freqüência cardíaca, hipertricose, declínio temporário da hemoglobina e hematócrito,aumento temporário de creatinina e nitrogênio uréico do sangue. Embora raros, podem ser apresentados eritema local,descamação, prurido, hipotensão arterial, náuseas, fadiga, erupção cutânea, cefaléia. Retenção hidro-salina com edemas.Como devo usar este medicamento? Conforme orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitandosempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seumédico.Dose máxima recomendada para adultos e crianças acima de 12 anos: 100MG/dia; para crianças abaixo de 12 anosé de 1,0/kg/dia.

INSERIR NOME DA FARMÁCIA

ENDEREÇO E Nº DO CNPJ DA FARMACIANOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSÁVEL




OXCARBAZEPINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? O mecanismo preciso é desconhecido; após rápida absorção, sofre transformação ampla em um metabólito que é oprincipal responsável pela atividade antiepiléptica. Por que este medicamento foi indicado? Epilepsia (crises epilépticas parciais); usado em nonoterapia ou em tratamento adjunto em adultos e crianças. Tratamentode crises tônico-clônicas generalizadas e de crises parciais, com ou sem generalização secundária. Quando não devo usar este medicamento? Em casos de bloqueio atrioventricular e hipersensibilidade conhecida àoxcarbazepina.Quais condições exigem cautelosa avaliação profissional (Risco X Benefícios)?Diminuição grave da função do fígado: não há estudos; hiponatremia dilucional: pode agravar; diminuição da função renal:pode exigir diminuição de doses; história anterior de hipersensibilidade à carbamazepina e 25 a 30% dos pacientes podemter também hipersensibilidade com a oxcarbazepina. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento?Este medicamento é excretado no leite. Portanto, se você usar este medicamento, pelos riscos potenciais de e feitos

adversos na criança, não amamente. Pacientes grávidas epilépticas devem ser tratadas com cuidados especiais. Se ocorrergravidez enquanto a paciente estiver recebendo oxcarbazepina ou se o problema de se iniciar o tratamento comoxcarbazepina surgir durante a gravidez, o benefício potencial deste medicamento precisa ser cuidadosamente avaliadocontra seus possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gestação. A oxcarbazepina e seu metabólito ativoatravessam a placenta.Se a medicação é absolutamente necessária e não há alternativa mais segura, deve ser administrada a posologia maisbaixa possível de oxcarbazepina.Sabe-se que ocorre deficiência de ácido fólico na gravidez. Tem sido relatado que os medicamentos antiepilépticosagravam essa deficiência. Isso pode contribuir para o aumento de incidência de defeitos congênitos nos filhos de mulheresepilépticas tratadas. Recomenda-se, portanto, a suplementação de ácido fólico antes e durante a gravidez. A deficiência devitamina B12 deve ser excluída ou tratada.O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Pode ter sua concentração diminuída por: carbamazepina; fenobarbitol; fenobarbitol; fenitoína; ácido valpróico e verapamil. pode diminuir a concentração de: felodipina e anticoncepcional oral contendo estrogênio. pode aumentar o risco de depressão do sistema nervoso central com: álcool e medicamentos depressores do sistemanervoso central. Atenção: não ingira bebida alcoólica; cuidado ao dirigir ou executar tarefas que exijam atenção; não interrompa

abruptamente a medicação: diminua lentamente as doses, com orientação do seu médico e use proteção adicional paraprevenir gravidez (pode diminuir eficácia de anticoncepcionais orais contendo estrogênios). Quais os cuidados que devem ser tomados durante o uso deste medicamento? No tratamento com oxcarbazepina, poderá ocorrer diminuição dos níveis de sódio sérico; portanto, é recomendada adeterminação deles antes do início do tratamento e, posteriormente, em intervalos regulares. Pacientes com baixos níveis de sódio sérico e pacientes tratados com diuréticos devem ter rigoroso acompanhamentomédico.Se durante o tratamento observar-se que a contagem de leucócitos ou de plaquetas é baixa ou diminui, o paciente e acontagem sangüínea completa devem ser estritamente observados. O uso de Oxcarbazepina deve ser interrompido seocorrer alguma evidência de depressão medular significativa. Se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de pele graves (por exemplo síndrome de Stevens-Johnson), o usodo medicamento deve ser suspenso imediatamente. Estejam alertas para reações como: febre, rash (erupção cutânea), lesões bucais, equimose e púrpura. Inf ormeimediatamente o seu médico, caso ocorram tais reações. Pacientes com disfunções cardíaca, hepática ou renal e pacientes idosos devem ser cuidadosamente avaliados pelomédico, uma vez que apresentam maior risco de reações adversas.A oxcarbazepina possui um potencial indutor enzimático menor do que o da carbamazepina. Se em pacientes sob politerapia, a carbamazepina, ou outros antiepilépticos com propriedades indutoras enzimáticas forem retirados e substituídospor Oxcarbazepina, as concentrações séricas do antiepiléptico associado devem ser observadas para se evitar possíveltoxicidade; pode ser necessário reduzir-se a posologia da co-medicação antiepiléptica. Importante: Informe ao seu médico se estiver grávida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. Nãointerrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.Pode ser perigoso para a sua saúde. Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesej áveis.Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Todomedicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? adultos: constipação, diarréia, dor de cabeça, erupção na pele, fraqueza muscular, incoordenação muscular, infecção nopeito, infecção respiratória superior, má digestão, náusea, nervosismo, perda da memória, problemas de visão, quedas,sangramento nasal, sinusite, tontura, tremor e vômito.




Crianças: alergia, andar anormal, concentração prejudicada, constipação, contrações musculares, convulsão, dor decabeça, fadiga, fraqueza, incoordenação muscular, instabilidade emocional, lesões na pele, má digestão, movimentosinvoluntários dos olhos, náusea, pneumonia, problemas na fala, rinite, sonolência, suores, tontura, tremor, vertigem, visãoanormal, visão dupla e vômito. Essas são as principais reações quando do uso isolado em adultos (mono terapia) da oxcarbazepina, em pacientes nãopreviamente tratados com outros antiepilépticos; ou reações em tratamento adjunto, em crianças que foram antes tratadas

em mono terapia por outros antiepilépticos. Como devo usar este medicamento? Conforme a orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendoos sintomas, procure orientação médica.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA





PRAZOSIN NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona?Este medicamento é um anti-hipertensivo (antiadrenérgico de ação periférica; quinazolina derivado). Por que este medicamento foi indicado? Prazosin está indicado no tratamento da pressão alta (hipertensão arterialessencial primária e secundária - de todos os graus) de causa variada. Este medicamento pode ser utilizado como medicamento inicial isolado ou associado a um diurético e/ou a ou trosmedicamentos anti-hipertensivos (medicamentos para pressão alta), conforme a necessidade do tratamento.Quando não devo usar este medicamento?Crianças menores de 12 anos de idade. Pacientes com conhecida hipersensibilidade (pacientes que desenvolveram algumtipo de alergia) às quinazolinas, prazosina ou qualquer outro componente da fórmula. A segurança do uso destemedicamento durante a gravidez ou durante a lactação não foi estabelecida. Se você engravidar durante ou após o términodo tratamento, informe seu médico. Também informe seu médico se está amamentando.Prazosin só deverá ser utilizado durante a gravidez, quando, na opinião do médico, os potenciais benefícios justificarem orisco potencial à mãe e ao feto. Foi demonstrado que prazosin é excretado no leite materno em pequenas quantidades,devendo, portanto, ser utilizado com cautela e sob orientação médica, em lactantes. Em que condições é necessária uma cautelosa avaliação médica? Pacientes idosos, mulheres amamentando,

pacientes que estejam usando outras medicações anti-hipertensivas, doença cardíaca severa, insuficiência renal e naDoença de Raynaud. Quais os possíveis efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas?A habilidade necessária para atividades como dirigir e operar máquinas pode ser comprometida, principalmente no início daterapia com Prazosin. O que pode ocorrer quando este medicamento for usado junto com outros?Prazosina tem sido administrado sem qualquer interação com os seguintes fármacos: glicosídeos cardíacos (digitálicos edigoxina), agentes hipoglicemiantes (insulina, clorpropamida, fenformina, tolazamida e tolbutamida), tranqüilizantes esedativos (diazepam, clordiazepóxido e fenobarbital), agentes para o tratamento de gota (alopurinol, colchicina eprobenecida), antiarrítmicos (procainamida, propranolol e quinidina), analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios(propoxifeno, ácido acetilsalicílico, indometacina e fármacos da classe fenilbutazona). A adição de um diurético ou outromedicamento anti-hipertensivo (para pressão alta) tem causado efeito adicional hipotensivo. Este efeito pode serminimizado reduzindo-se a dose do medicamento (Prazosin) pela introdução cautelosa de medicamentos anti-hipertensivosadicionais e conseqüente reajuste da posologia deste medicamento (Prazosin), conforme a resposta clínica do paciente.Em pacientes que tenham sido tratados com este medicamento podem ocorrer resultados falso-positivos nos testes dedetecção de feocromocitoma (ácido vanilmandélico urinário-VMA) e metoxiidroxifenilglicol (MHPG) - metabólitos danorepinefrina presentes na urina.

Nos estudos realizados com prazosin não foram observadas alterações adversas entre os níveis de lipídios antes e após otratamento. Caso ocorram reações desagradáveis, como por exemplo tontura, dor de cabeça ou visão turva, informar aomédico responsável pelo tratamento. Quais os males que este medicamento pode causar?As reações adversas (reações não desejadas que o medicamento possa causar) mais comuns associadas ao tratamentocom prazosin são: adinamia (extrema fraqueza muscular), fraqueza (astenia), tontura (desmaio), dor de cabeça, náusea,palpitações e sonolência. Na maioria dos casos, os efeitos adversos desapareceram com a continuidade do tratamento, ouforam tolerados sem a necessidade de uma diminuição na dose do medicamento. As seguintes reações também foramassociadas ao tratamento com prazosin: diaforese, boca seca, rubor, priapismo (estado de ereção persistente e dolorosaque aparece na excitação sexual), reação alérgica, astenia (fraqueza), febre, mal-estar, dor, angina do peito (sensação deangústia, de opressão torácica, devido a um fornecimento insuficiente de oxigênio ao coração. A dor se irradia comfreqüência para o membro esquerdo, a mandíbula e as costas), edema, hipotensão (diminuição da pressão abaixo do faixanormal), hipotensão ortostática (diminuição anormal da pressão arterial quando da passagem da posição deitada para aposição de pé), síncope (perda da consciência brutal e completa, geralmente breve), desmaio (tontura), parestesia (todasensação anormal de picadas e formigamentos), vertigem, ginecomastia (aumento das glândulas mamárias no homem),desconforto abdominal e/ou dor, constipação (prisão de ventre), diarréia, pancreatite, vômito, zumbido (tinitus), bradicardia(diminuição da frequência cardíaca a um ritmo inferior a 60 batimentos por minuto), taquicardia (aceleração do ritmocardíaco a mais de 100 batimentos por minuto), anormalidades nas funções hepáticas, artralgia (dor articular), depressão,alucinações, impotência, insônia, nervosismo, dispnéia (dificuldade de respirar acompanhada de uma sensação deopressão e de incômodo), epistaxe (sangramento do nariz proveniente da mucosa nasal), congestão nasal, alopecia,prurido, rash (erupção cutânea), líquen plano, urticária, incontinência, aumento da freqüência urinária, vasculite, visão turva,esclera avermelhada, dor ocular. Algumas dessas reações ocorreram raramente e na maioria dos casos a relação causalnão foi estabelecida. De acordo com dados de literatura, existe uma associação entre o tratamento com a prazosina e umapiora no quadro de narcolepsia pré-existente.Como devo usar este medicamento? Conforme orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.Atenção: Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.




Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Não use o medicamento com prazo de validadevencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

INSERIR NOME DA FARMÁCIAENDEREÇO E Nº DO CNPJ DA FARMACIA

NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSÁVEL




PRIMIDONA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona?A primidona é um anticonvulsivante. Por que este medicamento foi indicado? Em casos de epilepsia, utilizado nas seguintes situações: Crises epiléticas psicomotoras: O ataque apresenta um período de comportamento alterado, amnésia, em que o paciente éincapaz de responder ao ambiente. Não há perda de consciência, no entanto, ele não se lembra do seu comportamento.Depois da crise, normalmente, segue-se um período de sono ou sonolência. Crises epiléticas focais: caracteriza-se por sintomas motores localizados. A mais freqüente é a convulsão adversiva (olhos ecabeça viram-se para o lado). Controle do Grande mal, cujos sintomas são: Reviramento ocular, Perda imediata de consciência, Contração generalizada esimétrica de toda a musculatura corporal; Braços dobrados ou curvados; Pernas, cabeça e pescoço estendidos; Poderáemitir um grito, Dura aproximadamente 10 a 20 segundos. O paciente pode espumar pela boca, apresentar movimentosviolentos, rítmicos e involuntários e incontinência urinária. Tremor essencial: É um tremor rápido e fino, de pequenaamplitude, afetando as mãos, que piora com os movimentos das mãos e com os braços estendidos. Quando as mãos estão

paradas, em repouso, o tremor tende a sumir ou diminuir. As pernas e a cabeça podem ser envolvidas com o passar dotempo. Até a voz pode ficar trêmula. Quando inicia a ação deste medicamento? Este medicamento demora algumas semanas para fazer efeito.Quando não devo usar este medicamento?O medicamento não deve ser utilizado se o paciente tiver sido diagnosticado como tendo porfiria aguda intermitente, umadoença genética cujo sintoma mais comum é a dor abdominal, que pode ser tão intensa que o médico pode erroneamentepensar que se trata de um processo que necessita de uma cirurgia abdominal. Os sintomas gastrintestinais incluem anáusea, o vômito, a constipação ou a diarréia e a distensão abdominal. Durante um episódio, também são freqüentes oaumento da freqüência cardíaca, a hipertensão arterial, a sudorese e a agitação. Portanto, caso esses sintomas sejamapresentados pelo paciente, a doença deve ser descartada antes de utilizar a medicação.Também não deve utilizar omedicamento o paciente que tenha hipersensibilidade à droga ou ao fenobarbital e feniletilmalonamida Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? O paciente deve realizar exames clínicos e laboratoriais (exame de sangue e testes de função do fígado, ou então osolicitado pelo médico) a cada seis meses. A medicação não deve ser suspensa de uma só vez (abruptamente), nem alterara dosagem por conta própria. As doses devem ser diminuídas aos poucos, pois pode causar a precipitação do estadoepilético. Não ingira bebida alcoólica. Não dirija veículos, nem opere máquinas perigosas até ter certeza de que o produto

não está afetando o estado de alerta ou a coordenação motora do paciente. Tome cuidado ao subir ou descer escadas.Caso a terapia seja prolongada, o paciente deve receber doses de Vitamina D e ácido fólico para prevenir problemasósseos (osteomalacia). Antes de iniciar o tratamento o médico deve ser informado a respeito de situações clínicas como: comprometimento dasfunções do fígado e dos rins, doenças respiratórias, como asma, enfisema ou que envolvam dificuldade de respiração ouobstrução. Gravidez e lactação: A paciente deve informar imediatamente ao médico a suspeita ou confirmação de gravidez durante otratamento com este medicamento, pois existem evidências de que pode haver má formação em crianças geradas pormulheres que faziam o uso de anticonvulsivantes. Recomenda-se a descontinuidade de amamentação nos casos em que apaciente persistir no tratamento com a primidona.Pediatria: O uso de primidona em crianças pode causar excitação. Atenção: Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Informe ao médico oucirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você estáfazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.O que pode ocorrer quando este medicamento for usado junto com outro? Corticosteróides, anticoagulantes orais, cloranfenicol, antidepressivos tricíclicos, anticoncepcionais orais contendoestrogênios, corticotrofina (ACTH) e carbamazepina: estes medicamentos podem diminuir a ação dos efeitos da primidona.qualquer medicamento ou substância (álcool, por exemplo) que cause depressão do sistema nervoso central (sonolência,falta de atenção, etc.): quando tomados juntamente com a primidona podem aumentar esses efeitos, inclusive a depressãorespiratória.ácido valpróico, inibidores da monoamina-oxidase (IMAO), inclusive furazolidona, procarbazina e selegilina: a primidonapode ter sua ação prolongada. Quais os males que este medicamento pode causar? Mal estar semelhante ao da ressaca pela manhã. Adote uma dieta rica em fibras para prevenir a constipação intestinal.dependência física e psíquica.Reações mais freqüentes: Ataxia (falta de coordenação muscular) e vertigem.Ocasionais: constipação intestinal (intestino preso), distúrbio emocional, dor nas articulações, erupção na pele, cansaço,febre, hiperexcitabilidade (em crianças com menos de 6 anos), hiperirritabilidade, impotência, inchaço de pálpebra,




movimentos involuntários rápidos dos olhos, náusea, perda do apetite, problemas no fígado, queda dos cabelos, reaçãopsicótica aguda, sede, sonolência, vertigem, visão dupla, vômito,vontade freqüente de urinar. Anemia megaloblástica Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 1 Substâncias de Baixo Índice Terapêutico

O que fazer se alguém utilizar grande quantidade deste medicamento de uma só vez? A ingestão de doses elevadas da medicação requer imediata hospitalização.

Como devo usar este medicamento? Conforme orientação do seu médico. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA





PROCAINAMIDA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? Reduz a excitabilidade da fibra muscular cardíaca e do tecido de condução. Dessaforma, previne e trata alguns tipos de arritmias cardíacas. Por que este medicamento foi indicado? Procainamida é indicado nos casos de arritmias ventriculares documentadas,como as extra-sístoles ventriculares e a taquicardia ventricular sustentada. Quando não devo usar este medicamento? Geralmente, em arritmias menos graves o uso não é recomendado devidoaos efeitos pró-arrítmicos da procainamida. Pacientes com despolarização ventricular prematura assintomática devem evitaro uso deste medicamento. Como ocorre com outros antiarrítmicos utilizados em arritmias que representam risco de vida, otratamento com PROCAINAMIDA deve ser iniciado no hospital. É contra-indicado em pacientes com bloqueio A-V total ou lúpus eritematoso sistêmico. Nos casos de miastenia grave ouintoxicação digitálica só deve ser usado se não houver alternativa. Também não deve ser usado nos casos dehipersensibilidade ou alergia aos componentes da fórmula. Quais os cuidados a serem observados durante o uso deste medicamento? Deve ser utilizado com cuidado empacientes com lesão miocárdica ou doença cardíaca orgânica severa. Pacientes com torsade de pointes (torção de pontas)podem piorar se forem tratados com PROCAINAMIDA.Se Procainamida for usado para o tratamento da taquicardia atrial,

pode ser necessário um pré-tratamento com digoxina. Pode ocorrer acúmulo de procainamida em pacientes cominsuficiência cardíaca, renal ou hepática e por isso é necessário ajustar a dose. Devem ser realizados hemogramasperiódicos em pacientes recebendo PROCAINAMIDA e deve ser investigada a presença do fator antinuclear antes edurante o tratamento. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou lactantes. Contudo, o uso sódeverá ser indicado pelo médico e se os potenciais benefícios justificarem os riscos. Não há problemas em administrar- sePROCAINAMIDA a pacientes idosos contando que sejam seguidas as orientações do médico. Contudo, o tratamento deveser iniciado com a dose mínima. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? PROCAINAMIDA pode aumentar o efeito dedrogas anti-hipertensivas, de outros antiarrítmicos (amiodarona), de antimuscarínicos, de bloqueadores neuromusculares ediminuir o dos agentes parassimpaticomiméticos como a neostigmina. A amiodarona administrada oralmente altera aspropriedades farmacocinéticas de uma dose intravenosa de procainamida, o que diminui sua depuração e aumenta suameia-vida de eliminação. Nos casos de administração simultânea, a dose de procainamida endovenosa deve ser reduzidaem 20 a 30 %. A adsorção da procainamida por antiácidos pode reduzir a sua biodisponibilidade. A cimetidina e otrimetoprim reduzem a depuração renal da procainamida e da N-acetil-procainamida, podendo ser necessária uma reduçãoda dose nesses casos. Álcool: a depuração total da procainamida é aumentada pelo álcool e a meia-vida de eliminação é diminuída. O índice deacetilação da procainamida também é aumentado pelo álcool, resultando numa maior concentração do metabólito ativo N-acetil-procainamida. Atenção: Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde. Siga aorientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Quais os males que este medicamento pode causar? Reações de hipersensibilidade são comuns com a procainamida.Lembre-se que pode haver sensibilidade cruzada com a procaína. A procainamida é uma causa freqüente de lúpuseritematoso sistêmico induzido por droga, principalmente durante tratamentos prolongados. Podem ser detectadosanticorpos antinucleares numa porcentagem grande de pacientes recebendo procainamida, os quais não desenvolverãosintomas típicos de lúpus, como artralgia, artrite, mialgia, derrame pleural, per icardite e febre. Foram descritos casos de agranulocitose, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia e anemia aplástica. Podem ocorreroutras manifestações de hipersensibilidade, inclusive hepatomegalia, edema angioneural, rash cutâneo, prurido, urticária,fogachos e hipergamaglobulinemia. Anorexia, náuseas, vômitos, gosto amargo e diarréia são mais freqüentes com o uso de

doses orais mais altas. Foram descritos alguns casos de efeitos colaterais sobre o sistema nervoso central, como depressão, tonturas e quadrospsicóticos com alucinações. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Na superdosagem por via oral, o estômago deve ser esvaziado por lavagem gástrica ou por emese provocada. Otratamento é eminentemente sintomático e de suporte. Devem ser monitorizados o ECG, a pressão arterial e a função renal.Medidas de suporte incluem correção da hipotensão, respiração assistida e marca-passo. A diálise aumenta a eliminaçãoda procainamida e da N-acetil-procainamida. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendações do seu médico.





QUINIDINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? Este medicamento controla e previne batimentos cardíacos irregulares. Por que este medicamento foi indicado? Manutenção e prevenção da recorrência de fibrilação atrial, taquicardia paroxística supra ventricular e ventricular e extra-sístoles ventriculares sintomáticas. Quando não devo usar este medicamento?Bloqueio A-V de segundo grau ou total, na ausência de marca-passo; Trombocitopenia anterior ou concomitante aotratamento; Prolongamento do intervalo Q-T; Intoxicação digitálica; Infecções agudas ou processos tóxicos e Conhecidahipersensibilidade ou alergia à quinidina ou à quinina e aos demais componentes da fórmula. Devido a uma ação contráctilsobre o útero, há risco de indução de aborto. Em vista da semelhança química entre a quinidina e a quinina, recomenda-senão usar quinidina durante a gravidez. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Reações de hipersensibilidade devem ser observadas, especialmente, após a primeira dose. A quinidina deve seradministrada com cuidado a pacientes descompensados, com prolongamento da condução A-V, em choque cardiogênico,hipotensão, bradicardia ou distúrbio do balanço de potássio.

Deve-se corrigir a hipocalemia e compensar a insuficiência cardíaca antes de se iniciar tratamento com quinidina. Recomenda-se precaução em pacientes com insuficiência cardíaca, miocardite ou lesão miocárdica grave. Deve-se tercuidado ao se associar quinidina a outros antiarrítmicos de classe I e II, beta-bloqueadores ou glicosídeos digitálicos.Pacientes em tratamento com digoxina devem reduzir à metade a posologia de digoxina, ao se adicionar a quinidina aotratamento. Como outros antiarrítmicos, a quinidina pode agravar arritmias preexistentes. Em doses tóxicas e, em alguns pacientes, inclusive em níveis terapêuticos, o intervalo Q-T pode ser considera velmenteprolongado, o que aumenta o risco de taquicardia ventricular, frequentemente do tipo torsades de pointes e também, emalguns casos, de fibrilação ventricular.A quinidina deve ser usada com cuidado na presença de obstruções do trato digestivo, especialmente em pacientes comestenose do esôfago, se houver risco potencial de complicações esofagianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Tanto em animais, como no homem, altas doses de quinina têmproduzido lesão fetal na forma de surdez, redução do desenvolvimento e más-formações cranianas e de extremidades. Asreações adversas gastrintestinais são freqüentes e ocorrem em aproximadamente 30% dos pacientes. Podem ocorrerdiarréia, náuseas e vômitos. No sistema nervoso central e periférico observa-se, raramente, sinais de cinchonismo, porexemplo: zumbido, visão turva, cefaléia e tonturas. Pode apresentar, no sistema cardiovascular, arritmias como taquicardiaventricular, na maioria das vezes do tipo de "torsades de pointes" ou fibrilação ventricular. Raramente pode ocorrerhipotensão e bradicardia, podendo conduzir a parada cardíaca.

Raramente reações de hipersensibilidade ocorreram, como urticária, febre e erupção cutânea. Em casos isolados podem ocorrer hepatite, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitose, fotossensibilidade, síndromelupus eritematoso-símile, vasculite, mialgia, artralgia e fadiga. A quinidina é excretada no leite materno, entretanto, efeitossobre o lactente são improváveis quando são utilizadas doses terapêuticas. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outr os? A quinidina pode inibir o metabolismo eaumentar os níveis plasmáticos de outros fármacos metabolizados pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4), o que foi relatadopara os derivados cumarínicos, como a varfarina e nifedipino. A quinidina também mostrou inibir muito intensamente outraisoforma CYP, CYP2D6. Consequentemente a quinidina tem o potencial de inibir o metabolismo e elevar os níveisplasmáticos de fármacos metabolizados pela CYP2D6. Isso foi relatado para a amitriptilina, codeína, desipramina,dextrometorfano, flecainida, fluoxetina, haloperidol, imipramina, metoprolol, mexiletina, mianserina, nortriptilina, perfenazina,fenotiazinas, propafenona, propranolol, tioridazina, timolol e zuclopentixol. A desipramina e a imipramina possuem atividadeantiarrítmica aditiva. Portanto, devido a esta atividade aditiva, não devem ser usadas junto com este medi camento(quinidina). A quinidina aumenta os níveis plasmáticos de digitoxina (e pode até dobrá-los), digoxina e de procainamida eseu principal metabólito, n-acetil procainamida. O efeito sobre a digoxina e procainamida é explicado parcialmente pelaredução da secreção tubular renal desses fármacos causada pela quinidina. Quando se adiciona quinidina, a dose dedigoxina deve ser reduzida à metade e as concentrações plasmáticas de digoxina reavaliadas. Esta recomendação estábaseada na suposição de que a concentração de digoxina está dentro dos níveis terapêuticos, quando se inicia otratamento com quinidina. O uso de quinidina junto com atenolol tem resultado em hipotensão ortostática. Fármacos quesão substratos, inibidores (por exemplo): antimicrobianos (como eritromicina, troleandomicina e claritromicina), antifúngicos(como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol e ritonavir) ou indutores de CYP3A4 (por exemplo: carbamazepina,rifampicina e fenobarbital) têm o potencial de influenciar o metabolismo e, portanto, os níveis plasmáticos e o efeito daquinidina. O uso de substratos/inibidores eritromicina, itraconazol, cetoconazol e os substratos amiodarona, diltiazem, nifedipino everapamil junto com a quinidina tem resultado em aumento dos níveis plasmáticos de quinidina. Por outro lado, também hárelatos de redução significante dos níveis plasmáticos de quinidina com a administração de nifedipino. Deve-se ajustar adose de quinidina e fazer eletrocardiograma, quando tais drogas forem introduzidas ou descontinuadas. Pode sernecessário alteração de 30 a 50% da dose de quinidina para que não haja intoxicação sistêmica ou falta de eficácia.Foi relatado aumento dos níveis plasmáticos de quinidina junto com a cimetidina, a qual exerce um efeito inibi dorinespecífico de CYP (inclusive CYP3A4), mediado pelo metabolismo.Quando a posologia normal é mantida, foram relatadosníveis plasmáticos reduzidos de quinidina, a níveis sub-terapêuticos, se usada junto com fenobarbital, fenitoína erifampicina, que são indutores de CYP3A4.




Atenção: Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Siga a orientação de seu médico,respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento doseu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Dose letal foi reportada após a ingestão de 4 a 8 g de quinidina. Interromper a medicação ao primeiro sinal de toxicidade. Retardar a absorção da quinidina já ingerida, administrando-seágua, leite ou carvão ativado e então proceder à lavagem gástrica ou indução de emese. Medidas de suporte geral devemser utilizadas de acordo com a resposta do paciente. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendações do seu médico.





TEOFILINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? A Teofilina é usada clinicamente no tratamento de doenças respiratórias, tal como a asma. Além do efeito broncodilatador,tem ação antiinflamatória e imunomodulatória reduz o número de linfócitos que infiltram as vias aéreas. Por que este medicamento é indicado? É indicado para tratar as manifestações de bronquite em geral, a asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica eenfisema pulmonar. Quando não devo usar este medicamento? Pessoas idosas; crianças menores de 3 anos e mulheres amamentando. Também em condições que exigem cautelosaavaliação profissional (riscos x benefícios) como: doença hepática, doenças convulsivas, edema pulmonar agudo, febreprolongada, septicemia, hipertensão, hipotireoidismo, infarto do miocárdio recente (menos de 6 meses), insuficiênciacardíaca congestiva e em caso de sensibilidade às xantinas ou à etilenodiamina. Atenção: Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Lembre-se:Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O que não posso tomar junto com este medicamento? Medicamentos que aumentam a ação da teofilina: alopurinol, anticoncepcional oral, betabloqueador, bloqueador do canal decálcio, carbamazepina, cimetidina, corticosteróide, dissulfiram, diurético de alça, efedrina, hormônio da tireóide, interferon,isoniazida, macrolídeo, mexiletina, quinolona, tiabendazol e vacina contra gripe. Medicamentos que diminuem a ação da teofilina: aminoglutetimida, barbiturato, carbamazepina, carvão, cetoconazol,diurético de alça, hidantoína, isoniazida, rifampicina, simpaticomimético (estimulante beta), sulfimpirazona e tioamina. Ateofilina não deve ser administrada junto com outros medicamentos que contenham xantinas, pois ela pode serantagonizada por estimulante beta-adrenérgico. Importante: Não fume durante o tratamento. Quais os males que este medicamento pode causar? Ela pode aumentar a taxa de açúcar no sangue, a temperatura corporal e os batimentos cardíacos. Também pode causaragitação, confusão mental, excitação, insônia, irritabilidade, convulsão e tontura. Pode ocorrer diarréia, náusea, vômito, faltade apetite, dor de estômago, dor de cabeça e erupção na pele. Além disso, pode provocar arritmia cardíaca, arritmiaventricular, palpitação, queda da pressão arterial e respiração acelerada. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Para os efeitos adversos leves, tais como náuseas, vômito ou fadigas: interrompa o tratamento por pouco tempo e reinicie

com doses baixas. Para os efeitos adversos mais significativos, tais como agitação e confusão mental: procure cuidadosmédicos. Como devo usar este medicamento? Siga a orientação do seu médico.





CLORIDRATO DE VERAPAMIL NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? O cloridrato de Verapamil age sobre o sistema cardiovascular, proporcionando dilatação da artérias com conseqüenteredução da pressão arterial. Por isso é usado para tratar também pacientes com dor no peito (por falha do coração) e certostipos de arritmias cardíacas. Quando inicia a ação deste medicamento? Sua ação inicia-se 1 a 2 horas após a ingestão por via oral e em menos de 2 minutos por via intravenosa. Por que este medicamento foi indicado? Para prevenir e tratar taquiarritmias supraventriculares; tratamento de hipertensão essencial; adjuvante no tratamento decardiomiopatia hipertrófica; tratamento da angina clássica e vasoespática e prevenção de enxaqueca. Quando não devo usar este medicamento? Em Insuficiência cardíaca esquerda, hipotensão (sistólica menor que 90mmHg) ou choque cardiogênico, doença sinoatrial(exceto se existir marca-passo), bloqueio auriculoventricular, pacientes com palpitações violentas ou fibrilação atrial quetenham um trato átrio-ventricular acessório de condução e hipersensibilidade ao cloridrato de verapamila. Em que condições o uso deste medicamento requer cuidados? deve ser usado com cautela na fase aguda de enfarte do miocárdio; pacientes com insuficiência cardíaca ou disfunção

ventricular de qualquer grau devem ser compensados antes de iniciar o tratamento com verapamil; não foi estabelecida asegurança durante a gravidez, apesar disso deve-se considerar que este medicamento se excreta parcialmente no leitematerno; em casos de insuficiência hepática ou renal, as doses devem ser ajustadas individualmente; nos pacientes comredução da transmissão neuromuscular, deve ser aplicado com cuidado (síndrome de Duchenne) e nos idosos, podeaumentar a meia-vida como resultado de função renal reduzida. Atenção: Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. O que não posso tomar junto com o medicamento? Os analgésicos, antiinflamatórios não esteróides (AINE) estrogênios e drogas simpaticomiméticas podem reduzir os efeitosanti-hipertensivos do verapamil, inibindo a síntese renal de prostaglandinas ou por retenção de líquidos induzida pelosestrogênios. O uso simultâneo de betabloqueadores adrenérgicos pode prolongar a condução sinoatrial e átrio-ventricular, o que podecausar uma hipotensão grave. Junto com nifedipino pode produzir hipotensão excessiva e, em casos raros, pode aumentara possibilidade de insuficiência cardíaca congestiva. O verapamil pode inibir o metabolismo de carbamazepina,

ciclosporina, prazosina, quinidina, teofilina ou valproato, o que causa altas concentrações e toxicidade. A associação comcimetidina pode resultar em acumulação de verapamil como resultado da inibição do metabolismo de primeira passagem.Aumenta as concentrações séricas de digoxina. A disopiramida não pode ser administrada desde 48 horas antes e até 24horas após a administração de verapamil, pois ambos os fármacos possuem propriedades inotrópicas negativas. Importante: Evite o uso de bebida alcoólica durante o tratamento: o cloridrato de verapamil pode aumentar e prolongar aconcentração alcoólica no sangue.Quais os males que este medicamento pode causar? Edema periférico, bradicardia de menos de 50 pulsações por minuto, raras vezes bloqueio A-V de segundo ou terceiro grau,palpitações, dor torácica. Podem aparecer: dificuldade respiratória, tosse ou sibilância (devido a possível insuficiênciacardíaca congestiva ou edema pulmonar), como também náuseas, cefaléias, enjôos, cansaço não-habitual e constipação.Raríssimas vezes observam-se erupções cutâneas (reação alérgica), agitação ou debilidade e inclusive desmaios(hipotensão excessiva). O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? O paciente deve ser observado por, no mínimo, 48 horas, preferivelmente em um hospital. O tratamento da su perdosagemdeverá ser a estimulação beta-adrenérgica ou administração parenteral de solução de cálcio. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendações do seu médico. Atenção dentista: este medicamento raramente provoca hiperplasia gengival, que pode persistir durante 1 a 4 semanas,após a interrupção da medicação. A hiperplasia geralmente começa como gengivite entre o primeiro e o nono mês detratamento;pacientes que utilizam este produto devem iniciar um programa de prevenção e controle da placa bacteriana para minimizaro problema. Em alguns casos pode ser necessária cirurgia periodontal, que deve ser seguida de rigoroso controle da placabacteriana.





VARFARINA NOME DO PACIENTE/ RESPONSÁVEL LEGAL: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL


Como este medicamento funciona? A Varfarina retarda o processo da coagulação sanguínea e impede a formação de coágulos nos vasos sanguíneos. Ela éeficaz na prevenção primária e secundária do tromboembolismo. Quando inicia a ação deste medicamento?De dois a três dias após a ingestão da dose recomendada. Por que este medicamento é indicado?É indicado para prevenir e tratar embolias - arritmia atrial e pulmonar, doença cardíaca reumática com danos na válvulacardíaca, infarto do miocárdio e trombose venosa profunda. Quando não devo usar este medicamento? Durante a gravidez e amamentação. Após as primeiras 24 horas de cirurgia e parto. Também após recente cirurgia docérebro, dos olhos ou da medula espinhal. Em caso de: câncer nas vísceras, deficiência de vitamina K, hipertensão severaou não controlada (pressão diastólica acima de 110 mmHg), endocardite bacteriana, sangramento ou tendênciahemorrágica causada por feridas abertas, severa insuficiência hepática ou renal, úlcera gastrintestinal e pacientes comreconhecida hipersensibilidade à Varfarina. Condições que exigem cautelosa avaliação profissional (riscos x benefícios): no caso de estar com dreno colocado no

corpo, em situações que aumentem o risco de hemorragia, colite, diverticulite, hipertensão leve a moderada, insuficiênciahepática ou renal, e, em conjunto com anestesia bloqueadora regional ou lombar. Atenção:Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. O que não posso tomar junto com o medicamento? Medicamentos que aumentam a ação anticoagulante da Varfarina: acetaminofeno (paracetamol), ácido etacrínico, ácidomefenâmico, ácido nalidíxico, ácido valpróico, alopurinol, aminossalicilatos, amiodarona, androgênios, anestésicos deinalação, antibióticos, antidepressivos tricíclicos, aspirina, cefamandol, cefoperazona, cetoconazol, cimetidina, clofibrato,cloranfenicol, compostos radioativos, danazol, dextrotiroxina, diazóxido, dissulfiram, eritromicina, fenilbutazona,fenoprofeno, genfibrozila, glucagon, heparina, hidrato de cloral, hormônios tireoideanos, IMAO (inibidor da monoamina-oxidase), indometacina, isoniazida, meclofenamato, meperidina, metildopa, metilfenidato, metimazol, metotrexato,metronidazol, miconazol, nifedipina, plicamicina, propiltiouracila, propoxifeno, quimotripsina, quinidina, quinina, salicilatos,sulfimpirazona, sulfonamida, sulindac, vacina da gripe, verapamil, vitamina A e vitamina E.Medicamentos que diminuem a ação anticoagulante da varfarina: antiácidos, ácido ascórbico, barbituratos, carbamazepina,

inseticidas clorados, clorobutanol, diuréticos, estramustina, estrogênios, glutetimida, griseofulvina, laxantes formadores demassa, primidona, rifampicina, vitamina K e fumo. Medicamentos que podem aumentar ou diminuir a ação anticoagulante da Varfarina: álcool - intoxicação aguda, aumenta aação anticoagulante e o uso crônico diminui a ação anticoagulantes, anticoncepcionais orais; antidiabéticos orais (no iníciodo uso conjunto, a ação anticoagulante aumenta e com o uso continuado, cai), ciclofosfamida, colestipol, colestiramina,corticotrofina, disopiramida, fenitoína (e provavelmente outras hidantoínas), glicocorticóides, haloperidol, mercaptopurina eóleo mineral. Medicamentos que usados junto com Varfarina podem aumentar o risco de hemorragia (não mostrada pela medida dotempo de protrombina): dextrano; ibuprofeno; mezlocilina, naproxeno, piperacilina, piroxicam, estreptoquinase, ticarcilina etolmetina. Quais os males que este medicamento pode causar? Pode ocorrer: febre, expectoração com sangue, sangramento nasal, hemorragia na pele, necrose; obstrução intestinal(causada por hemorragia); paralisia intestinal e sangue nas fezes. Além de sensação de queimação nos pés; urticária;vômito de sangue, náusea, diarréia e vômitos. Pode haver ainda, cólica, excessivo sangramento uterino, erupção na pele equeda de cabelos. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? O sintoma mais evidente na superdosagem é a hemorragia de qualquer tecido ou órgão. Os sinais e sintomas podem variarconforme a localização e o grau de extensão do sangramento. Tratamento: retirar a Varfarina e, se necessário, administrar vitamina K via oral ou parenteral. Como devo usar este medicamento? Siga a orientação do seu médico Importante: não use bebida alcoólica; não fume durante o tratamento; Interrompa o uso deste medicamento ao sinal de sangramento, necrose da pele ou de outros tecidos, ou tendên ciasalérgicas; antes de qualquer intervenção cirúrgica ou tratamento dentário, avise o médico e o dentista que você faz uso dessamedicação; este medicamento pode alterar a cor da urina; procure manter uma dieta balanceada: evite alimentos ricos em vitamina K (vegetais de folhas verdes, tais como brócolis,alface e espinafre). Evite também peixe, fígado de vaca ou de porco, chá verde e tomate;




Evite praticar esportes ou de atividades em que haja risco de se machucar, pois este medicamento pode causarsangramentos intensos nos ferimentos e siga orientação do médico para interromper o uso deste medicamento, neste casoa interrupção deve ser feita lentamente. Atenção dentistas: Este produto aumenta o risco de hemorragia durante e em seguida a procedimentos cirúrgicos orais.Discuta com o médico se há possibilidade de suspender a medicação, ou reduzir a dose. Cuide de minimizar osangramento.





5.4. Exemplo de Carta de Notificação

............................... (cidade), .............. (dia/mês/ano)

AA

Vigilância Sanitária (local)

Ref.: Notificação de conformidade com os critérios RDC 354

Eu, ..........................., farmacêutico responsável pela farmácia ...................., venho pormeio desta, informar aos senhores que nosso estabelecimento encontra-se apto amanipular as substâncias constantes do ANEXO 01 da RDC 354 de 22 de dezembro de2003.

Para tanto, colocamos a disposição dos senhores, os documentos que comprovam aconformidade com os requisitos desta resolução.

Atenciosamente,

..........................

Farmacêutico-responsável

CRF....




Parte II

CARDIOATIVOS

Estudo de Perfil de Dissolução de Cardioativos

Sugestão de Excipientes para Cardioativos

Matérias Primas Utilizadas

Fichas Técnicas de Cardioativos

POP de Controle de Qualidade de Matéria-Prima

Cápsulas de Captopril 25 mg Cápsulas de Clortalidona 25 mg Cápsulas de Diltiazen (cloridrato) 60 mg Cápsulas de Espironolactona 25 mg Cápsulas de Furosemida 40 mg Cápsulas de Genfibrozila 600 mg Cápsulas de Hidroclorotiazida 50 mg Cápsulas de Metildopa (como sesquiidratada) 250 mg Cápsulas de Minoxidil Base 5 mg Cápsulas de Nifedipina 20 mg Cápsulas de Propranolol (cloridrato) 20 mg Cápsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg Cápsulas de Sinvastatina 10 mg

Todos os Direitos Autorais reservados A ORTOFARMA LABORATÓRIO DECONTROLE DE QUALIDADE LTDA.




Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 2 Cardioativos

1 - Estudo de perfil de dissolução de CardioativosResultados Encontrados

Cápsulas de Captopril 25 mg

Cápsulas de Captopril 25 mg

Composição do Excipiente Avaliado Bissulfito de sódio............ ............ ......... 0,1% Estearato de magnésio......... ........... ........ 1% Fosfato de cálcio dibásico diidratado.... 30% Manitol..................................................... 30% Amido de milho qsp................................ 100% Cápsula escarlate/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.

Análise Físico-química

Ensaio Especificação Resultado

4 minutos não há especificação farmacopéica 0 % 8 minutos não há especificação farmacopéica 40,40% 12 minutos não há especificação farmacopéica 67,68% 16 minutos não há especificação farmacopéica 77,68%

Perfil dedissolução

20 minutos não menos que 80 % 81,58%

Referência Bibliográfica

USP 25, p. 298.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Captopril 25 mg

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24

Tempo- minutos

T e o r d i s s o l v i d o - %




Cápsulas de Clortalidona 25 mg

Cápsulas de Clortalidona 25 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)....... 1% Lauril sulfato de sódio................................. 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101).. 20% Amido de milho qsp..................................... 100%Cápsula azul/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



12 minutos não há especificação farmacopéica 66,70% 24 minutos não há especificação farmacopéica 95,01% 36 minutos não há especificação farmacopéica 96,20% 48 minutos não há especificação farmacopéica 99,25%

Perfil de dissolução

60 minutos não menos que 70,0 % 101,03%


USP 25, p. 410.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Clortalidona 25 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 12 24 36 48 60 72

Tempo - minutos

T e o r d i s s o l v i d o -




Cápsulas de Diltiazem (cloridrato) 60 mg

Cápsulas de Diltiazem (cloridrato) 60 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)........ 1% Estearato de magnésio................................ 0,5% Lauril sulfato de sódio................................. 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp..... 100%Cápsula escarlate/branca nº 2.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



6 minutos não há especificação farmacopéica 45,89%







USP 25, p.584.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Diltiazem (cloridrato) 60 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos





Cápsulas de Espironolactona 25 mg

Cápsulas de Espironolactona 25 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)....... 1% Lauril sulfato de sódio................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)... 20% Amido de milho qsp.................................... 100%Cápsula azul/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.





60 minutos não menos que 75% 86,03%


USP 25, p. 1597; p. 2011; British Pharmacopoeia, 1999 CD-Room v3.0.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Espironolactona 25 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo- minutos


-




Cápsulas de Furosemida 40 mg

Cápsulas de Furosemida 40mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)........ 1% Estearato de magnésio................................ 0,5% Lauril sulfato de sódio................................. 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp....... 100%Cápsula azul/branca nº 3.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.







USP 25, p.780.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Furosemida 40 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo- minutos


o - %




Cápsulas de Genfibrozila 600 mg

Cápsulas de Genfibrozila 600 mg

Composição por Cápsula Genfibrozila................................................. 600 mg Lauril sulfato de sódio.................................... 9 mg Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)... 18 mg Cápsula branca nº 00.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



6 minutos não há especificação farmacopéica 62,33% 12 minutos não há especificação farmacopéica 79,17% 18 minutos não há especificação farmacopéica 88,67% 24 minutos não há especificação farmacopéica 90,67% 30 minutos não há especificação farmacopéica 98,67%




USP 25, p. 791.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Genfibrozila 600 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36

Tempo- minutos


i d o - %




Cápsulas de Hidroclorotiazida 50 mg

Cápsulas de Hidroclorotiazida 50 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)...... 1% Lauril sulfato de sódio................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)... 20% Amido de milho qsp................................... 100% Cápsula azul/branca nº 3.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Ref erência Bibliográfica

USP 26 NF 21 Supplement 2.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Hidroclorotiazida 50 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo- minutos





Cápsulas de Metildopa (como sesquiidratada) 250 mg

Cápsulas de Metildopa (como sesquiidratada) 250 mg

C omposição por Cápsula Ácido cítrico.................................................... 3 mg Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)......... 3 mg Bissulfito de sódio........................................ 0,3 mg EDTANa2..................................................... 0,3 mg Estearato de magnésio.......... ............ ........... . 3 mg Glicolato sódico de amido.............................. 4 mg Metildopa sesquiidratada (FC 1,13)........ 282,5 mg FC final 1,182.Cápsula branca /branca nº 1.




20 minutos não menos que 80,0 % 92,79%

Referência Bibliográfica USP 25, p. 1122.

Observação

A formulação envolvendo a metildopa é referente a tratamentos dados a este fármaco a fim demelhorar a dissolução do mesmo. Não são excipientes. Se necessário excipiente usar glicolato amido sódico (que entra no tratamento do fármaco). Emrelação ao fator de correção foi levado em consideração o FC do fármaco (1,13) mais osadjuvantes utilizados no tratamento, totalizando um FC de 1,18 (arredondamento).

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Metildopa (como sesqui-hidratada) 250 mg

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24

Tempo- minutos







Composição do Excipiente Avaliado Lactose monoidratada (malha 200). Cápsula branca/branca nº3 ou 2.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



6 minutos Não há especificação farmacopeica. 62,43%. 12 minutos Não há especificação farmacopeica. 74,66%. 18 minutos Não há especificação farmacopeica. 85,15%. 24 minutos Não há especificação farmacopeica. 90,82%.




USP 25, p. 1161.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Minoxidil base 5 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo (minutos)

T

e o r d i s s o l v i d o ( % )




Cápsulas de Nifedipina 20 mg

Cápsulas de Nifedipina 20 mg

C omposição por Cápsula Nifedipina................... ............ ...... 20 mg PEG 4.000..................................... 240 mg PEG 1.500......... ............ ........... .... 240 mg Cápsula branca/branca nº 1.Nota: Veja procedimento de preparo abaixo.



Teste dedissolução

Não menos que 80% do valor rotulado de nifedipinadeve se dissolver em 20 minutos 94,68%


USP 26 NF 21 Supplement 2 Guia Prático Magistral 2ª Edição, 2002 Anderson de Oliveira Ferreira.

Observação

Para a Nifedipina foi realizado o teste de dissolução como descrito na farmacopéia americana USP26

Procedimento de Preparo 1) Pesar o PEG 4.000 e o PEG 1.500, misturar, fundir e adicionar a Nifedipina, mexendo com umbastão de vidro. 2) Embalar usando cápsulas nº 01, até o enchimento total. Não deixar transbordar. 3) Deixar esfriar um pouco e fechar. 4) Limpar as cápsulas com álcool etílico absoluto (se necessário). 5) Embalar nas quantidades solicitadas.

Validade: 04 meses ATENÇÃO: Pode-se usar a mesma formulação para medida em volume. Neste caso, calcula-sepor mL e não por g. Por exemplo: Nifedipina............................................................................... 2,0 g PEG 1500............ ............ ........... ............ ............ ........... ....... 14,0 g PEG 4000 qsp............ ............ ............ ........... ............ ........... 30,0 mL Para cada cápsula, medir em seringa ou pipeta automática, 0,3 mL para cada cápsula. Neste caso como no anterior, deve-se considerar a perda no produto1 de no mínimo 10 %. 1 perda no béquer, no bastão, na seringa, etc..




Cápsulas de Propranolol (cloridrato) 20 mg

Cápsulas de Propranolol (cloridrato) 20 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).......... 1%. Estearato de magnésio.......... ............ ........... 0,5% Lauril sulfato de sódio.......... ............ ........... . 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp....... 100%Cápsula escarlate/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico








USP 26 p. 1476.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de propranolol (cloridrato) 20 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos







Composição do Excipiente Avaliado Lauril sulfato de sódio.......... ............ ........... ........ 1% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............ 1% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.......... 100 % Cápsula branca/branca nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo. 6 minutos Não há especificação farmacopeica. 59,12%.

12 minutos Não há especificação farmacopeica. 74,22%.






USP 25, p. 1797.

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo (minutos)

T e o r d i s s o l v i d o ( % )




Cápsulas de Sinvastatina 10 mg

Cápsulas de Sinvastatina 10 mg

Fornecedor Matéria-prima: Attivos Magisttrais. Categoria: Hipocolesterolêmico. Lote Matéria-prima: SI01.054F3. Lote Produto Acabado: 135494. Fabricação Matéria-prima: 04/2005. Fabricação Produto Acabado: 01/02/2006. Validade Matéria-prima: 04/2008. Validade Produto Acabado: 02/05/2006.

Composição do Excipiente Avaliado BHA.......................................................... 0,02% Vitamina C cristal injetável.......................... 2,5% Ácido cítrico............................. ................. 1,25% Estearato de magnésio............................... 0,5% Lauril sulfato de sódio................................. 1,5% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)..... 0,3% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)... 15%Lactose monoidratada (malha 200) qsp..... 100% Cápsula branca/branca nº 3.

Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



Tempo TeorDissolvido D. P1 C.V2

06 minutos não há especificação farmacopeica. 53,93%. 8,95. 18,60%.





30 minutos a porcentagem dissolvida para cadaunidade, ao final de 30 minutos, não é inferior a Q (Q =

75% do valor declarado do fármaco).

87,25%. 5,64. 6,46%.


USP 28 NF 23, 2005, p.1771. 1 D.P = Desvio padrão 2 C.V = Coeficiente de variaçãoEstudo Biofarmacêutico Magistral Parte 2 Cardioativos

Estudo de perfil dissoluçãoCápsulas de Sinvastatina 10 mg

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

0 9 18 27 36 45 54Tempo - minutos





2 Sugestão de Excipientes Avaliados Fármaco Sugestão de Excipientes

Cor e Tamanhoda cápsula

Cápsulas deCaptopril 25 mg

Bissulfito de sódio 0,1%, estearato de magnésio1%, fosfato de cálcio dibásico diidratado 30%,manitol 30%, amido de milho qsp 100%.

Escarlate/branca

nº 4

Cápsulas deClortalidona 25 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido demilho qsp 100%.

Azul/brancanº 4

Cápsulas deDiltiazem (cloridrato)

60 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1% ,estearato de magnésio 0,5%, lauril sulfato desódio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200)qsp 100%.

Escarlate/brancanº 2

Cápsulas de Espironolactona

25 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulose

microcristalina (Avicel

®

PH 101) 20%, amido demilho qsp 100%.

Azul/branca

nº 4

Cápsulas deFurosemida 40 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,estearato de magnésio 0,5%, lauril sulfato desódio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200)qsp 100%.

Azul/branca nº 3

Cápsulas deGenfibrozila 600 mg

Genfibrozila 600 mg, lauril sulfato de sódio 9 mg,celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 18 mg.

Branca/branca nº 00

Cápsulas deHidroclorotiazida

50 mg


Azul/brancanº 3

Cápsulas deMetildopa (comosesquiidratada)

250 mg

Ácido cítrico 3 mg, dióxido de silício coloidal(Aerosil ® 200) 3 mg, bissulfito de sódio 0,3 mg,EDTANa2 0,3 mg, estearato de magnésio 3 mg,glicolato sódico de amido 4 mg, metildopasesquiidratada (FC 1,13) 282,5 mg.

Branca / branca nº 1

Cápsulas deMinoxidil (base) 5mg

Lactose monoidratada (malha 200). Branca/branca nº 3 ou nº 2

Cápsulas deNifedipina 20 mg

Nifedipina 20 mg, PEG 4.000 240 mg, PEG1.500 240 mg.

Branca/branca nº 1

Cápsulas dePropranolol

(cloridrato) 20 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,estearato de magnésio 0,5%, lauril sulfato de

sódio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200)qsp 100%.

Escarlate/branca

nº 4 Cápsulas deVerapamil

(cloridrato) 120 mg

Lauril sulfato de sódio 1%, dióxido de silíciocoloidal (Aerosil ® 200) 1%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/ brancanº 1

Cápsulas deSinvastatina 10 mg

BHA 0,02%, vitamina C cristal injetável 2,5%,ácido cítrico 1,25%, estearato de magnésio0,5%, lauril sulfato de sódio 1,5%, dióxido desilício coloidal (Aerosil ® 200) 0,3%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) 15%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/branca nº 3






Captopril CK0319 01/03/2003 01/03/2006 DEG Clortalidona 3079/30095 01/03/2003 30/03/2008 GalenaCloridrato de

diltiazemAZ0060303 01/03/2003 01/02/2008 Valdequímica

Espironolactona 20020504 29/04/2002 28/04/2005 GalenaFurosemida FP0150603 01/06/2003 30/05/2008 Galena

Genfibrozila 030611 22/06/2003 22/06/2006 GalenaHidroclorotiazida CJ0509 01/05/2003 01/05/2007 DEG Metildopa

sesquiidratada 20031001 01/10/2003 01/10/2008 Valdequímica

Minoxidil base 1901 01/11/2001 01/11/2006 Natural Pharma Nifedipina 211132 01/11//2003 01/10/2007 Valdequímica

Cloridrato depropranolol

20020705 01/07/2002 01/07/2006 Purifarma

Cloridrato deverapamil

03007601503 01/04/2003 01/04/2008 Genix

Sinvastatina SI01. 054F3 04/2005 04/2008 AttivosMagisttrais




4 Fichas Técnicas

Fármaco Captopril

Fórmula molecular C9H15NO3SEstrutura química

Peso molecular 217,28.

Categoria Anti-hipertensivo, vasodilatador, inibidor da ECA.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é boa (75%). Baixa ligaçãoprotéica (25 a 30%). Início do efeito entre 15 a 60 minutos

e duração do efeito entre 6 a 12 horas. O efeito máximohipotensor está entre 1 a 1,5 horas. Biotransformaçãohepática e excreção renal (mais de 95%), sendo 40 a 50%ma forma inalterada. Meia-vida menor que 3 horas.

Mecanismo de ação A ação anti-hipertensiva está relacionada principalmentecom a inibição competitiva da enzima conversora daangiotensina I, resultando em diminuição dos níveis deangiotensina II, que é um vasoconstritor potente.

Identificação Ponto de fusão, infravermelho.

Solubilidade Facilmente solúvel em água, diclorometano e em metanol.Dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.

Especificação 97,5% a 102,0% Mecanismos dedegradação

Oxidação pH alcalino

Faixa de fusão Entre 103ºC e 108ºC.

pH 2,0 2,6 (solução a 2%)

pKa 3,7 e 9,8

Dosagem posológica usual 12,5 25 50 mg Tomar o medicamento uma hora antes de refeição.

Fármaco de referência Capoten®

Excipiente do fármaco de

referência

Amido de milho, Celulose microcristalina, Lactose

monoidratada, Spray dried, Ácido esteárico. Genérico: silício coloidal, celulose microcristalina, lactose,ácido esteárico, e amido pré-gelatinizado.

Excipiente utilizado namanipulação

Bissulfito de sódio 0,1%, estearato de magnésio 1%,fosfato de cálcio dibásico diidratado 30%, manitol 30%,amido de milho qsp 100%.

Data de aprovação no FDA Abril de 1981.

Tempo de dissolução doscomprimidos

20 minutos em ácido clorídrico. No mínimo 80%




Fármaco Clortalidona

Fórmula molecular C14H11CIN2O4S

Estrutura química

Peso molecular 338,8

Categoria Diurético, anti-hipertensivo

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é completa, com início de efeitoem cerca de 1 a 2 horas, pico em 2 horas e duração doefeito entre 48 e 72 horas. Tem ligação protéica alta (75%),principalmente com a anidrase carbônica dos eritrócitos.Excretado quase totalmente por via renal, na forma

inalterada. Meia-vida entre 35 a 50 horas. Absorção: gastrintestinal (64%) Biotransformação: não sofre. Ação: início em 2 horas. Duração: 48 a 72 horas. Eliminação: urina (não metabolizado).

Mecanismo de ação A clortalidona não é um tiazídico, mas tem açõessemelhantes. Age por inibição da reabsorção de sódio, epode causar depleção de potássio. Tem efeito anti-hipertensivo por ação direta sobre os vasos sanguíneos.

Identificação Ultravioleta, infravermelho, CCD, teste físico-químico,

ângulo de rotação óptica; ponto de fusão.Solubilidade Praticamente insolúvel em água, solúvel em acetona e emmetanol, levemente solúvel em álcool, praticamenteinsolúvel em éter.

Especificação 98,0% a 102,0%

Faixa de fusão 220°C

pH Não aplicável.

pKa 9,4.

Fcorreção/Fequivalência Não aplicável.

Dosagem posológica usual 12,5 25 50 mg. Junto com a refeição, pela manhã.

Fármaco de referência Higroton® Excipiente do fármaco dereferência

Celulose microcristalina, Glicolato de amido sódico, Dióxido de silício coloidal, Estearato de magnésio.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfatode sódio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)20%, amido de milho qsp 100%.

Data de aprovação no FDA Julho de 1967


60 minutos em água No mínimo 70%.




Fármaco Cloridrato de diltiazem

Fórmula molecular C22H27ClN2O4S

Estrutura química


Categoria Anti-hipertensivo, antianginoso, bloqueador dos canais decálcio, antiarrítmico, vasodilatador coronariano.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é boa, com biodisponibilidadede cerca de 40%, devido à eliminação pré-sistêmica, abiodisponibilidade pode aumentar com o uso crônico ou

doses maiores (biodisponibilidade não linear). Tem altaligação protéica (70 a 80%). Início do efeito entre 30 a 60minutos (ou 2 a 3 horas para as cápsulas de liberaçãoprolongada), com duração do efeito de 4 a 8 horas (12 ou24 horas conforme a formulação de liberação prolongada). É biotransformado pelo citocromo P450; um metabólito, odesacetil diltiazem, tem cerca de um quarto a metade daatividade vasodilatadora do composto original. A excreçãoé renal e biliar (2 a 4% inalterado).

Mecanismo de ação O diltiazem, com estrutura de benzotiazepina, ébloqueador de canais de cálcio com ação pouco seletiva;têm ação direta sobre o miocárdio, incluindo depressãosinoatrial (AS) e condução nodal atrioventricular (AV).

Identificação IV, CCD, teste para cloretos, ponto de fusão.

Solubilidade Facilmente solúvel em água, em metanol e emdiclorometano, ligeiramente solúvel em etanol.

Especificação 98,5% a 101,0%.

Degradação Em soluções com pH entre 7 e 8. Elevada temperatura.

Faixa de fusão 213°C.

pH 4,3 5,3.

Dosagem posológica usual 30, 60, 90, 120 mg.

Fármaco de referência Cardizem® Excipiente do fármaco dereferência

Hidroxipropilmetilcelulose, Lactose, Estearato de magnésio Metilparabeno, Celulose microcristalina, Dióxido de silíciocoloidal.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1% , estearato demagnésio 0,5%, lauril sulfato de sódio 1,5%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Aprovação no FDA Novembro de 1982.


30 minutos e 3 horas em água. No mínimo 60% em 30minutos. No mínimo 75% em 3 horas.




Fármaco Espironolactona

Fórmula molecular C24

N32

O4S

Estrutura Química


Categoria Anti-hipertensivo, diurético, anti-hipopotassêmico

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é boa (mais de 90%); o alimento

aumenta a absorção. Cerca de 25 a 30% é convertida emmetabólito ativo, a canrenona. A espironolactona e acanrenona têm ligação protéica elevada. Após uma doseoral única, cerca de 30% são excretadas nas fezes. Início do efeito: é gradual, demorando até 2 a 3 dias parase obter o efeito máximo, depois de várias doses. Duraçãodo efeito, com dose única, entre 16 a 24 horas; após dosesmúltiplas, a duração do efeito está entre 2 a 3 dias. Eliminação: rápida e intensamente biotransformada nofígado, com excreção principalmente biliar/fecal e,secundariamente, renal.

Mecanismo de ação A espironolactona tem efeito antagonista específico da

aldosterona, através de ligação competitiva aos receptoresda aldosterona no núcleo das células do túbulo contornadodistal, glândulas salivares, cólon e néfron. Aumenta aquantidade de sódio e água excretados e causa retençãode potássio. A ação no hirsutismo feminino e na Síndromedo ovário policístico pode ser devida ao efeitoantiandrogênico da espironolactona.

Identificação Infravermelho, CCD, ponto de fusão.

Solubilidade Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool,ligeiramente solúvel em éter.


Mecanismos dedegradação

Não há referências

Faixa de fusão Entre 198°C e 207°C

pH O pH ótimo de estabilidade é cerca de 4,5.

Dosagem posológica usual 25, 50 e 100mg.

Fármaco de referência Aldactone®.

Excipiente do fármaco dereferência

Sulfato de cálcio, amido de milho, flavorizante, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, polietilenoglicol,povidona, dióxido de titânio.






Data de aprovação no FDA Dezembro de 1983


60 minutos em ácido clorídrico contendo 0,1% de laurilsulfato de sódio No mínimo 75%




Fármaco Furosemida

Fórmula molecular C12H11ClN2O5S

Estrutura química


Categoria Anti-hipertensivo, diurético.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal está entre 60 a 70%. Afurosemida liga-se em grande extensão às proteínasplasmáticas (91 a 97%), quase que exclusivamente àalbumina. Início de efeito, entre 20 minutos a 1 hora.Duração do efeito entre 6 a 8 horas. Eliminada porbiotransformação hepática e excreção renal (88%) ebiliar/fecal (12%).

Mecanismo de ação Diurético de alça, promove intensa diurese, com perda deíons hidrogênio e potássio.

Identificação Ultravioleta, infravermelho.

Solubilidade Praticamente insolúvel em água, solúvel em acetona,

fracamente solúvel em álcool, ligeiramente solúvel em éter,solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.


pH Injetável têm pH entre 8,0 a 9,3.

pKa 3,9.

FCorreção/Fequivalência Não aplicável.

Grandeza da diluição Não aplicável.

Dosagem posológica usual 40 mg. Tomar o medicamento com o estômago vazio.

Fármaco de referência Lasix®


Lactose, estearato de magnésio, amido, talco


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, estearato demagnésio 0,5%, lauril sulfato de sódio 1,5%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Data de aprovação no FDA Março de 1968.


60 minutos em tampão fosfato (pH 5,8) No mínimo 80%




Fármaco Genfibrozila

Fórmula molecular C15H22O3

Estrutura química


Categoria Antilipêmico, redutor do colesterol, redutor de triglicérides

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é boa. Início do efeito entre 2 a 5dias e efeito máximo (redução do VLDL) em 4 semanas.

Sofre biotransformação hepática, 70% excretado pelos rinse 6% pela bílis.

Mecanismo de ação Inibe a síntese de VLDL. Mecanismo não totalmenteesclarecido. Pode envolver inibição da lipólise periférica,redução da extração hepática de ácidos graxos livres e aprodução de triglicérides, aumento da depuração de VLDL,remoção do colesterol do fígado e aumento da suaexcreção pelas fezes.

Identificação Infravermelho, ponto de fusão.

Solubilidade Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol, emmetanol e em clorofórmio.

Especificação 98,0% a 102,0%. Mecanismos dedegradação


Faixa de fusão em °C Entre 58°C e 61°C

pH Não aplicável

pKa Não aplicável

Dosagem posológica usual 600 e 900 mg Tomar 30 minutos antes do almoço e do jantar

Fármaco de referência Lopid®


referência

Estearato de cálcio, Cera de candelila, PH 102,

Hidroxipropil celulose, Hidroxipropil metilcelulose 2910,Metilparabeno, Polietileno glicol 3350, Polissorbato 80,Propilparabeno, Dióxido de silício coloidal, Amido pré-gelatinizado, Talco.

Composição por cápsula manipulada

Genfibrozila 600 mg, lauril sulfato de sódio 9 mg, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) 18 mg.

Data de aprovação no FDA Novembro de 1986

Tempo de dissolução dascápsulas

45 minutos em tampão fosfato pH 7,5 No mínimo 80%.




Fármaco Hidroclorotiazida

Fórmula molecular C7H8CIN3O4S2

Estrutura química


Categoria Anti-hipertensivo, diurético.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é completa e rápida, com iníciode efeito em 2 horas, pico em 4 horas e duração do efeitode 12 horas. Excretado quase totalmente por via renal, na

forma inalterada. Meia-vida entre 6 a 12 horas. Mecanismo de ação Diurético tiazídico, age por inibição da reabsorção de sódio,

e pode causar depleção de potássio. Tem efeito anti-hipertensivo por ação direta sobre os vasos sanguíneos.

Identificação Ultravioleta, Infravermelho, CCD, Teste físico-químico;ponto de fusão.

Solubilidade Muito pouco solúvel em água, solúvel em acetona,fracamente solúvel em álcool. Dissolve-se em soluçõesdiluídas de hidróxidos alcalinos.




Faixa de fusão Entre 273°C e 275°C

pH Não há referências

pKa 7,0, 9,2

FCorreção/Fequivalência Não aplicável.

Grandeza da diluição Não aplicável.

Dosagem posológica usual 25 e 50 mg Junto com a refeição, pela manhã.

Fármaco de referência Clorana®

Excipiente do fármaco dereferência Fosfato de cálcio, gelatina, lactose, estearato de magnésio,amido, talco.



Data de aprovação no FDA Agosto de 1963.


60 minutos em ácido clorídrico 0,1N No mínimo 60%




Fármaco Metildopa alfa sesquiidratada

Fórmula molecular C10H13NO4, 1½H2O


Estrutura química

.1/2 H2O

Categoria Anti-hipertensivo

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é variável, aproximadamente50%. Ligação protéica baixa (menos que 20%).Biotransformação hepática. Excreção renal, em torno de70% do fármaco absorvido é excretado na urina. Metildopanão absorvida é excretada inalterada nas fezes. Duraçãodo efeito: oral (dose única): 12 a 24 horas; doses múltiplas

24 a 48 horas.

Mecanismo de ação A ação anti-hipertensiva da metildopa é provavelmentedevida à sua biotransformação para alfa-metilnorepinefrina,que diminui a pressão arterial por estimulação dosreceptores alfa 2-adrenérgicos centrais, formação de falsosneurotransmissores, e/ou redução da atividade da reninaplasmática. A metildopa mostrou causar uma redução naconcentração tecidual de serotonina, dopamina,norepinefrina e epinefrina.

Identificação Infravermelho, reação química.

Solubilidade Pouco solúvel na água, muito pouco solúvel no álcool epraticamente insolúvel no éter. Dissolve-se facilmente nos

ácidos minerais diluídos. Especificação 98,5% a 101,0%

Mecanismo de degradação Oxidação.

Faixa de fusão 310°C

pH A solução saturada tem pH próximo de 5

pKa 2, 25, 9, 0, 10, 35, 12,6

FCorreção/Fequivalência 1,13.

Dosagem posológica usual 125, 250 ou 500mg

Fármaco de referência Aldomet®

Excipiente do fármaco dereferência EDTA, Celulose, Acido cítrico, aerosil, Etilcelulose, Gomaguar, Hidroxipropil metilcelulose, Oxido de ferro, Estearatode magnésio, Propilenoglicol, Talco, Dióxido de titânio.


Ácido cítrico 3 mg, dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)3 mg, bissulfito de sódio 0,3 mg, EDTANa2 0,3 mg,estearato de magnésio 3 mg, glicolato sódico de amido 4mg, metildopa sesquiidratada (FC 1,13) 282,5 mg.

Data de aprovação no FDA Dezembro de 1962.


20 minutos em solução de ácido clorídrico. Não menos que 80%.




Fármaco Minoxidil

Fórmula molecular C9H15N5O

Estrutura química


Categoria Anti-hipertensivo.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é cerca de 90%. Início de efeito

em cerca de 30 minutos. Duração do efeito: cerca de 24 a48 horas. Removível por diálise. Meia-vida de 4 horas.Início do efeito: cerca de 4 meses. Biotransformaçãohepática (90%), excreção renal (97%) e fecal (3%).

Mecanismo de ação Como anti-hipertensivo, o exato mecanismo de ação édesconhecido. O principal efeito é a vasodilatação dearteríolas com pequena ação nas veias.

Solubilidade Pouco solúvel em água, solúvel no metanol e nopropilenoglicol e muito pouco solúvel no éter.


Identificação Infravermelho, cromatografia de camada delgada


Foto instável Maior estabilidade em pH até 11 e menor que 4,5

pH 2,5 a 3,5.

pKa 4,6.

FCorreção/Fequivalência Não se aplica

Grandeza da diluição 10 (em lactose)

Dosagem posológica usual 10mg Com estômago vazio ou com algum alimento.

Fármaco de referência Loniten®


referência

Celulose, amido de milho, lactose, estearato de magnésio,

dióxido de silício coloidal. Excipiente utilizado namanipulação

Lactose monoidratada (malha 200).

Data de aprovação no FDA Outubro de 1979


15 minutos em tampão fosfato pH 7,2 No mínimo 75%




Fármaco Nifedipina

Fórmula molecular C17H18N2O6

Estrutura química


Categoria Antianginoso, anti-hipertensivo, bloqueador dos canais decálcio.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é rápida e completa, combiodisponibilidade de 60 a 75% devido à eliminação pré-

sistêmica; a velocidade da absorção é reduzida napresença de alimentos, mas a quantidade total absorvidanão é alterada. Apresenta alta ligação a proteínas (92 a98%). Início de efeito: via oral, de 20 minutos e duração deefeito de 4 a 8 horas. Excreção como metabólitos por viarenal (80%) e biliar (20%). A meia-vida de eliminação é deaproximadamente 2 horas.

Mecanismo de ação A nifedipina, derivada da diidropiridina, bloqueador decanais de cálcio, com ação seletiva para o músculo liso,age principalmente como vasodilatador. Não deprime onódulo sinoatrial (AS) nem o atrioventricular (AV), nem temefeito inotrópico negativo. Os efeitos hipotensores são

acompanhados por taquicardia reflexa. Solubilidade Praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em

acetona, fracamente solúvel em etanol.


Identificação Ponto de fusão, Infravermelho, CCD, Teste físico-químico.

Degradação Armazenar entre 15 a 25° C


Dosagem posológica usual 10 e 20mg.

Fármaco de referência Adalat®


referência

Cápsula de ação imediata, Glicerina, Óleo de menta,

Polietilenoglicol, Gelatina mole. Composição por cápsulamanipulada

Nifedipina .................................... 20 mg PEG 4.000 ..................................... 240 mg PEG 1.500..................................... 240 mg

Data de aprovação no FDA Julho de 1986.

Tempo de dissolução dascápsulas

20 minutos em simulação do suco gástrico (pepsina). No mínimo 80%.




Fármaco Cloridrato de propranolol

Fórmula molecular C16H22ClNO2.

Estrutura química


Categoria Antianginoso, antiarrítmico, anti-enxaquecoso, betabloqueador, desordens do movimento extra piramidal.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é alta (90%). A lipossolubilidadeé alta e a ligação protéica é muito alta (93%). O efeitomáximo é atingido entre 1 a 1,5 horas. A biotransformaçãoé hepática e a excreção é renal (menos que 1% é

excretado inalterado). A meia-vida está entre 3 a 5 horas. Mecanismo de ação O propranolol age tanto nos receptores beta 1 como nos

beta 2 não é cardiosseletivo; possui também atividadeestabilizadora de membrana do tipo quinidina (inibição dosmovimentos dos íons potássio através das membranasinfluxo e efluxo causando diminuições da automação, davelocidade de condução e da responsividade dasmembranas como também prolonga o período refratárioefetivo). Como antiangina, reduz a demanda de oxigêniomiocárdico devido aos efeitos cronotrópico e inotrópiconegativos. Como antiarrítmico, reduz a velocidade dedisparos (estímulos) espontâneos do seio e dos

marcapassos ectópicos e diminuem a condução nodalatrioventricular (classificação antiarrítmica e VaughanWillians: classe II).

Solubilidade Solúvel na água e no álcool.


Identificação Ponto de fusão, infravermelho, CCD, teste para cloretos.


pH A 1% a solução aquosa tem pH entre 5,0 e 6,0.

pKa 9,5.

Dosagem posológica usual 10, 20, 40, 60, 80mg.

Fármaco de referência Inderal® Excipiente do fármaco dereferência

Lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina,ácido esteárico.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, estearato demagnésio 0,5%, lauril sulfato de sódio 1,5%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Data de aprovação no FDA Novembro de 1967.


30 minutos. No mínimo 75%.




Fármaco Cloridrato de Verapamil

Fórmula molecular C27H38N2O4.HCl

Estrutura química


Categoria Antianginoso, antiarrítmico, anti-hipertensivo, bloqueadordos canais de cálcio.

Farmacocinética A absorção gastrintestinal é 90%, com biodisponibilidadede 20 a 35%, devido à eliminação pré-sistêmica; abiodisponibilidade pode aumentar com o uso crônico oudoses maiores (biodisponibilidade não linear). A ligação àsproteínas é de cerca de 90%. Início do efeito, comoantiarrítmico e efeitos hemodinâmicos por via oral, de 1 a 2

horas. Duração de efeito de 8 a 10 horas para formulaçõescomuns e de 24 horas nas de liberação prolongada. Eliminação: sofre biotransformação hepática, e é excretadoprincipalmente por via renal (70% como metabólitos e 3 a4% na forma inalterada), no prazo de 5 dias e parte porexcreção biliar/fecal (9 a 16%).

Mecanismo de ação O verapamil, com estrutura de difenilaquilamina ébloqueador de canais de cálcio, com ação pouco seletiva;tem ação direta sobre o miocárdio, incluindo depressãosinoatrial (S.A.) e condução nodal atrioventricular (AV); oefeito inotrópico negativo é contrabalançado pela reduçãoda pós-carga. É considerado antiarrítmico do grupo IV.

Solubilidade Solúvel em água, fracamente solúvel em álcool,praticamente insolúvel em éter.


Identificação Ultravioleta, ponto de fusão, infravermelho, teste paracloretos.

Faixa de fusão 144°C.

pH 4,5 6,0 (solução a 5%)

pKa 8,6.

Dosagem posológica usual 40, 80, 120mg.

Fármaco de referência Dilacorom®


Celulose microcristalina, amido de milho, gelatina,hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose,estearato de magnésio, polietilenoglicol, talco.


Lauril sulfato de sódio 1%, dióxido de silício coloidal(Aerosil ® 200) 1%, lactose monoidratada (malha 200) qsp100%.

Data de aprovação no FDA Agosto de 1981.


30 minutos em solução de ácido clorídrico. No mínimo 75%.




Fármaco Sinvastatina

Estrutura química

Fórmulamolecular

C25H38O5


Categoria Antilipêmicos e redutores de colesterol

Uso clínico Hipercolesterolemia isolada ou associada à hipertrigliceridemia;Doença coronariana; reduzir o risco de acidente vascularcerebral (AVC) e de ataques isquêmicos transitórios (AIT);reduzir o risco de realização de procedimentos derevascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ouangioplastia coronariana transluminal percutânea); retardar aprogressão da aterosclerose coronariana, inclusive reduzindo odesenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais.

Farmacocinética Absorção: Após a ingestão oral, Sinvastatina, uma lactonainativa, é hidrolisada ao seu correspondente b-hidroxiácido,metabólito inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-

CoA) redutase. O pico de concentração plasmática deSinvastatina e de seus metabólitos é atingido cerca de 1,3 a 2,4horas após a administração. Distribuição: Em estudos comanimais, após doses orais, Sinvastatina demonstrou altaseletividade pelo fígado, onde atingiu concentraçõessubstancialmente mais altas do que em outros tecidos não-alvos.Sinvastatina é extensivamente extraída na primeira passagempelo fígado, que é seu local primário de ação, com subseqüenteexcreção da droga na bile. Como conseqüência da alta taxa deextração hepática de Sinvastatina (cerca de 60%), adisponibilidade da droga na circulação é geralmente baixa. Aexposição sistêmica do homem à forma ativa de Sinvastatina é

inferior a 5% da dose oral. Destes, 95% estão ligados àsproteínas plasmáticas, assim como seu metabólito b-hidroxiácido. Estudos em animais não têm demonstrado acapacidade de Sinvastatina atravessar as barreirashematencefálica e placentária. Biotransformação: O principalmetabólito ativo da Sinvastatina presente no plasma humano é ob-hidroxiácido e seus 6´-hidroxi, 6´-hidroximetil e 6´-exometilenoderivados. Eliminação: Após a ingestão oral, as principais vias deeliminação são urina, fezes e bile.




Mecanismo de ação

Sinvastatina é um agente redutor de colesterol, derivadosinteticamente de um produto de fermentação do Aspergillusterreus. Após a ingestão oral, Sinvastatina, uma lactona inativa, éhidrolisada ao seu correspondente b-hidroxiácido. Este é oprincipal metabólito e o inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima que catalisa aconversão da HMG-CoA a mevalonato, um passo precoce elimitante na biossíntese do colesterol. Sinvastatina reduz asconcentrações do colesterol plasmático total e do colesterolligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL) e à lipoproteínade densidade muito baixa (VLDL). Também leva ao aumentomoderado do HDL-colesterol e à redução dos triglicéridesplasmáticos. Sinvastatina tem sido utilizada para o tratamento dahipercolesterolemia primária, quando o controle da dieta apenasé insuficiente. Sinvastatina mostra-se eficaz na redução docolesterol total e do LDL-colesterol, nas formas heterozigóticasfamiliares e não-familiares de hipercolesterolemia e nahiperlipidemia mista. Observou-se resposta importante em umintervalo de duas semanas e a resposta terapêutica máximaocorreu em um período de 4 a 6 semanas. A resposta foi mantidacom a continuidade da terapia. Quando a terapia comSinvastatina é interrompida, tem-se demonstrado que os níveisde colesterol total voltam aos valores anteriores ao tratamento.Estudos demonstraram que o tratamento com Sinvastatinareduziu significativamente o risco de morte por doençacoronariana, a ocorrência de infarto do miocárdio não-fatal, bemcomo reduziu o risco de realização de procedimentos derevascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ouangioplastia coronariana transluminal percutânea). Também severificou o retardo da progressão da aterosclerose coronariana eredução do desenvolvimento de novas lesões e de novasoclusões totais, quando do tratamento com Sinvastatina.

Identificação Infravermelho, principais picos 1718, 1459, 1389, 1267cm-1. Ultravioleta, em acetonitrila: comprimentos de onda de 231, 238,247 nm; solução básica 229, 237, 246 nm.

Solubilidade Praticamente insolúvel em água e solúvel em clorofórmio,metanol e etanol.

Especificação Entre 97.0% e 102.0%


Fármaco fotossensível.

Faixa de fusão Entre 135º a 138º C

Excipiente do fármaco de referência

Cada comprimido revestido contém: Sinvastatina 5, 10, 20 ou 40mg; Excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido. Excipientes:Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, butil hidroxi anisol, butil hidroxi tolueno, talco,estearato de magnésio, hipromelose, hidroxipropilcelulose,dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (10 mg, 20 mg e 40mg), óxido de ferro amarelo (5 mg, 20 mg) e óxido de ferro preto(20 mg e 40 mg).




Interaçãomedicamentosa

Pode intensificar o efeito hipoglicemiante das sulfoniluréias(antidiabéticos orais) e da insulina. Anticoncepcionais oraispodem alterar sua eficácia. Itraconazol aumenta os níveisséricos de sinvastatina. Uso simultâneo com eritromicina,ciclosporina, niacina e genfibrozila podem resultar emrabdomiólise. O risco de rabdomiólise é aumentado pelo usoconcomitante de sinvastatina e drogas com efeito inibitóriosignificativo na isoforma 3ª4 do citocromo P450 em dosesterapêuticas (tais como ciclosporina, mibefradil, itraconazol,cetoconazol, eritromicina, claritromicina e nefazodona) ou comderivados do ácido fíbrico ou niacina (ver Precauções eadvertências Efeitos musculares). Varfarina/derivadoscumarínicos: Há relatos de potencialização discreta do efeito deanticoagulantes cumarínicos em uso concomitante comsinvastatina. Em pacientes recebendo anticoagulantescumarínicos, o tempo de protrombina deve ser determinadoantes do início do tratamento com sinvastatina e,freqüentemente, durante as fases iniciais do tratamento paraassegurar que não ocorra nenhuma alteração significativa notempo de protrombina. Uma vez que o tempo de protrombinatenha se estabilizado, a monitorização poderá ser realizada emintervalos geralmente recomendados para os pacientes emtratamento com anticoagulantes cumarínicos. Se houveralteração na dose de sinvastatina ou se esta droga fordescontinuada, deve ser repetido o mesmo procedimento. Aterapia com sinvastatina não foi associada com sangramento oucom alterações no tempo de protrombina em pacientes que nãoestão tomando anticoagulantes. Digoxina: O uso concomitantede digoxina e sinvastatina pode elevar as concentraçõesplasmáticas de digoxina. Pacientes fazendo uso de digoxinadevem ser apropriadamente monitorados quando o tratamentocom sinvastatina é iniciado.

Fármaco de referência

ZOCOR®

Doseamento Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta.

Tempo 30 minutos

Meio PH 7.0 solução tampão contendo dodecilsulfato de sódio 0.5% em fosfato de sódio0.01 M (900 mL)

Aparato 2

Rotação 50 rpm

Dissolução(comprimidos)

Método dedetecção

Espectrofotometria no ultravioleta (máximaabs: 247nm, e mínima abs: 257 nm).




Dosagemposológica usual O paciente deve iniciar uma dieta padrão redutora de colesterolantes de receber SINVASTATINA e deve mantê-la durante otratamento com este medicamento. Hiperlipidemia: A dose inicialusual é de 10 mg/dia, administrada em dose única, à noite.Pacientes com hipercolesterolemia leve a moderada podeminiciar o tratamento com 5 mg de SINVASTATINA. Ajustesposológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalosmaiores de 4 semanas, até o máximo de 80 mg/diaadministrados em dose única, à noite. Se os níveis de LDL-colesterol forem reduzidos para menos de 75 mg/dl (1,94mmol/l), ou se os níveis de colesterol total plasmáticos foremreduzidos para menos de 140 mg/dl (3,6 mmol/l), deve-se

considerar a redução da dose de SINVASTATINA.Hipercolesterolemia familiar homozigótica: A posologiarecomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiarhomozigótica é de 40 mg/dia à noite, ou 80 mg/dia divididos em 3doses de 20 mg, 20 mg e uma dose noturna de 40 mg. Nestespacientes, SINVASTATINA deve ser usada como adjunta aoutros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese deLDL) ou quando tais tratamentos não forem disponíveis. Doençacoronariana: Pacientes com doença coronariana podem sertratados com uma dose inicial de 20 mg/dia administrada emdose única, à noite. Ajustes de posologia, se necessários, devemser realizados conforme orientação descrita anteriormente (ver

Posologia e modo de usar Hiperlipidemia). Excipienteutilizado namanipulação

BHA 0,02%, vitamina C cristal injetável 2,5%, ácido cítrico 1,25%,estearato de magnésio 0,5%, lauril sulfato de sódio 1,5%, dióxidode silício coloidal (Aerosil ® 200) 0,3%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) 15%, lactose monoidratada (malha 200) qsp100%.




5 Procedimento Operacional Padrão de Controle deQualidade de Matéria Prima

Logomarcada

Empresa

Sistema de Gestão da Qualidade Procedimento Operacional Padrão

Análise de Matéria-Prima

Captopril

POP MP XXRevisão: Novo Data: Página: X de Y.

1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do captopril.

1.1. Especificação: o captopril contém não menos que 97,5% e não mais que 102% deC9H15NO3S, calculado em relação à substância seca.

1.2. Conservação: Em recipientes bem fechados.

2. Aplicação: Este documento se aplica a todo o departamento técnico.

3. Referências BibliográficasNBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio e

calibração. BPL - Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p. 535; USP 25, p. 297. Clarke s, p. 426;

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas

R reagente N Normal g microgramas

Elaborado por: Data da elaboração: Assinatura:

Aprovado por: Data da aprovação: Assinatura:




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daEmpresa

Sistema de Gestão da Qualidade

Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima

Captopril


5. Autoridades e Responsabilidades

Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico aos

analistas.

6. Descrição dos ensaios

6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco com odor característico de enxofre.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, em diclorometano e em metanol. Dissolve-seem soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto defusão. Entre 103oC a 108oC.Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infra Vermelho. Teste D: dissolva cerca de 20 mg em 2 mL de água. Adicione 0,5 mL de iodo 0,05 M SR:a coloração desaparece imediatamente.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais determinação de pH.Entre 2,0 e 2,6 (solução a 2%).

6.5. Metais pesados: Proceder conforme POP de Métodos Gerais Metaispesados.Limite: 0,003%.

6.6. Doseamento: dissolver cerca de 300 mg de captopril, exatamente pesados, em 100mL de água, em frasco com rolha esmerilhada. Adicionar 10 mL de ácido sulfúrico 3,6 N,1 g de iodeto de potássio e 2 mL de amido SI. Titular com iodato de potássio 0,1 N, atéviragem para azul, persistente por pelo menos 30 segundos. Faça uma prova em branco.Cada mL de iodato de potássio 0,1 N equivale a 21,73 mg de captopril.






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Clortalidona

POP MP XX

Revisão: Novo Data: Página: X de Y.

1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor da

clortalidona.

1.1. Função: diurético.

1.2. Especificação: a clortalidona contém não menos que 98,0% e não mais que oequivalente 102,0% de C14H11ClN2O4S (PM = 338,8), calculado em relação à substânciaseca.

1.3. Conservação: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos.

NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia, p. 614. Clarke s, p. 464.


SQR Substância Química de Referência R reagente N Normal

g microgramas L microlitros






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Empresa


Análise de Matéria-Prima Clortalidona

POP MP XXRevisão: Novo

Data: Página: X de Y.

5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades AutoridadesAnalistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó branco ou branco amarelado.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em acetona e em metanol, poucosolúvel em álcool, praticamente insolúvel em éter. Dissolve-se em soluções diluídas dehidróxidos alcalinos.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo decompor em torno de 220º C.

Espectrofotometria de absorção no ultravioleta: Dissolva 50,0 mg da amostra em etanol ecomplete para 50,0 mL com o mesmo solvente. Tome 1,0 mL desta solução e dilua para100,0 mL com etanol. Examinada entre 230 e 340 nm, a solução apresenta dois máximosde absorção em 275 e 284 nm, respectivamente. A relação entre as absorvânciasdeterminadas nos máximos em 284 e 275 nm deverá estar compreendida entre 0,73 e0,88. Teste D (Farmacopéia Européia): Dissolva cerca de 100 mg da amostra em 10 mL deácido sulfúrico R. Deverá desenvolver coloração amarela intensa.

6.4. Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Esta não deverá ser superior a 0,5%.

6.5. Doseamento: Dissolva 100 mg, exatamente pesados em metanol R e dilua a 100,0mL com o mesmo solvente. Tome 5,0 mL dessa solução adicione 2 mL de ácido clorídrico1 M e complete para 50,0 mL com metanol R. Meça a absorvância dessa solução nocomprimento de onda de absorção máxima em torno de 275 nm. Calcule o teor deC14H11ClN2O4S, considerando 57,4 como valor de absorvância específica.






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Cloridrato de Diltiazem

POP MP XX


1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do cloridrato

de diltiazem.

1.1. Função: Antianginoso; anti-hipertensivo; antiarrítmico.

1.2. Especificação: o cloridrato de diltiazem contém não menos que 98,5% e não maisque o equivalente a 101,0% de C22H27ClN2O4S, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração.

BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.749.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas

5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.






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daEmpresa


Análise de Matéria-Prima Cloridrato de Diltiazem




6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, em metanol e em diclorometano, pouco solúvel

em etanol.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo decompor em torno de 213º C. Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação do pH.Dilua 2,0 mL da solução S a 10,0 mL com água isenta de dióxido de carbono. O pH da

solução fica entre 4,3 e 5,3. Preparo da solução S: dissolva 1,00 g em água isenta dedióxido de carbono e dilua a 20,0 mL com o mesmo solvente.

6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. Dissolva 2,0 g em água e dilua a 20,0 mL com o mesmo solvente. Os 12 mL dasolução deve estar de acordo com o limite para metais pesados (10 ppm). Prepare opadrão utilizando solução-padrão de chumbo (1 ppm Pb).


6.7. Doseamento: Dissolva 311,0 mg, exatamente pesados, em 100 mL de ácido acético

glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v em ácido acético).Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. CadamL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 41,50 mg de C22H27ClN2O4S.






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Espironolactona

POP MP XX


1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor da

espironolactona.

1.1. Função: Diurético.

1.2. Especificação: a espironolactona contém não menos que 97,0% e não mais que oequivalente a 102,0% de C24N32O4S, calculado em relação à substância seca.




BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.1539. Clarke s, p. 973.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas SQR Substância Química de Referência R reagente

N Normal g microgramas L microlitros






LogomarcadaEmpresa



Espironolactona

POP MP XX



Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou branco amarelado.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool e pouco solúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 198º e 207º C.

Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.


6.5. Doseamento: Dissolva 50,0 mg em metanol R e dilua a 250 mL com o mesmosolvente. Dilua 5,0 mL dessa solução a 100,0 mL com metanol R. Meça a absorvância dasolução no máximo de 238 nm. Calcule o conteúdo de C24H32O4S, considerando aabsorvância específica como 470.






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Análise de Matéria-Prima Furosemida



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor de

furosemida.

1.1. Função: diurético, anti-hipertensivo.

1.2. Especificação: a furosemida contém não menos que 98,5% e não mais que o

equivalente a 101,0% de C12H11ClN2O5S (PM = 330,75), calculado em relação àsubstância seca.

1.3. Conservação: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e da umidade.



BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p. 882. Clarke s, p. 634.


g microgramas






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Furosemida

POP MP XX




aos analistas.



6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em acetona, pouco solúvel emálcool e em éter, insolúvel em diclorometano. Dissolve-se em soluções diluídas dehidróxido alcalino.

6.3. Testes de Identificação:

Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.


6.5. Doseamento: Dissolva cerca de 250 mg da amostra em 50 mL de dimetilformamidaR. Titule com hidróxido de sódio 0,1 N SV, utilizando 0,2 mL de azul de bromotimol SIcomo indicador. Faça uma prova em branco. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N SVcorresponde a 33,07 mg de C12H11ClN2O5S.






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Análise de Matéria-Prima Genfibrozila




genfibrozila.

1.1. Função: hipocolesteremiante.

1.2. Especificação: a genfibrozila contém não menos que 98,0% e não mais que 102,0%de C22H28FNa2O8P, calculado em relação à substância seca.

1.3. Conservação: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.



BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p.790. British Pharmacopoeia 1999 CD ROM v3.0.


g microgramas






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Genfibrozila

POP MP XX




aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol, em metanol e emclorofórmio.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto de

Fusão. Devendo fundir entre 58º e 61º C. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.

6.4. Água: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Perda porDessecação e Água. Não mais que 0,25%, determinada pelo método de Karl-Fischer.

6.5. Doseamento: Pese exatamente cerca de 188,0 mg da amostra e dissolva em 100mL de etanol R. Titule com hidróxido de sódio 0,1N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N corresponde a 25,03 mg deC22H28FNa2O8P.






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Análise de Matéria-Prima Hidroclorotiazida




hidroclorotiazida.

1.1. Função: diurético.

1.2. Especificação: a hidroclorotiazida deve conter não menos que 98,0% e não mais102% de C7H8ClN3O4S2, calculado em relação à substância seca.




BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p. 975. Merck Index 12th edition, p. 818. Clarke´s, p. 663.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas R reagente

N Normal g microgramas






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Hidroclorotiazida

POP MP XX




aos analistas.



6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pouco solúvel em água, solúvel em acetona, pouco solúvel em álcool.Dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.


Fusão. Devendo fundir em torno de 268º C. Espectrofotometria de absorção no Ultravioleta: Dissolva 50,0 mg em 10 mL de hidróxidode sódio 0,1 M e dilua a 100,0 mL com água. Dilua 2,0 mL dessa solução a 100,0 mL comhidróxido de sódio 0,01 M. Prepare concomitantemente uma solução, utilizandohidroclorotiazida SQR. Faça a leitura da solução-amostra e da solução-hidroclorotiazidaSQR entre 220 nm e 350 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M como branco.. Assoluções devem apresentar o mesmo comportamento espectral.


6.5. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 50,0 mg da amostra a ser analisada em

10 mL hidróxido de sódio 0,1 N e dilua a 100,0 mL com água destilada. Dilua 2,0 mLdessa solução a 100,0 mL de hidróxido de sódio 0,01 N. Meça a absorvância dessasolução a 273 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 N como branco. Calcule o conteúdode C7H8ClN3O4S2 considerando a absorvância específica como 520.






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Análise de Matéria-Prima Metildopa sesquiidratada



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e do teor de

metildopa sesquiidratada.

1.1. Função: anti-hipertensivo.

1.2. Especificação: a metildopa contém não menos que 98,0% e não mais que 101,0%de C

10H

13NO

4, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p.1120. European Pharmacopoeia 1997, p. 1178 Clarke s p.764.



aos analistas.






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Metildopa sesquiidratada

POP MP XX


6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó fino branco ou branco amarelado ou cristais incolores.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Levemente solúvel em água, pouco solúvel em álcool, muito solúvel emácido clorídrico 3N, praticamente insolúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir em torno de 310º C. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. Teste B (Farmacopéia Européia): Dissolva 2 mg da amostra em 2 mL de cloreto férricoSR. A coloração verde desenvolvida passa a violeta-azulado pela adição de 100 mg dehexametilienotetramina R.

6.4. Absorvância: Identificação por Espectrofotometria de absorção no Ultravioleta:Dissolva 40 mg da amostra em 100,0 mL de ácido clorídrico 0,1 N. Dilua 10,0 mL desta

solução em 100,0 mL de ácido clorídrico 0,1 N. Examine a absorvância da solução entre230 a 350 nm. O máximo de absorção deverá estar em 280 nm e a absorvânciaespecífica deverá estar entre 122 e 137.

6.5. Acidez: dissolva 1,0 g em água isenta de dióxido de carbono, aquecendo senecessário, adicione 1 gota de vermelho de metila SI e titule com hidróxido de sódio 0,1 NSV até uma coloração amarela: não deve consumir mais do que 0,5 mL.

6.6. Doseamento: Dissolva aproximadamente 178,0 mg da amostra em 15 mL de ácidofórmico R, 50 mL de ácido acético glacial R e 50 mL de dioxano R . Titule com ácidoperclórico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de ácidoperclórico 0,1 N SV corresponde a 23,82 mg de C10H13NO4.






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Minoxidil

POP MP XX



minoxidil.

1.1. Função: anti-hipertensivo e anti-alopécia.

1.2. Especificação: o minoxidil contém não menos que 98,5% e não mais que oequivalente a 101,0% de C9H15N5O, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio e

calibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p.1160. European Pharmacopoeia 1997, p.1207. Clarke`s, p. 786.








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Minoxidil

POP MP XX




aos analistas.



6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pouco solúvel em água, solúvel em metanol e em propilenoglicol, muitopouco solúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de

Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. Teste D (Farmacopéia Européia): Dissolva cerca de 10 mg em 1 mL de metanol R.Adicione 0,1 mL de sulfato cúprico SR. Desenvolve-se uma coloração verde. A solução setorna amarelo-esverdeada pela adição de 0,1 mL de ácido clorídrico diluído.


6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 157,0 mg da amostra em 100 mL de ácidoacético glacial R. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 20,93 mg deC9H15N5O.






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Análise de Matéria-Prima Nifedipina




Nifedipina.

1.1. Função: anti-hipertensivo, antianginal.

1.2. Especificação: a Nifedipina contém não menos que 98,0% e não mais que oequivalente a 102% de C17H18N2O6, calculado em relação à substância seca.




BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.1233. Clarke`s, p. 811.


g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Nifedipina





aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Cristais finos brancos que escurecem pela exposição à luz e ao ar.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente, insolúvel em água, livremente solúvel em acetona, fracamentesolúvel em etanol. Quando exposto à luz direta ou luz artificial de certos comprimentos deonda, rapidamente converte-se em um derivado nitrosofenilpiridina. A exposição à luzultravioleta leva à formação de um derivado nitrofenilpiridina. Prepare as soluçõesimediatamente antes do uso no escuro ou sob luz de comprimentos onda maiores (> 420nm) e proteja-as da luz.

6.3. Testes de Identificação: Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 171º e 175º C. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.

6.4. Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Não mais que 0,5%.

6.5. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 130,0 mg da amostra em uma misturade 25 mL de álcool t-butílico e 25 mL de ácido perclórico R. Titule com sulfato cérico

amoniacal 0,1 M, utilizando 0,1 mL de ortofenantrolina ferrosa (ferroína) SI comoindicador, até que a coloração rósea desapareça. Titule vagarosamente ao se aproximar oponto final da titulação. Faça uma prova em branco. Cada mL de sulfato cérico amoniacal0,1 M corresponde a 17,32 mg de C17H18N2O6.






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Cloridrato de Propranolol

POP MP XX


1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor de cloridrato

de propranolol.

1.1. Função: Antianginoso.

1.2. Especificação: o cloridrato de propranolol contém não menos que 99,0% e não maisque o equivalente 101,0% de C16H22ClNO2, calculado em relação à substância seca.

1.3. Conservação: em recipientes bem fechados.

2. Aplicação: este documento se aplica a todo o departamento técnico.


BPL Boas Práticas de Laboratório. Farmacopéia Brasileira III, p. 331.European Pharmacopoeia, 3rd Edition, 1997, p.1395. Clarke`s, p. 936.








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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de Propranolol





aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó branco ou quase branco, inodoro; sabor amargo.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em água e em álcool.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 163º e 166º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.

C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1.

6.4. Acidez ou Alcalinidade: Dissolva 200 mg da amostra em água isenta de dióxido decarbono e dilua a 20 mL com o mesmo solvente. Adicione 0,2 mL de vermelho de metilaSI e 0,2 mL de ácido clorídrico 0,01 N. A solução é vermelha. Adicione 0,4 mL dehidróxido de sódio 0,01 M. A solução é amarela.


6.6. Doseamento: Dissolva 240,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de

ácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 29,58 mg deC16H22ClNO2.






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Sistema de Gestão da QualidadeProcedimento Operacional Padrão

Análise de Matéria-Prima Cloridrato de Verapamil




de verapamil.

1.1. Função: antianginal, antiarrítmico.

1.2. Especificação: o cloridrato de verapamil contém não menos que 99,0% e não maisque o equivalente 100,5% de C27H39ClN2O4, calculado em relação à substância anidra.




BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p.1796. European Pharmacopoeia 3rd Edition, p.1709.


g microgramas






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Cloridrato de Verapamil

POP MP XX




aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em água, fracamente solúvel em álcool, praticamente insolúvel eméter.


Fusão. Devendo fundir em torno de 144º C. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação do pH.O pH da solução S fica entre 4,5 e 6,0. Preparo da solução S: dissolva 1,0 g em águaisenta de dióxido de carbono, sob brando aquecimento, e dilua a 20 mL com o mesmosolvente.

6.5. Doseamento: Dissolva 368,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de

ácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 49,11 mg deC27H39ClN2O4.






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Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima Sinvastatina


1. Objetivo: descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor deSinvastatina.

1.1 Função: hipocolesteremiante.

1.2 Especificação: a Sinvastatina deve conter não menos que 98,0% e não mais que101,0% de C25H38O5 (PM = 418,57), calculado em relação à substância seca.

1.3 Conservação: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p. 1571.


g microgramas



aos analistas.






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Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima Sinvastatina


6. Descrição dos ensaios 6.1 Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco.

6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente solúvel em metanol, em etanol eem clorofórmio, pouco solúvel em hexano e em propilenoglicol.

6.3 Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 135º e 138º C. B. Espectrofotometria de absorção no Ultravioleta: Pese exatamente cerca de 100 mg daamostra, dissolva em acetonitrila R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0mL dessa solução a 100,0 mL com acetonitrila R. Analisada entre 220 nm e 350 nm, asolução apresenta um máximo de absorção em torno de 236 nm.

6.4 Doseamento: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em acetonitrilaR e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa solução a 100,0 mL comacetonitrila R. Faça o mesmo procedimento utilizando Sinvastatina SQR. Meça as

absorvâncias dessas soluções a 236 nm, utilizando acetonitrila R como branco e calcule oteor.






Parte III

Sistema Nervoso Central

Estudo de Perfil de Dissolução de Fármacos do S.N.C.

Sugestão de Excipientes para Fármacos do S.N.C.


Fichas Técnicas de Fármacos do S.N.C.


Cápsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg Cápsulas de Anfepramona (clorirato) 52 mg Cápsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mgCápsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg Cápsulas de Cloridiazepóxido (como cloridrato) 10 mg Cápsulas de Diazepam 5 mgCápsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg Cápsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mgCápsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mgCápsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg Cápsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg Cápsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 3 SNC

1 - Estudo de perfil de dissolução de Fármacos do SNCResultados Encontrados Cápsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg

Cápsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg Portaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Fosfato cálcio dibásico................................... 30% Sílica coloidal micronizada............................... 1% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)....... 30% Amido de milho................................................ 35%Talco farmacêutico......... ........... ............ .......... 4%Cápsula branca/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico






36 minutos Não há especificação farmacopéica. 94,09%. Perfil de

Dissolução

45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 30 minutos, não é inferior a Q (Q = 75% do valor

declarado do fármaco).

94,95%.


USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Tempo - minutos





Cápsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg

Cápsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg Portaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Ácido tartárico........................................................ 3% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)................. 3% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp... 100% Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Ensaio Especificação Resultado 9 minutos Não há especificação farmacopeica. 73,38%.





45 minutos Não menos que 75,0%. 84,12%.


USP 25, p. 561.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg

0

20

40

60

80

100

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos

T e o r d

i s s o l v i d o -




Cápsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg

Cápsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg

Portaria 344/98 Lista C1

Fornecedor Matéria-prima: Deg. Categoria: Antidepressivo / tratamento de dependência nicótica. Lote Matéria-prima: 0411372. Lote Produto Acabado: 953547. Fabricação Matéria-prima: 12/2004. Fabricação Produto Acabado: 06/07/2005. Validade Matéria-prima: 12/2006. Validade Produto Acabado: 06/11/2005.

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............. 1% Lauril sulfato de sódio........................................... 2% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp.. 100% Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.

Análise Físico-química Ensaio Especificação Resultado Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.

Tempo

TeorDissolvido

D.P1 C.V2

9 minutos Não há especificação farmacopeica. 96,91%. 13,07. 13,48.





45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, aofinal de 45 minutos, não é inferior a Q. (Q = 80,0% do valor declarado do fármaco).

101,56%. 10,18. 10,03.



1D. P. = Desvio Padrão. 2C. V. = Coeficiente de Variação.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 9 18 27 36 45 54

Tempo- minutos


%




Cápsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg

Cápsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg


Composição do Excipiente Avaliado Fosfato cálcio dibásico........... ........... ............ . 30% Sílica coloidal micronizada......... ........... ........... 1% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)....... 30% Amido de milho................................................ 35%Talco farmacêutico......... ............ ........... ........... 4% Cápsula branca/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.





24 minutos Não há especificação farmacopeica. 90,36%. Perfil de

Dissolução

30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 30 minutos, não é inferior a Q (Q = 80% do valordeclarado do fármaco).

91,13%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Cloridrato de Clomipramina 25 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos


-




Cápsulas de Clordiazepóxido (como cloridrato) 10 mg

Cápsulas de clordiazepóxido (como cloridrato) 10 mg


Composição do Excipiente Avaliado Sílica coloidal micronizada............................... 1% Lauril sulfato de sódio................ ..................... 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.......... 100%Cápsula branca/branca nº. 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução

30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 30 minutos, não é inferior a Q (Q = 85,0% do valordeclarado do fármaco).

84,81%.


Referência bibliográfica USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Clordiazepóxido (como cloridrato) 10 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos


i d o -




Cápsulas de Diazepam 5 mg

Cápsulas de Diazepam 5 mgPortaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)...... 1% Lauril sulfato de sódio............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100%Cápsula azul/branca nº 3.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


100,35%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Diazepam 5 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos


-




Cápsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg

Cápsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mgPortaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)...... 1% Lauril sulfato de sódio............ ........... ......... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101).. 20% Amido de milho qsp...................................100%Cápsula branca/branca nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução

30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, aofinal de 30 minutos, não é inferior a Q (Q = 80% do valordeclarado do fármaco).

86,76%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos

T e o r d i s s o l

v i d o -




Cápsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg

Cápsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg


Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosi ® l 200).............. 1% Lauril sulfato de sódio........ ............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101)............. 20% Amido de milho qsp............................................ 100% Cápsula branca/branca nº 4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Ensaio Especificação Resultado Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo. 06 minutos Não há especificação farmacopeica. 61,09%.




Dissolução


96,08%.

Observação Fator de equivalência necessário: 1,12.


USP 25, p. 759; USP 24 Supplement 1, p. 2617.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo- minutos


%




Cápsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg

Cápsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mgPortaria 344/98 Lista C1

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)...... 1% Lauril sulfato de sódio............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100%Cápsula azul/branca nº 3.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


87,09%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg

0

20

40

60

80

100

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos





Cápsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg

Cápsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg


Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............ 1% Lauril sulfato de sódio.......... ........... ............ .... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101)..... 67,5% Amido de milho................................................. 30% Cápsula branca/branca nº4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


84,29%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Tempo - minutos


o -




Cápsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg

Cápsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg


Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)...... 1% Lauril sulfato de sódio............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100%Cápsula branca/branca nº4.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


92,66%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minut os




Cápsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg

Cápsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg Portaria 344/98 Lista C1

Fornecedor Matéria-prima: Opção Fênix. Categoria: Antidepressivo.Lote Matéria-prima: SRH060705. Lote Produto Acabado: E6.26968. Fabricação Matéria-prima: 07/2005. Fabricação Produto Acabado: 27/01/2006. Validade Matéria-prima: 06/2008. Validade Produto Acabado: 04 meses.

Composição do Excipiente Avaliado Estearato de magnésio..................................... 0,5% Sílica coloidal.......................... .............................. 1% Amido de milho (seco)......................................... 30% Lauril sulfato de sódio........................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH101) qsp.... 100% Cápsulas branca/branca nº1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.

Análise Físico-química Análise Especificação Resultado

Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo. 9 minutos não há especificação farmacopeica. 89,28%.18 minutos não há especificação farmacopeica. 97,69%.27 minutos não há especificação farmacopeica. 99,52%.36 minutos não há especificação farmacopeica. 102,37%.


45 minutos não menos que 75,0% + 5,0%. 102,37%.


Farmacopéia Brasileira 4ª Edição p. 228.1.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Sertralina (como cloridrato) 50mg

80,0

90,0

100,0

110,0

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos

T e o r d i s

s o l v i d o - %




2 Sugestão de Excipientes Avaliados

Fármaco Sugestão de Excipientes Cor e Tamanhoda cápsula

Cápsulas deAmitriptilina(cloridrato) 25 mg

Fosfato cálcio dibásico 30%, sílica coloidal

micronizada 1%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) 30%, amido de milho 35%;talco 4%.

Branca/branca nº4

Cápsulas deAnfepramona

(cloridrato) 52 mg

Ácido tartárico 3%, dióxido de silício coloidal(Aerosil ® 200) 3%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100%.

Branca/branca nº 0

Cápsulas deBupropiona

(cloridrato) 150 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,lauril sulfato de sódio 2%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) qsp 100%.

Branca/branca nº 0

Cápsulas deClomipramina

(cloridrato) 25 mg

Fosfato cálcio dibásico 30%, sílica coloidalmicronizada 1%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) 30%, amido de milho 35%,

talco farmacêutico 4%.

Branca/branca nº4

Cápsulas deClordiazepóxido (como cloridrato)

10 mg

Sílica coloidal micronizada 1%, lauril sulfato desódio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200)qsp 100%.

Branca/branca nº4

Cápsulas deDiazepam 5 mg


Branca/branca nº 4

Cápsulas deDoxepina

(como cloridrato)

10 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido de

milho qsp 100%.

Branca/branca nº1

Cápsulas deFluoxetina

(como cloridrato) 20 mg


Branca/branca nº4

Cápsulas deImipramina

(cloridrato) 10 mg


Branca/branca nº 4

Cápsulas deMaprotilina

(cloridrato) 25 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) 67,5%, amido

de milho 30%.

Branca/branca nº4

Cápsulas deNortriptilina (comocloridrato) 25 mg


Branca/branca nº4

Cápsulas deSertralina (comocloridrato) 50 mg

Estearato de magnésio 0,5%, sílica coloidal 1%,amido de milho (seco) 30%, lauril sulfato desódio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH101) qsp 100%.

Branca/brancanº1





Fármaco Lote Fabricação Validade Fornecedor Cloridrato deamitriptilina

AMT 0210031 01/10/2002 01/09/2007 Valdequímica

Cloridrato deanfepramona

4CGS003 23/01/2004 23/01/2006 Galena

Cloridrato debupropiona

04711372 01/12/2004 01/12/2006 Deg

Cloridrato declomipramina

CLMP/012/07 01/01/2002 01/12/2006 Deg

Cloridrato declordiazepóxido

770202 01/03/2002 30/03/2007 Galena

Diazepam 4CGS007 08/08/04 08/08/09 Deg Cloridrato de

doxepina 040701 30/07/2004 30/07/2007 Purifarma

Cloridrato defluoxetina

0230304 30/03/2004 28/02/2009 Deg

Cloridrato deimipramina

200100102 13/02/02 01/01/07 Henrifarma

Cloridrato demaprotilina

04/03 19/05/2003 18/05/2008 Galena

Cloridrato de

nortriptilina

0201032003 01/03/2003 01/02/2008 Henrifarma

Cloridrato desertralina

SRH060705 07/2005 06/2008 Opção Fênix




4 Fichas Técnicas

Fármaco Cloridrato de Amitriptilina

Fórmula molecular C20H23N.HCl

Estrutura química

N

CH3

CH3

HCl.


Categoria Antidepressivo tricíclico

Uso clínico Dor neurogênica. Em dose de até 100 mg/ dia em dorcrônica grave (câncer, doenças reumáticas, nevralgia pósherpética, neuropatia pós traumática ou diabética).

Farmacocinética Absorvida rapidamente do trato gastrintestinal Alta ligação às proteínas plasmáticas Atinge concentrações plasmáticas em cerca de 6horas É parcialmente desmetilada por eliminação pré-sistêmica nofígado, dando o metabólito ativo, a nortriptilina. Meia vida da amitriptilina é de 15,1horas e a do seumetabólito nortriptilina é de 26,6horas. Início de ação lento, com duração de 1 a 3 semanas. Volume de distribuição = 12 18litros/kg. Eliminada lentamente, sobretudo pela urina.

Mecanismo de ação Aumenta a concentração na sinapse de norepinefrina ou deserotonina no SNC ao bloquear sua recaptação pelamembrana neuronal. (Atua mais na serotonina) A ação antidepressiva se relaciona melhor com asmudanças nas características dos receptores, produzidaspela administração crônica dos antidepressivos tricíclicosque com o bloqueio da recaptação dos neurotranmissores.

Isso explica o atraso de 2 a 4 semanas na respostaterapêutica. Aparecem importantes efeitos antimuscarínicos periféricos ecentrais devido a sua potente e alta afinidade de união aosreceptores muscarínicos. Efeitos sedantes por sua grande afinidade de união pelosreceptores H1 da histamina e possíveis efeitos depressoresmiocárdicos semelhantes aos produzidos pela quinidina.




Interação medicamentosa Corticóides, antihistamínicos ou antimuscarínicospotencializam os efeitos antimuscarínicos; principalmente osde confusão mental, alucinações e pesadelos.

O uso simultâneo com atropina pode bloquear adetoxificação da atropina e pode produzir íleo paralítico. Aumenta a ação dos anticoagulantes por inibição dometabolismo enzimático dos mesmos. Potencializa a depressão do SNC o que diminui o limiar dascrises convulsivas a doses elevadas e diminui os efeitos damedicação anticonvulsiva. O uso simultâneo com antitireóideos pode aumentar o riscode agranulocitose Barbitúricos diminuem os efeitos dos antidepressivostricíclicos Cimetidina inibe o metabolismo da amitriptilina e aumenta

sua concentração plasmática. Não é recomendado seu uso com IMAO devido ao aumentodo risco de convulsões graves e crises hipertensivas. Potencializam-se os efeitos pressores da nafazolinaoftálmica, oximetazolina nasal, fenilefrina nasal ou oftálmicaou xilometazolina nasal. Uso concomitante com drogas simpaticomiméticas podepotencializar os efeitos cardiovasculares e dar lugar aarritmias, taquicardia ou hipertensão.

Identificação Ponto de fusão Teste para cloretos Infravermelho (756, 770, 746, 969, 1014, 1258)

Solubilidade Solúvel em: água, álcool, cloreto de metileno e clorofórmio.Praticamente insolúvel em éter

Especificação 99,0% - 101,0%


Fármaco fotossensível

Faixa de fusão Entre 195 ºC e 199 ºC.

pH 5,0 6,0 em solução 1: 100

pKa 9,4 a 25 ºC

FCorreção /Fequivalência 1,0

Grandeza da diluição Não se aplica




Dosagem posológica usual

São necessárias de 1 a 6 semanas de tratamento para seobter a resposta antidepressiva desejada.

Adultos: 25mg 2-4 x / diaAdolescentes: 10mg 3 x / dia e 20mg ao deitar Idosos: 25mg ao deitar Doses máximas: 150mg/dia (ambulatorial) 300mg/dia (hospitalizados) 100mg/dia (idosos e adolescentes)

Fármaco de referência Tryptanol


Lactose, fosfato de cálcio dibásico, celulose, amido demilho, dióxido de silício coloidal, ácido esteárico, estearatode magnésio, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, talco, corantes azul

FD & C n

o

1, amarelo lake blend , amarelo FD & C n

o

6. Excipiente utilizado namanipulação

Fosfato cálcio dibásico 30%, sílica coloidal micronizada 1%,celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 30%, amido demilho 35 %, talco farmacêutico 4%.

Data de aprovação noFDA

20 de maio de 1983 (para comprimidos)

Doseamento Titulação potenciométrica com ácido perclórico (matériaprima) Ultravioleta (produto acabado): (239nm A1

1=504)

Tempo 45 minutos

Meio HCl 0,1M(900 mL)

Aparato Aparato 1Rotação 100 rpm

Dissolução (comprimidos)

Método de detecção Ultravioleta




Fármaco Cloridrato de Anfepramona

Fórmula molecular C13H19NO.HCl

Estrutura química


Categoria anorexígeno.

Uso clínico Tratamento de obesidade

Farmacocinética Os medicamentos anorexiantes noradrenérgicos são geralmentebem absorvidos no trato gastrintestinal atingindo nível de pico

plasmático nas primeiras duas horas. A sua remoção ocorre pormetabolização ou conjugação hepática, que produz metabólitosativos para algumas drogas (fenfluramina, dexfenfluramina,sibutramina), mas que inativa outras (anfetamina, fentermina). Ameia-vida é curta para a maioria desses medicamentos e longapara a fenfluramina, a dexfenfluramina e os metabólitos dasibutramina. Estudos indicam que o femproporex émetabolicamente dealquilado em anfetamina em animais, e seuuso resulta em testes positivos para anfetamina em humanos.Apesar disso, os efeitos estimulatórios do sistema nervoso centralsão menos notórios na prática clínica do que com outros agentescomo a dietilpropiona e o mazindol, muito embora a literatura

médica seja muito escassa em relação a estudos clínicoscontrolados com essa substância.

Mecanismo deação

As anfetaminas são drogas estimulantes da atividade do sistemanervoso central. Diminui a ingestão alimentar por mecanismonoradrenérgico.


Os inibidores da MAO podem potencializar o efeito simpa-tomimético de DUALID® S. Medicamentos com ação sobre Atireóide ou sobre o SNC podem reforçar o estímulo sobre o SNC.O efeito de alguns anti-hipertensivos (guanetidina, clonidina,metildopa) poderá ser atenuado. A utilização concomitante deDUALID® S e anestésicos voláteis poderá causar arritmias e crise

hipertensiva pré-operatória, recomendando-se a interrupção daadministração de DUALID® S alguns dias antes da intervençãocirúrgica. Pacientes diabéticos deverão ser adequadamentecontrolados quando da utilização da anfepramonaconcomitantemente a dietas hipocalóricas.

Identificação Por espectrofotometria de absorção no infravermelho.Deve atender ao teste de identificação de cloretos.




Solubilidade Facilmente solúvel em água, clorofórmio e em etanol, praticamenteinsolúvel em éter.

Especificação Entre 98,0% a 101,0%.

Faixa de fusão 168 ºC.

Dosagemposológica usual

DUALID S 25 mg: Em média, duas cápsulas ao dia DUALID S 50 e 75 mg: 1 cápsula ao dia

Fármaco dereferência

Dualid.

Excipiente dofármaco dereferência

Cada cápsula contém:75 mg Excipientes: ácido cítrico, silicato demagnésio, estearato de magnésio, amido, dióxido de silíciocoloidal, etilcelulose, goma laca, goma laca decerada, óleo derícino, sacarose e cápsula gelatinosa dura (constituída por gelatina,água purificada, lauril-sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal,ácido acético, corantes vermelho 40 e amarelo crepúsculo).

Excipiente utilizadona manipulação

Ácido tartárico 3%, dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 3%,celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp 100%.

Tempo 45 minutos

Aparato Aparato 2

Meio Água 900mL

Rotação 50 RPM


Meio de detecção Ultravioleta (253nm)




Fármaco Cloridrato de bupropiona

Fórmulamolecular

HCl

Estrutura química C13H18ClNO

Peso molecular 239.7

Categoria Antidepressivo

Uso clínico indicado no tratamento da dependência à nicotina e como adjuvantena cessação tabágica ou, eventualmente, como antidepressivo.

Farmacocinética Absorção: Após administração oral da bupropiona a voluntáriossadios, os picos de concentração plasmática são alcançados apósaproximadamente 3 horas. A bupropiona e seus metabólitosapresentam cinética linear, após administração crônica de 150 a 300mg por dia. Não existem alterações significativas na absorção dabupropiona, quando administrada com alimentos. Distribuição: Abupropiona é largamente distribuída com volume aparente dedistribuição de aproximadamente 2.000 l. A extensão de ligação dometabólito treo-hidroxibupropiona às proteínas é cerca da metade doque é observado com a bupropiona. Metabolismo: A bupropiona éextensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos dabupropiona foram identificados: a hidroxibupropiona, e os isômeros

amino-álcool treo-hidroxibupropiona e eritro-hidroribupropiona. Estesmetabólitos podem ter importância clínica, quando suasconcentrações plasmáticas são maiores que as da bupropiona. Ospicos de concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treo-hidroxibupropiona são alcançados aproximadamente 6 horas após aadministração de uma única dose de ZYBAN®. A eritro-hidroxibupropiona não pode ser medida no plasma após uma únicadose de ZYBAN®. Os metabólitos ativos são posteriormentemetabolizados a metabólitos inativos e excretados na urina.Eliminação: Após administração oral de 200 mg de bupropionamarcada com 14C em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcadaforam eliminados na urina e fezes, respectivamente. A fração da

dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%,um dado que está de acordo com o extenso metabolismo dabupropiona. Menos do que 10% desta dose de 14C foi encontradana urina como metabólitos ativos. O clearance médio aparente apósadministração oral de bupropiona é, aproximadamente, 200 L/H e ameia-vida de eliminação média da bupropiona é deaproximadamente 20 horas. A meia-vida de eliminação dahidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas e sua área sobrea curva, no estado de equilíbrio, é aproximadamente 17 vezes a dabupropiona.




Mecanismo deação

A bupropiona é um inibidor, relativamente seletivo, da recaptaçãode catecolaminas (norepinefrina e dopamina), com mínimo efeito narecaptação de indolaminas (serotonina) e não inibindo amonoaminoxidase (MAO). O exato mecanismo de ação através doqual a bupropiona aumenta a capacidade dos pacientes em abster-se do ato de fumar é desconhecido. Presume-se que o mecanismode ação da bupropiona seja mediado por mecanismosnoradrenérgicos e/ou dopaminérgicos. Minimizando os sintomas daabstinência nicotínica.


Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada em seuprincipal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, principalmenteatravés do citocromo P450IIB6 (CYP2B6). Deve-se ter cuidado aoadministrar ZYBAN® concomitantemente com drogas que afetam aisoenzima CYP2B6, tais como a orfenadrina, ciclofosfamida eisofosfamida. Embora a bupropiona não seja metabolizada pela

isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos têmdemonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidoresda via CYP2B6. Em um estudo de farmacocinética em humanos, aadministração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos dadesipramina. Este efeito foi mantido por pelo menos 7 dias após aúltima dose de bupropiona. O uso concomitante de ZYBAN® comoutras drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6 não tem sidoformalmente estudado. Por este motivo, a terapia concomitante comdrogas predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (taiscomo: betabloqueadores, antiarrítmicos, SSRIs, TCAs,antipsicóticos) deve ser iniciada pela dose inferior da faixa de dosesda medicação concomitante. Se ZYBAN® for adicionado ao

tratamento em pacientes que já estejam recebendo drogasmetabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada adiminuição da dose da medicação original, particularmente paraaquelas medicações concomitantes com estreito índice terapêutico.Recomenda-se cautela na administração de ZYBAN® em pacientesrecebendo levodopa. Dados clínicos limitados sugerem uma maiorincidência de reações adversas em pacientes tratados combupropiona e levodopa.

Identificação Ultravioleta - metanol 249, 296 nm. Infravermelho, principais picos 1560, 1691, 1458, 739 cm-1.

Solubilidade Solúvel em metanol, etanol, acetona, éter e benzeno.

Especificação Comprimidos de cloridrato de bupropiona: 90.0% a 110.0%


Conservar em recipientes bem fechados.






Adultos: Tratamento inicial: Recomenda-se que o tratamento sejainiciado enquanto o paciente ainda está fumando, tendo uma datade interrupção programada para as duas primeiras semanas de

tratamento com bupropiona (preferencialmente na segundasemana). O tratamento deve ser seguido por 7 a 12 semanas. Adose inicial é de 150 mg, administrada diariamente durante três diasconsecutivos, aumentando a seguir para 150 mg, duas vezes aodia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 8 horas entre dosessucessivas. Sugere-se evitar doses próximas ao horário de dormir.A dose única máxima não deve exceder 150 mg, e a dose diáriamáxima total não deve exceder 300 mg (2 comprimidos).Terapêutica de manutenção: A avaliação sistêmica da bupropiona,300 mg/dia, para a prevenção da recaída, demonstrou que otratamento por até 1 ano foi bem tolerado e eficaz. A decisão decontinuar o tratamento por períodos maiores que 12 semanas deve

ser estudada individualmente, e considerando-se os eventuaisbenefícios para o paciente, quanto ao êxito de cessação tabágica.


Zyban®


Cada comprimido contém: Cloridrato de bupropiona 150 mg;Excipientes (celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose,cloridrato de cisteína, estearato de magnésio, dióxido de titânio,polietilenoglicol, polissorbato 80, corantes azul FD & C no 2 evermelho FD & C no 40 e cera de carnaúba) q.s.p. 1 comprimido.

Excipienteutilizado na

manipulação

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio2%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp 100%.

Tempo 45 minutos

Meio Água (900mL)

Aparato 2

Rotação 50 rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta (252 nm) emsolução de HCL 0.1 N

Uso Incomum Uso da bupropiona no tratamento do Transtorno do Déficit deAtenção (TDAH) -http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol31/n3/117.html

Tabletes de liberação lenta de cloridrato de bupropiona podemser um tratamento efetivo para a desordem do desejo sexualhipoativo (HSDD) em mulheres - http://www.farmaco.ufsc.br/farmaco/bupropiona.htm

http://www.farmaco.ufsc.br/farmaco/bupropiona.htm

http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol31/n3/117.html




Fármaco Cloridrato de clomipramina

Fórmulamolecular

C19H24Cl2N2

Estrutura química


Categoria antidepressivo.

Uso clínico Os principais efeitos do anafranil são o combate à depressão e aosintomas obsessivos. Além desses efeitos possui também eficáciasuficiente para bloquear as crises de pânico. Uma outra situaçãofrequentemente usada é a dor crônica que encontra em associaçãode outras medicações com o anafranil bons resultados.

Mecanismo deação

Acredita-se que a atividade terapêutica de ANAFRANIL estejabaseada em sua capacidade de inibir a recaptação neuronal denoradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na fendasináptica, sendo a inibição da recaptação de 5-HT o componentemais importante dessas atividades. ANAFRANIL tem também umamplo espectro de ação farmacológica que inclui propriedades a1-adrenolítica, anticolinérgica, anti-histamínica e anti-serotoninérgica

(bloqueador do receptor para 5-HT). Efeito farmacodinâmico:ANAFRANIL atua na síndrome depressiva como um todo, incluindo-se especialmente aspectos típicos, tais como retardamentopsicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica inicia-se normalmente após 2-3 semanas de tratamento. ANAFRANILtambém exerce um efeito específico em distúrbio obsessivo-compulsivo, distinto de seu efeito antidepressivo. Em dor crônica,com ou sem causas somáticas, ANAFRANIL atua presumivelmentepela facilitação da neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.Na ejaculação precoce, ANAFRANIL atua presumivelmentediminuindo os estímulos adrenérgicos que causam a ejaculação eaumentando os fatores que provocam o controle inibitório da

ejaculação, principalmente a serotonina. Desta forma, ANAFRANILaumenta o tempo de latência para ejaculação devido à sua açãonos receptores alfa-adrenérgicos e colinérgicos e à inibição darecaptação da serotonina, envolvida na inibição da ejaculação.




Farmacocinética Absorção. Injetável: a clomipramina é completamente absorvidaapós injeção intramuscular. Após administração intravenosa ouintramuscular diária e repetida de doses entre 50 e 150mg deClomipramina, atingem-se as concentrações plasmáticas de steady-

state na segunda semana de tratamento. Essas variam de <15 a447ng/ml para clomipramina, e de <15 a 669ng/ml para o metabólitoativo desmetilclomipramina. Oral: a clomipramina é completamenteabsorvida do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade sistêmica daclomipramina inalterada é reduzida a cerca de 50% pelometabolismo hepático de primeira passagem paradesmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina não ésignificativamente afetada pela ingestão de alimentos. Apenas oinício da absorção pode ser ligeiramente retardado e, portanto otempo para pico prolongado. As concentrações plasmáticas desteady-state do metabólito ativo desmetilclomipramina acompanhamum padrão similar. Contudo, a uma dose de 75mg de Clomipramina

por dia, essas concentrações são 40 a 85% mais elevadas do queas de clomipramina. Distribuição: 97,6% da clomipramina se ligam aproteínas plasmáticas. O volume de distribuição aparente é de cercade 12 a 17 litros/kg de peso corpóreo. No fluido cerebrospinhal, aconcentração é equivalente a cerca de 2% da concentraçãoplasmática. A clomipramina passa para o leite materno emconcentrações semelhantes às do plasma. Biotransformação: amaior rota de biotransformação da clomipramina é a desmetilaçãopara desmetilclomipramina. Adicionalmente, a clomipramina e adesmetilclomipramina são hidroxiladas para 8-hidroxi-clomipraminae 8-hidroxi-desmetilclomipramina, mas pouco se conhece a respeitode sua atividade in vivo. A hidroxilação da clomipramina e da

desmetilclomipramina está sob controle genético semelhante ao dadebrisoquina. Em metabolizadores fracos de debrisoquina, isso podelevar a altas concentrações de desmetilclomipramina, enquanto asconcentrações de clomipramina são poucoinfluenciadas. Eliminação: após administração IM ou IV, aclomipramina é eliminada do plasma com uma meia-vida terminalmédia de 25h (de 20 a 40h) ou 18h, respectivamente. Aclomipramina administrada por via oral é eliminada do sangue comuma meia-vida média de 21h (de 13 a 36h), e adesmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36h. Cerca dedois terços de uma dose única de clomipramina são excretados naurina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e

aproximadamente um terço nas fezes. A quantidade declomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada naurina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada,respectivamente. Características nos pacientes: em pacientes idosos, graças aoclearance metabólico reduzido, as concentrações plasmáticas declomipramina em qualquer dose administrada são maiores do queem pacientes mais jovens. Os efeitos de insuficiência renal ehepática na farmacocinética da clomipramina não foram aindadeterminados.





Inibidores da MAO: Não administrar ANAFRANIL por pelo menos 2semanas após a interrupção do tratamento com inibidores da MAO(há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva,

hiperpirexia, mioclonia, agitação, delírio e coma). O mesmo se aplicaquando da administração de um inibidor da MAO após tratamentoprévio com ANAFRANIL. Nesses casos, o tratamento comANAFRANIL ou com um inibidor da MAO deverá ser inicialmenteadministrado em pequenas doses e gradualmente aumentado eseus efeitos monitorizados. Há evidências que sugerem queANAFRANIL pode ser administrado 24 horas após um inibidorreversível da MAO-A, tal como a moclobemida; mas o período dewashout (intervalo) de duas semanas deve ser observado se uminibidor da MAO-A for administrado após a utilização deANAFRANIL. Bloqueadores de neurônios adrenérgicos: ANAFRANILpode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo da guanetidina,

betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa. Pacientes quenecessitem de co-medicação para hipertensão deverão, portanto,ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente(p. ex.: diuréticos, vasodilatadores, betabloqueadores). Drogassimpatomiméticas: ANAFRANIL pode potencializar os efeitoscardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrinae fenilefrina (p. ex.: anestésicos locais). Depressores do SNC: Osantidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e deoutras substâncias depressoras centrais (p.ex.: barbitúricos,benzodiazepínicos ou anestésicos gerais). Agentes anticolinérgicos:Antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos dessesfármacos (p.ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-

histamínicos, atropina, biperideno) nos olhos, sistema nervosocentral, intestino e bexiga. Quinidina: Os antidepressivos tricíclicosnão podem ser empregados em combinação com agentes anti-arrítmicos do tipo quinidina. Inibidores seletivos da recaptação deserotonina: A co-medicação pode levar a efeitos aditivos no sistemaserotoninérgico. Fluoxetina e fluvoxamina podem também aumentara concentração plasmática de ANAFRANIL, com conseqüentesefeitos adversos. Indutores de enzimas hepáticas: Fármacos queativam o sistema enzimático monoxigenase do fígado (p. ex.:barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, nicotina e contraceptivosorais) podem acelerar o metabolismo e diminuir a concentraçãoplasmática da clomipramina, resultando em redução da eficácia.

Níveis plasmáticos de fenitoína e carbamazepina podem aumentar,com conseqüentes efeitos adversos. Pode ser necessário ajustar-sea dose desses fármacos. Neurolépticos: A co-medicação poderesultar em aumento da concentração plasmática dosantidepressivos tricíclicos, redução no limiar de convulsão e crisesconvulsivas. A combinação com tioridazina pode produzir arritmiascardíacas graves. Anticoagulantes: Os antidepressivos tricíclicospodem potencializar o efeito anticoagulante de fármacoscumarínicos pela inibição de seu metabolismo hepático. Amonitorização cuidadosa da protrombina plasmática é, portanto,recomendada. Cimetidina, metilfenidato, estrógenos: Esses



fármacos aumentam a concentração plasmática dos antidepressivostricíclicos; portanto, a dosagem do agente tricíclico deverá serreduzida. Incompatibilidade: A solução injetável de ANAFRANIL éincompatível com a solução injetável de Voltaren® e/ou Cataflam®.

Identificação Por espectrofotometria de absorção no infravermelho em solução de

0,1M de HCl, com comprimento de onda de máxima absorção em270nm. Deve atender ao atende ao teste para cloretos.

Solubilidade Facilmente solúvel em água e em diclorometano, solúvel em álcool epraticamente insolúvel em éter.

Especificação Entre 99,0% e 101,0% em relação à substância seca.

Mecanismos de degradação

As drágeas devem ser protegidas da umidade. As ampolas devemser protegidas da luz


pH Entre 3,5 e 5,0 (solução a 10%).

Dosagemposológica usual A posologia diária requerida tem grande variação de paciente parapaciente e situa-se entre 25 e 100 mg (1 a 4 drágeas de 25 mg, ou apartir de 50 mg). Se necessário, a posologia poderá ser aumentadapara 150 mg (2 comprimidos de 75 mg).Via oral: Iniciar o tratamento com 1 drágea de 25 mg, 2 a 3 vezes aodia, ou 1 comprimido SR de 75 mg, uma vez ao dia (preferivelmenteà noite). Aumentar a posologia diária gradualmente, por exemplo, 25mg nos primeiros dias (dependendo de como o medicamento fortolerado) para 4-6 drágeas de 25 mg ou 2 comprimidos de 75 mg(ANAFRANIL SR), durante a primeira semana de tratamento. Emcasos graves, a posologia poderá ser aumentada até um máximo de250 mg por dia. Via intramuscular: Iniciar o tratamento com 1-2ampolas de 25 mg; aumentar a posologia em 1 ampola diariamente,até que o paciente esteja recebendo 4-6 ampolas ao dia. Infusãointravenosa: Iniciar com 2-3 ampolas (50-75 mg), uma vez ao dia,diluídas e rigorosamente misturadas com 250-500 ml de soluçãosalina isotônica ou de glicose e administradas por meio de infusãointravenosa, durante um período de 1,5-3 horas.


Anafranil®





ANAFRANIL: Cada drágea de 10 mg contém 10 mg de cloridrato declomipramina. Excipientes: Lactose, amido, gelatina, glicerina, talco,estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose,

polivinilpirrolidona, dióxido de titânio, açúcar cristal, polietilenoglicol,celulose microcristalina, óxido de ferro amarelo, copolímero devinilpirrolidona e vinilacetato. Cada drágea de 25 mg contém 25 mgde cloridrato de clomipramina. Excipientes: Dióxido de silíciocoloidal, lactose, ácido esteárico, glicerina, amido, talco, estearatode magnésio, dióxido de titânio, hidroxipropilmetilcelulose,polivinilpirrolidona, açúcar cristal, óxido de ferro amarelo,polietilenoglicol, celulose microcristalina, copolímero devinilpirrolidona e vinilacetato. Cada ampola contém 25 mg decloridrato de clomipramina/2 ml. Excipientes: Glicerina e águabidestilada. ANAFRANIL SR: Cada comprimido divisível de liberaçãolenta contém 75 mg de cloridrato de clomipramina. Excipientes:

Dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico, estearato de cálcio,eudragit, hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato 80, óxido de ferrovermelho, dióxido de titânio e talco.


Fosfato cálcio dibásico 30%, sílica coloidal micronizada 1%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) 30%, amido de milho 35%, talcofarmacêutico 4%.

Tempo 30 minutos

Meio HCl 0,1N 500mL

Aparato Aparato 2

Rotação 50 RPM


Meio de detecção Ultravioleta (252nm)




Fármaco Cloridrato de clordiazepóxido

Fórmulamolecular

C16H14ClN3O,HCl

Estrutura química

.HCl Peso molecular 336,2

Categoria Ansiolítico, sedativo-hipnótico, anticonvulsivante e miorrelaxante.

Farmacocinética É absorvido rapidamente, liga-se muito fortemente a proteínas, sofrebiotransformação, dando quatro metabólitos ativos: demoxepam,desmetilclordiazepóxido, nordazepam e oxazepam. Sua meia-vidavaria de um a quatro dias. Início da ação: 15 a 45 minutos por viaoral, 15 a 30 por via intramuscular e 1 a 5 minutos por via venosa.Atinge concentração plasmática máxima, por via oral, em meia horaa duas horas. Eliminado lentamente pela urina.

Mecanismo de

ação

O clordiazepóxido é um derivado benzodiazepínico dotado de

propriedades ansiolíticas, sedativas e miorrelaxantes. Seu poderansiolítico, entretanto, é bem superior à sua ação miorrelaxante. Suaação ansiolítica decorre da complexação com receptoresespecíficos. Tais receptores estão situados nas sinapsesGABAérgicas em diferentes regiões do cérebro.

Solubilidade Solúvel em água, solúvel ou parcialmente solúvel em álcool,praticamente insolúvel em clorofórmio, éter e derivados do petróleo.


Identificação HCl: 246nm - A11=1112

Pico secundário: 308nm NaOH 0,1N: 262nm

Infravermelho: 1625 cm-1; 760 cm-1; 1260 cm-1; 690 cm-1; 1590 cm-1;850 cm-1.




pH Uma solução 1% de cloridrato de clordiazepóxido pura tem um pHde 2.5 a 3.5

N

N

NHMe

O

Cl




pKa 4,8

FCorreção /FEquivalência 1,12. Dosagemposológica usual

Via oral, 15 a 100 mg divididos em três ou quatro tomadas, ou umaao deitar. Idosos e crianças, 5 mg duas a quatro vezes.


Psicosedin®


Lactose, amido, goma arábica (comp. de 10mg), estearato demagnésio, talco, Eudragit, propanona, isopropanol, dióxido de titânio,carbowax, corante (comp. de 10mg), polivinilpirrolidona (comp. de25mg), celulose microcristalina (comp. de 25mg).

Excipienteutilizado namanipulação

Sílica coloidal micronizada 1%, lauril sulfato de sódio 1,5%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Tempo de dissolução dos comprimidos

30 minutos. Aparato: 1; 100 RPM; meio: suco gástrico simulado sempepsina, 900mL.


Como ocorre com todas as substâncias psicoativas, o efeito podeser intensificado pelo álcool. Anti-hipertensivos ou diuréticos usados como anti-hipertensivospodem potencializar os efeitos hipotensores dos benzodiazepínicosutilizados como pré-anestésicos em cirurgia. Bloqueadores dos canais de cálcio podem causar hipotensãoexcessiva.

Cimetidina pode inibir sua biotransformação. Uso incomum Dor: seus efeitos gabaérgicos podem exacerbar a dor;

Traumatismo crânio-encefálico: Benzodiazepínicos podem serutilizados no caso de convulsões; Tumor de hipófise;

Doseamento Produto acabado: ultravioleta com pico em 308nm. Matéria Prima: titulação potenciométrica em ácido perclórico.




Fármaco Diazepam

Fórmulamolecular

C16H13CIN2O

Estrutura química

Peso molecular 284,75 Categoria Benzodiazepínico

Uso clínico Indicado para alívio sintomático da ansiedade, tensão e outras queixassomáticas ou psicológicas associadas com a síndrome da ansiedade.Pode também ser útil como coadjuvante no tratamento da ansiedadeou agitação associada a desordens psiquiátricas.Útil no alívio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais(lesão, inflamação).Pode ser igualmente usado no tratamento da espasticidade devido àlesão dos interneurônios espinhais e supra-espinhais, tal como ocorrena paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e nasíndrome rígida.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas para desordens intensas,desabilitantes ou para dores extremas.

Farmacocinética Por via oral é rápida e completamente absorvido no tratogastrintestinal ligando-se extensivamente (97%) às proteínasplasmáticas e atingindo concentrações plasmáticas máximas em cercade 30 90 minutos Por via intravenosa, atinge concentrações séricas terapêuticas em 26 minutos, mas a duração da ação é curta por distribuir-serapidamente. Extensivamente biotransformado no fígado por N-desalquilação ehidroxilação dando nordazepam, oxazepam e temazepam. Meia vida de 27 37 horas para o diazepam e 50 100 horas para onordazepam Excretado pelos rins principalmente na forma de metabólitos, querlivres, quer conjugados.

Mecanismo de ação

Suas ações são devidas ao reforço do ácido gamaaminobutírico(GABA), o mais importante inibidor da neurotransmissão no cérebro.





Caso Diazepam seja usado concomitantemente com outrosmedicamentos de ação central, como os antipsicóticos,

ansiolíticos/sedativos, antidepressivos, hipnóticos, anticonvulsivantes,analgésicos narcóticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos,deve-se lembrar que seus efeitos podem potencializar ou serempotencializados por Diazepam. A ingestão concomitante de álcool não é recomendada devido aoaumento do seu efeito sedativo.Existe interação potencialmente relevante entre diazepam e oscompostos que inibem certas enzimas hepáticas (particularmentecitocromo P450 3ª). Estudos indicam que estes compostos influenciama farmacocinética do diazepam e podem aumentar e prolongar asedação. Esta reação ocorre com cimetidina, cetoconazol,fluvoxamina, fluoxetina e omeprazol.

Existem relatos de que a eliminação metabólica de fenitoína é afetadapelo diazepam.Cisaprida pode levar ao aumento temporário de efeito sedativo dosbenzodiazepínicos administrados via oral devido à absorção maisrápida.

Identificação Espectrofotometria (HCl 0,1N 242 nm, A11=1020)

Picos secundários = (284 nm, 366 nm) Infravermelho (1681, 1313, 705, 840, 1125, 740) Reação de cloretos Ponto de fusão Teste de cor: formaldeído com H2SO4 = laranja

Solubilidade Pouco solúvel em água Solúvel em álcool, clorofórmio, benzeno, acetona




Faixa de fusão Entre 131ºC e 135 ºC.

pKa 3,4

FCorreção /FEquivalência 1,0

Grandeza dadiluição

1:10


2 a 20 mg


Valium


Lactose, amido de milho, estearato de magnésio, óxido de ferroamarelo (Valium 5mg), índigo carmim (Valium 10mg).





manipulação

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido de milho

qsp 100%. Data de aprovação no FDA

07 de fevereiro de 2002.

Doseamento Titulação potenciométrica com ácido perclórico.

Tempo 45 minutos

Meio HCl 0,1M(900 mL)

Aparato Aparato 1

Rotação 100 rpm

Dissolução(cápsulas)





Fármaco Cloridrato de doxepina

Fórmulamolecular

C19H22ClNO

Estruturaquímica


Categoria antidepressivo.

Uso clínico Sinequan é prescrito para aliviar depressão, distúrbios do pânico,depressão ligada ao alcoolismo ou distúrbios mais graves, depressãopsicótica,dor crônica, fibromialgia, reduz a incidência de dores decabeça, ulceras, coceira e insônia.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do SINEQUAN não é completamenteconhecido. Ele não é um estimulante do sistema nervoso central,nem um inibidor da monoamino oxidase. A hipótese atual, é de queos efeitos clínicos são devido, ao menos em parte, a influencia natividade adrenérgica nas sinapses, de modo que a desativação danorepinefrina, pela reabsorção nos terminais nervosos, e impedida dese realizar.


O álcool aumenta o perigo em uma overdose de Sinequan.Nunca se deve combinar Sinequan com drogas conhecidas comoinibidores da MAO. Medicamentos desta categoria incluemantidepressivos como Nardil e Parnate.Se o paciente esta mudando do Prozac, deve esperar ao menos 5semanas após sua última dose de Prozac, antes de iniciar otratamento com Sinequan. Se o Sinequan for tomado concomitante com outra droga, o efeito dealguma das duas pode ser alterado.

Identificação Por espectrofotometria de absorção no infravermelho. O comprimentode onda de maior absorvância é 296nm.

Solubilidade Facilmente solúvel em água, em álcool e em diclorometano.

Especificação 98,0% a 101,0%. Mecanismos de degradação

Manter em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz

Faixa de fusão Entre 185ºC e 191oC.

pKa 9.0 (25º)

FCorreção /Fequivalência 1.13.


A dose média indicada para adultos é de 25mg, três vezes ao dia.Esta dose geralmente varia de 75mg a 150mg por dia. Em casosmais graves pode chegar a 300mg/dia





Sinequan ®


Cápsula: cápsulas gelatinosas, estearato de magnésio, lauril sulfatode sódio e amido. Fórmulas orais: glicerina, methylparaben, folhas de peppermint,propylparaben, e água.

Excipienteutilizado na manipulação

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)1%, lauril sulfato de sódio1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido de milhoqsp 100%.


Tempo 30 minutos

Meio Água 900 mL

Aparato Aparato 1

Rotação 50 rpm






Fármaco Cloridrato de fluoxetina

Fórmulamolecular

C17H18F3NO. HCl

Peso molecular 345,79 Estrutura química

Categoria Antidepressivo e agente antiobssional

Farmacocinética Absorvida rapidamente do trato gastrintestinal. Amplamentedistribuída pelo organismo. Liga-se extensivamente a proteínas(94,5%). Atinge concentrações plasmáticas máximas em 6 a 8horas. Início de ação entre 1 a quatro semanas. Sofre extensabiotransformação hepática à norfluoxetina (cuja potência eseletividade como bloqueador da captação da serotonina sãoequivalentes às da fluoxetina) e outros metabólitos não identificados.Atinge a concentração sérica máxima, com dose de 40mg, de 15 a55 ng/mL; com doses múltiplas ( 40 mg por dia durante 30 dias ) ,91 a 302 ng/mL de fluoxetina e 72 a 258 ng/mL de norfluoxetina.Meia-vida de eliminação: da fluoxetina, 2 a 3 dias; da norfluoxetina,7 a 9 dias; essa eliminação lenta é responsável pelo acúmulo dofármaco em regimes de uso prolongado; nos pacientes cominsuficiência hepática a meia-vida de eliminação é prolongada, 7,6 e12 dias, respectivamente, para a fluoxetina e norfluoxetina. Éexcretada principalmente (80%) pela urina, sobretudo na forma demetábolitos, quer livres quer conjugados; pequenas porções (15%)aparecem nas fezes.

Mecanismo de ação

Age por inibição da captação da serotonina em nível do córtexcerebral, por um mecanismo não competitivo, por inibição dabomba de amina dos neurônios serotoninérgicos e plaquetas.

Interaçõesmedicamentosas

Pode prolongar a meia-vida do Diazepam. Pode causar efeitoadverso se tomada simultaneamente com outro fármaco (digitoxina,por exemplo) que também se liga fortemente a proteínas. Álcool e

outros depressores do sistema nervoso central podem potencializarseus efeitos. Inibidores da MAO podem acarretar criseshipertensivas; deve-se considerar intervalo de pelo menos, cincosemanas entre a suspensão da Fluoxetina e o início de tratamento.Triptofano causa agitação, inquietação e distúrbios gastrintestinais.

Solubilidade Solúvel em metanol, etanol, clorofórmio, ligeiramente solúvel emágua (14g/L)





Identificação Teste para cloretosInfravermelho, picos: 2986,2772,1614,1329,1257,1122 cm-1.Ultravioleta, picos: Metanol (PA): 227,264,268,275 nm.

Ácido Sulfúrico 0,025 M: 226,5 nm. Doseamento Titulação potenciométrica com ácido perclórico.



Faixa de fusão Entre 158,4ºC e 158,9ºC.

pH 4,5 e 6,5 (solução 1%).

FCorreção /FEquivalência 1,12.


Via oral adulto, 20mg ao dia, administrada de manhã; se necessário,pode-se aumentar a dose até 80mg ao dia. Não se determinamsegurança e eficácia em crianças.


Prozac®


Sacarina sódica 11,19 mg, celulose microcristalina, manitol, sorbitol,sabor de anis, sabor de menta, dióxido de silicone, amido em pó,fumarato sódico estearílico e crospovidona.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido de milhoqsp 100%.

Data deaprovação noFDA

29/12/1987

Dissolução Meio: 900 ml água Aparato: 2 Tempo: 30 mim Rotação: 50 rpm Método de detecção: Ultravioleta




Fármaco Cloridrato de imipramina

Fórmulamolecular

C19H24N2.HCl

Estrutura química

HCl


Categoria Antidepressivo tricíclico

Farmacocinética A absorção a partir do trato gastrintestinal é rápida e quasecompleta. Administrada por via oral, na primeira passagem pelofígado, é parcialmente convertida em desmetilimipramina (metabólito com atividade também antidepressiva). Cerca de 86% daimipramina se ligam a proteínas plasmáticas. Biodisponibilidade de30 75%. Biotransformação: metabolizado no fígado. Meia - vidamédia de 19h (alcoólicos: 10,9h; crianças: 14,5h). É eliminada pelaurina (80%) e pelas fezes (20%).

Mecanismo deação

A principal atividade terapêutica é a inibição da recaptação neuronalde noradrenalina (NA) e serotonina (5 HT).

Solubilidade Solúvel em água (1 em 2), em etanol (1 em 1,5) e em clorofórmio (1em 1,5); praticamente insolúvel em éter.

Especificação 98,0 a 102,0% em relação à substância seca. Identificação Infravermelho, picos: 740, 747, 765, 1230, 110 e 756 cm-1.

Ultravioleta, picos: - Ácido aquoso: 251nm (A11=298nm).

- Base aquosa: 252nm


Oxidação.

Faixa de fusão Entre 174 C e 175 C.

pKa 9,5 (24 C).


75 150 mg (cápsulas).

Fármaco dereferência Tofranil Pamoato (cápsulas).


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido de milhoqsp 100%.





Corticóides, amantadina, anti-histamínicos ou antimuscarínicosintensificam efeitos antimuscarínicos, principalmente confusãomental, alucinações e pesadelos. Também podem reduzir os efeitosda medicação anticonvulsiva; Cimetidina pode inibir o metabolismo

da imipramina e aumentar a concentração plasmática. O usosimultâneo com guanitidina ou clonidina pode diminuir os efeitoshipotensores destes medicamentos; Anticoncepcionais orais quecontém estrogênio podem aumentar a biodisponibilidade daimipramina; O haloperidol, as fenotiazinas ou os tioxantenosprolongam e intensificam o efeito dos antidepressivos tricíclicos. Ouso de metilfenidato aumenta as concentrações de imipramina.


Outros usos Pânico, condições dolorosas crônicas, terror noturno, enuresenoturna ( apenas em pacientes acima de 5 anos e somente se ascausas orgânicas tiverem sido excluídas).

Tempo dedissolução doscomprimidos

45 minutos em ácido clorídrico 0,1M No mínimo 75% é dissolvido. Rotação: 100 rpm




Fármaco Cloridrato de maprotilina

Fórmula

molecular

C20H23N.HCl

Estrutura química


Categoria Antidepressivo tetracíclico

Uso clínico É indicação para tratar vários tipos de depressão, e também outrostranstornos depressivos, caracterizados por ansiedade, disforia ouirritabilidade; estados apáticos (especialmente nos idosos); sintomaspsicossomáticos e somáticos com depressão e/ou ansiedadesubjacentes.

Mecanismo deação

LUDIOMIL é um antidepressivo tetracíclico que exibe uma série depropriedades terapêuticas comuns aos antidepressivos tricíclicos.Apresenta um espectro de ação bem equilibrado, melhorando ohumor e aliviando a ansiedade, a agitação e o retardamentopsicomotor. LUDIOMIL influencia favoravelmente os sintomassomáticos dos quadros de depressão mascarada. A maprotilina,substância ativa de LUDIOMIL difere estruturalmente efarmacologicamente dos antidepressivos tricíclicos. Possui efeitoinibidor potente e seletivo sobre a recaptação da noradrenalina nosneurônios pré-sinápticos, nas estruturas corticais do sistema nervosocentral, mas quase não exerce efeito inibidor na recaptação daserotonina. A maprotilina apresenta afinidade de fraca a moderadapelos adrenoceptores alfa-1 centrais, acentuada atividade inibitóriacom os receptores H1 de histamina e um efeito anticolinérgicomoderado. O envolvimento durante tratamento a longo prazo dealterações na reatividade funcional do sistema neuroendócrino(hormônio de crescimento, melatonina, sistema endorfinérgico) e/ouneurotransmissores (noradrenalina, serotonina, GABA), é tambémconsiderado no mecanismo de ação.

Identificação Uma solução (1 para 200) responde para o teste de cloreto, quandotestada como especificado para cloridratos alcalóides.Absorção no ultravioleta, os comprimentos de máxima absorvânciavariam de 266nm a 272nm. Absorção no infravermelho.

Solubilidade Pouco solúvel em água, praticamente insolúvel em acetona, solúvelem álcool e bastante solúvel em metanol e clorofórmio.

Especificação 99.0% a 101.0%




Farmacocinética Absorção: Após a administração oral única dos comprimidosrevestidos, o cloridrato de maprotilina é lento, porém completamenteabsorvido. A biodisponibilidade absoluta média é de 66%-70%. Em 8

horas, após uma dose oral de 50 mg, são obtidos os picos deconcentração plasmática de 48-150 nmol/litro (13-47 ng/ml). Apósadministração oral ou intravenosa repetida diária de 150 mg deLUDIOMIL, são atingidas, durante a segunda semana de tratamento,concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio)de320-1.270 nmol/litro (100-400 ng/ml), independente de a dose diáriater sido administrada em forma única ou em três frações. Asconcentrações no steady-state (estado de equilíbrio) são linearmenteproporcionais à dose, embora as concentrações variem muito deuma pessoa para outra. Distribuição: O coeficiente de partição damaprotilina entre o sangue e o plasma é 1,7. O volume médio dedistribuição aparente é de 23-27 litros/kg. A maprotilina liga-se a

proteínas plasmáticas em 88% a 90%, independentemente da idadeou enfermidade do paciente. As concentrações no fluidocerebroespinhal são de 2%-13% das concentrações séricas.Biotransformação: A maprotilina é amplamente metabolizada:apenas 2% a 4% da dose são eliminados de forma inalteradaatravés da urina. O principal metabólito é o desmetil derivado,farmacologicamente ativo. Há muitos metabólitos hidroxilados e/oumetoxilados, de menor importância, que são excretados comoconjugados através dos rins. Eliminação: A maprotilina é eliminadado sangue com meia-vida média de 43-45 horas. O clearance(depuração) sistêmico médio encontra-se entre 510 e 570 ml/min.Em 21 dias, cerca de dois terços de uma dose única são excretados

através da urina, predominantemente como metabólitos livres econjugados, e cerca de um terço nas fezes. Características empacientes: As concentrações no steady-state (estado de equilíbrio)em pacientes idosos (idade acima de 60 anos) apresentam-se maisaltas do que em pacientes mais jovens, quando recebem as mesmasdoses; a meia-vida de eliminação aparente é mais longa e a dosedeve ser reduzida à metade. Na insuficiência renal (clearance(depuração) de creatinina entre 24-37 ml/min), desde que a funçãohepática ainda esteja normal, a meia-vida de eliminação e excreçãorenal da maprotilina é pouco afetada. A eliminação dos metabólitospela urina é reduzida, mas isso é compensado pela maior eliminaçãovia bile.

Faixa de fusão Entre 92ºC e 94ºC. Dosagemposológica usual

Não exceder a dose diária de 150 mg. Depressão leve a moderada(especialmente em pacientes de ambulatório): Doses de 25 mg, 1-3vezes ao dia, ou 25-75 mg, uma vez ao dia, dependendo dagravidade dos sintomas e da resposta do paciente. Depressão grave(especialmente em pacientes hospitalizados): Doses de 25 mg, trêsvezes ao dia, ou 75 mg, uma vez ao dia. Outros transtornosdepressivos; crianças e adolescentes: Inicialmente recomenda-se 10mg, três vezes ao dia, ou 25 mg, uma vez ao dia.





Inibidores da MAO: Não administrar LUDIOMIL por ao menos 14dias após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO, (hárisco de interações graves, tais como hipertermia, tremores,

convulsões crônicas generalizadas, delírio e possível óbito). Omesmo se aplica quando da administração de um inibidor da MAOapós tratamento prévio com LUDIOMIL. Bloqueadores adrenérgicos:LUDIOMIL pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo daguanetidina, da betanidina, da reserpina, da clonidina e daalfametildopa. Os pacientes que necessitam de co-medicação parahipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivosde mecanismo de ação diferente (p. ex.: diuréticos, vasodilatadoresou betabloqueadores, que não sofram acentuada biotransformação).A descontinuação brusca de LUDIOMIL pode também resultar emhipotensão grave. Drogas simpatomiméticas: LUDIOMIL podepotencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, da

noradrenalina, da isoprenalina, da efedrina e da fenilefrina, assimcomo os das gotas nasais e dos anestésicos locais (p. ex.: emodontologia). Acompanhamento rigoroso (pressão arterial, ritmocardíaco) e ajuste cuidadoso de dosagem são, portanto necessários.Agentes anticolinérgicos: LUDIOMIL pode potencializar os efeitosdesses fármacos (p. ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos,atropina, biperideno, anti-histamínicos) na pupila ocular, no sistemanervoso central, no intestino e na bexiga. Quinidina: LUDIOMIL nãopode ser administrado em combinação com agentes antiarrítmicosdo tipo quinidina. Os efeitos anticolinérgicos da quinidina podemcausar sinergismo relacionado à dose com LUDIOMIL.Neurolépticos: A co-medicação com estes pode resultar em aumento

dos níveis plasmáticos de LUDIOMIL, em redução no limiar deconvulsão e em crises. A combinação com a tioridazina podeproduzir arritmias cardíacas graves. Indutores de enzimas hepáticas:Os fármacos que ativam as enzimas microssomais do fígado, taiscomo, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina e contraceptivos oraispodem acelerar o metabolismo de LUDIOMIL, resultando emredução de sua eficácia. Se necessário, a dosagem deve seradaptada. Os níveis plasmáticos de fenitoína e carbamazepinapodem também aumentar, com os efeitos adversoscorrespondentes. Pode ser necessário ajustar-se a dose dessesfármacos em tais casos. Metilfenidato: A concentração plasmáticados antidepressivos tricíclicos pode aumentar e, portanto, ter

intensificados seus efeitos. Propranolol: As concentraçõesplasmáticas da maprotilina podem se elevar, quando o fármaco éadministrado concomitantemente com os betabloqueadores quesofrem biotransformação substancial, como o propranolol. Em taiscasos, deve-se monitorizar os níveis plasmáticos e ajustar-seadequadamente a dosagem. Anticoagulantes: LUDIOMIL podepotencializar o efeito anticoagulante de fármacos cumarínicos pelainibição de seu metabolismo no fígado. É recomendada amonitorização cuidadosa da protrombina plasmática.Se necessário, deve-se reduzir a dosagem do anticoagulante.Sulfoniluréias orais e insulina: A co-medicação com tais fármacos



pode potencializar seu efeito hipoglicêmico. Os pacientes diabéticosdevem monitorizar sua glicose sangüínea quando do início oudescontinuação do tratamento com LUDIOMIL. Inibidores seletivosda recaptação de serotonina: A co-medicação com fluoxetina oufluvoxamina pode resultar em aumento acentuado da concentração

plasmática de LUDIOMIL, com os efeitos adversos correspondentes.Pela meia-vida longa da fluoxetina e da fluvoxamina, esse efeitopode ser prolongado. Depressores do SNC: Os pacientes queutilizam LUDIOMIL devem ser alertados de que sua resposta aoálcool, aos barbitúricos e a outras substâncias depressoras centraispode ser exacerbada. Benzodiazepínicos: A co-medicação com osbenzodiazepínicos pode causar aumento na sedação. Cimetidina:Embora não relatado com relação a LUDIOMIL, a cimetidinademonstra inibir o metabolismo de vários antidepressivos tricíclicos,resultando em aumento da concentração plasmática dos mesmos eno aumento dos efeitos colaterais (boca seca, distúrbios da visão).Pode ser necessário, portanto, reduzir-se a dosagem de LUDIOMIL,

quando administrado concomitantemente com a cimetidina. Dosagemposológica usual

Não exceder a dose diária de 150 mg. Depressão leve a moderada(especialmente em pacientes de ambulatório): Doses de 25 mg, 1-3vezes ao dia, ou 25-75 mg, uma vez ao dia, dependendo dagravidade dos sintomas e da resposta do paciente. Depressão grave(especialmente em pacientes hospitalizados): Doses de 25 mg, trêsvezes ao dia, ou 75 mg, uma vez ao dia. Outros transtornosdepressivos; crianças e adolescentes: Inicialmente recomenda-se 10mg, três vezes ao dia, ou 25 mg, uma vez ao dia.


Ludiomil


Cada comprimido envernizado de LUDIOMIL contém 25 ou 75 mgde cloridrato de maprotilina. Excipientes: Lactose, amido, fosfatotricálcico, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio,ácido esteárico, polissorbato 80, hidroxipropilmetilcelulose, óxido deferro amarelo, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio. Cadaampola de LUDIOMIL contém 25 mg de metanossulfonato demaprotilina. Excipientes: Manitol, ácido metanossulfônico e água.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 67,5%, amido demilho 30%.


Tempo 60 minutos Meio HCl diluído (7 em 1000) 900mL

Aparato Aparato 2

Rotação 50 rpm


Método de detecção Ultravioleta.




Fármaco Cloridrato de nortriptilina

Fórmulamolecular

C19H21N.HCl

Estrutura química


Categoria Antidepressivo tricíclico.

Uso clínico Suas principais indicações são para tratar depressão, sendo que dostricíclicos este é o mais recomendável para os idosos. Possui aindaboa eficácia para bloquear as crises de pânico, para inibir a enurese

noturna (crianças que urinam enquanto dormem depois de já teremadquirido controle).

Mecanismo deação

PAMELOR (cloridrato de nortriptilina) é um antidepressivo tricícliconão inibidor da monoaminoxidase. O mecanismo de melhora dohumor por antidepressivos tricíclicos é, no momento, desconhecido.PAMELOR inibe a atividade de diferentes substâncias, como ahistamina, a serotonina e a acetilcolina. Ele aumenta o efeitovasoconstritor da norepinefrina, mas bloqueia a respostavasoconstritora da feniletilamina. Estudos sugerem que anortriptilina interfere no transporte, na liberação e noarmazenamento das catecolaminas.

Identificação - Absorção no infravermelho - Absorção no ultravioleta em solução de metanol, com

comprimento de onda de máxima absorção em 239nm.

Solubilidade Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em clorofórmio e emetanol (96%), praticamente insolúvel em éter.



As cápsulas devem ser protegidas do calor (manter abaixo de30°C), da umidade e da luz.

Faixa de fusão Varia entre 216º e 220º C, mas a diferença do ponto de início para ofinal da fusão, não é maior do que 3º C.

pKa 9.7

FCorreção /FEquivalência 1.14 Dosagemposológica usual

Dose usual para adultos: 25 mg, três ou quatro vezes ao dia.Pacientes idosos e adolescentes: 30 mg a 50 mg por dia, em 2 ou 3administrações, ou a dose total diária pode ser administrada umavez ao dia.


Pamelor®






Ver contra-indicações a respeito do uso concomitante cominibidores da MAO. A administração de reserpina durante otratamento com um antidepressivo tricíclico pode produzir efeito

estimulante em alguns pacientes deprimidos. Recomendam-sesupervisão rigorosa e ajuste cuidadoso da posologia quandoPAMELOR for administrado em associação com outrosmedicamentos anticolinérgicos ou simpatomiméticos. Aadministração concomitante de cimetidina pode aumentarsignificativamente as concentrações plasmáticas de antidepressivostricíclicos. O paciente deve ser informado de que o efeito de bebidasalcoólicas pode ser potencializado. Há relato de um caso dehipoglicemia significativa em um paciente com diabetes tipo II emtratamento com clorpropamida (250 mg/dia), após a adição denortriptilina (125 mg/dia). Drogas metabolizadas pelo citocromoP450 II D6: Uma pequena parcela da população (3% a 10%)

apresenta redução da atividade de algumas enzimas que participamda metabolização de drogas, como a isoenzima P450 II D6 dosistema citocromo P450. Diz-se que tais indivíduos sãometabolizadores lentos de medicamentos como o dextrometorfano eos antidepressivos tricíclicos. Eles podem ter concentraçõesplasmáticas muito elevadas, com doses usuais de antidepressivostricíclicos. Além disso, certos fármacos metabolizados por essaisoenzima, inclusive muitos antidepressivos (tricíclicos, inibidoresseletivos da recaptação da serotonina e outros), podem inibir suaatividade, fazendo com que metabolizadores normais seassemelhem a metabolizadores lentos no que se refere a outrosmedicamentos metabolizados por esse sistema enzimático,

produzindo interações medicamentosas. No uso concomitante deantidepressivos tricíclicos com outros medicamentos metabolizadospelo citocromo P450 II D6 pode ser necessária uma redução dasdoses geralmente prescritas, tanto do tricíclico como do outromedicamento. Portanto, a co-administração de antidepressivostricíclicos com outros medicamentos metabolizados por estaisoenzima, inclusive outros antidepressivos, fenotiazínicos,carbamazepina, antiarrítmicos do tipo IC (propafenona, flecainida ouencainida), ou que inibam essa enzima (por exemplo a quinidina),deve ser realizada com cuidado.


manipulação

Dióxido de silício coloidal (Aersoil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) 20%, amido de

milho qsp 100%.Tempo 30 minutos

Meio Água 500mL

Aparato Aparato 1

Rotação 100 rpm


Método de detecção Ultravioleta.




Fármaco Cloridrato de sertralina

Fórmulamolecular

C17H17NCl2. HCl

Estrutura química


Categoria Antidepressivo

Uso clínico Tratamento de sintomas de depressão, incluindo depressãoacompanhada por sintomas de ansiedade, em pacientes com ousem história de mania. Transtorno obsessivo compulsivo (TOC).Transtorno do pânico.

Farmacocinética A sertralina não tem afinidade pelos receptores muscarínicos(colinérgicos), serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos,histaminérgicos, gabaérgicos ou benzodiazepínicos, e exibe umafarmacocinética proporcional à dose na faixa de 50 a 200mg. Nohomem, após uma dose diária oral única na faixa de 50 a 200mgdurante 14 dias, as concentrações plasmáticas pico (Cmax) dasertralina são produzidas entre 4½ e 8½ horas após a dose. Ameia-vida de eliminação terminal plasmática de sertralina é de

aproximadamente 26 horas. Em concordância com a meia-vidade eliminação terminal, há um acúmulo aproximado do dobro atéchegar a concentrações estáveis, que são alcançadas depois de1 semana com 1 dose diária única. Cerca de 98% da drogacirculante se unem as proteínas plasmáticas. Estudos emanimais indicam que a sertralina tem um grande volume aparentede distribuição e uma primeira passagem metabólica ampla. Oprincipal metabólito, N-desmetilsertralina, é substancialmentemenos ativo in vitro que a sertralina (cerca de 8 vezes) e évirtualmente inativo em testes farmacológicos in vitro. A meia-vida da N-desmetilsertralina está na faixa de 62 a 104 horas. Nohomem, a sertralina e a N-desmetilsertralina são metabolizadas

de forma extensa, e os metabólitos resultantes são excretadoscom as fezes e a urina em quantidades similares. Somente umapequena quantidade (<0,2%) da sertralina é excretada pela urinasem modificação. A farmacocinética da sertralina em pacientesidosos é similar à dos adultos mais jovens. Dado que abiodisponibilidade das cápsulas de sertralina é aumentada napresença de alimentos, recomenda-se administrá-la nasrefeições.




Mecanismo deação

O cloridrato de sertralina é um derivado da naftilamina. Asertralina é um inibidor potente da recaptação neuronal deserotonina, pelo que produz uma potenciação dos efeitos da5HT. O fármaco tem efeitos apenas muito débeis sobre arecaptação neuronal de norepinefrina e dopamina; não possuiação estimulante, sedativa ou anticolinérgica, nemcardiotoxicidade em animais.


Recomenda-se monitorar as concentrações plasmáticas defenitoína, quando administrada concomitantemente com asertralina. Sumatriptano: o paciente pode apresentar fraqueza,hiper-reflexia, incoordenação motora, confusão, ansiedade eagitação. Varfarina: aumenta o tempo de protrombina. Podedeslocar a digoxina e varfarina de seus locais de ligação àsproteínas. Pode reduzir a depuração da tolbutamida. Inibidoresda MAO podem causar confusão, agitação, inquietação,

sintomas gastrintestinais e até convulsões graves e criseshipertensivas.

Identificação Infravermelho: principais picos 1470, 1135, 825, 790, 760 cm -1.Ultravioleta: 265, 273, 281nm.

Solubilidade Solúvel em água 3,8mg/mL (pH 5.3) pH dependente. Insolúvelem clorofórmio: metanol (1:1), HCl, etanol, dimetil sulfóxido, HClmetanólico e N,N-dimetilformamida.

Especificação Entre 97,0% e 102,0%.




pka 9.48 0, 04, água; 8.5, etanol: água (1:1); 8.6, metanol: água(40:60).

Fcorreção /Fequivalência 1,12


Depressão e TOC: 50mg/dia VO. Transtorno do pânico:25mg/dia, aumentando para 50mg/dia após uma semana. Caso aresposta terapêutica seja inadequada, pode-se aumentar a doseem intervalos de 1 semana. Dose máxima recomendada desertralina - 200mg/dia.


ZOLOFT ®


O concentrado oral do zoloft 60 mL contém: glicerina, álcool(12%), mentol e BHT.


Estearato de magnésio 0,5%, sílica coloidal 1%, amido de milho(seco) 30%, lauril sulfato de sódio 1,5%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100%.

Doseamento Espectrofotometria de absorção no ultravioleta.




Tempo 45 minutos

Meio Tampão acetato de sódio 4,5(900mL)

Aparato 2

Rotação 75 rpm

Dissolução

(comprimidos)

Método de detecção Absorção no UV (274nm)

Uso incomum Sertralina para o tratamento do prurido em pacientes cominsuficiência renal http://www.renal.org.ar/revista/52/5217.htm

Sertralina e pancreatite aguda: relato de casohttp://www.scielo.br/pdf/rbp/v26n1/en_a11v26n1.pdf

http://www.scielo.br/pdf/rbp/v26n1/en_a11v26n1.pdf

http://www.renal.org.ar/revista/52/5217.htm





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Cloridrato de amitriptilina


1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do cloridrato de

amitriptilina.

1.1. Função: Antidepressivo.

1.2. Especificação: o cloridrato de amitriptilina contém não menos que 99,0% e nomáximo o equivalente a 100,5% de C20H23.HCl, calculada em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário.

NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. Farmacopéia Brasileira 3ª edição, p. 244; USP 25, p. 125; British Pharmacopoeia 1999 CD ROM v3.0; Clarke's, p. 346.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de amitriptilina






aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco, ou pequenos cristais brancos ou quase brancos,

inodoro ou quase inodoro. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, álcool, clorofórmio e em metanol; insolúvel eméter

6.3. Testes de Identificação: A.Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 195º e 199º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes de

identificação item 6.1. 6.4. Acidez e Alcalinidade: dissolva, aquecendo ligeiramente, 0,20 g da amostra emágua isenta de dióxido de carbono e complete o volume a 10 mL com o mesmo solvente.Junte 0,1 mL de vermelho de metila SI e 0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 N: a soluçãodeve corar-se de amarelo. Junte 0,4 mL de ácido clorídrico 0,01 N: a solução deve corar-se de vermelho.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de amitriptilina



6.5. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação do pH.Preparar uma solução da amostra a 1,0%, o pH deverá estar entre 5,0 e 6,0.

6.6. Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Esta não deverá ser superior a 0,5% (1g 100ºC e 105ºCpor 2 horas).

6.7. Doseamento: Dissolva 235,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 31,39 mg deC20H23.HCl.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de anfepramona




de anfepramona.

1.1. Sinonímia: Cloridrato de dietilpropiona.

1.2. Função: Anorexígeno.

1.3. Especificação: o cloridrato de anfepramona pode conter 1% de ácido tartárico comoagente estabilizante. Contém não menos que 98,0% e não mais que o equivalente101,0% de C13H19NO3.HCl calculado em relação à substância seca.

1.4. Conservação: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, umidade e àtemperatura inferior a 25oC.


3. Referências Bibliográficas: NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. British Pharmacopoeia 1993, volume I, p.220. Merck Index 12th Edition, p.528. Clarke s, p.538.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros

mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de anfepramona





aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco, inodoro ou quase inodoro.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, clorofórmio e em etanol, praticamente insolúvelem éter.

6.3. Testes de Identificação: A.Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir em torno de 168º C. B.Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP

de Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C.Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testesde identificação item 6.1.

6.4. Bromo Livre: coloque 0,05 mL de uma solução 10% p/v sobre papel de amido-iodeto: não ocorre formação de coloração.

6.5. Doseamento: Dissolva 180,0 mg, exatamente pesados em 100 mL de ácido acéticoglacial. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v em ácido acético).Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. CadamL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 24,18 mg de C13H19NO3.HCl.






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Cloridrato de bupropiona

POP MP XX


1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor de cloridrato

de bupropiona.

1.1. Função: antidepressivo / tratamento de dependência nicótica.

1.2. Especificação: o cloridrato de bupropiona contém não menos que 98,0% e não maisque o equivalente a 102,0% de C13H18ClNO.HCl (PM = 276,21).



3. Referências bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração.

BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 26 NF 21 Supplement 2.

4. Siglas e definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas

SV Solução volumétrica SI Solução indicadora SQR Substância química de referência






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Sistema de Gestão da Qualidade Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima

Cloridrato de bupropiona


5. Autoridades e responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL.

Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científicoaos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó branco.

6.2. Solubilidade: proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em água, em ácido clorídrico 0,1N e em álcool.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de fusão: proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto defusão, devendo estar compreendido entre 233oC e 234oC.B. Por espectrofotometria de absorção no infravermelho: proceder conforme descrito no

POP de Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no infravermelho.C. Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Métodos de identificação,devendo atender ao teste para cloretos.

6.4. pH: proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação de pH.Uma solução a 1% p/v da amostra fornece um pH entre 4,2 e 5,2.

6.5. Conteúdo de cloretos: Entre 12,6% e 13,1%.

6.6. Perda por dessecação: proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por dessecação e água. Não mais que 0,5%.

6.7. Doseamento: Dissolva 207,0 mg da amostra em 100 mL de ácido acético glacial R.Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v em ácido acético). Titule comácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mLácido perclórico 0,1 M SV corresponde a 27,62 mg de C13H18ClNO. HCl.






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Cloridrato de clomipramina

POP MP XX


1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor docloridrato de clomipramina.


1.2. Especificação: o cloridrato de clomipramina contém no mínimo 99,5% e no máximoo equivalente a 101,0% de C19H24Cl2N2, calculada em relação à substância seca.



2. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.653. Clarke s, p.479.


g microgramas


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de clomipramina



6.Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino, branco ou amarelado, ligeiramente higroscópico.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água e em diclorometano, solúvel em álcool epraticamente insolúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo decompor em torno de 191º a 195º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1. D. Teste D (Farmacopéia Européia): Dissolva cerca de 5 mg da amostra em 2 mL deácido nítrico R. Deve desenvolver-se coloração azul intensa.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação do pH.Preparo da solução S: dissolva 2,0 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono ecomplete o volume a 20 mL com o mesmo solvente. O pH da solução S deve estar entre3,5 e 5,0.

6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. Utilize 2,0 g da amostra e prepare o padrão com 4 mL de solução contendo 10ppm de chumbo. Limite 20 ppm.


6.7. Doseamento: Dissolva 263,0 mg, exatamente pesados, em 100 mL de ácido acéticoglacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v em ácido acético).Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. CadamL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 26,61 mg de C19H24Cl2N2.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de clordiazepóxido



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do cloridrato de

clordiazepóxido.

1.1. Função: ansiolítico.

1.2. Especificação: o cloridrato de clordiazepóxido contém não menos que 99,0% e nãomais que o equivalente a 101,0% de C16H15Cl2N3O, calculado em relação à substânciaseca.

1.3. Conservação: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.598.


g microgramas


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de clordiazepóxido



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco a levemente amarelado.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em água, pouco solúvel em álcool e praticamente insolúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo decompor em torno de 216º C. B. Espectrofotometria de absorção no Ultravioleta: Prepare as soluções protegidas de luz forte e imediatamente antes do uso. Dissolva 10,0 mg em ácido clorídrico 0,1 N e dilua a200,0 mL com o mesmo ácido. Dilua 10,0 mL dessa solução a 100,0 mL com ácidoclorídrico 0,1 N. Analisada entre 230 nm e 320 nm, a solução apresenta duas máximos deabsorção, a 246 nm e a 309 nm. As absorvâncias específicas nesses máximos ficamentre 996 e 1058 e entre 280 e 298, respectivamente. C. Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testesde identificação item 6.1.

6.4. Doseamento: Dissolva 252,0 mg da amostra, exatamente pesados em 100 mL de

ácido acético glacial. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 33,62 mg deC16H15Cl2N3O.






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Análise de Matéria-Prima Diazepam



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do diazepam.

1.1. Função: Ansiolítico.

1.2. Especificação: O diazepam contém não menos que 99,0% e não mais que oequivalente a 101,0% de C16H13ClN2O, calculada em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p. 729.

Clarke s p. 526.4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Diazepam



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Muito levemente solúvel em água e solúvel em etanol.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 131ºC e 135º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste C (Farmacopéia Européia): Dissolva cerca de 10 mg em 3 mL de ácido sulfúricoR. A solução apresenta uma fluorescência amarelo-esverdeada sob luz ultravioleta a 365nm.

6.4. Doseamento: Dissolva 213,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deanidrido acético R. Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 28,47 mg deC

16H

13ClN

2O.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de doxepina



1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teordo cloridrato de doxepina.


1.2. Especificação: o cloridrato de doxepina contém não menos que 98,0% e não maisque o equivalente a 101,0% de C19H22ClNO (PM = 315,8), calculado em relação àsubstância seca. O cloridrato de doxepina é uma mistura dos isômeros E e Z .



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.783.

Clarke s p.573.


g microgramas

5. Autoridades e Responsabilidade


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de doxepina




6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, em álcool e em diclorometano.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 185ºC e 191º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste D (Farmacopéia Européia): Dissolva 5 mg da amostra em 2 mL de ácidosulfúrico R: deve desenvolver coloração vermelha escura. D. Teste E (Farmacopéia Européia) - Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito noPOP de Métodos Gerais Testes de identificação item 6.1.

6.4. Acidez: A 10 mL da solução S, adicione 0,1 mL de vermelho de metila SI. A viragemdo indicador para amarelo não deve consumir mais de 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,1N. Preparo da Solução S: dissolva 1,0 g da amostra em água isenta de dióxido de

carbono e complete o volume a 20 mL com o mesmo solvente.

6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. 1,0 g da amostra deve atender ao ensaio-limite D dos metais pesados (20 ppm).Prepare o padrão utilizando 2 mL de solução contendo 10 ppm Pb.


6.7. Doseamento: Dissolva 237,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto final

potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 31,58 mg deC19H22ClNO.






Logomarcada

Empresa



Cloridrato de fluoxetina

POP MP XX



de fluoxetina.


1.2. Especificação: o cloridrato de fluoxetina contém não menos que 98,0% e no máximoo equivalente a 101,5% de C17H19ClF3NO (PM = 345,8), calculado em relação àsubstância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio e

calibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. British Pharmacopoeia 2002-2003; European Pharmacopoeia 3º Edição 1997, p. 867; Clarke`s Analysis of Drugs and Poisons 3rd Edition, p. 1049.








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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de fluoxetina




aos analistas.



6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, pouco solúvel emdiclorometano.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 158,4ºC e 158,9º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.




6.6. Doseamento: Dissolva 260,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto final

potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 34,58 mg deC17H19ClF3NO.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de imipramina




de imipramina.


1.2. Especificação: o cloridrato de imipramina contém não menos que 98,5% e no

máximo o equivalente a 101,0% de C19H24N2.HCl, calculada em relação à substânciaseca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 3º Edição 1997, p. 1004. British Pharmacopoeia 1993, Vol. I, p. 351; Clarke s, p. 679;Análise Farmacêutica Andrejus Korolkovas, p. 130.


g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de imipramina




aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou levemente amarelado, quase inodoro.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, clorofórmio e etanol (96%), praticamenteinsolúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 170ºC e 174º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP

de Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1.



6.6. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais MetaisPesados. Limite: 20 ppm.

6.7. Doseamento: Dissolva 238,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 31,69 mg deC19H24N2.HCl.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de maprotilina




de maprotilina.


1.2. Especificação: o cloridrato de maprotilina contém não menos que 99,0% e não mais

que o equivalente 101,0% de C20H24ClN (PM = 313,9), calculado em relação à substânciaseca.




BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, Supplement 1999, p.665. Clarke`s, p. 718.


g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de maprotilina



5.Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.

6.Descrição dos ensaios


6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em álcool,fracamente solúvel em diclorometano e muito fracamente solúvel em acetona.


D. Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testesde identificação item 6.1.


6.5. Doseamento: Dissolva 260,0 mg da amostra, exatamente pesados em 100 mL deácido acético glacial. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 31,39 mg deC20H24ClN.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de nortriptilina



Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do cloridrato

de nortriptilina.


1.2. Especificação: o cloridrato de nortriptilina contém não menos que 98,0% e no

máximo o equivalente a 101,0% de C19H22ClN, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório.

USP 25, p. 1249. European Pharmacopoeia, 1997, p.1251. Clarke`s, p. 826.


g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato de nortriptilina




aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó branco ou quase branco.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Fracamente solúvel em água, solúvel em álcool e em diclorometano,praticamente insolúvel em éter.



6.4. Acidez e Alcalinidade: dissolva, aquecendo ligeiramente, 0,20 g da amostra emágua isenta de dióxido de carbono e complete o volume a 10 mL com o mesmo solvente.Junte 0,1 mL de vermelho de metila SI e 0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 N: a soluçãodeve corar-se de amarelo. Junte 0,4 mL de ácido clorídrico 0,01 N: a solução deve corar-se de vermelho.


6.6. Doseamento: Dissolva 185,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 29,98 mg deC19H22ClN.






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Cloridrato de sertralina



1. Objetivo: descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor doCloridrato de sertralina.

1.1 Função: Antidepressivo.

1.2 Especificação: o Cloridrato de sertralina contém não menos que 97,0% e não maisque o equivalente 102,0% de C17H17Cl2N . HCl. (PM = 342,73) calculado em relação àsubstância seca.

1.3 Conservação: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.



Farmacopéia Brasileira IV 2003 p. 228. USP DI ® 1995, volume III, p.423. The Merck Index 12th edition, p.1455.


g microgramas






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Cloridrato de sertralina





aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1 Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco e inodoro.

6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em água, em metanol, em acetonitrila e em álcool isopropílico,dificilmente solúvel em etanol, insolúvel em tolueno, em ciclohexano e em hexano.

6.3 Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 243º e 245º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP

de Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1.

6.4 Metais pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. Limite 20 ppm.

6.5 Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Esta não deverá ser superior a 1,0%.

6.6 Doseamento: Dissolva 257,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v em

ácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 34,27 mgC17H17Cl2N . HCl.






Parte IV

Gastroenterologia

Estudo de Perfil de Dissolução de Gastro

Sugestão de Excipientes para Gastro


Fichas Técnicas de Gastro


Cápsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg Cápsulas de Cimetidina 200 mg Cápsulas de Famotidina 40 mg Cápsulas de Metoclopramida (como cloridrato monoidratado) 10 mg Cápsulas de Metronidazol 400 mg Cápsulas de Omeprazol 20 mg Cápsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 4 - Gastro

1 - Estudo de perfil de dissolução de Fármacos GastroResultados Encontrados

Cápsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg


C omposição por Cápsula Amoxicilina triidratada.................................. 575,0 mg (equivalentes a 500 mg de amoxicilina base)Estearato de magnésio.......... ............ ............ .. 8,7 mg Lauril sulfato de sódio....................................... 8,7 mg Sílica coloidal.................................................... 1,4 mg Cápsula branca/branca nº 00.






Dissolução

60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 60 minutos, não é inferior a Q(Q = 80,0% do valordeclarado do fármaco).

100,70%.


Referência bibliográfica USP 26 NF Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.

E s t u d o d e p e r f i l d e d is s o lu ç ã oC á p s u la s d e a m o x ic i lin a

( c o m o t r i i d r a t a d a ) 5 0 0 m g

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2

T e m p o - m i n u to s




Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 4 Gastro

Cápsulas de Cimetidina 200 mg


Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)................ 1% Amido de milho................................................... 77,5% Lauril sulfato de sódio.......................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp..... 100% Cápsulas branca/branca nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.




Dissolução 15 minutos Não menos que 80,0% do valor rotulado. 103,46%



Estudo de perfil de dissolução


0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20

Tempo (minutos)

T

e o r d i s s o l v i d o ( % )




3 - Cápsulas de Famotidina 40 mg

Cápsulas de Famotidina 40 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............. 1% Amido de milho................................................... 30% Lauril sulfato de sódio.......... ............ ............ ..... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp.. 100% Cápsula branca/branca nº 2.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico

da cápsula utilizada. Análise Físico-química

Ensaio Especificação Resultado Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.





Dissolução

30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, aofinal de 30 minutos, não é inferior a Q(Q = 75,0% do valordeclarado do fármaco).

91,69%.


USP 26 NF Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.

Estudo de per f i l de d issoluçãoC á ps u la s de Fa m ot id ina 4 0 m g

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6

Tempo- minu tos





4 - Cápsulas de Metoclopramida (como cloridrato

monoidratado) 10 mg

Cápsulas de metoclopramida (como cloridrato monoidratado) 10 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)........... 1% Estearato de magnésio................................. 0,25% Lactose monoidratada (malha 200) qsp........ 100% Cápsula branca/branca nº 2.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo. 06 minutos Não há especificação farmacopeica. 54,94%

12 minutos Não há especificação farmacopeica. 71,55%

18 minutos Não há especificação farmacopeica. 74,37%

24 minutos Não há especificação farmacopeica. 76,87% Perfil de

Dissolução

30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 30 minutos, não é inferior a Q (Q = 75,0% dovalor declarado do fármaco).

80,04%

Fator de Equivalência Necessário 1,18.

Referência bibliográfica USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v3.0.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de metoclopramida

(como cloridrato mono-hidratado) 10 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo- minutos





5 - Cápsulas de Metronidazol 400 mg

Cápsulas de Metronidazol 400 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).............. 1% Amido de milho.................................................... 30% Lauril sulfato de sódio....................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp.. 100% Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


101,31%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de metronidazol 400 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 12 24 36 48 60 72

Tempo - minutos


-




6 - Cápsulas de Omeprazol 20 mg

Cápsulas de Omeprazol 20 mg

Composição do Excipiente Avaliado Não aplicado. Para a manipulação foi utilizado omeprazol na forma de pellets. As cápsulas forammanipuladas utilizando dosador calibrado em função da concentração de omeprazol nos pellets. Cápsula branca/branca nº 3.


Descrição Grânulos esféricos brancos ou quase brancos. De acordo. Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.

Resistência Ácida (Teste de dissolução)

Não mais que 10% do fármaco deve ser liberado após02 horas em meio ácido. 3,46%.

Resistência Básica (Teste de dissolução)

Não menos que 80% do fármaco deve ser liberadoapós 45 minutos em meio básico. 90,21%.


USP 25, p. 2017; Indian Drugs, p. 565.

Estudo de teste de dissolução

Cápsulas de omeprazol 20 mg

0, 0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

0 120 45

Tempo/minutos

P o r c e n t a g e m

d i s s o l v i d a / %

M eio gástrico - 120 m inutos M eio tam po nado - 45 m inutos




7 Cápsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg

Cápsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............... 1% Amido de milho.................................................. 77,5% Lauril sulfato de sódio.......... ............ ............ ....... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp... 100% Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


88,65%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg

0

20

40

60

80

100

0 9 18 27 36 45 54Tempo - minutos

T e o r d i s s o l v i d o - T





Fármaco Sugestão de Excipientes Cor e Tamanhoda cápsula

Cápsulas de Amoxicilina(como triidratada) 500 mg

Amoxicilina triidratada 575,0 mg,estearato de magnésio 8,7 mg, laurilsulfato de sódio 8,7 mg, sílica coloidal1,4 mg.

Branca/brancanº00

Cápsulas de Cimetidina200 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)1%, amido de milho 77,5%, lauril sulfato

de sódio 1,5%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100 %.

Branca/branca

nº1 Cápsulas de Famotidina

40 mg Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)1%, amido de milho 30%, lauril sulfatode sódio 1,5%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100 %.

Branca/brancanº2

Cápsulas deMetoclopramida (como

cloridrato monoidratado)10 mg

Dióxido de silício colidal (Aerosil ® 200)1%, estearato de magnésio 0,25%,lactose monoidratada (malha 200) qsp100%.

Branca/brancanº2

Cápsulas de Metronidazol

400 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)1%, lauril sulfato de sódio 1,5%, amido

de milho 30%, celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100 %.

Branca/branca

nº0

Cápsulas de Omeprazol20 mg

Não se aplica. Para a manipulação foiutilizado omeprazol na forma de pellets.As cápsulas foram manipuladasutilizando dosador calibrado em funçãoda concentração de omeprazol nospellets.

Branca/brancanº3

Cápsulas de Ranitidina(como cloridrato) 150 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)1%, amido de milho 77,5%, lauril sulfatode sódio 1,5 %; celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100 %.

Branca/brancanº0




3 Matérias primas avaliadas no estudo

Fármaco Lote Fabricação Validade Fornecedor Amoxicilinatriidratada

309312033 19/12/2003 19/12/2007 Galena

Cimetidina 20030725 25/07/2003 25/07/2007 Valdequímica Famotidina FM/005/3046 05/2003 04/2008 Deg

Cloridrato demetoclopramidamonoidratado

MTBP-007 05/2004 04/2008 Genix

Metronidazol W-218092 03/12/2003 01/12/2007 Henrifarma Omeprazol pellets OM1310304 03/2004 02/2007 Purifarma

Cloridrato deranitidina

RH3960604 06/2004 05/2009 Purifarma




4 Fichas técnicas

Fármaco Amoxicilina triidratada Fórmulamolecular

Estrutura química C16H19N3O5S,3H2O


Categoria Antibióticos Uso clínico Amidalite, bronquite, faringite, otite, sinusite. Infecções do tratorespiratório baixo. Febre tifóide. Infecções da pele e tecidos moles.Infecções geniturinárias. Profilaxia de endocardite bacteriana. Emassociação com outras drogas, para erradicação do Helicobacter pylori .

Farmacocinética Administrada por via oral, é estável no suco gástrico, e entre 75 e90% são absorvidos do trato gastrintestinal; a presença de alimentonão afeta apreciavelmente a absorção. Cerca de 20% ligam-se àsproteínas plasmáticas. Atinge a concentração sérica máxima dentrode duas horas. Sofre biotransformação apenas parcial (10%), dandoácido penicilóico correspondente, inativo. Meia-vida: nos pacientes

normais, uma hora; nos pacientes anúricos, 8 a 16 horas.Volume dedistribuição: 0,25a 0,42L/kg. Atravessa a barreira placentária e éexcretada pelo leite. As concentrações séricas depois de dose únicade 500mg são de 3 g/mL após 45 minutos, 7 a 7,5 g/mL após 1 a2 horas e traços após 8 horas. É rapidamente eliminada,principalmente pela urina, entre 50 e 70% na forma inalterada ecerca de 20% na forma de ácido penicilóico; cerca de 60% de umadose oral são excretados pela urina dentro de 6 a 8 horas.

Mecanismo deação

As penicilinas, de modo geral, afetam a síntese dos componentes dopeptideoglicano da parede celular bacteriana. Sem a rede depeptideoglicano rígida em volta da célula bacteriana, esta morrerápor absorção de água, aumento de volume e conseqüenterompimento.Outros mecanismos são: ligação a proteínas ligadoras de penicilina(PBPs );ativação de enzimas autolíticas denominadas de mureínahidrolases ( Lewinson, Jawetz).


Alopurinol aumenta a probabilidade de ocorrência de reaçõesalérgicas da pele. Antibióticos bacteriostáticos, tetraciclinas,eritromicina, sulfonamidas e cloranfenicol podem ocasionar efeitoantagônico. Aumenta a toxicidade do metotrexato e reduz a eficáciados contraceptivos orais. Pode ter sua ação aumentada pelaprobenecida.




Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Principais picos;1775, 1583, 1684, 1248, 1613, 1313 cm-1.Espectro de ultravioleta: Solução aquosa ácida- 230 (A1

1=255a), 272(A1

1=26a); solução aquosa alcalina 274 (A1

1=286b), 291nm

(A11=62a).

Solubilidade Solúvel em água, etanol e metanol; insolúvel em hexano, benzeno,acetato de etila, clorofórmio, éter, e acetonitrila.


Faixa de fusão 194º C.

pH 3,5 a 5,5.

pKa 2.4, 7.4, 9.6


Adultos: 250mg a 500mg VO, de 8/8h, ou 500mg a 875mg VO, de12/12h. Dose máxima de 2g a 3g/dia. Na profilaxia da endocardite

bacteriana, administrar 2g VO, 1h antes do procedimento. Crianças:administrar 20mg a 50mg/kg/dia VO, de 8/8h. Em casos graves,podem ser usados até 100mg/kg/dia VO, de 8/8h. Na profilaxia daendocardite bacteriana, administrar dose única de 50mg/kg VO, 1hantes do procedimento cirúrgico. A dose e a duração da terapiadependerão da idade, sensibilidade do microorganismo e gravidadeda infecção, e deverão ser ajustadas à resposta clínica do paciente.


AMOXIL®

Doseamento Titulação iodométria e ultravioleta.

Tempo 60 minutos

Meio Água (900mL) Aparato 1 (250 mg); 2 (500mg)

Rotação 100 rpm (250 mg.), 75 rpm (500mg)

Dissolução

(comprimidos)

Método de detecção Ultravioleta 272 nm




Fármaco Cimetidina

Fórmula

molecular

C10H16N6S

Estrutura química


Categoria Antiulceroso. Uso clínico Gastrite. Esofagite de refluxo. Úlcera péptica. Hemorragia intestinal.

Farmacocinética Rapidamente e bem absorvida no trato gastrintestinal; em presençade alimento a velocidade é diminuída. Liga-se fracamente à proteínas. Atinge a concentração máxima em 45 a 90 minutos após aadministração. Volume de distribuição: 1L/kg. Biodisponibilidade oral: cerca de 70%. Sofre biotransformação hepática parcial; no estomago, ébiotransformada em um composto N-nitroso. Meia-vida: normalmente 2 a 3 horas. Atravessa a barreira placentária; é excretada no leite.

Excretada principalmente pela urina e pelas fezes. Mecanismo deação

Antagonista do receptor H2 da histamina, agentes antiúlceras,inibidores da secreção gástrica.


Pode reduzir ação do cetoconazol, digoxina, fluconazol,indometacina, tetraciclina. Pode ter a sua ação reduzida comantiácidos, metoclopramida e cigarro. Pode aumentar os efeitosadversos de antidepressivos tricíclicos, imipramina,benzodiazepínicos, bloqueadores dos canais de cálcio, cafeína,carbamazepina, cloroquina, fenitoína, fenobarbital, lidocaína,metoprolol, metronidazol, pentoxifilina, propranolol, digoxina,quinidina, sulfoniluréia, teofilina e warfarina.

Identificação Infravermelho, principais picos: 1588, 1620, 1208, 1082, 1160, 1503. Ultravioleta (230 a 260nm, sem absorvâncias significantes)

Solubilidade Solúvel em água a 37º: 1,14% Solubilidade aumentada em HCl diluído.



O fármaco deve ser mantido em sua embalagem, bem fechado.Armazená-lo a temperatura ambiente e longe do calor excessivo eda umidade.





pKa 6.8

Dosagem

posológica usual

Comprimido: Tratamento agudo da úlcera ativa e gastrite: 400mg

VO, 2 vezes ao dia, ou 800mg VO, ao deitar, por um período de 8semanas. A dose pode ser elevada para 400mg VO, 4 a 6 vezes aodia, para um máximo de 2,4g/dia. Profilaxia de úlcera duodenal:400mg VO, à noite, ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, pela manhã e ànoite, ao deitar. Esofagite de refluxo: 400mg VO, 4 vezes ao dia, porum período de 4 a 8 semanas. Solução injetável: 200mg IM, de 4/4hou de 6/6h (máximo de 2,4g/dia). 50mg a 100mg/hora, por infusãocontínua (durante 30 a 60 minutos), durante as 24 horas. Dosemáxima de 2,4g/dia.


Tagamet ®


Dióxido de silício coloidal (Aerosil

®

200) 1%, amido de milho 77,5%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH 101)qsp 100 %.

Doseamento Titulação anidrovolumétrica com potenciometria.

Tempo 15 minutos

Meio HCl 0,01N (900mL)

Aparato 1

Rotação 100 rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta (218 nm)

Uso Incomum Este medicamento também pode ser utilizado em casos deurticárias, prurido e para o tratamento de verrugas.




Fármaco Famotidina

Fórmulamolecular

C8H15N7O2S3

Estrutura química


Categoria Antiúlcera

Uso clínico É indicada para o tratamento de úlceras gástrica e duodenal e do

refluxo gastresofágico.Farmacocinética Rapidamente absorvida do trato gastrintestinal. Liga-se fracamenteas proteínas plasmáticas. Atinge concentração plasmática máximaem cerca de 2 horas após administração oral. Pequena proporção sofre transformação hepática. Meia-vida de 2,5a 4 horas. É excretada pela urina.

Mecanismo de ação

A famotidina inibe de forma competitiva a união da histamina aosreceptores H2 da membrana basal das células parietais, reduzindo asecreção gástrica. A famotidina reduz igualmente o volume total desuco gástrico, inibindo de forma indireta a secreção de pepsina. Estefármaco não altera a motilidade gástrica, a pressão esofágica, nemas secreções biliares ou pancreáticas. A famotidina aumenta o pH

gástrico favorecendo a cicatrização das úlceras protegendo amucosa dos efeitos irritantes produzidos pelos fármacosantiinflamatórios não esteroidais.


A famotidina não afeta o sistema de enzimas hepáticas do citocromoP450, e portanto não interfere nos fármacos que são metabolizadospor esta via. A famotidina afeta a farmacocinética de algumas cefalosporinasorais. Este efeito se deve a uma redução da absorção dosantibióticos originada pelo aumento do pH gástrico.

Identificação Absorção no ultravioleta (265 nm).

Solubilidade Pouco solúvel em água (0,1 % a 20º); praticamente insolúvel em

acetona, álcool e clorofórmio, éter e acetato de etilo; pouco solúvelno metanol, bastante solúvel em DMF e ácido acético glacial.Dissolve-se em ácidos minerais diluídos.





pKa 7.06





Via oral, para úlcera gástrica benigna e úlcera duodenal, adultos,40 mg ao dia, ao deitar, durante 4 a 8 semanas.

Fármaco de

referência

Tamin ®


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, amido de milho 30%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH101) qsp 100 %.

Tempo 30 minutos

Meio Tampão fosfato pH 4,5, 0,1M (900mL)

Aparato 2

Rotação 50 rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta (265 nm)




Fármaco Cloridrato monoidratado de metoclopramida

Fórmula

molecular

C14H22ClN3O2.HCl.H2O

Estrutura Química

.HCl.H20 Peso molecular 354,27

Categoria Antiemético. Agente bloqueador dopaminérgico. Estimulanteperistáltico

Farmacocinética A absorção é aparentemente completa, porque os efeitos de umadose oral são comparáveis àqueles da dose intra-venosa. Atingeefeito máximo em 30 a 60 minutos por via oral; após administraçãointra-venosa o efeito desenvolve-se em menos de 5 minutos, e porvia intra muscular em 30-60 minutos.O tempo de meia-vidaplasmática é de 3 a 6 horas. Apresenta ampla variação nabiodisponibilidade (32 a 98%) devido a eliminação pré-sistêmica. Adistribuição não está completamente compreendida nos aspectosfarmacológicos, assim como a eliminação, mas a N-oxidação emderivados monodesalquilados e didesalquilados tem sido descritain vitro. É eliminada através do leite materno.

Mecanismo de ação

A Metoclopramida, apesar de ser derivado da procaína, nãoapresenta efeitos anestésicos ou cardiovasculares significativos.Aumenta o peristaltismo do trato gastrintestinal superior, assimcomo o tônus esofagiano inferior e relaxa o piloro, através deantagonismo dos efeitos inibitórios da estimulação dopaminérgica.Além disso, exerce atividade anti-emética, provavelmente atravésde efeito central sobre o quimioreceptor bulbar, ou possivelmentepor antagonismo dopaminérgico central. O mecanismo de ação daMetoclopramida é pouco compreendido, embora seja claramenteum antagonista dopaminérgico e possa bloquear os efeitosgastrintestinais causados pela administração local ou sistêmica, deagonistas dopaminérgicos. Apesar da vagotomia não abolir osefeitos da Metoclopramida, suas ações pró-cinéticas podem serbloqueadas pela atropina e outros antagonistas muscarínicos.

Solubilidade Muito solúvel em água, facilmente solúvel em álcool, ligeiramentesolúvel em cloreto de metileno e praticamente insolúvel em éter.

Especificação 98,0% a 101,0% em relação à substância seca.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho. Picos no ultravioleta: Ácido aquoso: 273nm (A1= 467b), 309nm.





Fotossensível.

Faixa de fusão Entre 182,5 C e 184 C. pKa 9,3 (25 )


10mg


Reglan


Estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, ácidoesteárico.

Excipiente

utilizado namanipulação

Dióxido de silício colidal (Aerosil ® 200) 1%, estearato de magnésio

0,25%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.


Tempo dedissolução doscomprimidos

30 minutos em água. No mínimo 75% é dissolvido.

Outros usos Enxaqueca.


Evitar uso concomitante de fenotiazínicos porque ocorre maiorincidência de efeitos extrapiramidais em combinação com estasdrogas. A velocidade de absorção de algumas drogas, tais comoparacetamol, ampicilina, tetraciclina, L-Dopa e etanol tem sido

aumentada com concentrações plasmáticas máximas maisprecocemente, enquanto a digoxina pode ser absorvida menossatisfatoriamente por causa da motilidade gastrintestinalaumentada. Pode reduzir a biodisponibilidade da cimetidinaadministrada por via oral. Anti-colinérgicos e analgésicos opióidespodem reduzir o efeito da Metoclopramida sobre o tratogastrintestinal. Drogas depressoras do SNC (álcool,tranqüilizantes, hipnóticos, sedativos podem aumentar o efeitosedativo da Metoclopramida).




Fármaco Metronidazol


Estrutura química


Categoria Amebicida, giardicida e tricomonicida. Uso clínico Tratamento da giardíase, amebíase e tricomoníase. Diarréia

causada por microsporídeos em pacientes com aids. Colitepseudomembranosa. Infecções por Helicobacter pylori , emassociação com amoxicilina ou claritromicina e omeprazol.

Farmacocinética Administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido eamplamente distribuído pelo organismo. Liga-se fracamente àsproteínas. Atinge concentração plasmática máxima dentro de 1 a 2horas. Volume de distribuição: 0,8 L/kg. Sofre biotransformaçãoprincipalmente no fígado. Na presença de insuficiência hepáticapode acumular-se no plasma.Meia-vida de 6 a 12 horas. O metronidazol e seus metabólitos sãoexcretados principalmente pela urina. Atravessa a barreiraplacentária, e é excretado pelo leite.

Mecanismo de ação

O metronidazol é um pró-fármaco que necessita da ativaçãoredutora do grupo nitro por organismos suscetíveis. Sua toxicidadeseletiva contra patógenos anaeróbicos e microaerófilos como osprotozoários sem mitocôndrias, e várias bactérias anaeróbicas,deriva de seu metabolismo energético diferente daquele dascélulas aeróbicas. Esses microorganismos, diferentemente deseus parceiros aeróbios, contêm componentes transportadores deelétrons como as ferredoxinas, pequenas proteínas de ligação Fé-S com um potencial de oxidação-redução suficientemente negativo

para doar elétrons ao metronidazol. A transferência única deelétrons forma um anion do radical nitro altamente reativo quemata os microorganismos suscetíveis por mecanismos mediadospelos radicais que tem como alvo o DNA e possivelmente outrasbiomoléculas vitais.


Uso de bebidas alcoólicas pode causar efeito antabuse (náusea,vômitos intensos, cefaléia, confusão mental, estado psicótico).Potencializa o efeito anticoagulante da warfarina. Barbitúricos eprednisona: diminuem a meia-vida. Hidróxido de alumínio ecolestiramina: diminuem a absorção do metronidazol.




Identificação Infravermelho, picos: 1187, 1535, 1070, 1265, 745, 1160 cm-1.Ultravioleta, picos: Solução aquosa ácida- 277nm (A1

1=377a); Solução aquosa alcalina 319nm (A1

1=520b).

Solubilidade Solúvel em água. Especificação 99,0% e 101,0%.

Faixa de fusão Entre 158ºC e 160º C.

pKa 2.5.


O esquema terapêutico varia de acordo com as indicações.Tricomoníase 500mg (5g do gel) por via vaginal, à noite, durante10 a 20 dias. 2g VO, em dose única, ou 250mg VO, 2 vezes aodia, por 10 dias; ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. Oparceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose única.Crianças: 15mg a 30mg/kg/dia, divididos em 8/8h, durante 7 dias.

Vaginite e uretrite por G. vaginalis 2g VO, em dose única, no 1º e3º dia, ou 400mg a 500mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. Oparceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose única.Giardíase Adulto: 250mg VO, 3 vezes ao dia, durante 5 dias, ou 2gVO, em dose única. Crianças abaixo de 10 anos: utiliza-se metadedesta dose. Tratamento do H. pylori: 750mg a 1g/dia VO, durante7 a 14 dias (usado em associação com outras drogas). Amebíaseintestinal e balantidíase extra-intestinal: 750mg VO, 3 vezes aodia, durante 5 a 10 dias. Crianças: 35mg a 50mg/kg/dia, divididoem 8/8h, durante 10 dias.


Flagyl


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, lauril sulfato de sódio1,5%, amido de milho 30%, celulose microcristalina (Avicel ® PH101) qsp 100 %.

Tempo 60 minutos


Aparato 1

Rotação 100 rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta em 278nm.

Uso Incomum Pode ser utilizado como agente antineoplásico biorredutível, umanova alternativa para o tratamento de tumores sólidos.




Fármaco Omeprazol (matéria prima)

Fórmulamolecular

C17H19N3O3S

Estrutura química


Categoria Inibidor da bomba H+ /K+

Farmacocinética É absorvida completamente no intestino delgado de 3-6h.Biodisponibilidade: 35%. Ligação a proteínas plasmáticas: 95%.Meia-vida de eliminação: inferior a 1h. 80% de uma doseadministrada via oral é eliminada como metabólitos pela urina.

Mecanismo de ação

Bloqueia a enzima presente na parede no estômago responsávelpela produção do ácido, diminuindo a produção do ácido.

Solubilidade Muito pouco solúvel em água; solúvel em álcool, álcool metílico ediclorometano; muito solúvel em soluções alcalinas.

Especificação Entre 98,0% e 102% em relação à substância seca.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho. Picos no UV:

. Ácido aquoso (0,2M H2SO4): 277nm, 303nm; . Base: 276 nm, 305nm. Mecanismos de degradação

Fotossensível; Temperaturas abaixo de 2 C e acima de 8 C.

Faixa de fusão 156 C

pKa 4.0 Dosagemposológica usual

10mg 20mg (cápsulas)


Prilosec


Celulose, hidroxipropil celulose, hidrogenofosfato disódio,hidroxipropil meticelulose, lactose, manitol, lauril sulfato de sódio eoutros ingredientes.


Não se aplica. Não se aplica. Para a manipulação foi utilizadoomeprazol na forma de pellets. As cápsulas foram manipuladasutilizando dosador calibrado em função da concentração deomeprazol nos pellets.

Data de aprovação no FDA

Março de 1996.




Doseamento Potenciometria.

Interação

medicamentosa

Pode aumentar a concentração sanguínea de diazepam e

varfarina, devido à diminuição da eliminação dessas drogas pelofígado.




Fármaco Cloridrato de ranitidina

Fórmula

molecular

C13H22N4O3S.HCl

Estrutura química


Categoria Antagonista do receptor H2 histamínico Farmacocinética 50% é absorvido após administração oral. Volume de distribuição

de 1,4L/Kg. Cerca de 15% se ligam a proteínas plasmáticas. 30%do fármaco administrado oralmente é coletado na urina após 24h.Meia-vida de eliminação: 2,5 3h.

Mecanismo deação

Inibe a ação da histamina no receptor H2 das células parietais.Diminui a liberação de secreção ácida (50 80% de secreçãoácida diária é inibida).

Solubilidade Facilmente solúvel em ácido acético, água e metanol; ligeiramentesolúvel em etanol. Praticamente insolúvel em clorofórmio.

Especificação 97,5% a 102,0% em relação à substância seca. Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho. Picos no ultravioleta: . Água: 313nm (A1= 499a)


Fotossensível.

Faixa de fusão Entre 133ºC e 134 C

pH Entre 4,5 e 6 numa solução 1 em 100.

pKa pka1=2.3; pKa2= 8.2

FCorreção /FEquivalência 1,12.


75mg 150mg


Zantac


Alumínio FD&C amarelo n 6, hipromelose, estearato de magnésio,celulose microcristalina, óxido de ferro sintético amarelo, dióxidode titânio, triacetin e citrato trietílico.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, amido de milho77,5%, lauril sulfato de sódio 1,5 %; celulose microcristalina(Avicel ® PH 101) qsp 100 %.




Data de aprovação no FDA

Setembro de 1997.

Doseamento Espectrofotometria de absorção no ultravioleta. Tempo de dissolução dos comprimidos

45 minutos em água. No mínimo 80% é dissolvido.


Não potencializa a ação de drogas que são inativadas pela enzimaP-450, como diazepam, lidocaína, teofilina, varfarina. Não háevidências de interação com amoxicilina e metronidazol. Altasdoses de sucralfato (2g) podem reduzir a absorção de ranitidina.




5 - Procedimento Operacional Padrão de Controle de

Qualidade de Matéria Prima

Logomarcada

Empresa



Amoxicilina triidratada


1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor da

amoxicilina triidratada.

1.1. Função: antibacteriano.

1.2. Especificação: a amoxicilina triidratada contém não menos que 90,0% deC16H19N3O5S, calculado em relação à substância anidra. Possui uma potência equivalentea não menos que 900 g e não mais que 1050 g de C16H19N3O5S por mg, calculado emrelação à substância anidra.

1.3. Conservação: Em recipientes bem fechados e a temperatura ambiente e controlada.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 3rd Edition 1997, p. 385. USP 22, p.80; Clarke s, p.348;






Logomarca

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Análise de Matéria-Prima Amoxicilina triidratada





5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades

Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco, com leve odor característico.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Levemente solúvel em água e em metanol, insolúvel em benzeno,tetracloreto de carbono e em clorofórmio.

6.3. Testes de Identificação: A.Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais espectrofotometria deabsorção no Infra Vermelho. B.Teste C: Em um tubo de ensaio introduza cerca de 2mg da amostra. Umedeça com0,05 mL de água R e junte 2,0 mL de reagente de ácido sulfúrico e de formaldeídoR.Misture o conteúdo rodando o tubo num banho de água durante 1 minuto : desenvolve-se coloração amarela escura.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais - determinação de pH.Entre 3,5 e 6,0 (solução a 2 mg/mL).

6.5. Água: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Perda pordessecação e água. Entre 11.5% e 14.5%.






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6.6. Doseamento: A. Método Iodométrico (USP 22, p.1538) Preparação padrão: transfira exatamente cerca de 100 mg de amoxicilina padrão parabalão volumétrico de 100 mL (concentração final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mLdessa solução para erlenmeyer de 125 mL. Preparação da amostra: transfira exatamente cerca de 100 mg de amostra para balãovolumétrico de 100 mL (concentração final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mL dessa

solução para erlenmeyer de 125 mL. Procedimento: Inativação e titulação: a 2 mL das preparações padrão e amostra, nos respectivoserlenmeyers, adicione 2 mL de hidróxido de sódio 1 N, misture por rotação e deixe emrepouso por 15 minutos. A cada erlenmeyer, adicione 2,5 mL de ácido clorídrico 1 N,exatamente 10 mL de iodo 0,01 N SV, imediatamente feche o frasco e deixe em repousopor 15 minutos. Titule com tiossulfato de sódio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final,adicione 1 mL de amido SI e continue a titulação até desaparecer a coloração azul. Determinação do branco: a 2 mL da preparação padrão, adicione exatamente 10 mL deiodo 0,01 N SV, 2,5 mL de ácido clorídrico 1 N, Titule imediatamente com tiossulfato desódio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final, adicione 1 mL de amido SI e continue atitulação até desaparecer a coloração azul. Repita a operação com 2 mL da preparaçãoamostra. Cálculos: calcule o equivalente (F) em microgramas (ou unidades) de cada mL detiossulfato de sódio 0,01 N consumido pela preparação padrão através da fórmula

(2 C P)/(B - I) onde

C é a concentração em mg/mL do padrão referência na preparação padrão.P é a potência, em g/mg (ou unidades/mg) do padrão referência. B é o volume, em mL, de tiossulfato de sódio 0,01 N consumido na determinação do

branco. I é o volume, em mL, de tiossulfato de sódio 0,01 N consumido em inativação e

titulação.

Cálculo da potência: calcule a potência, em g/mg de amoxicilina, dado pela fórmula: (F) (B - I) / 2D

Onde D é a concentração, em mg/mL, da preparação amostra, baseada na quantidade deamoxicilina pesada e diluição executada. Entre 900 g/mg a 1050 g/mg.






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B. Dissolva 100 mg, exatamente pesados da amostra, em ácido clorídrico 0,1 N e dilua a100,0 mL com o mesmo solvente, em balão volumétrico. Dilua 2,0 mL da solução a 100,0mL com ácido clorídrico 0,1 N. Meça as absorvâncias num máximo de 230 nm. Calcule oconteúdo de C16H19N3O5S, considerando 225 como absorvância específica. Utilizandoácido clorídrico 0,1 N como branco.






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Análise de Matéria-Prima Cimetidina



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do

cimetidina.

1.1. Função: antiulcerativo.

1.2. Especificação: a cimetidina contém não menos que 98,5% e não mais que o

equivalente a 101,5% de C10H16N6S, calculada em relação à substância seca.




European Pharmacopoeia 3rd

Edition, p. 631;Clarke s, p. 467.


g microgramas


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Cimetidina

POP MP XX Revisão: Novo



6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Fracamente solúvel em água, solúvel em álcool, praticamente insolúvel eméter e em diclorometano.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme POP de Métodos Gerais Ponto de fusão. Entre139oC a 144oC.B. Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infra Vermelho

6.4. Perda por secagem: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por secagem e água. Não mais que 0,5%.

6.5. Doseamento: dissolva exatamente cerca de 190 mg em 60 mL de ácido acéticoglacial e titule com ácido perclórico 0,1 N. Determine o ponto final potenciometricamente.Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 25,23 mg de C

10H

16N

6S.






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Análise de Matéria-Prima Famotidina



Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e do teor de

Famotidina.

1.1. Função: Antiulceroso.

1.2. Especificação: a Famotidina contém não menos que 98,5% e não mais que o

equivalente a 101,5% de C8N15N7O2S3, calculado em relação à substância seca.




European Pharmacopoeia, 1997, p. 841. USP 25, p. 721.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas N Normal

g microgramas


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Famotidina



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco a pálido ou branco amarelado. É sensível à luz.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Muito levemente solúvel em água, livremente solúvel em dimetilformamida eem ácido acético glacial, ligeiramente solúvel em metanol, muito levemente solúvel em

etanol, praticamente insolúvel em éter e em acetato de etila. Dissolve-se em ácidosminerais diluídos

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 163ºC e 164ºC. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.


6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 126,0 mg da amostra em 100 mL de ácidoacético glacial R. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 16,87 mg deC8H15N7O2S3.






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Cloridrato monoidratado demetoclopramida



monoidratado de metoclopramida.

1.1. Função: Antiemético.

1.2. Especificação: o cloridrato monoidratado de metoclopramida contém não menos que99,0% e não mais que 101,0% de C14H23Cl2N3O2.H2O, calculado em relação à substânciaseca.




NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p. 1138.European Pharmacopoeia 1997, p.1191. Clarke`s, p. 776.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros

mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato monoidratado demetoclopramida




aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1.Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Cristais ou pó cristalino branco ou quase branco.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel em álcool, pouco solúvel emdiclorometano, praticamente insolúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Por espectrofotometria de absorção no Infravermelho: conforme POP Infravermelho. B. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.1.

C. Teste para aminas aromáticas primárias: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Teste de identificação item 6.2.


6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. A 12 mL da solução S deve estar de acordo com o limite para metais pesados(20 ppm). Utilize um padrão contendo 2 ppm de chumbo. Preparo da solução S: dissolva2,5 g em água isenta de dióxido de carbono e dilua a 25 mL com o mesmo solvente.

6.6. Água: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Perda por

Dessecação e Água. Deverá estar entre 4,5% e 5,5%, determinada por de Karl-Fischer.

6.7. Doseamento: Dissolva 252,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 10 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v emácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N potenciometricamente. Cada mL de ácidoperclórico 0,1 N corresponde a 33,63 mg de C14H23Cl2N3O2.






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Análise de Matéria-Prima Metronidazol



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e do teor do

metronidazol.

1.1. Função: Antiparasitário.

1.2. Especificação: o metronidazol contém não menos que 99,0% e não mais que o

equivalente 101,0% de C6H9N3O3, calculado em relação à substância seca. 1.3.Conservação: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia, 1997, p.1196.

Clarke´s, p.780. 4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas


aos analistas.






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POP MP XX Revisão: Novo


6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou amarelado.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Ligeiramente solúvel em água, em acetona, em álcool e em diclorometano;muito ligeiramente solúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 159ºC e 163ºC. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste para Aminas Aromáticas Primárias: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Testes de Identificação 6.2.

6.4. Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Esta não deverá ser superior a 0,5% (100 a 105º C por 3horas).

6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 128,0 mg da amostra em 100 mL de ácidoacético glacial R. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 17,12 mg deC6H9N3O3.






LogomarcadaEmpresa



Omeprazol pellets

POP MP XX



Omeprazol pellets a 10,0% ou a 8,5%.


1.2. Especificação: os pellets de Omeprazol contêm no mínimo 8,07% e não mais que8,96% para os pellets a 8,5%. E no mínimo de 9,5% e não mais que 10,5% para os pelletsa 10,0% do valor rotulado de C17H19N3O3S.

1.3. Conservação: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em atmosfera de gásinerte e protegidos de contato com peças de metal.


3. Referências Bibliográficas Indian Drugs, p.565.


g microgramas


Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.






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Omeprazol pellets


6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Grânulos esféricos brancos ou quase brancos. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em hidróxido de sódio 0,1 N.

6.3 Testes de Identificação: A. Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta: Pesar com exatidão umaquantidade de pellets correspondente a 50 mg de omeprazol e transfira para balãovolumétrico de 200 mL completando o volume com solução de hidróxido 0,1N. Transfira2,0 mL para balão volumétrico de 50 mL completando o volume com o mesmo solvente.Analisada entre 230 e 350 nm, a solução deve apresentar dois máximos de absorção,respectivamente a 276 nm e 305 nm.

6.4. Doseamento: Dissolva uma quantidade de pellets com contenha cerca de 50 mg deomeprazol em hidróxido de sódio 0,1 N e dilua a 200,0 mL com o mesmo solvente. Filtre,utilizando papel de filtro quantitativo, desprezando os primeiros 10 mL e dilua 2,0 mLdessa solução a 50,0 mL com hidróxido de sódio 0,1 N. A solução final deverá estar com

concentração próxima a 10 g/mL. Pese aproximadamente 50,0 mg de Omeprazol SQR,dilua para 100,0 mL com hidróxido de sódio 0,1 N. Tome 1,0 mL desta solução e diluapara 50,0 mL. A solução final deverá estar com concentração próxima a 10 g/mL. Meçaas absorvâncias de padrão e amostra no máximo de 305 nm, calcule o teor. Utilize asolução de hidróxido de sódio 0,1 N como branco.






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Cloridrato de ranitidina



de ranitidina.


1.2. Especificação: o cloridrato de ranitidina contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, oequivalente a 101,0% de C13H23CIN4O3S, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p. 1509. European Pharmacopoeia 1997, p.1434 Clarke's, p. 956.


g microgramas






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Cloridrato de ranitidina



aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou amarelo pálido. O Cloridrato de ranitidina apresentao fenômeno do polimorfismo.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água e em metanol, pouco solúvel em etanol e emdiclorometano.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo decompor em torno de 140º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testes deidentificação item 6.7.


6.5. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 100 mg da amostra em água destilada ecomplete o volume a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa solução a100,0 mL com água destilada. Faça o mesmo procedimento utilizando cloridrato deranitidina SQR. Meça as absorvâncias dessas soluções a 314 nm e calcule o teorutilizando água destilada como branco.






Parte V

Antimicrobianos

Estudo de Perfil de Dissolução de Antimicrobianos

Sugestão de Excipientes para Antimicrobianos


Fichas Técnicas de Fármacos Antimicrobianos


Cápsulas de Aciclovir 200 mg Cápsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg Cápsulas de Cefalexina (como monoidratada) 500 mg Cápsulas de Ciprofloxacina (como cloridrato monoidratado) 250 mg Cápsulas de Metronidazol 400 mg Cápsulas de Norfloxacina 400 mg





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 5 - Antimicrobianos

1 - Estudo de perfil de dissolução de FármacosAntimicrobianos - Resultados Encontrados Cápsulas de Aciclovir 200 mg

Cápsulas de Aciclovir 200 mg

Fornecedor Matéria-prima: Galena. Categoria: Antiviral. Lote Matéria-prima: A031276. Lote Produto Acabado: Não consta. Fabricação Matéria-prima: 19/12/2003. Fabricação Produto Acabado: 11/07/2005. Validade Matéria-prima: 18/12/2006. Validade Produto Acabado: 11/01/2006.

Composição do Excipient e Avaliado Lauril sulfato de sódio........................ 1,5% Estearato de magnésio.......................... 1% Amido de milho...................................... 1% Lactose monoidratda (malha 200) qsp100%

Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



Tempo

TeorDissolvido

D.P1 C.V2






45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao

final de 45 minutos, não é inferior a Q (Q = 75,0% do valor declarado do fármaco).

97,07%. 0,32. 0,33.


USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0. 1D.P. = Desvio Padrão 2C.V. = Coeficiente de Variação

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de aciclovir 200 mg

0

20

40

60

80

100

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos


%






Composição por cápsula Amoxicilina triidratada.................................. 575,0 mg (equivalentes a 500mg de amoxicilina base) Estearato de magnésio........... ........... ............ .. 8,7 mg Lauril sulfato de sódio....................................... 8,7 mg Sílica coloidal.................................................... 1,4 mg Cápsula branca/branca nº. 00.



12 minutos Não há especificação farmacopeica. 86,56%. 24 minutos Não há especificação farmacopeica. 97,83%.



Dissolução

60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 60 minutos, não é inferior a Q(Q = 80,0% do valordeclarado do fármaco).

100,70%.

Fator de Equivalência Necessário 1,15.

Referência bibliográfic a


E s t u d o d e p e r f i l d e d i s s o l u ç ã oC á p s u la s d e a m o x ic i lin a

( c o m o t ri id r a t a d a ) 5 0 0 m g

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2

T e m p o - m i n u t o s





Cápsulas de Cefalexina (como monoidratada) 500 mg

Cápsulas de Cefalexina (como monoidratada) 500 mg

Composição por Cápsula Cefalexina monoidratada............................. 530,0 mg (equivalentes a 500 mg de cefalexina base) Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)......... 1,3 mgEstearato de magnésio.................................... 1,3 mgLauril sulfato de sódio............ ............ ........... .. 8,0 mgCápsula branca/branca nº 00.



6 minutos Não há especificação farmacopeica. 53,98%. 12 minutos Não há especificação farmacopeica. 75,11%.



Dissolução


91,32%.

Observação Fator de equivalência: 1,06.


USP 28, NF 23 2005, p. 414.

Estudo de perfil de dissolução - Cápsulas decefalexina (como monoidratado) 500 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos





Cápsulas de Ciprofloxacina (como cloridratomonoidratado) 250 mg

Cápsulas de Ciprofloxacina (como cloridrato monoidratado) 250 mg

C omposição por cápsula Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina 290,0 mg (equivalente a 250 mg de ciprofloxacina base)Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)..... 0,72 mg Estearato de magnésio................................ 0,72 mg Lauril sulfato de sódio.................................. 4,35 mg Cápsula branca/branca nº 0.






Dissolução

30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade,ao final de 30 minutos, não é inferior a Q(Q = 80,0% dovalor declarado do fármaco).

88,13%.



USP 28, NF 23 2005, p. 480.

Estudo de perfil de dissolução - Cápsulas de ciprofloxacina(como cloridrato monoidratado) 250 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos







Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............... 1% Amido de milho..................................................... 30% Lauril sulfato de sódio......................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel ® PH 101) qsp... 100% Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.






Dissolução


101,31%.



Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de metronidazol 400 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 12 24 36 48 60 72

Tempo - minutos


-




Cápsulas de Norfloxacina 400 mg

Cápsulas de Norfloxacina 400 mg.

C omposição por Cápsula Norfloxacino..................................................... 400,0 mg Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)............. 1,0 mgEstearato de magnésio........................................ 1,0 mg Lauril sulfato de sódio........... ........... ........... ........ 6,0 mg Cápsula branca /branca nº 0.






Dissolução


105,42%.



USP 28, NF 23 2005, p. 1400.

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Norfloxacino 400 mg

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

Tempo - minutos


o - %





Fármaco Sugestão de Excipientes

Cor e

Tamanho dacápsula

Cápsulas de Aciclovir 200 mg

Lauril sulfato de sódio 1,5%, estearatode magnésio 1%, amido de milho 1%,lactose monoidratda (malha 200) qsp100%.

Branca/branca nº 0

Cápsulas de Amoxicilina(como triidratada) 500 mg

Amoxicilina triidratada 575,0 mg(equivalentes a 500mg de amoxicilinabase), estearato de magnésio 8,7 mg,lauril sulfato de sódio 8,7 mg, sílicacoloidal 1,4 mg.

Branca/brancanº 00

Cápsulas de Cefalexina(como monoidratada)

500 mg

Cefalexina monoidratada 530,0 mg

(equivalentes a 500 mg de cefalexinabase), dióxido de silício coloidal(Aerosil ® 200) 1,3 mg, estearato demagnésio 1,3 mg, lauril sulfato desódio 8,0 mg.

Branca/brancanº 00

Cápsulas de Ciprofloxacina(como cloridrato

monoidratado) 250 mg

Cloridrato monoidratado deciprofloxacina 290,0 mg (equivalente a250 mg de ciprofloxacina base),dióxido de silício coloidal (Aerosil ®

200) 0,72 mg, estearato de magnésio0,72 mg, lauril sulfato de sódio 4,35mg.

Branca/brancanº 0

Cápsulas de Metronidazol400 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ®

200) 1%, amido de milho 30%, laurilsulfato de sódio 1,5%, celulosemicrocristalina (Avicel ® PH 101) qsp100%.

Branca/ brancanº 0

Cápsulas de Norfloxacina400 mg

Norfloxacino 400,0 mg, dióxido desilício coloidal (Aerosil ® 200) 1,0 mg,estearato de magnésio 1,0 mg, laurilsulfato de sódio 6,0 mg.

Branca/branca nº 0






Aciclovir A031276 19/12/2003 18/12/2006 GalenaAmoxicilina triidratada 309312033 19/12/2003 19/12/2007 Galena

Cefalexinamonoidratada ECM0440308 04/2004 03/2007 Deg

Cloridratomonoidratado de

ciprofloxacina

20030219-1 01/02/2003 01/02/2006 SP Farma

Metronidazol W-218092 03/12/2003 01/12/2007 Henrifarma Norfloxacina 04031341 13/03/2004 13/02/2007 Galena




4 Fichas técnicas

Fármaco Aciclovir

Estrutura química

Fórmulamolecular

C8H11N5O3


Categoria Antivirais

Uso clínico Episódio inicial de herpes simples (HSV). Profilaxia dasrecorrências de herpes simplex, herpes zoster e citomegalovírus.Encefalite por Herpes simplex. Herpes genital. Herpes zoster.Infecção por Varicela zoster em pessoas sadias (não grávidas)acima de 13 anos e imunodeprimidos.

Farmacocinética Em adultos, a meia-vida plasmática do aciclovir, após sua

administração, é de 2 a 9 horas. A maior parte da droga éexcretada sem trocas pelo rim. Tanto a secreção tubular como afiltração glomerular contribui para a eliminação renal. O únicometabólito significativo é a 9-carboximetoximetilguanina, querepresenta 10 ou 15% da dose excretada na urina. Também éeliminada perante a hemodiálise. É pouco absorvido no tratogastrintestinal (15 a 30%), embora as concentrações séricassejam suficientes para obter um efeito terapêutico. Distribui-seamplamente nos tecidos e líquidos corporais, encontrando-se asmaiores concentrações no rim, fígado e intestino. Asconcentrações no LCR são de aproximadamente 50% dasconcentrações plasmáticas. Atravessa a placenta e sua união às

proteínas é baixa. Mecanismo deação

Atua contra os tipos I e II de herpes simples e vírus de varicelazoster, com baixa toxicidade para as células infectadas dohomem. Quando penetra na célula infectada pelo vírus herpes, oaciclovir se fosforiza, convertendo-se no composto ativoaciclovirtrifosfato. Para este primeiro passo é necessária apresença da timidinacinase específica do vírus herpes simples. Oaciclovir-trifosfato atua como inibir específico da DNA-polimerasedo vírus herpes, evitando a posterior síntese de DNA viral semafetar os processos celulares normais.





Zidovudina e probenecida aumentam o risco de letargia e efeitossobre o SNC. A probenecida aumenta a meia-vida e asconcentrações plasmáticas de aciclovir.O interferon ou o metotrexato administrados simultaneamentecom aciclovir IV podem produzir anormalidades neurológicas. Zidovudina produz letargia extrema.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho, principais picos1717, 1632, 1485, 1104 cm-1.Espectrofotometria no ultravioleta, em solução aquosa ácida(0,2M H2SO4) comprimento de onda de 255 nm solução básica261 nm.

Solubilidade Pouco solúvel na água, facilmente solúvel no dimetilsulfóxido, emuito pouco solúvel no álcool.

Especificação Aciclovir: 98,5% a 101,0% Aciclovir (cápsula): 93.0% a 107.0%


Manter em recipientes bem fechados.


pKa 2.3, 9.2.


HSV em adultos e em crianças imunodeprimidas com mais de 2anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas) durante10 dias, se episódio inicial, e durante 5 dias, se recorrência. Emcrianças menores de 2 anos, fazer metade da dose. Ou aplicaçãotópica 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5 a 10 dias.HSV inicial severa em crianças e adultos acima de 12 anos:5mg/kg IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias; ou 400mg VO, 5 vezes ao dia(intervalos de 4 horas), durante 5 a 10 dias. HSV em criançasentre 3 meses e 12 anos: 250mg/m 2 IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias.Em imunodeprimidas ou com meningoencefalite, a dose deve serduplicada. Encefalite por HSV: 10mg/kg IV, de 8/8h, por 10 dias.Profilaxia de HSV em adultos e em crianças imunodeprimidascom mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia. Em criançasmenores de 2 anos, fazer metade da dose. A duração dotratamento vai depender do período de risco. Em adultosimunodeprimidos, 400mg VO, 4 vezes ao dia. Supressão darecorrência de HSV em adultos: 200mg VO, 2 a 4 vezes ao dia,ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, durante 6 a 12 meses. Varicelazoster: começar tratamento dentro de 24h do aparecimento dorash cutâneo. Adultos: 600mg a 800mg VO, 5 vezes ao dia(intervalos de 4 horas), por 7 a 10 dias, ou 1.000mg VO, de 6/6horas, por 5 dias. Crianças: 10mg a 20mg/kg (dose máxima800mg), 4 vezes ao dia, durante 5 dias. Injetável Crianças eadultos: 10mg/kg IV, 8/8h, por 7 dias. Herpes zoster: adultos:800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), ou 10mg/kg(idosos: 7,5mg/kg) IV, de 8/8h, durante 7 a 10 dias. Em pacientesimunodeprimidos, tratar até que todas as lesões estejamcompletamente secas. Crianças: 250 a 600mg/m 2 VO, 4 a 5vezes ao dia, durante 7 a 10 dias, ou 10mg/kg IV, de 8/8h,




durante 7 a 10 dias. Em imunodeprimidos, tratar até que todas as lesõesestejam completamente secas. Profilaxia de herpes zoster e varicelazoster em adultos imunodeprimidos: 400mg VO, 5 vezes ao dia(intervalos de 4 horas), durante 7 a 10 dias.


Zovirax®


Cada cápsula de ZOVIRAX contém 200 mg de aciclovir, amido de milho,lactose, estearato de magnésio e lauril sulfato de sódio. Cada comprimido de ZOVIRAX 800 mg contém 800 mg de aciclovir,FD&C Nº 2, estearato de magnésio, celulose microcristalina, Povidona eglicolato sódico de amido.Cada comprimido de ZOVIRAX 400 mg contém 400 mg de aciclovir,estearato de magnésio, celulose microcristalina, Povidona e glicolatosódico de amido.


Tempo 45 minutos

Meio HCl 0.1N (900mL)

Aparato 2

Rotação 100 rpm



Uso Incomum O aciclovir é utilizado para tratar a paralisia facial idiopática -http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/AB001869.htm

http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/AB001869.htm




Fármaco Amoxicilina triidratada

Estrutura química

Fórmulamolecular

C16H19N3O5S,3H2O


Categoria Antibióticos

Uso clínico Amidalite, bronquite, faringite, otite, sinusite. Infecções do trato

respiratório baixo. Febre tifóide. Infecções da pele e tecidos moles.Infecções geniturinárias. Profilaxia de endocardite bacteriana. Emassociação com outras drogas, para erradicação do Helicobacter pylori.

Farmacocinética Administrada por via oral, é estável no suco gástrico, e entre 75 e90% são absorvidos do trato gastrintestinal; a presença dealimento não afeta apreciavelmente a absorção. Cerca de 20%ligam-se às proteínas plasmáticas. Atinge a concentração séricamáxima dentro de duas horas. Sofre biotransformação apenasparcial (10%), dando ácido penicilóico correspondente, inativo.Meia-vida: nos pacientes normais, uma hora; nos pacientesanúricos, 8 a 16 horas.Volume de distribuição: 0,25a 0,42L/kg.

Atravessa a barreira placentária e é excretada pelo leite. Asconcentrações séricas depois de dose única de 500mg são de 3g/mL após 45 minutos, 7 a 7,5 g/mL após 1 a 2 horas e traços

após 8 horas. É rapidamente eliminada, principalmente pela urina,entre 50 e 70% na forma inalterada e cerca de 20% na forma deácido penicilóico; cerca de 60% de uma dose oral são excretadospela urina dentro de 6 a 8 horas.

Mecanismo deação

As penicilinas, de modo geral, afetam a síntese dos componentesdo peptideoglicano da parede celular bacteriana. Sem a rede depeptideoglicano rígida em volta da célula bacteriana, esta morrerápor absorção de água, aumento de volume e conseqüenterompimento.Outros mecanismos são: ligação a proteínas ligadoras depenicilina (PBPs );ativação de enzimas autolíticas denominadas demureína hidrolases ( Lewinson, Jawetz).


Alopurinol aumenta a probabilidade de ocorrência de reaçõesalérgicas da pele. Antibióticos bacteriostáticos, tetraciclinas,eritromicina, sulfonamidas e cloranfenicol podem ocasionar efeitoantagônico. Aumenta a toxicidade do metotrexato e reduz aeficácia dos contraceptivos orais. Pode ter sua ação aumentadapela probenecida.



Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 5 Antimicrobianos

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Principais picos;

1775, 1583, 1684, 1248, 1613, 1313 cm-1.Espectro de ultravioleta: Solução aquosa ácida- 230 (A1

1=255a),272 (A1

1=26a); solução aquosa alcalina 274 (A11=286b), 291nm

(A11=62a).

Solubilidade Solúvel em água, etanol e metanol; insolúvel em hexano, benzeno,acetato de etila, clorofórmio, éter, e acetonitrila.



pH 3,5 a 5,5.

pKa 2.4, 7.4, 9.6.

Dosagemposológica usual Adultos: 250mg a 500mg VO, de 8/8h, ou 500mg a 875mg VO, de12/12h. Dose máxima de 2g a 3g/dia. Na profilaxia da endocarditebacteriana, administrar 2g VO, 1h antes do procedimento.Crianças: administrar 20mg a 50mg/kg/dia VO, de 8/8h. Em casosgraves, podem ser usados até 100mg/kg/dia VO, de 8/8h. Naprofilaxia da endocardite bacteriana, administrar dose única de50mg/kg VO, 1h antes do procedimento cirúrgico. A dose e aduração da terapia dependerão da idade, sensibilidade domicroorganismo e gravidade da infecção, e deverão ser ajustadasà resposta clínica do paciente.


Amoxil®

Doseamento Titulação iodométrica e ultravioleta. Tempo 60 minutos

Meio Água (900mL)

Aparato 1 (250 mg); 2 (500mg)

Rotação 100 rpm (250 mg.), 75 rpm (500mg)


Método de detecção Ultravioleta 272 nm




Fármaco Cefalexina monoidratada

Fórmulamolecular C16H17N3O4S,H2OEstrutura Química

. H2OPeso molecular 365,4

Categoria Antibiótico.

Uso clínico Amidalite, otite, faringite e sinusite. Infecções respiratórias baixas.Infecção da pele e tecidos moles. Infecção geniturinária.

Farmacocinética Em geral, as cefalosporinas de primeira geração (Cefalexina,Cefalotina e Cefazolina), possuem, entre si, o mesmo espectrobacteriano. Desta forma, a Cefalexina, inibe a biossíntese daparede celular em bactérias sensíveis. A parede celular dasbactérias é essencial ao seu crescimento e desenvolvimento,variando de espessura (de 1-2 moléculas nas Gram-negativas e50-100 moléculas nas Gram-positivas) e cuja síntese envolvecerca de 30 enzimas bacterianas. A lise das bactérias, quecostuma ocorrer após exposição aos antibióticos beta-lactâmicos,depende da atividade de enzimas da parede celular, sendo menosativa contra as produtoras de penicilinase.A Cefalexina é ativa contra os seguintes microrganismos:Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae,Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Proteus mirabilis,Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, porém, nãotendo se mostrado útil contra algumas cepas de Enterobacter,Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp ou

Acinetobacter calcoaceticus.




Mecanismo deação

Antibiótico bactericida.A resistência bacteriana às cefalosporinas pode ocorrer entreespécies com diferenças estruturais ou se desenvolver através demutação. Outras vezes pode surgir decorrente da incapacidade de

o agente atingir o seu local de ação (o que depende do tamanhoda molécula e dos poros da parede celular) ou de alterações nasproteínas de ligação do antibiótico de tal forma que não hajainteração, ou ainda, à enzimas bacterianas (beta-lactamase) quesão capazes de hidrolisar o anel beta-lactâmico e inativar acefalosporina. A Cefalexina constitui um grupo de antibióticos de segundaescolha. Raramente deve ter uso ambulatorial. De preferência,deve ser indicada, após isolamento de bactérias e reconhecimentoda sensibilidade (principalmente para Stafilo-resistentes eminfecções urinárias). Continua sendo útil como fármaco alternativodas penicilinas em diversas infecções em pacientes que não

podem tolerar este antibiótico. São indicações para o seu uso. Interaçãomedicamentosa

Risco de hemorragia com anticoagulantes. Excreção renaldiminuída quando associado à probenecida. Diuréticos de alça,aminoglicosídeos, colistina, polimixina B e vancomicina aumentama probabilidade de nefrotoxicidade. Absorção reduzida porantiácidos.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho: principais picos1754, 1582, 1681, 1271, 695, 1186 cm-1.Espectrofotometria de absorção no ultravioleta: Solução aquosaácida- 258 nm; solução aquosa 260 nm.

Solubilidade Solúvel em cerca d 100 partes de água e praticamente insolúvel

no álcool e éter. Especificação 95,0% a 101,0%


Manter à temperatura ambiente.Fármaco fotossensível.

pH 4,0 a 5,5

pKa 2.5, 5.2, 7.3


Pulvule® , Keflex®


Pulvule® - Contém monoidrato de cefalexina equivalente a 250 mgou 500 mg de cefalexina, celulose, corante D & C amarelo nº10, FD & C azul nº 10, F D & C amarelo nº 6, gelatina, estearato demagnésio, silicone, dióxido de titânio, e outros ingredientesinativos. KEFLEX® -as cápsulas são verdes e brancas, cada cápsulacontém 250 mg de cefalexina, além dos ingredientes inativos:celulose com carboximetilcelulose de sódio, estearato demagnésio e dimeticona. As cápsulas de gelatina são coloridas como azul patente V (E131), amarelo quinolina (E104) e dióxido detitânio (E171).





O tratamento com a Cefalexina deve ser feito por um mínimo de dezdias. O horário de administração não está relacionado com aalimentação. Adultos: 500mg a cada 6 horas, ou 500mg a cada12horas para infecções da pele. Crianças: dose oral de 12,5 a

50mg/kg, a cada 6 horas ou a critério médico. Estas doses podemser reduzidas em casos de comprometimento renal. Sinais esintomas de superdosagem oral podem incluir: náusea, vômito,diarréia e hematúria. Se outros sintomas estiverem presentes,deverão ser secundários a um estado patológico subclínico e reaçãoalérgica ou toxicidade devido à ingestão de um segundomedicamento.Menos que 5 a 10 vezes a dose normal de Cefalexina ingerida, nãorequer descontaminação gastrintestinal. Proteção das vias aéreas,assistência respiratória e perfusão com monitoramento. Manterdentro de limites aceitáveis os sinais vitais, os gases e eletrólitossangüíneos. A absorção do fármaco, pode ser retardada pelo uso de

carvão ativado, que em muitos casos é mais eficaz que emeses oulavagens. Doses repetidas de carvão ativado podem acelerar aeliminação de alguns fármacos que tenham sido absorvidas.Salvaguardar as vias aéreas do esvaziamento gástrico e do carvão.Diurese forçada, diálise peritoneal, hemodiálise ou hemoperfusãonão são estabelecidas como benéficas. No entanto, seriaextremamente desagradável que um destes procedimentos sejaindicado. A dose letal média (DL50) em ratos foi de 5g/Kg.




Fármaco Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina

Fórmulamolecular C17H18FN3O3 . HCl . H2O

Estrutura química



Uso clínico Infecções respiratórias: pneumonias causadas por Klebsiella,

Enterobacter, Proteus, E. coli, Pseudomonas, Haemophillus,Branhamella, Legionella e Staphylococcus. Otite média e sinusite,especialmente se causada por Gram-negativos, inclusivePseudomonas e Staphylococcus. Infecções genitais, inclusiveanexite, gonorréia e prostatite. Infecções do trato gastrintestinal,trato biliar e peritonite. Infecções da pele e tecidos moles. Infecçãoóssea e articular. Infecções urinárias. Infecção ou profilaxia empacientes imunodeprimidos.

Farmacocinética Administrado por via oral, é rapidamente absorvido no tratogastrintestinal, com o estomago vazio. É amplamente distribuído portodo o organismo, especialmente nos rins, bexiga fígado, pulmões,tecido ginecológico, e tecido prostático; as concentrações teciduais

não raro excedem a do soro, e no líquor sua concentração é apenas10% da sérica. Sua biodisponibilidade é de 70 a 80%. A ligação a proteínas é baixa(20 40 %). Sofre biotransformação, possivelmente hepática, dandoquatro metabólitos, que são ativos, mas menos ativos que ociprofloxacino.A meia-vida de eliminação e de cerca de 4 horas. Atravessa abarreira placentária. A média da concentração sérica máxima é de1,2 a 1,4 g/mL após dose oral dose 250 mg; 2,4 a 2,6 g/mL apósdose oral de 500 mg; e de 3,4 a 4,3 g/mL após dose oral de 750mg. Sofre depuração renal: aproximadamente 5 mL/min/kg.

Aproximadamente 30 a 45% são excretados na forma inalteradapela urina, e cerca de 15% na forma de metabólitos; a excreçãocompleta-se virtualmente dentro de 24 horas; 20 a 35% sãoexcretados pelas fezes em 5 dias.

Mecanismo deação

Antiinfeccioso de amplo espectro, ativo contra ampla gama demicroorganismos aeróbios Gram-positivos e Gram-negativos. Atuam intracelularmente inibindo a subunidade A da enzima DNA-girase, essencial para a síntese do DNA bacteriano. Osmicroorganismos não desenvolvem resistência a elas rapidamente.Há resistência cruzada entre elas.





Medicamentos à base de ferro, magnésio, alumínio, cálcio, zinco,sucralfato ou antiácidos reduzem a absorção do ciprofloxacino. Estedeve ser ingerido pelo menos 2h antes ou 4h após essesmedicamentos. Pode intensificar a ação da warfarina e

glibenclamida e potencializar a ação tóxica da teofilina, ciclosporina.A associação de doses altas de quinolonas e antiinflamatórios nãoesteroidais pode provocar convulsões. A probenecida reduz a excreção renal e a metoclopramida acelera aabsorção do ciprofloxacino.

Identificação Espectrofotometria de absorção no ultravioleta meio: Ácido (0,2m NH2SO4) 277 nm; Básico 272, 322, 334 nm. Absorção no infravermelho;

Solubilidade Solúvel em água, pouco solúvel em metanol, muito pouco solúvel emetanol, praticamente insolúvel em acetona, acetato de etila e cloreto

de metileno.Especificação 98,0% a 102,0%



Faixa de fusão Entre 318º C e 320º C.

pH 3.0 e 4.5


Adulto: Infecções respiratórias: 250mg a 750mg VO, de 12/12h.Infecção do trato urinário: 250mg a 500mg VO, de 12/12h. Infecçõesósseas e articulares: 500mg a 750mg VO, de 12/12h. Febre tifóide:500mg V0, de 12/12h. Gonorréia: 500mg VO, em dose única.Profilaxia no pré-operatório: 750mg VO, 30 a 90 minutos antes da

cirurgia. Uso parenteral: 200mg a 400mg IV, de 12/12h.A dose e a duração da terapia dependerão da idade, sensibilidadedo microorganismo e gravidade da infecção, e deverão ser ajustadasà resposta clínica do paciente.


Ciloxan ®


Mineral Oil, White Petrolatum

Doseamento Espectrofotometria de absorção no ultravioleta.

Tempo 30 minutos Meio 0,01 N HCl (900mL)

Aparato 2

Rotação 50 rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta(276nm)




Fármaco Metronidazol


Estrutura química


Categoria Amebicida, Giardicida e Tricomonicida.

Uso clínico Tratamento da giardíase, amebíase e tricomoníase. Diarréiacausada por microsporídeos em pacientes com aids. Colitepseudomembranosa. Infecções por Helicobacter pylori , emassociação com amoxicilina ou claritromicina e omeprazol.

Farmacocinética Administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido eamplamente distribuído pelo organismo. Liga-se fracamente àsproteínas. Atinge concentração plasmática máxima dentro de 1 a 2horas. Volume de distribuição: 0,8 L/kg. Sofre biotransformaçãoprincipalmente no fígado. Na presença de insuficiência hepáticapode acumular-se no plasma.Meia-vida de 6 a 12 horas. O metronidazol e seus metabólitos são

excretados principalmente pela urina. Atravessa a barreiraplacentária, e é excretado pelo leite.

Mecanismo de ação

O metronidazol é um pró-fármaco que necessita da ativaçãoredutora do grupo nitro por organismos suscetíveis. Sua toxicidadeseletiva contra patógenos anaeróbicos e microaerófilos como osprotozoários sem mitocôndrias, e várias bactérias anaeróbicas,deriva de seu metabolismo energético diferente daquele dascélulas aeróbicas. Esses microorganismos, diferentemente deseus parceiros aeróbios, contêm componentes transportadores deelétrons como as ferredoxinas, pequenas proteínas de ligação Fé-S com um potencial de oxidação-redução suficientemente negativopara doar elétrons ao metronidazol. A transferência única de

elétrons forma um anion do radical nitro altamente reativo quemata os microorganismos suscetíveis por mecanismos mediadospelos radicais que tem como alvo o DNA e possivelmente outrasbiomoléculas vitais.


Uso de bebidas alcoólicas pode causar efeito antabuse (náusea,vômitos intensos, cefaléia, confusão mental, estado psicótico).Potencializa o efeito anticoagulante da warfarina. Barbitúricos eprednisona: diminuem a meia-vida. Hidróxido de alumínio ecolestiramina: diminuem a absorção do metronidazol.




Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Principais picos1187, 1535, 1070, 1265, 745, 1160 cm-1

Espectro de ultravioleta: Solução aquosa ácida- 277nm(A1

1=377a); solução aquosa alcalina 319nm (A11=520b).

Solubilidade Solúvel em água. Especificação Entre 99.0% e 101.0%.

Faixa de fusão Entre 158ºC e 160º C.

pKa 2.5


O esquema terapêutico varia de acordo com as indicações.Tricomoníase 500mg (5g do gel) por via vaginal, à noite, durante10 a 20 dias. 2g VO, em dose única, ou 250mg VO, 2 vezes aodia, por 10 dias; ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. Oparceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose única.Crianças: 15mg a 30mg/kg/dia, divididos em 8/8h, durante 7 dias.Vaginite e uretrite por G. vaginalis 2g VO, em dose única, no 1º e3º dia, ou 400mg a 500mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. Oparceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose única.Giardíase Adulto: 250mg VO, 3 vezes ao dia, durante 5 dias, ou 2gVO, em dose única. Crianças abaixo de 10 anos: utiliza-se metadedesta dose. Tratamento do H. pylori: 750mg a 1g/dia VO, durante7 a 14 dias (usado em associação com outras drogas). Amebíaseintestinal e balantidíase extra-intestinal: 750mg VO, 3 vezes aodia, durante 5 a 10 dias. Crianças: 35mg a 50mg/kg/dia, divididoem 8/8h, durante 10 dias.

Fármaco de

referência

Flagyl


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, amido de milho 30%,lauril sulfato de sódio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel ® PH101) qsp 100%.

Tempo 60 minutos


Aparato 1

Rotação 100 rpm



Uso Incomum Pode ser utilizado como agentes antineoplásicos biorredutívei,

uma nova alternativa para o tratamento de tumores sólidos.




Fármaco Norfloxacina

Fórmulamolecular

C16H18FN3O3

Estrutura química



Uso clínico Infecções geniturinárias (cistite, pielite, cistopielite, pielonefrite,prostatite crônica, epididimite e as associadas com cirurgia

urológica, bexiga neurogênica ou nefrolitíase). Gastrenteritesagudas bacterianas causadas por germes sensíveis. Uretrite,proctite ou cervicite gonocócicas causadas por cepas de Neisseriagonorrhoeaeprodutoras ou não de penicilinase. Febre tifóide.

Farmacocinética É rápida, mas incompletamente absorvido no trato gastrintestinalcom estomago vazio. Tem uma biodisponibilidade de 30 a 40%.Amplamente distribuído à maioria dos fluidos e tecidos doorganismo; concentrações substanciais são atingidas nos rins,urina, fezes e bile. A ligação a proteínas é baixa (10 a 15%). Sofrebiotransformação, possivelmente hepática, dando seis metabólitos,alguns dos quais podem ser ativos. Atinge concentração séricamáxima em uma a duas horas. Sua meia-vida é normalmente de 3 a 4 horas. Ocorre depuraçãorenal: cerca de 300 mL/min. É excretado pela urina, 26 a 32% na forma inalterada dentro de 24a 48 horas, 5 a 8% como metabólitos. Nos idosos a excreção émais lenta; 28 a 30% são excretados na bile e/ou fezes.

Mecanismo deação

Antiinfeccioso de amplo espectro, ativo contra ampla gama demicroorganismos aeróbios Gram-positivos e Gram-negativos. Atua intracelularmente inibindo a subunidade A da enzima DNA-girase, essencial para a síntese do DNA bacteriano. Osmicroorganismos não desenvolvem resistência a elasrapidamente. Há resistência cruzada entre elas.

Interaçãomedicamentosa Pode intensificar a ação da warfarina e potencializar a ação tóxicada teofilina e ciclosporina. Medicamentos contendo ferro, zinco,antiácidos ou sucralfatos podem interferir com a absorção eresultar em níveis séricos baixos de norfloxacino. Deve, portanto,ser ingerido pelo menos 2h antes, ou 4h após essesmedicamentos. A probenecida reduz a excreção renal e ametoclopramida acelera a absorção.

Identificação Absorção no infravermelho; Absorção no ultravioleta;




Solubilidade Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em acetona e emálcool.


Mecanismos dedegradação Fármaco fotossensível.

Faixa de fusão Entre 220ºC e 221º C

pKa 6.34, 8.75


Adulto: Infecções geniturinárias: 400mg VO, de 12/12h, durante 7a 10 dias. Na prostatite crônica administrar durante 28 dias, e nasinfecções urinárias de repetição administrar durante 12 semanas.Gastrenterite bacteriana aguda: 400mg VO, de 12/12h. Cervicitegonocócica: 800mg VO, em dose única. Uretrite: a dose e aduração da terapia dependerão da idade, sensibilidade domicroorganismo e gravidade da infecção, e deverão ser ajustadasà resposta clínica do paciente.


Flocacin ® ; Noroxin ®


NOROXIN ® - Celulose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, óxido de ferro, estearato demagnésio e dióxido de titânio.


Tempo 30 minutos

Meio Solução tampão pH 4.0 (750mL)

Aparato 2

Rotação 50 rpm


Método de detecção Espectrofotometria de absorção noultravioleta (278nm)





Logomarcada

Empresa



Aciclovir


1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor do aciclovir.

1.1. Função: antiviral.

1.2. Especificação: o aciclovir contém não menos que 98,5% e não mais que oequivalente 101,0% de C8H11N5O3, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário.

NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 1997, p.346.


R reagente N Normal

g microgramas






Logomarca

daEmpresa



Aciclovir



aos analistas.


6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em dimetilsulfóxido. Dissolve-seem soluções diluídas de hidróxidos alcalinos e de ácidos minerais.

6.3. Testes de Identificação: A. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.


6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 170 mg em 100 mL de ácido acéticoglacial. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 22,52 deC8H11N5O3.






Logomarca

daEmpresa





1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor da

amoxicilina triidratada.

1.1. Função: antibacteriano.

1.2. Especificação: a amoxicilina triidratada contém não menos que 90,0% deC16H19N3O5S, calculado em relação à substância anidra. Possui uma potência equivalentea não menos que 900 g e não mais que 1050 g de C16H19N3O5S por mg, calculado emrelação à substância anidra.

1.3. Conservação: Em recipientes bem fechados e a temperatura ambiente e controlada.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 3rd Edition 1997, p. 385. USP 22, p.80; Clarke s, p.348;






Logomarca

daEmpresa








Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL.Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco, com leve odor característico.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Levemente solúvel em água e em metanol, insolúvel em benzeno,tetracloreto de carbono e em clorofórmio.

6.3. Testes de Identificação: A.Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais espectrofotometria deabsorção no Infra Vermelho. B.Teste C: Em um tubo de ensaio introduza cerca de 2mg da amostra. Umedeça com0,05 mL de água R e junte 2,0 mL de reagente de ácido sulfúrico e de formaldeídoR.Misture o conteúdo rodando o tubo num banho de água durante 1 minuto : desenvolve-se coloração amarela escura.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais - determinação de pH.Entre 3,5 e 6,0 (solução a 2 mg/mL).

6.5. Água: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Perda pordessecação e água. Entre 11.5% e 14.5%.






LogomarcadaEmpresa




POP MP XX


6.6. Doseamento: A. Método Iodométrico (USP 22, p.1538) Preparação padrão: transfira exatamente cerca de 100 mg de amoxicilina padrão parabalão volumétrico de 100 mL (concentração final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mLdessa solução para erlenmeyer de 125 mL. Preparação da amostra: transfira exatamente cerca de 100 mg de amostra para balão

volumétrico de 100 mL (concentração final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mL dessasolução para erlenmeyer de 125 mL.

Procedimento: Inativação e titulação: a 2 mL das preparações padrão e amostra, nos respectivoserlenmeyers, adicione 2 mL de hidróxido de sódio 1 N, misture por rotação e deixe emrepouso por 15 minutos. A cada erlenmeyer, adicione 2,5 mL de ácido clorídrico 1 N,exatamente 10 mL de iodo 0,01 N SV, imediatamente feche o frasco e deixe em repousopor 15 minutos. Titule com tiossulfato de sódio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final,adicione 1 mL de amido SI e continue a titulação até desaparecer a coloração azul. Determinação do branco: a 2 mL da preparação padrão, adicione exatamente 10 mL deiodo 0,01 N SV, 2,5 mL de ácido clorídrico 1 N, Titule imediatamente com tiossulfato de

sódio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final, adicione 1 mL de amido SI e continue atitulação até desaparecer a coloração azul. Repita a operação com 2 mL da preparaçãoamostra. Cálculos: calcule o equivalente (F) em microgramas (ou unidades) de cada mL detiossulfato de sódio 0,01 N consumido pela preparação padrão através da fórmula

(2 C P)/(B - I) onde

C é a concentração em mg/mL do padrão referência na preparação padrão.P é a potência, em g/mg (ou unidades/mg) do padrão referência. B é o volume, em mL, de tiossulfato de sódio 0,01 N consumido na determinação do

branco. I é o volume, em mL, de tiossulfato de sódio 0,01 N consumido em inativação e

titulação. Cálculo da potência: calcule a potência, em g/mg de amoxicilina, dado pela fórmula: (F)(B - I) / 2D

Onde D é a concentração, em mg/mL, da preparação amostra, baseada na quantidade deamoxicilina pesada e diluição executada. Entre 900 g/mg a 1050 g/mg.






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B. Dissolva 100 mg, exatamente pesados da amostra, em ácido clorídrico 0,1 N e dilua a100,0 mL com o mesmo solvente, em balão volumétrico. Dilua 2,0 mL da solução a 100,0mL com ácido clorídrico 0,1 N. Meça as absorvâncias num máximo de 230 nm. Calcule oconteúdo de C16H19N3O5S, considerando 225 como absorvância específica. Utilizandoácido clorídrico 0,1 N como branco.






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Análise de Matéria-Prima Cefalexina monoidratada




cefalexina monoidratada.

1.1. Especificação: a cefalexina monoidratada contém não menos que 95,0% e não maisque o equivalente 101,0% de C16H17N3O4S.H2O (PM = 365,4) calculado em relação àsubstância seca.

1.2. Conservação: Em recipientes hermeticamente fechados.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia 3rd edition, p.558. USP 23, p.320; British Pharmacopoeia 1999 CD-ROM v3.0.


g microgramas






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Análise de Matéria-Prima Cefalexina monoidratada




aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1.Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco.

6.2. Solubilidade: Conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Solúvel em cerca de 100 partes de água, praticamente insolúvel em álcool eem éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Espectrofotometria de absorção no infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infra Vermelho.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais determinação de pH.Entre 3,0 a 5,5 (solução a 5%).

6.5. Absorvância: dissolva 50 mg em água e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Aabsorvância dessa solução, medida a 330 nm não deve ser maior que 0,05. Dilua 2,0 mLdessa solução a 50,0 mL com água. Analisada entre 220 e 330 nm, a solução diluídaapresenta um máximo de absorção a 262 nm. A absorvância específica máxima estaráentre 220 e 245, calculada em relação à substância seca. Absorvância em 330 nm: deveser inferior a 0,05.

6.6. Rotação específica: dissolva 0,125 g em tampão ftalato pH 4,4 e dilua a 25,0 mLcom o mesmo solvente. A rotação ótica específica fica entre +149o e +158o, calculado emrelação à substância seca. Entre 4,2% e 6,0%.

6.7. Água: Proceder conforme POP de Métodos Gerais Perda por dessecação e água.

6.8. Doseamento: Dissolva aproximadamente 274,0 mg da amostra em 100 mL de águadestilada. Titule com hidróxido de sódio 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N SV corresponde 36,54 mgde C16H17N3O4S.H2O.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato monoidratado deciprofloxacina



1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor docloridrato monoidratado de ciprofloxacina.

1.1.Função: antibacteriano.

1.2. Especificação: o cloridrato monoidratado de ciclofloxacina contém não menos que

98,0% e não mais que o equivalente 102,0% de C17H18FN3O3.HCl.H20 (PM = 385,82),calculado em relação à substância seca.




BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p. 425. The Merck Index, 12th Edition, p. 390.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas SQR Substância Química de Referência


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Cloridrato monoidratado deciprofloxacina



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Cristais amarelos pálidos ou levemente amarelados.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Parcialmente solúvel em água, levemente solúvel em ácido acético e em

metanol e muito levemente solúvel em álcool desidratado. Praticamente insolúvel emacetona, acetonitrila, acetato de etila, hexano e em diclorometano.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 318º e 320º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testesde identificação item 6.1.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação do pH.

Preparar uma solução a 1:40, o pH deverá estar entre 3,0 e 4,5. 6.5. Água: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Perda porDessecação e Água. Deverá estar entre 4,7 e 6,7%, determinada pelo método de Karl-Fischer.

6.6. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. O limite é 0,002%.

6.7. Doseamento: dissolva cerca de 50 mg da amostra em água destilada e complete ovolume a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa solução a 100,0 mL comágua destilada. Faça o mesmo procedimento utilizando cloridrato monoidratado de

Ciprofloxacina SQR. Meça a absorvância dessas soluções a 276 nm, utilizando águadestilada como branco e calcule o teor.






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1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e do teor do

metronidazol.

1.1. Função: Antiparasitário.

1.2. Especificação: o metronidazol contém não menos que 99,0% e não mais que o

equivalente a 101,0% de C6H9N3O3, calculado em relação à substância seca. 1.3.Conservação: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia, 1997, p.1196.

Clarke´s, p.780.


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aos analistas.






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Metronidazol


6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou amarelado.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Ligeiramente solúvel em água, em acetona, em álcool e em diclorometano;muito ligeiramente solúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 159º e 163º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste para Aminas Aromáticas Primárias: Proceder conforme descrito no POP deMétodos Gerais Testes de Identificação 6.2.

6.4. Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Esta não deverá ser superior a 0,5% (100 a 105º C por 3horas).

6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 128,0 mg da amostra em 100 mL de ácidoacético glacial R. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 17,12 mg deC6H9N3O3.






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Análise de Matéria-Prima Norfloxacina




Norfloxacina.

1.1. Função: Antimicrobiano.

1.2. Especificação: a Norfloxacina contém não menos que 99,0% e não mais que o

equivalente a 101,0% de C16H18FN3O3 (PM = 319,3), calculado em relação à substânciaseca.




BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia Supplement 1999, p. 716.


g microgramas


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Norfloxacina



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou amarelo pálido; higroscópico e fotossensível.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Muito levemente solúvel em água, levemente solúvel em acetona e emálcool.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir em torno de 220º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.


6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 240,0 mg da amostra em 100 mL de ácidoacético glacial R. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 31,93 mg deC16H18FN3O3.






Parte VI

Reumatologia

Estudo de Perfil de Dissolução de Fármacos Utilizados em Reumatologia

Sugestão de Excipientes para Fármacos Utilizados em Reumatologia


Fichas Técnicas de Fármacos Utilizados em Reumatologia


Cápsulas de Cloroquina (difosfato) 250 mg Cápsulas de Hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg Cápsulas de Prednisona 10 mg





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 6 - Reumatologia

1 - Estudo de perfil de dissolução de fármacos utilizadosem Reumatologia - Resultados Encontrados Cápsulas de Cloroquina (difosfato) 250 mg

Cápsulas de Cloroquina (difosfato) 250 mg

Fornecedor Matéria-prima: Pharma Nostra. Categoria: Antirreumático Lote Matéria-prima: 0306456. Lote Produto Acabado: 6244. Fabricação Matéria-prima: 06/2003. Fabricação Produto Acabado: 23/02/2005. Validade Matéria-prima: 06/2007. Validade Produto Acabado: 23/08/2005.

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)..... 1% Estearato de magnésio.............................. 0,5% Lactose monoidratda (malha 200) qsp.... 100% Cápsula incolor/incolor nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



Tempo

TeorDissolvido D.P1 C.V2

09 minutos Não há especificação farmacopeica. 82,65%. ,97. 4,80.





45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de45 minutos, não é inferior a Q (Q = 75,0% do valor declarado dofármaco).

87,69%. 1,26. 1,44.


1D.P. = Desvio Padrão 2C.V. = Coeficiente de Variação

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de cloroquina (difosfato) 250 mg

0

20

40

60

80

100

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos





Cápsulas de Hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg

Cápsulas de Hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg

Fornecedor Matéria-prima: Galena. Categoria: Anti-reumático Lote Matéria-prima: 4007 HSRJ. Lote Produto Acabado: 74871. Fabricação Matéria-prima: 01/02/2004. Fabricação Produto Acabado: 12/05/2005. Validade Matéria-prima: 30/01/2009. Validade Produto Acabado: 12/11/2005.

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).... 1% Estearato de Magnésio............................ 0,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.. 100% Cápsula branca/branca nº 0.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.


Ensaio Especificação Resultado Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.

Tempo

TeorDissolvido

D.P1 C.V2




48 minutos Não há especificação farmacopeica. 96,26%. 2,69. 2,80. Perfil de Dissolução

60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, aofinal de 60 minutos, não é inferior a Q (Q = 70,0% do valordeclarado do fármaco).

98,26%. 2,29. 2,23.


USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0. 1D.P. = Desvio Padrão 2C.V. = Coeficiente de Variação

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo - minutos


o - %



Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 6 Reumatologia

Cápsulas de Prednisona 10 mg

Cápsulas de Prednisona 10 mg

Fornecedor Matéria-prima: Deg. Categoria: Antiinflamatório.Lote Matéria-prima: 050404. Lote Produto Acabado: 131323. Fabricação Matéria-prima: 04/2005. Fabricação Produto Acabado: 16/12/2005. Validade Matéria-prima: 04/2010. Validade Produto Acabado: 16/03/2006.

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).... 0,5% Estearato de magnésio............................... 0,5% Lauril sulfato de sódio................................. 1,5% PVP K 30.................................................... 15% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.... 100% Cápsula branca/branca nº 2.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.

Análise Físico-química Análise Especificação Teor dissolvido D.P1 C.V2

6 minutos não há especificação farmacopeica. 44,84% 4,57. 10,20%.12 minutos não há especificação farmacopeica. 72,46%. 4,22. 5,82%. 18 minutos não há especificação farmacopeica. 81,09%. 4,47. 5,51%. 24 minutos não há especificação farmacopeica. 86,26%. 4,31. 5,00%.


30 minutos não menos que 80,0%. 89,33%. 4,19. 4,69%.


USP 28 p. 1617. 1D.P. = Desvio padrão 2C.V. = Coeficiente de variação

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Prednisona 10 mg

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

0 9 18 27 36 45 54

Tempo - minutos

T e o r d i s

s o l v i d o - %





Fármaco Sugestão de Excipientes Cor eTamanho dacápsula

Cápsulas de cloroquina(difosfato) 250 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,estearato de magnésio 0,5%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Incolor/incolornº 0

Cápsulas dehidroxicloroquina(sulfato) 200 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,estearato de magnésio 0,5%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/brancanº 0

Cápsulas deprednisona 10 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)0,5%, estearato de magnésio 0,5%, laurilsulfato de sódio 1,5%, PVP K 30 15%,

lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/branca nº 2






Difosfato de cloroquina 0306456 06/2003 06/2007 PharmaNostra

Sulfato dehidroxicloroquina

4007 HSRJ 01/02/2004 30/01/2009 Galena

Prednisona 050404 04/2005 04/2010 Deg




4 Fichas técnicas

Fármaco Difosfato de cloroquina Fórmula molecular C18H26ClN3 . 2H3PO4

Estrutura Química

Peso molecular 515.86 Categoria Anti-reumático

Uso clínico È indicado no tratamento supressivo e tratamento de crisesagudas de malária. Amebicida, anti-reumático, anti-hipercalcêmico, e supressor do Lupo eritematoso e da porfiriacutânea tardia.

Farmacocinética Administrado por via oral, rápida e completamente absorvida notrato gastrintestinal. Amplamente distribuída nos tecidos doorganismo. Acumulando-se em altas concentrações em algunstecidos como fígado e rins. Liga-se fortemente às célulascontendo melanina e moderadamente a proteínas. Sofre

biotransformação parcial no fígado transformando-se emmetabólitos menos ativos. Meia vida de 70 a 120 horasdependendo da dose. Atinge concentração plasmática máximadentro de 1 a 2 horas. Atravessa a barreira placentária e podeser excretada no leite. Excretada muito lentamente pela urina, naforma inalterada, a acidificação da urina aumenta a excreçãorenal.

Mecanismo deação

O mecanismo de ação da cloroquina não está completamenteelucidado. Sabe-se que a cloroquina se acumula dentro dosplasmódios que residem nos eritrócitos. Ao que parece ofármaco pode interferir com a degradação da hemoglobina. Possivelmente o medicamento inibe a hemopolimerase do

plasmídio que não poderá eliminar o ferro morrendo intoxicadopelo grupo heme (ferroprotoporfirina 9).


Pode causar trombocitopenia aos tratados com heparina. Álcoolou medicamentos hepatotóxicos podem aumentar a incidênciade hepatotoxicidade. Antiácidos à base de trissilicato demagnésio e produtos contendo caulim + pectina podem reduzirsua absorção. Fenilbutazana ou ouro podem causar dermatite.




Identificação Absorção no ultravioleta entre 210 e 370nm com picos deabsorção em 220, 235, 256, 329 e 342nm.

Espectro de infravermelho Solubilidade Solúvel em água, pouco solúvel em pH neutro e alcalino, muitopouco solúvel em álcool, benzeno, clorofórmio e éter.

Especificação Não menos que 98% e não mais do que 102%.


Manter o medicamento fechado. Armazená-lo em temperaturaambiente longe do calor excessivo e da umidade.

Faixa de fusão Fármaco dimórfico: 193º - 195º C/ 215º - 218ºC

pH 4.0 a 6.5

pKa 8.4, 10.8

FCorreção /Fequivalência 1.00

Dosagemposológica usual Via oral para profilaxia da malária, adultos: 500mg de fosfato umavez por semana; crianças: 5mg/kg semanalmente. Via oral para tratamentos de crise aguda de malária, adultos: 1gde fosfato seguida de 500mg após 6 horas, e 500mg por maisdois dias; crianças: 10mg/kg inicialmente seguida de 5mg/kgapós 6 horas, e 5mg/kg por mais dois dias. Via intramuscular para tratamento de malária, adultos: 3mg dabase do dicloridrato por kg em intervalo de 6 horas; crianças: 2 a3mg/kg se necessário repetida em intervalo de 6 horas. Via oral para amebíase: adultos: 1g de fosfato seguida de500mg/dia; crianças: 10mg/kg/dia. Via oral como Antirreumático, adultos: até 4mg/kg/dia.

Via oral como supressor de Lupo eritematoso, adultos: até4mg/kg/dia.


Clopirim®; Diclokim®


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, estearato demagnésio 0,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Tempo 45 minutos

Aparato 2

Meio Água, 900 mL

Rotação 100 rpm


Meio de detecção Ultravioleta (343 nm)




Fármaco Sulfato de hidroxicloroquina

Fórmulamolecular C18H26ClN3O. H2SO4

Estrutura química


Categoria Antimalárico

Uso clínico Artrite reumatóide, lúpus eritematoso, malária. O sulfato de

hidroxicloroquina é uma 4-aminoquinolina, e possui diversas açõesfarmacológicas que podem estar envolvidas em seu efeitoterapêutico, tais como interação com grupos sulfidrila, interferênciacom enzimas (fosfolipase, NADH citocromo C redutase,colinesterase, proteases, hidrolases), ligação do DNA,estabilização das membranas lisossômicas, inibição deprostaglandinas, quimiotaxia celular, fagocitose, produção deinterleucina-1 e inibição da superoxidase.

Farmacocinética Logo após a administração oral, começa a absorção no tratodigestivo, alcançando níveis de pico após 2 a 4.5 horas. Asconcentrações plasmáticas máximas da droga estão entre 34 y 79ng/ml 1. A meia-vida de eliminação plasmática foi de 9 dias.

Mecanismo deação

O mecanismo de ação da hidroxicloroquina não é muitoconhecido, mas parece estar ligado à elevação do pHintracitoplasmático, o qual altera a associação das moléculas declasse II do complexo de histocompatibilidade e assim estariainterferindo com o processamento antigênico, diminuindo assim oestímulo das células CD4+.Inibe também a produção de IL-2 porinterferir a transcrição e liberação protéica.


Não deve ser administrado ao mesmo tempo com antiácidos poisa hidroxicloroquina pode ser menos absorvida, recomenda-se umintervalo de 4 horas.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho: principais picos

1579, 1608, 1530, 1050, 1150, 810 cm-1

.Espectrofotometria de absorção no ultravioleta: Em soluçãoaquosa ácida- 235nm (A1

1=560a). 256, 329, 343 nm. Em solução aquosa alcalina- 253, 330 nm

Solubilidade Muito solúvel em água, praticamente insolúvel em clorofórmio,etanol e éter.







Faixa de fusão Presente em duas formas a primeira a 198ºC, e a segunda em240ºC.

pH pH de uma solução 1% p/v, 3.5 a 5.5

FCorreção /Fequivalência 1,00 Dosagemposológica usual

Artrite reumatóide: 400 a 600 mg diários (adultos) inicialmente,reduzindo para 200 a 400 mg diários quando a respostaterapêutica for evidente, em geral após 4 a 12 semanas. Oscomprimidos devem ser tomados às refeições ou com um copode leite. Lupus eritematoso: 400 mg 1 a 2 vezes ao dia (adultos),reduzindo posteriormente para 200 a 400 mg diários. Malária: Nacrise aguda, dose inicial de 800 mg, seguida de 400 mg após 6 a8 horas e mais 400 mg diários em 2 dias subseqüentes. Emcrianças, dose total de 32 mg/kg, administrada parceladamenteem 3 dias. Para tratamento supressivo, 400 mg (adultos) ou 6,5mg/kg (crianças), a intervalos semanais.


Plaquinol®


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, estearato demagnésio 0,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Tempo 60 minutos

Meio Água, 900 mL

Aparato 2

Rotação 50 rpm


Método de detecção Espectrofotometria de absorção no

ultravioleta (373nm) Uso incomum Hidroxicloroquina, Hiroxicarbamida e Didanosina como

Terapêutica Econômica para VIH-1.




Fármaco Prednisona

Fórmulamolecular

C21H26O5

Estrutura química


Categoria Corticosteróide

Uso clínico É indicado para o tratamento de doenças endócrinas,osteomusculares, reumáticas, do colágeno, dermatológicas,

alérgicas oftálmicas, respiratórias, hematológicas, neoplásicas eoutras que respondam à terapia com corticosteróides. É utilizadocomo antiinflamatório, adrenocorticóide, imunossupressor eantiasmático.

Farmacocinética Administrada por via oral, é rapidamente absorvida do tratogastrintestinal, atinge o efeito máximo em 1 a 2 horas e sua açãodura 1,25 a 1,5 dia. A ligação a proteínas é alta a muito alta. Sofre biotransformação hepática, dando prednisolona, ometabólito ativo.Sua biodisponibilidade pode, sob algumas circunstâncias, sermenos confiável que a da prednisolona; por isso, prefere-se hoje

esta última. Meia-vida plasmática: 3,4 a 3,8 horas. Meia-vida biológica (tecidual): 18 a 36 horas. Excretada principalmente pela urina, na forma de prednisolona eseus metabólitos conjugados.

Mecanismo deação

Exercem potentes efeitos antiinflamatórios estimulando abiossíntese da proteína lipomodulina que, por sua vez, inibe aação enzimática da fosfolipase A2. Desde modo é impedida aliberação do ácido araquidônico e, em conseqüência, não seformão seus metabólitos, como prostaglandinas, tromboxanos eleucotrienos, que são mediadores da inflamação.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho: principaispicos 1668, 1707, 904, 1622, 1610, 1246 cm-1. Espectrofotometria de absorção no ultravioleta etanol 240nm(A11= 420 a).

Solubilidade Praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em álcool ecloreto de metileno. Apresenta polimorfismo




Faixa de fusão Entre 233ºC e 235ºC





O uso concomitante de fenobarbital, fenitoína, rifampicina ouefedrina pode aumentar o metabolismo dos corticosteróides,reduzindo seus efeitos terapêuticos.Pacientes em tratamento com corticosteróides e estrógenosdevem ser observados em relação à exacerbação dos efeitos docorticosteróides. O uso concomitante de corticosteróides comdiuréticos depletores de potássio pode intensificar ahipopotassemia. O uso de corticosteróides com glicosídeoscardíacos pode aumentar a possibilidade de arritmias ou deintoxicação digitálica associada à hipopotassemia. Oscorticosteróides podem potencializar a depleção de potássiocausada pela anfotericina B. Deve-se acompanhar com exameslaboratoriais (dosagem principalmente de potássio) todos ospacientes em tratamento com associação desses medicamentos.O uso de corticosteróides com anticoagulantes cumarínicos podeaumentar ou diminuir os efeitos anticoagulantes, podendo havernecessidade de reajustes posológicos.Os efeitos dos antiinflamatórios não-esteróides ou do álcool,somados aos dos glicocorticóides, podem resultar em aumentoda incidência ou gravidade de úlceras gastrintestinais.Os corticosteróides podem reduzir as concentrações plasmáticasde salicilato. Nas hipoprotrombinemias, o ácido acetilsalicílicodeverá ser usado com precaução, quando associado aoscorticosteróides. Quando os corticosteróides forem indicadospara diabéticos, poderão ser necessários reajustes noshipoglicemiantes. O tratamento com glicocorticóides pode inibir aresposta a somatotropina.

Dosagemposológica usual As necessidades posológicas são variáveis e devem serindividualizadas, baseadas na doença específica, na suagravidade e na resposta do paciente ao tratamento.A dose inicial de prednisona para adultos pode variar de 5 mg a60 mg diários, dependendo da doença em tratamento. Emsituações de menor gravidade, doses mais baixas deverão sersuficientes, enquanto que determinados pacientes necessitam dedoses iniciais elevadas. A dose inicial deverá ser mantida ouajustada até que se observe resposta clínica favorável.Se, após um período de tratamento, não ocorrer resposta clínicasatisfatória o tratamento deverá ser descontinuado e outraterapia apropriada deverá ser instituída.

A dose pediátrica inicial pode variar de 0,14 mg a 2 mg/kg depeso por dia, ou de 4 mg a 60 mg por metro quadrado desuperfície corporal por dia. Posologias para recém-nascidos ecrianças devem ser orientadas segundo as mesmasconsiderações feitas para adultos, em vez de se adotar rigidezestrita aos índices indicados para idade ou peso corporal. Após observação de resposta favorável, deve-se determinar adose adequada de manutenção mediante diminuição da doseinicial, realizada por pequenos decréscimos a intervalos detempo apropriados, até que a menor dose para manter respostaclínica adequada seja obtida.





METICORTEN ®


Lactose, amido de milho, polividona e estearato de magnésio.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 0,5%, estearato demagnésio 0,5%, lauril sulfato de sódio 1,5%, PVP K 30 15%,lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Doseamento Absorvância em 238 nm (sendo 425 a absorvência específica)

Tempo 30 minutos

Meio Água (500mL para menos que10mg/ 900mL para mais que10mg de prednisona)

Aparato 2Rotação 50rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta 242 nm





Logomarcada

Empresa



Difosfato de cloroquina


1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor dodifosfato de cloroquina. 1.1. Função: Antimalárico.

1.2. Especificação: o difosfato de cloroquina contém não menos que 98,5% e não maisque 101,0% de C18H26ClN3.2H3PO4, calculada em relação à substância seca.


2. Aplicação:este documento se aplica a todo o departamento técnico.

3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia, 1997, p. 606; USP 25, p. 394.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetrosmL mililitros mg miligramas

5.Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.






Logomarca

daEmpresa


Análise de Matéria-Prima Difosfato de cloroquina



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, muito pouco solúvel em álcool, em éter e emclorofórmio.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 193º e 195º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta: Dissolva 100,0 mg daamostra em ácido clorídrico diluído (1:1000) e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente.Dissolva 1,0 mL dessa solução a 100,0 mL com ácido clorídrico diluído (1:1000). Aproporção entre a absorvância medida a 343 nm e a absorvância medida a 329 nm deveficar entre 1,00 e 1,15. D.Teste D (Farmacopéia Européia): Dissolva 100 mg da amostra em 10 mL de água,adicione 2 mL de hidróxido de sódio diluído SR e agite com duas alíquotas de 20 mL cadade clorofórmio R. Acidifique 1 mL da camada aquosa com ácido nítrico R e adicione 2 mLde reagente molibdovanádico SR: desenvolve-se coloração amarela.


6.5. Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Seque a 105o C por 16 horas: perde não mais que 2,0%de seu peso.

6.6. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 150 mg da amostra em ácido clorídrico0,1 N e complete o volume a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessasolução a 100,0 mL com ácido clorídrico 0,1 N. Faça o mesmo procedimento utilizandodifosfato de cloroquina Substância Química de Referência. Meça a absorvância dessassoluções a 342 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1N como branco e calcule o teor.






Logomarca

daEmpresa


Análise de Matéria-Prima Sulfato de hidroxicloroquina



1. Objetivo: Descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e do teor de

sulfato de hidroxicloroquina.

1.1. Função: Antimalárico.

1.2. Especificação: o sulfato de hidroxicloroquina contém não menos que 98,0% e nãomais que 102,0% de C18H26ClN3O.H2SO4, calculado em relação à substância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p.870.


g microgramas



aos analistas.






Logomarca

daEmpresa


Análise de Matéria-Prima Sulfato de hidroxicloroquina



6. Descrição dos ensaios 6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou praticamente branco, inodoro e de sabor amargo.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Facilmente solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool, éter e emclorofórmio.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir em torno de 240º C. B. Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta: Pese exatamentecerca de 100 mg da amostra dissolva em ácido clorídrico (1:100) e complete o volumepara 100,0 mL. Tome 1,0 mL desta solução e dilua para 100,0 mL, a concentração dasolução final deverá estar em tono de 10 g/mL. O máximo de absorção desta soluçãodeverá ser em 343 nm. C. Teste para Sulfatos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Testesde Identificação 6.3.

6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Determinação de pH.Preparar uma solução a 1,0%. O pH desta deverá estar em torno de 4,5.


6.6. Doseamento: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em 5 mL deágua e dilua a 100,0 mL com o solução de ácido clorídrico (1:100). Dilua 1,0 mL dessasolução a 100,0 mL com a mesma solução do ácido preparado. Prepareconcomitantemente e de forma semelhante uma solução utilizando Sulfato dehidroxicloroquina. Meça a absorvância de ambas as soluções a 343 nm, utilizandosolução de ácido clorídrico (1:100) como branco. Calcule o teor de C18H26ClN3O.H2SO4

presente na quantidade de amostra pesada através de cálculos comparativos.






Logomarca

daEmpresa


Análise de Matéria-Prima Prednisona



1. Objetivo: descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor dePrednisona.

1.1 Função: Corticosteróide.

1.2 Especificação: a Prednisona contém não menos que 97,0% e não mais que o

equivalente 103,0% de C21H26O5, calculado em relação à substância seca. 1.3 Conservação: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz.



European Pharmacopoeia 1997, p.1383. Clarke s, p. 918.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas SQR Substância Química de Referência R reagente N Normal







Logomarca

daEmpresa



Prednisona




aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1 Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino branco ou quase branco.

6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, ligeiramente solúvel em álcool emdiclorometano.

6.3 Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir em torno de 230º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho. C. Teste D (Farmacopéia Européia): Adicione cerca de 2 mg a 2 mL de ácido sulfúrico R eagite para dissolver. Dentro de 5 minutos, desenvolve-se uma coloração amarela comfluorescência azul sob luz ultravioleta a 365 nm. Adicione a solução a 10 mL de água ehomogeneíze. A cor diminui de intensidade, mas a fluorescência azul na luz ultravioletanão desaparece.

6.4 Perda por Dessecação: Proceder conforme descrito no POP de Métodos GeraisPerda por Dessecação e Água. Esta não deverá ser superior a 1,0%.

6.5 Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 100,0 mg da amostra em etanol R. Dilua2,0 mL dessa solução a 100,0 mL com etanol R. Meça a absorvância da solução nomáximo de 238 nm. Calcule o conteúdo de C21H28O5, considerando a absorvânciaespecífica como 425.






Parte VII

Anti -Histamínicos

Estudo de Perfil de Dissolução de Fármacos Anti-Histamínicos

Sugestão de Excipientes para Fármacos Anti-Histamínicos


Fichas Técnicas de Fármacos Anti-Histamínicos POP de Controle de Qualidade de Matéria-Prima

Cápsulas de Hidroxizine (dicloridrato) 10 mg





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 7 Anti-Histamínicos

1 - Estudo de perfil de dissolução de fármacos Anti-histamínicos - Resultados Encontrados Cápsulas de hidroxizine (dicloridrato) 10 mg

Cápsulas de Hidroxizine (dicloridrato) 10 mg

Fornecedor Matéria-prima: Galena. Categoria: Anti-histamínico. Lote Matéria-prima: S-20040206 Lote Produto Acabado: T1. Fabricação Matéria-prima: 01/02/2004. Fabricação Produto Acabado: 04/04/2005. Validade Matéria-prima: 28/02/2007. Validade Produto Acabado: 04/10/2005.

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200)..................... 1% Estearato de magnésio............................................ 0,25% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.................. 100%

Cápsula branca/branca nº 3.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



Tempo

TeorDissolvido

D.P1 C.V2

12 minutos Não há especificação farmacopeica. 96,88% 3,42 3,53





60 minutos Porcentagem dissolvida para cada unidade ao

final de 60 minutos. 106,80% 2,03 1,90


USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-ROM v 3.0; Artigo: Avaliação da qualidade e da dissolução de cápsulas deCloridrato de Hidroxizine 25 mg, Revista Anfarmag, Ano IX nº 42, 2º bimestre 2003, p. 54. 1D.P. = Desvio Padrão 2C.V. = Coeficiente de Variação

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de hidroxizine (dicloridrato) 10 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo - minutos







Cápsulas de hidroxizine(dicloridrato) 10 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,estearato de magnésio 0,25%, lactosemonoidratada (malha 200) qsp100%.

Branca/brancanº 3






Dicloridrato dehidroxizine

S-20040206 01/02/2004. 28/02/2007. Galena




4 Fichas técnicas

Fármaco Dicloridrato de hidroxizine

Fórmula molecular C21H27ClN2O2.2HCl

Estrutura Química


Categoria Anti-histamínico de primeira geração

Farmacocinética É rapidamente absorvida após administração oral, comconcentrações sanguíneas máximas dentro de 1-2 horas.Distribui-se amplamente por todo corpo, penetrandofacilmente no SNC. Possui metabólito ativo (disponível naforma de droga: cetirizina). Meia-vida em torno de 3h.

Mecanismo de ação É antagonista dos receptores H1: bloqueia as ações dahistamina através de antagonismo competitivo reversível.Possui ações que não podem ser atribuídas ao bloqueio dasações da histamina, provavelmente a semelhança estruturalcom drogas que possuem efeitos em locais de receptorescolinérgicos muscarínicos, receptores -adrenérgico,receptores de serotonina e receptores de anestésicos locais.

Solubilidade Solúvel em água (1:1), etanol (1: 4,5), clorofórmio (1:13) epraticamente insolúvel em etanol.

Especificação 98,0% a 100,5% em relação à substância seca

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho. Picos no ultravioleta: Ácido aquoso: 232nm, (A1=416a), 258, 263,270nm.


Não deve ficar exposto ao ar.

Faixa de fusão 193 C.

pKa 2.1, 7.1

FCorreção/Fequivalência

1,0

Dosagem posológicausual

10mg, 25mg, 50mg




Fármaco dereferência Atarax; Vistaril; Durrax


Comprimidos de Cloridrato de hidroxizina: lactose anidra,dióxido de silicone coloidal, estearato de magnésio, celulosemicrocristalina, glicolpolietileno, dióxido de titânio, sódiocroscarmelose, FD&C amarelo n 6, hipromelose,polissorbato 80.


Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%, estearato demagnésio 0,25%, lactose monoidratada (malha 200) qsp100%.


Tempo de dissoluçãodos comprimidos 45 minutos em água. No mínimo 75% é dissolvido.





Logomarcada

Empresa



Dicloridrato de hidroxizine



dicloridrato de hidroxizine.

1.1. Função: Anti-histamínico.

1.2. Especificação: o dicloridrato de hidroxizine contém não menos que 98,0% e nãomais que o equivalente a 101,0% de C21H27ClN2O2S.2HCl, calculado em relação àsubstância seca.



3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. European Pharmacopoeia, p. 990. USP 25, p.874.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório

nm nanômetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal

g microgramas






Logomarca

daEmpresa



Dicloridrato de hidroxizine



aos analistas.


6.1. Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó branco inodoro.

6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em clorofórmio pouco solúvel em acetona,praticamente insolúvel em éter.

6.3. Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo decompor em torno de 200º C. B. Espectrofotometria de absorção no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POPde Métodos Gerais Espectrofotometria de absorção no Infravermelho.

C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Teste deidentificação item 6.1.

6.4. Metais pesados: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Metaispesados. Pese 1,2 g e prossiga como descrito no ensaio-limite para metais pesados: olimite é 0,002%.


6.6. Doseamento: Dissolva 168,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL deácido acético glacial SR. Adicione 20 mL da solução de acetato de mercúrio 6% (p/v em

ácido acético). Titule com ácido perclórico 0,1 N determinando o ponto finalpotenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 22,39 mgC21H27ClN2O2S.2HCl.






Parte VIII

U rologia

Estudo de Perfil de Dissolução de Fármacos em Urologia

Sugestão de Excipientes para Fármacos em Urologia


Fichas Técnicas de Fármacos em UrologiaPOP de Controle de Qualidade de Matéria-Prima

Cápsulas de Flutamida 125 mg





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 8 - Urologia

1 - Estudo de perfil de dissolução de fármacos emUrologia- Resultados Encontrados Cápsulas de flutamida 125 mg

Cápsulas de Flutamida 125 mg

Fornecedor Matéria-prima: Galena. Categoria: Antiandrogênico. Lote Matéria-prima: 20040901. Lote Produto Acabado: i092.217/69.650. Fabricação Matéria-prima: 01/09/2004. Fabricação Produto Acabado: 26/08/2005. Validade Matéria-prima: 30/09/2008. Validade Produto Acabado: 06 meses.

Composição do Excipiente Avaliado Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200).... 1% PVP K 30................................................... 10% Lauril sulfato de sódio.................................. 2% Lactose monoidratada (malha 200) qsp... 100%

Cápsula branca/verde nº 1.Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada.



Tempo

Teor Dissolvido D.P1 C.V2




48 minutos Não há especificação farmacopeica. 88,67%. 3,93. 4,43. Perfil de Dissolução

60 minutos A porcentagem dissolvida para cadaunidade, ao final de 60 minutos, não é inferior a Q(Q= 75,0% do valor declarado do fármaco).

90,03%. 3,33. 3,70.


USP 28, NF 2005, p. 869. 1D.P. = Desvio Padrão 2C.V.=CoeficientedeVariação

Estudo de perfil de dissoluçãoCápsulas de Flutamida 125 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo - minutos


%






Cápsulas de flutamida125 mg

Dióxido de silício coloidal (Aerosil ® 200) 1%,PVP K 30 10%, lauril sulfato de sódio 2%,lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/erde nº 1






Flutamida 20040901 01/09/2004 30/09/2008 Galena




4 Fichas técnicas

Fármaco Flutamida

Fórmulamolecular C11H11F3N2O3

Estrutura Química


Categoria Antineoplásico, antiandrógeno

Uso clínico Tratamento do câncer de próstata avançado em pacientes nãotratados previamente ou naqueles que não responderam ou setornaram refratários à manipulação hormonal. Como componente de esquema terapêutico usado no tratamentodo câncer de próstata localizado em estágio B2 a C2 (T2b aT4).

Farmacocinética Administrado via oral, é rápida e quase completamenteabsorvida. A ligação a proteínas é muito alta: 94% a 96% paraflutamida, e 92% a 94% para o metabólito. Sofre biotransformação hepática rápida e extensa,, pelo menos,10 metabólitos, dos quais pelo menos seis foram identificados; o

principal encontrado no plasma é a 2 - hidroxiflutamida. Após dose oral única de 250 mg, atinge concentrações máximasdo fármaco inalterado dentro de uma hora; as concentrações da2 - hidroxiflutamida são muito mais altas, atingidas dentro de 2horas. Meia-vida da 2 - hidroxiflutamida: 6 horas, com dose de250 mg, e 9 horas, com dose de 500 mg. Excretada pela urina,sobretudo na forma de metabólitos e seus conjugados; 4% sãoeliminados pelas fezes.

Mecanismo deação

A Flutamida é um agente antiandrogênico não esteroidal ativopara administração oral. Exerce sua ação sobre os tumoresandrógeno-dependentes, como no câncer de próstata, porbloqueio competitivo do receptor citoplasmático para DHT (Di-

hidrotestosterona). Consequentemente bloqueia tanto atestosterona exógena como a endógena, uma vez que dentro dacélula prostática, a testosterona se reduz a Di-hidrotestosteronae é logo fixada por um complexo receptor andrógeno, àcromatina nuclear. É também uma potente inibidora da síntesede ADN prostático, estimulada pela testosterona, além de inibir acaptação prostática nuclear de andrógeno.

InteraçãoMedicamentosa

Aumento no tempo de protrombina, quando administradoconcomitante com varfarina.

Identificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho.




Solubilidade Muito solúvel em metanol e etanol, pouco solúvel em benzeno epraticamente insolúvel em água.

Especificação Entre 98,0% a 101,0%, em substância seca.



Faixa de fusão Entre 110 ºC e 114 ºC


Tanto para o câncer avançado de próstata quanto para olocalizado, a dosagem recomendada como monoterapia ou emcombinação com um agonista LHRH é de 1 comprimido de 250mg, 3 vezes ao dia, a cada 8 horas. No câncer localizado depróstata, a administração de Eulexin deve iniciar-se 8 semanasantes da radioterapia e continuar durante a mesma.

Fármaco de

referência

EULEXIN ®

Doseamento Absorvância em ultravioleta ( =295nm)

Tempo 60 minutos

Meio Solução a 2% de lauril sulfatode sódio (1000mL)

Aparato 2

Rotação 75 rpm


Método de detecção Absorção no ultravioleta( =306nm)




5 Procedimento Operacional Padrão de Controle deQualidade de Matéria

Logomarcada

Empresa



Flutamida


1. Objetivo: descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor deFlutamida.

1.1 Função: antiandrógeno, antineoplásico. 1.2 Especificação: a Flutamida contém não menos que 98,0% e não mais que oequivalente a 101,0% de C11H11F3N2O3 (PM = 276,2), calculado em relação à substânciaseca.

1.3 Conservação: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p. 772. Farmacopéia Portuguesa VII, vol. II, p. 132.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório nm nanômetros mL mililitros mg miligramas SQR Substância Química de Referência R reagente N Normal







LogomarcadaEmpresa



Flutamida

POP MP XX



aos analistas.

6. Descrição dos ensaios 6.1 Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Pó cristalino, amarelo pálido.

6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Descrição eSolubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em clorofórmio e em éter,facilmente solúvel em acetona em metanol e em acetato de etila.

6.3 Testes de Identificação: A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais Ponto deFusão. Devendo fundir entre 110º e 114º C. B. Espectrofotometria de absorção no Ultravioleta: Prepare uma solução a 0,02% (p/v) da

amostra em metanol R. Na faixa de 200 a 400 nm a solução exibe máximo de absorçãoem 295 nm.

6.4 Doseamento: Dissolva 50,0 mg da amostra em metanol R e dilua a 100,0 mL com omesmo solvente. Dilua 2,0 mL dessa solução a 50,0 mL com metanol R. Determine aabsorvância dessa solução no máximo em torno de 295 nm. Calcule o teor deC11H11F3N2O3 considerando 295 como o valor da absorvância específica.






Parte IX

Procedimentos Operacionais PadrãoMétodos Gerais

Descrição e Solubilidade

Ponto de Fusão

Espectrofotometria de Absorção no Infra Vermelho

pH

Metais Pesados

Perda por Dessecação e Água

Testes de Identificação





Estudo Biofarmacêutico Magistral Parte 9 POP s Métodos Gerais

Logomarca

daEmpresa


Análise de Matéria-Prima Métodos Gerais Descrição eSolubilidade



1. Objetivo Descrever os principais ensaios de identificação físico-químicos das matérias-

primas e o modo como realizá-los.

1.1. Descrição das substâncias: As informações referentes à descrição de uma substânciasão genéricas e destina-se à avaliação preliminar da integridade da mesma. A descrição,por si, não é indicativa da pureza, devendo ser associada a outros testes farmacopeicospara assegurar que a substância esteja de acordo com a monografia.

1.2 Solubilidade: A solubilidade indicada não deve ser tomada no sentido estrito deconstante física, mas como simples informação. As indicações sobre a solubilidadereferem-se às determinações feitas à temperatura de 25º C. A não ser que a monografiaespecifique diferentemente, o solvente a ser utilizado será a água.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, IV. - 2.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório


aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Métodos Gerais - Descrição eSolubilidade



6. Descrição do ensaio 6.1. Descrição das substâncias: Recorte um pedaço de papel branco (podendo ser opróprio papel de pesagem - manteiga, vegetal ou de seda), sobre o papel colocaraproximadamente 1 grama da amostra e observar, atentamente o aspecto do pó. Verificara coloração, arranjo (pó amorfo ou cristais), presença de pontos escuros ou indicação dehidrólise (deliqüescência) e/ou oxidação. Comparar com a especificação de cadamonografia para o ensaio de descrição.

6.2. Solubilidade: A não ser que a monografia especifique diferentemente, a expressãosolvente refere-se à água. A expressão partes é utilizada pelas farmacopéias e refere-seà dissolução de 1 grama de um sólido ou 1 mL de um líquido no número de mililitros dosolvente estabelecido no número de partes .As solubilidades aproximadas constantes nas monografias são designadas por termodescritivo, cujo significado consta na tabela abaixo.

Termo descritivo Solvente

Muito solúvel Menos de 1 parte

Facilmente solúvel De 1 a 10 partes Solúvel De 10 a 30 partes Ligeiramente solúvel De 30 a 100 partes Pouco solúvel De 100 a 1000 partes Muito pouco solúvel De 1000 a 10000 partes Praticamente insolúvel ou insolúvel Mais de 10000partes

Observação : As monografias relatam o uso de outros solventes, além da água, para quese teste a solubilidade das substâncias. Estes solventes devem ser utilizados e asolubilidade das amostras testadas.






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Métodos Gerais - Ponto de Fusão

POP MP XX


1. Objetivo Descrever os principais testes de identificação físico-químicos das matérias-primas

e o modo como realiza-los.A temperatura ou ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual esta seencontra completamente fundida. Faixa de fusão de uma substância é aquela compreendida entre a temperatura na qual a

substância começa a fluidificar-se ou a formar gotículas na parede do tubo capilar e atemperatura na qual está completamente fundida, o que é evidenciado pelodesaparecimento da fase sólida.



Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, V.2.2. 4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório


aos analistas.






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Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima Métodos Gerais - Ponto de Fusão


6. Descrição do ensaio 6.1. Introduzir uma porção do pó no tubo capilar seco e compacta-lo, batendo o capilarsobre superfícies dura de modo a formar coluna de aproximadamente 4 mm de altura.Ligar o aparelho e aquecer o banho, sob agitação constante. Quando o banho doaparelho estiver a 5º C abaixo da faixa de fusão especificada para cada matéria-primaintroduza o capilar. De modo que a porção deste que contenha a amostra fiquetotalmente submersa pelo banho, o mesmo deve ser observado para o bulbo do

termômetro. Observar e anotar a temperatura na qual ocorreu o início da fluidificação da amostra,continuar a observação até que toda a amostra esteja fundida e anotar a temperatura emque este fato ocorreu. Proceder desta forma para a análise das matérias-primas que possuam descritas em suasmonografias o ensaio de ponto de fusão.






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Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima Métodos Gerais

Espectrofotometria de Absorçãono Infra Vermelho



primas e o modo como realiza-los.A espectrofotometria de absorção no infravermelho é capaz de diferenciar substâncias por

menores que sejam as diferenças estruturais (salvo isômeros ópticos), aespectrofotometria no infravermelho é um ensaio de identificação por excelência. Algumas monografias especificam a execução de espectros para comparação comespectros de referência. Como opção, pode-se a partir de uma Substância Química deReferência (SQR) obter seu espectro e utilizá-lo para comparação com as amostras emanálise.



NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, V.2.14.-4.Farmacopéia Européia 5º edição, volume 1.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão CLab Coordenador de Laboratório SQR Substância Química de Referência KBr Brometo de Potássio

5.Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Clab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.






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Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima Métodos Gerais

Espectrofotometria de Absorçãono Infra Vermelho


6. Descrição do ensaio 6.1. Preparação para análise de substâncias oleosas: Amostras oleosas, em torno de 2 a5 mg, devem ser dispersas em solventes orgânicos (como um alternativa pode-se usaróleo mineral) formando uma fina camada sobre duas placas de cloreto de sódio ou de

outro sal apropriado. Igualmente aceita é a preparação de pastilhas de haletos depotássio. As placas após serem unidas devem ser colocadas no suporte específico doaparelho e submetidas à leitura.

6.2. Preparação para análise de substâncias sólidas: Para amostras sólidas o apropriadoé que sejam preparadas pastilhas (discos) em haletos de potássio, preferencialmente obrometo de potássio (KBr). Este deve ser dessecado por 4 horas a 105º C e passado portamis para homogeneização. Em gral de ágata adicionar uma porção de 300 mg de KBr eaproximadamente 1 a 1,5 mg da amostra, homogeneizar com pistilo de ágata atécompleta mistura dos pós.Uma porção da mistura deve ser introduzida no molde e comprimida para a formação dapastilha (disco) que fixado em um suporte apropriado é submetido à leitura.

Observação : Consideram-se aceitáveis espectros em que os picos de absorção máximaapresentem transmitância entre 5 e 25%. A temperatura e umidade do ambiente no qualestá sendo realizadas a preparação das amostras e as análises, devem ser controlada eestar entre 20 1º C e a umidade em torno de 40%. Se o espectro da substância analizada apresentar alguma diferença entre o espectro dareferência, dissolvem-se porções iguais de ambas as substâncias em solvente apropriado,evapora-se até a secura sob as mesmas condições e repeti-se a execução dos espectroscom os resíduos. Se a diferença notada for devido a polimorfismo, deixará de existir. Solventes Apropriados:

Clorofórmio, diclorometano, dibromoetano: entre 4000 e 1700 cm-1.Dissulfeto de carbono: até 250 cm-1 exceto nas zonas entre 2400-2000 cm-1 e

1800-1300 cm-1 .






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Análise de Matéria-Prima Métodos Gerias - pH



1. Objeto Descrever os principais ensaios físico-químicos das matérias-primas e modo como

realizá-los. A determinação potenciométrica do pH é feita pela medida da diferença depotencial entre dois eletrodos adequados, imersos na solução em análise. Um desteseletrodos é sensível aos íons hidrogênio e o outro é o eletrodo de referência, de potencialconstante.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, V.2.19. Farmacopéia Européia 5º Edição Volume I, pág.26.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão

CLab Coordenador de Laboratório

5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Clab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Métodos Geais - pH



6. Descrição do Ensaio 6.1. Preparar a solução da amostra na concentração especificada pela monografia.Utilizando como solvente água destilada isenta de dióxido de carbono. Ligar o aparelho de pH, retirar o recipiente contendo solução de cloreto de potássio noqual está mergulhado o eletrodo quando o medidor não está em uso. Lavar o eletrodocom água destilada e enxuga-lo com papel absorvente.Introduzir o eletrodo na solução da amostra, aguardar um tempo para estabilização daleitura obtida.

A primeira leitura obtida fornece valor variável, havendo a necessidade de proceder anovas leituras. Os valores encontrados posteriormente não deverão variar mais que +/-0,05 de unidade em três leituras sucessivas. Comparar a leitura informada pelo aparelho com a especificação descrita na literaturapara a amostra analisada.Desligar o aparelho de pH. Lavar novamente o eletrodo com água destilada secar com papel toalha. Recolocar orecipiente contendo a solução de cloreto de potássio no eletrodo.

6.2. Determinação Colorimétrica do pH: Baseia-se no emprego de soluções indicadoras ou de papéis indicadores, que têmpropriedade de mudar a coloração conforme a variação do pH. Neste caso trata-se de

medida aproximada, indicando apenas, uma faixa de valores, mais ou menos larga,conforme o indicador empregado. Para a determinação deve-se adicionar gotas da solução indicadora à solução exame ouumedecendo-se com esta solução papéis indicadores e observando-se a mudança decoloração.






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Análise de Matéria-Prima Métodos Gerais - Metais Pesados




primas e o modo como realiza-los.O ensaio-limite para metais pesados consiste em verificar se o conteúdo de impurezasmetálicas que reagem colorimétricamente com íon sulfeto não ultrapassa o limiteespecificado nas monografias em termos de microgramas de chumbo por grama dasubstância com tiocetamida pode ser empregada para a determinação do limite de metaispesados, em termos de chumbo.

Em se tratando de metais pesados que normalmente fornecem reação ácida, não hánecessidade de proceder à acidificação, como especificado na preparação da amostra,tampouco de neutralizar a solução.



Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, V.3.3.3.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório ppm partes por milhão Pb Chumbo V/V volume a volume

5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL.

Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científicoaos analistas.






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Análise de Matéria-Prima Métodos Gerais - Metais Pesados



6. Descrição do ensaio 6.1.Preparo das soluções-padrão:Solução padrão de chumbo (20 ppm de Pb) Diluir 0,8 gramas de nitrato de chumbo e 2mL de ácido nítrico em água para volume de 250 mL. Transferir 1,0 mL desta soluçãopara balão volumétrico de 100 mL, completando o volume com água. Solução padrão de chumbo (10 ppm de Pb) Diluir 50,0 mL de solução padrão dechumbo (20 ppm Pb) com água, perfazendo 100,0 mL.

Solução padrão de chumbo (2 ppm de Pb) Diluir 10,0 mL da solução padrão de chumbo(20 ppm de Pb) com água, perfazendo 100,0 mL. Solução padrão de chumbo (1 ppm de Pb) Diluir 5,0 mL de solução padrão de chumbo(20 ppm de chumbo) com água, perfazendo 100,0 mL. Preparo do reagente de tiocetamida Dissolver 1 grama de tiocetamida em água ecompletar o volume a 100 mL.

Método de análise:Preparo da amostra Dissolver a quantidade da amostra especificada na monografia emsolvente orgânico (dioxano ou acetona, contendo, no mínimo, 15% V/V de água).Transferir 12 mL da solução obtida para tubo de Nessler. Adicionar 2 mL de tampãoacetato pH 3,5 e homogeneizar.

Pre paro do padrão A 10 mL da solução padrão de chumbo (1 ppm ou 2 ppm de Pb),obtida mediante dissolução de solução padrão de chumbo com o mesmo solventeempregado para a dissolução da amostra, adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5 e 2mL da solução amostra:

Técnica:Acrescentar a ambos os tubos amostra e padrão 1,2 mL de reagente de tiocetamida.Homogeneizar imediatamente. Aguardar 2 minutos. A cor marrom desenvolvida naamostra não deve ser mais intensa do que a desenvolvida no padrão.






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Análise de Matéria-Prima Métodos Gerais - Perda porDessecação e Água



1. Objetivo Descrever os principais ensaios físico-químicos das matérias-primas e o modo

como realizá-los. Os ensaios de perda por dessecação e determinação de água visamdeterminar a quantidade de substância volátil de qualquer natureza e água eliminada nascondições especificadas por cada monografia. Diversas substâncias farmacopeicas encontram-se na forma hidratada ou contém águaabsorvida, tornando importante o estabelecimento destes teores. No caso de ser a água a única substância volátil basta determiná-la segundo estesmétodos: gravimétrico, volumétrico ou por destilação azeotrópica. Sendo recomendadapara cada substância a adoção do método especificado pela respectiva monografia. Para os demais casos, o procedimento adotado encontra-se relatado no item 4, sendo aopção de método a ser adotada especificada nas monografias.

2. Referências Bibliográficas:Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, V.2.9 e V.2.20.

3. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão mL mililitros mg miligramas

4. Descrição do ensaio 4.1. Método gravimétrico: Um vidro de relógio deve ser dessecado em estufa por 30minutos a 105º C, resfriado e pesado a fim de se ter sua tara anotada para posteriorcálculo. Sobre este vidro de relógio pesar exatamente cerca de 1 a 2 gramas da amostra.Anotar o valor obtido na pesagem. Espalhar uniformemente a amostra sobre a superfíciedo vidro de relógio. Colocar o vidro de relógio contendo a amostra em estufa para secar,geralmente a 105º C por 2 horas, ou pela temperatura e tempo especificado por cadamonografia. Após o tempo determinado, retire da estufa e leve ao dessecador àtemperatura ambiente. Deixe esfriar e pese. Repetir a operação até peso constante.Observação : No caso de a substância fundir a uma temperatura mais baixa que aespecificada para a determinação, manter o vidro de relógio contendo a amostra por 1 a 2horas à temperatura de 5 a 10º C abaixo do ponto de fusão, antes de secá-la àtemperatura especificada. Quando a substância se decompõe à temperatura de 105º Cela deve ser dessecada a uma temperatura mais baixa. Em ambos os casos podem-serealizar a secagem por pressão reduzida, em dessecador.






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Procedimento Operacional PadrãoAnálise de Matéria-Prima Métodos Gerais - Perda por

Dessecação e Água


4.2. Método volumétrico Reagente de Karl Fischer: Baseia-se na reação quantitativa entre água e solução anidra de iodo e dióxido de enxofredissolvido em piridina e metanol. A amostra pode tanto ser titulada diretamente (métododireto) quanto pelo retorno (método indireto). Esta técnica, de uso irrestrito, éespecialmente recomendada para substâncias que liberam lentamente seu conteúdo deágua.Padronização do reagente : Colocar 50 mL de metanol no recipiente apropriado do

aparelho a fim de cobrir totalmente o bulbo do eletrodo.Adicionar quantidade suficiente do reagente de Karl Fischer (titulante), para consumir aágua presente no solvente (metanol), ao ser consumida toda a água do solvente oeletrodo imerso na solução emite uma indicação luminosa (viragem eletrométrica) aoaparelho indicando que o solvente está pronto para que adicione nele o padrão. O padrãoutilizado é o tartarato de sódio diidratado, cujo teor de água após a secagem em estufa a150º C durante 3 horas corresponde a 15,66% como padrão de referência. Pesarexatamente cerca de 70 mg do tartarato, previamente dessecado e rapidamente adiciona-lo ao frasco de titulação e titular até o ponto de equivalência. Determinado pela viragemeletrométrica do aparelho quando toda a água estiver sida consumida pelo titulante. Otítulo do reativo de Karl Fischer é calculado através da fórmula abaixo:

T= TE x 0,1566

Vg Onde: T= Título do reagente de Karl Fischer, TE= Tomada de Ensaio do padrão. Vg= Volume gasto na titulação do padrão.

Procedimento para titulação pelo Método Direto : Determinar o teor de água pelo métododireto, salvo quando houver especificação diversa na monografia. Ao mesmo frascocontendo o solvente utilizado para a padronização do reagente, proceder à titulação dasamostras. Adicionar rapidamente ao frasco uma quantidade exatamente pesada daamostra ou a quantidade especificada na monografia, deixar homogeneizar e titular até aviragem eletrométrica. Calcular o conteúdo de água, em mL, na tomada de ensaio pela

fórmula: T x Vg x 100TE

Onde: T= Título do reagente de Karl Fischer, Vg= Volume gasto na titulação da amostra, TE= Tomada de Ensaio da amostra.






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Métodos GeraisTestes de Identificação



1. Objetivo: Descrever os principais testes de identificação físico-químicos das matérias-primas e o modo como realizá-los.Os métodos clássicos de identificação presentes em matérias-primas consistem emreações que resultam em formação de precipitado, produto colorido, desprendimento degás, descoramento do reagente usado ou outro fenômeno qualquer facilmenteperceptível. Estes ensaios não são aplicáveis a misturas de matérias-primas.


3. Referências Bibliográficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio ecalibração. BPL Boas Práticas de Laboratório. Farmacopéia Brasileira IV, capítulos gerais, V.3.1.1.

4. Siglas e Definições POP Procedimento Operacional Padrão CLab Coordenador de Laboratório

M Molar SR Solução Reagente

5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL. Clab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico

aos analistas.

6. Descrição do ensaio 6.1. Cloreto: Tratar a solução da amostra, acidificada com ácido nítrico, com nitrato deprata SR; forma-se precipitado branco caseoso, insolúvel em ácido nítrico, mas solúvelem excesso de hidróxido de amônio 6M. 6.2. Amina aromática primária: Acidificar a solução da amostra com ácido clorídrico 2M e

juntar 4 gotas de nitrito de sódio SR. Após 1 a 2 minutos, acrescentar 1 mL de beta-naftolSR; aparecerá cor alaranjada intensa ou vermelha, formando-se geralmente precipitado. 6.3 Sulfato: Tratar a solução da amostra com cloreto de bário SR; forma-se precipitadobranco, insolúvel em ácido clorídrico SR e em ácido nítrico SR.





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ESTUDO BIOFARMACÊUTICO MAGISTRAL 2006