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FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO DA DOXICICLINA NO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR INDUZIDO PELO ATRACÚRIO EM CÃES INFECTADOS NATURALMENTE POR Ehrlichia Canis Dissertação apresentada ao curso de Pós- Graduação em Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre. Área de concentração: Cirurgia e Clínica Veterinária. Orientador: Profª. Drª NÁDIA REGINA PEREIRA ALMOSNY Co-orientador: Profª. Dr o ANTÔNIO JOSÉ DE ARAÚJO AGUIAR Colaboradores: Profª. M. FÁBIO OTERO ASCOLI Profª. MsC JÕAO HENRIQUE NEVES SOARES Niterói 2006

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FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO

AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO DA DOXICICLINA NO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR INDUZIDO PELO ATRACÚRIO EM CÃES INFECTADOS NATURALMENTE POR

Ehrlichia Canis

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre. Área de concentração: Cirurgia e Clínica Veterinária.

Orientador: Profª. Drª NÁDIA REGINA PEREIRA ALMOSNY Co-orientador: Profª. Dro ANTÔNIO JOSÉ DE ARAÚJO AGUIAR Colaboradores: Profª. M. FÁBIO OTERO ASCOLI Profª. MsC JÕAO HENRIQUE NEVES SOARES

Niterói2006

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FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO

AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO DA DOXICICLINA NO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR INDUZIDO PELO ATRACÚRIO EM CÃES INFECTADOS NATURALMENTE POR

Ehrlichia Canis

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre. Área de concentração: Cirurgia e Clínica Veterinária.

Aprovada em 26 de maio de 2006.

BANCA EXAMINADORA

Profª. Drª . Nádia Regina Pereira AlmosnyUniversidade Federal Fluminense

Prof. Ass. Dr. Antônio José de Araújo Aguiar Universidade Estadual Paulista

Prof. Dr. Rodrigo Mannarino

Niterói2006

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Dedico este trabalho ao Profº Drº.Firmino Mársico Filho (in memoriam), maior incentivador da Anestesiologia Veterinária.

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AGRADECIMENTOS

A todas as pessoas que colaboraram de forma direta e indireta para a realização deste

estudo e, em especial:

À Deus, pela saúde e inspiração para a realização deste estudo;

Aos meus pais, Antônio Monteiro e Carmindolinda, pela formação do meu te caráter acima de

tudo e por todo o suporte que me deram ao longo de minha formação pessoal e profissional;

A minha namorada Mariana Moura pelo carinho, amor, cumplicidade e, principalmente, pela

paciência nos momentos em que passei sem lhe dar a merecida atenção em virtude dos estudos;

Ao meu irmão e grande amigo Sergio, por todo o carinho e incentivo;

.

A Universidade Federal Fluminense e a todos os envolvidos nos trabalhos realizados pelo

Laboratório de Experimentação Animal desta instituição, pela infra-estrutura e apoio pessoal

oferecidos para realização deste estudo;

Ao Profº Drº. Firmino Marsico Filho (in memoriam), por todas as horas dedicada a minha

orientação, por tudo aquilo que me ensinou, além de ter sido, sempre, um exemplo de

orientador e amigo;

A Profª. Drª Nádia Regina Pereira Almosny, coordenadora do Curso de Pós-Graduação em

Cirurgia e Clínica Veterinária e orientadora, pela dedicação que me foi oferecida e todo o apoio

dispensado durante o curso;

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A Profª. Drª Eliane Teixeira Marsico pelo incentivo e ajuda para a finalização deste trabalho;

Aos Profº João Henrique Neves Soares e Fabio Otero Ascoli, pela dedicação prestada e por

terem me ajudado na realização deste estudo;

Ao amigo Marivaldo Rodrigues Figueiró, pelas horas a mim dedicadas na realização deste

trabalho e pelos momentos de alegria e de companheirismo;

Aos amigos Edgard Salomão Junior, Daniele Alexandre de Aquino; Mariana Abreu, Tatiana

Henriques Ferreira e a Maria Alice Gress por todas as horas de estudo, trabalho e lazer que

passamos juntos, e por toda ajuda prestada na realização deste estudo.

.

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SUMÁRIO

LISTAS DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS, p.9

LISTAS DE ILUSTRAÇÕES, p.11

LISTAS DE TABELAS, p.12

RESUMO, p.13

ABSTRACT, p.15

1. INTRODUÇÃO, p.17

2. REVISÃO DE LITERATURA, p.19

2.1. TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR, p.19

2.2. O ÍON CÁLCIO, p.21

2.2.1. Regulação, p.21

2.2.2. Ação fisiológica, p.23

2.2.3. Ação na Neurotransmissão, p.24

2.3. FÁRMACOS MIORRELAXANTES DE AÇÃO PERIFÉRICA, p.24

2.3.1. Estrutura química, p.24

2.3.2. Farmacocinética dos bloqueadores neuromusculares adespolarizantes, p.25

2.3.3. Mecanismo de ação, p.26

2.4. BESILATO DE ATRACÚRIO, p.26

2.5. MONITORAÇÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR, p.30

2.5.1. Princípios da estimulação de nervo periférico, p.30

2.5.2. Padrão de estimulação de nervo periférico, p.31

2.5.2.1. Seqüência de quatro estímulos, p.31

2.5.3. O estimulador de nervo, p.34

2.5.4. Acelerometria, p.34

2.6. ISOFLUORANO, p.35

2.6.1. Características Físicas e Químicas, p.36

2.6.2. Potência anestésica, p.36

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2.6.3. Farmacocinética, p.36

2.6.4. Concentração Alveolar Mínima (CAM), p.37

2.7. EHRLICHIOSE CANINA, p.39

2.7.1. Morfologia do Gênero E. canis, p.39

2.7.2. Distribuição Geográfica, p.40

2.7.3. Transmissão, p.41

2.7.4. Ciclo biológico, p.41

2.7.5. Patogenia e Manifestações Clínicas, p.42

2.7.5.1. Fase aguda, p.42

2.7.5.2. Fase subclínica, p.43

2.7.5.3. Fase crônica, p.44

2.7.6. Diagnóstico, p.45

2.8. DOXICICLINA, p.46

2.8.1. Mecanismo de ação, p.47

2.8.2. Espectro Antimicrobiano, p.47

2.8.3. Farmacocinética, p.48

2.8.4. Toxicidade, p.48

3. MATERIAL E MÉTODOS, p.50

3.1. MATERIAL, p.50

3.1.1. Animais, p.50

3.1.2. Fármacos, p.51

3.2. MÉTODOS, p.51

3.2.1. Seleção dos Animais, p.51

3.2.2. Delineamento Experimental, p.51

3.3.3. Indução Anestésica e Instrumentação, p.52

3.3.4. Determinação da CAM, p.53

3.3.5. Mensuração da Função Neuromuscular, p.54

3.3.6. Protocolo Experimental, p.55

3.3.7. Tratamento Estatístico, p.55

4. RESULTADOS, p.56

5. DISCUSSÃO, p.59

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6. CONCLUSÕES, p.62

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS, p. 64

8. APÊNDICES, p.76

8.1 RESULTADOS DOS PARÂMETROS CARDIORESPIRATÓRIOS NOS CÃES ANESTESIADOS COM ISOFLUORANO PORTADORES DE E. canis, TRATADOS COM DOXICICLINA, p.76

8.2 FIGURAS ILUSTRATIVAS, p.79

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

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a AceleraçãoAcetil-CoA Acetil -coenzima AALT Alanina-aminotransferaseBW 33A Besilato de atracúrioCAM Concentração alveolar mínima ChAT Enzima colina acetiltransferaseCRF Capacidade residual funcionalCa2+

i Cálcio intracelularCa2+

o Cálcio ionizado extracelularCAM Concentração alveolar mínimaCaR Receptor sensível ao cálcio extracelular

cm CentímetroCO2 Dióxido de carbonoD3 Terceiro diaD21 Vigésimo primeiro diaDBS Estímulo por dupla salvaDL90 Dose letalDP Desvio padãoE. canis Ehrlichia canisETISO% Concentração de isofluorano no final da expiraçãoEEG EletroencefalogramaF ForçaFC Freqüência cardíacaG Gaugeh HoraHz Hertzkg KilogramaL LitrosLCR Líquido cefalorraquidianoM MassaM0 Momento ZeroM1 Momento 1M5 Momento 5M10 Momento 10M15 Momento 15M20 Momento 20M25 Momento 25M30 Momento 30M40 Momento 40M50 Momento 50M60 Momento 60mA mille amperemg Miligramamin. Minuto

mMol/L Milimol por litromL MililitrosmmHg Milímetros de mercúriom/s Metros por segundo

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N2O Òxido NitrosoO2 Oxigênio 0 C Graus CelsuspHa Potencial hidrogeniônico do sangue arterial PaCO2 Pressão parcial arterial de dióxido de carbonoPAD Pressão arterial diastólica PAM Pressão arterial médiaPaO2 Pressão parcial arterial de oxigênioPAS Pressão arterial sistólicaPETCO2 Pressão parcial de dióxido de carbono no final da expiraçãoPTH ParatormônioPO2 Pressão parcial oxigênioPTC Contagem pós-tetânicaRNA-m Ácido ribonucleico mensageiroRNAt Ácido ribonucleico transportadosRVP Resistência vascular periféricaTOF Sequência de quatro estímulos T1 Altura de resposta do primeiro estímulo T2 Altura de resposta do segundo estímuloT3 Altura de resposta do terceiro estímuloT4 Altura de resposta do quarto estímuloT4/T1 Razão de TOF

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

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Fig. 1 Tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracurio e as conentrações de cálcio iônico em cães anestesiados com isofluorano e portadores de E. canis nos 3º e 21º dias de tratamento com doxiciclina, e 15 dias após o término do tratamento, f. 58.

Fig. 2 Monitor da função neuromuscular utilizado neste estudo (TOF-Guard), retratando a linha de base das quatro respostas de aceleração obtidas pela sequência de quatro estímulos elétricos, f.79.

Fig. 3 Posicionamento do membro posterior direito para a colocação os sensores do TOF-Guard durante o registro fisiográfico, f.79.

LISTA DE TABELAS

TABELA 1. Valores individuais da concentração alveolar mínima (CAM) do isofluorano nos cães estudados, f.56.

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TABELA 2. Valores individuais do tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio em cães anestesiados com isofluorano e portadores de E. canis, durante e após tratamento com doxiciclina, f.57.

TABELA 3. Valores individuais da concentração sérica do cálcio iônico em cães portadores de E. canis, durante e após o tratamento com doxiciclina, sob bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio e anestesiados com isofluorano, f.57.

TABELA 4. Parâmetros cardiorespiratórios em cães anestesiados por isofluorano, portadores de E. canis, no 3º dia de tratamento com doxiciclina , durante avaliação de tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio, f.77.

TABELA 5. Parâmetros cardiorespiratórios em cães anestesiados por isofluorano, portadores de E. canis, no 21º dia de tratamento com doxiciclina , durante avaliação de tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio, f.77.

TABELA 6. Parâmetros cardiorespiratórios em cães anestesiados por isofluorano, portadores de E. canis, após o tratamento com doxiciclina, durante avaliação de tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio, f.78.

RESUMO

Os agentes bloqueadores neuromusculares apresentam como principal utilização na anestesia cirúrgica a obtenção de relaxamento da musculatura esquelética associado à planos superficiais de anestesia com o emprego de menores concentrações de agentes inalatórios, associado a um menor risco de depressão cardiovascular. O besilato de atracúrio é um agente bloqueador neuromuscular adespolarizante que apresenta características que o tornam um agente de grande utilização na anestesia veterinária. A doxiciclina é um representante da classe das tetraciclinas consideradas de amplo espectro bacteriano, apresentando adequada ação antimicrobiana no combate a Erlichiose canina. O objetivo deste estudo foi determinar o efeito

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da administração de doses clínicas de doxiciclina, sobre o tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo atracúrio e a concentração plasmática de cálcio, em cães infectatos naturalmente por Ehrlichia canis e anestesiados por isofluorano. Seis cadelas sem raça definida com peso entre 5 e 13 kg e idade entre 2 e 8 anos, positivas para E. canis foi submetido ao tratamento terapêutico de 5,0 mg.kg-1de doxiciclina, de 12 em 12 horas, por via oral pelo período de 21 dias consecutivos. Todos os cães foram submetidos ao procedimento anestésico com a utilização de 1,25 CAM isofluorano e 0,1 mg.kg-1 de atracúrio no terceiro (D3) e vigésimo primeiro (D21) dia de tratamento, e quinze dias após o término do tratamento com doxiciclina(controle). O valor das concentrações plasmáticas do cálcio iônico e do tempo de bloqueio neuromuscular foi expresso como média ± desvio padrão, e primeiramente comparados por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade dos dados. Após esta averiguação, as concentrações séricas do cálcio iônico e do tempo de bloqueio neuromuscular foram comparadas entre os momentos através do teste T para duas amostras dependentes (p<0,05). O tempo de bloqueio neuromuscular foi de 37,33±9,31 min., 38,00±12,02 min. e 28,33±9,67 min. em D3, D21 e no controle, respectivamente, havendo um aumento significante entre o controle e D21 de 34,1%. A concentração de cálcio ionizado foi quantificada em 1,20±0,04 mMol/L, 1,25±0,04 mMol/L e 1,28±0,02 mMol/L em D3, D21 e no controle, respectivamente, havendo redução significante entre o controle e D3 de 6,3 %. O tempo de bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio em cães anestesiados com isofluorano foi aumentado durante tratamento da Erlichiose canina com doxiciclina, assim como a concentração plasmática de cálcio ionizado durante o mesmo período se encontrou diminuída principalmente no início do tratamento. A partir desses dois achados pode-se sugerir que o aumento do tempo de bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido durante o tratamento da Erlichiose canina com doxiciclina, devido à sua ação de redução da concentração plasmática do cálcio.

Palavras-Chave: Bloqueio neuromuscular, atracurio, cães, isofluorano, doxiciclina.

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ABSTRACT

The neuromuscular blocking agents are mainly used during surgical anesthesia to provide skeletal muscle relaxation associated with light plane of anesthesia, with the use of lower concentration of inhalant anesthetic and with lesser risk of cardiovascular depression. Atracurium besilate is a non-depolarizing neuromuscular blocking agent showing characteristics that make it an agent with a remarkable utilization in veterinary anesthesia. Doxycycline is a representative of the tetracycline group which had been considered as a broad bacterial spectrum, presenting adequate antimicrobial activity against Erlichia canis. The purpose of this study was to determine the effect of administering clinical doses of doxycycline throughout the neuromuscular blocking promoted by atracurium and the plasma concentration of ionized calcium, in dogs naturally infected by Erlichia canis and anesthetized by isoflurane. Six female mongrel dogs with ages from 2 to 8 years and weighing from 5 to 13 kg., positive to E. canis, were subjected to therapeutic treatment of 5.0mg.kg¹ of doxycycline, in intervals of 12 hours, orally administered throughout a 21-day period. All dogs were submitted to an anesthetic procedure with 1.25 isoflurane MAC and 0.1 mg.kg¹ of atracurium on the 3rd. (D3) and on the 21rd. treatment day (D21), as well as 15 days after finishing the doxycycline treatment (control). The values of ionized plasma calcium and the duration of neuromuscular blocking were expressed as mean± standard deviation and were primarily compared through the Komolgorov-Smirnov test, in order to check the normal data distribution. After such checking, the mean concentration of ionized plasma calcium and the duration of neuromuscular block were compared between the studied moment through a T test for depending samples (p<0.05). The duration of neuromuscular blocking was respectively 37.33±9.31 min., 38.00±12.02 min. and 28.33±9.67 min. in D3, D21 and in control, showing a significant increase of 34,1% between control and D21. The ionized plasma calcium was quantified, respectively in 1,20±0,04 mMol/L, 1,25±0,04 mMol/L, 1,28±0,02 mMol/L in D3, D21 and in control, having a significant reduction of 6.3% between control and D3. The duration of neuromuscular blocking provided by atracurium besilate in isoflurane anesthezied dogs was increased during doxycycline treatment of canine erlichiosis, as well as the ionized plasma calcium concentration showed a decrease during the same period, particularly in the beginning of the treatment. From these two findings, it may be suggested that the increase in duration of neuromuscular blocking, provided by atracurium besilate may have occurred during doxycycline treatment of canine erlichiosis due to its reductive action of the ionized plasma calcium.

Key words: Neuromuscular blocking, atracurium, dogs, isoflurane, Doxycycline.

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1. INTRODUÇÃO

Os agentes bloqueadores neuromusculares apresentam como principal utilização clínica

a complementação da anestesia cirúrgica, visando a obtenção de relaxamento da musculatura

esquelética, principalmente da parede abdominal e torácica, facilitando as manipulações

operatórias. Seu emprego também é valioso em diversas intervenções oftálmicas e ortopédicas,

como a correção de luxações e o alinhamento de fraturas. Com a sua utilização, o relaxamento

muscular torna-se independente do grau de profundidade da anestesia geral, tornando, na

maioria das vezes suficiente a utilização de planos superficiais de anestesia. Essa situação é

extremamente vantajosa, pois o emprego de menores concentrações de agentes inalatórios, em

planos mais superficiais de anestesia, está associado a um menor risco de depressão

cardiovascular. A seleção terapêutica dos fármacos dessa classe baseia-se principalmente no

perfil farmacocinético compatível com a duração da intervenção cirúrgica e com a minimização

dos efeitos cardiovasculares (TAYLOR, 1996).

O besilato de atracúrio é um agente bloqueador neuromuscular adespolarizante, que

quando comparado aos demais representantes de sua classe farmacológica, apresenta

características extremamente desejáveis, que o tornam um agente bloqueador neuromuscular de

grande indicação e utilização na anestesia veterinária. Incluídas nestas características são

notórios os mínimos efeitos cardiovasculares observados com a utilização de doses clínicas

(BASTA et al., 1983; HUGHES; CHAPPLE, 1976), a sua eliminação não ser afetada de forma

significativa pela disfunção hepática, renal ou cardiovascular (MERRETT et al., 1983; NEILL;

CHAPPLE, 1982) e sua curta duração de ação desprovida de efeito acumulativo aparente (ALI

et al., 1983).

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A Doxiciclina compõe a classe das tetraciclinas consideradas de amplo espectro

bacteriano, apresentando adequada ação antimicrobiana em uma gama de patógenos (GARCIA

et al., 2003). Mantêm grande efetividade no combate a Chlamidia, Rickettsia, Mycoplasma,

Borrelia, Leptospira, Vibrio Cholerae, Brucella, Yersinia e Helycobacter (CUNHA, 2000;

GARCIA et al., 2003; OLDFIELD, 2000). Os sais de cloridrato são comumente utilizados para a

administração oral e, em geral são encapsulados. Complexos de quelato estáveis são formados

com metais como cálcio, magnésio e o ferro e a atividade antibacteriana pode estar relacionada à

capaciadade da tetraciclina de remover íons metálicos essenciais (WILLIAN, 1992). A

doxiciclina é mais lipossolúvel e penetra nos tecidos e fluidos corporais melhor que o cloridrato

de tetraciclina e a oxitetraciclina. A eliminação da doxiciclina se dá primariamente através das

fezes por vias não biliares, na forma ativa. A doxiciclina é mais completamente absorvido e mais

lentamente excretada do que a maioria das outras tetraciclinas; assim, possui uma duração de

ação mais prolongada, com vantagens adicionais de necessitar de menores doses e freqüência de

administração, apresentando meia vida de 19 – 20 horas (ibid). Estudos demostram os efeitos das

tetraciclinas atuando na redução de cálcio pré-juncionais e conseqüente bloqueio neuromuscular

(SINGH YN et al, 1982).

O objetivo deste estudo foi determinar o tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo

besilato de atracúrio e dosar a concentração plasmática de cálcio ionizado em cães anestesiados

com isofluorano e infectatos naturalmente por E. canis, durante e após o tratamento clínico com

doxiciclina.

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2. REVISÃO DE LITERATURA

2.1.TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR

As terminações dos neurônios colinérgicos contêm grande número de vesículas delimitadas

por membrana, que se concentram nas proximidades da porção sináptica da membrana celular, bem

como um número menor de grandes vesículas com cerne denso, localizadas a uma distância maior

da membrana sináptica. As grandes vesículas contêm uma alta concentração de peptídeos, enquanto

as vesículas menores, claras, contêm a maior parte da acetilcolina. As vesículas são inicialmente

sintetizadas no soma neuronal e transportadas até a sua terminação nervosa, sendo recicladas várias

vezes. Essas vesículas contêm acetilcolina em concentração elevada e outras moléculas que podem

atuar como co-transmissores (KATZUNG, 2002).

A acetilcolina é sintetizada no plasma a partir da acetil-coenzima A (acetil-CoA) e da colina

através da ação catalizadora da enzima colina acetiltransferase (ChAT). A acetil-CoA é sintetizada

nas mitocôndrias, que estão presentes, em grande número, nas terminações nervosas. A colina é

transportada do líquido extracelular para a terminação neuronal por um transportador de membrana

sódio-dependente. Uma vez sintetizada, a acetilcolina dentro das vesículas é transportada no

citoplasma por um antiportador que remove prótons (USDIN et al., 1995).

A síntese de acetilcolina é um processo rápido, capaz de sustentar uma taxa muito elevada

de liberação do transmissor. O armazenamento de acetilcolina é feito pelo agrupamento de

“quanta” de moléculas de acetilcolina (1000 a 50000 moléculas por vesícula). A liberação do

transmissor depende da presença de cálcio extracelular e ocorre quando um potencial de ação

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atinge a terminação e desencadeia um influxo suficiente de íons cálcio. A concentração aumentada

de cálcio desestabiliza as vesículas de armazenamento ao interagir com proteínas especiais

associadas à membrana vesicular. Ocorre fusão das membranas vesiculares com a membrana

terminal através da interação de proteínas vesiculares, resultando na expulsão exocitótica de várias

centenas de “quanta” de acetilcolina na fenda sináptica (KATZUNG, 2002).

A acetilcolina difunde-se através da fenda sináptica até os receptores nicotínicos

localizados na placa motora terminal, esses receptores são constituídos de cinco peptídeos: dois

alfa, um beta, um gama e um delta. A combinação de duas moléculas de acetilcolina com as

duas subunidades alfa determina a abertura do canal iônico (Na+), resultando na à

despolarização da placa motora terminal. Essa alteração de voltagem é denominada potencial da

placa motora e a magnitude desse potencial está diretamente relacionada com a quantidade de

acetilcolina liberada. Se o potencial for pequeno, a permeabilidade e o potencial da placa

motora retornam ao normal, sem haver propagação de um impulso da região da placa motora

para o restante da membrana muscular. Entretanto, se o potencial for grande, a membrana

muscular adjacente se despolariza até seu limiar, e ocorre propagação de um potencial de ação

ao longo de toda a fibra muscular. O potencial de ação estimula a liberação de cálcio do retículo

sarcoplasmático, que ativa a contração pela ligação à troponina, abolindo o efeito inibidor desta

na interação entre actina e miosina. O tempo de ação da acetilcolina é determinado pela sua

remoção da região da placa terminal por difusão e destruição pela enzima acetilcolinesterase

(MILLER; KATZUNG, 2002).

Pode ocorrer relaxamento e/ou paralisia do músculo esquelético, em decorrência da

interrupção da função em vários locais, incluindo sistema nervoso central, nervos somáticos

mielinizados, terminações nervosas motoras não-mielinizadas, receptores nicotínicos de

acetilcolina, placa motora terminal e membrana muscular ou aparelho contrátil. Na prática, o

bloqueio da função neuromuscular ocorre através de dois mecanismos: O bloqueio farmacológico

do acesso da acetilcolina a seu receptor evitando a despolarização, possuindo como protótipo desse

subgrupo não-despolarizante a tubocurarina. O outro mecanismo de bloqueio ocorre através de um

excesso de agonista despolarizante, efeito paradoxal também observado no receptor nicotínico

ganglionar de acetilcolina, possuindo como protótipo clinicamente útil dos fármacos bloqueadores

despolarizantes a succinilcolina. (ibid).

2.2. O ÍON CÁLCIO

94

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O íon cálcio (Ca2+) é fundamental para uma grande variedade de processos intracelulares

e extracelulares em todos os organismos. Intracelularmente, o cálcio está envolvido

principalmente na proliferação, diferenciação e motilidade celular, no controle de diversas

funções celulares como contração muscular, secreção hormonal e metabolismo do glicogênio,

além de atuar como mensageiro secundário e co-fator enzimático. No processo extracelular,

participa de numerosas funções essenciais, tais como coagulação sanguínea, adesão celular,

manutenção da integridade do esqueleto e regulação da excitabilidade extracelular

(BROMN,1991; BROMN,1999).

2.2.1. Regulação

O valor basal do cálcio intracelular (Ca2+i) é aproximadamente 10.000 vezes menor que

a concentração do cálcio ionizado extracelular (Ca2+o). O Ca2+pode sofrer rápidas elevações

quando ocorre ativação celular, em razão da liberação de cálcio do estoque intracelular e/ou

proveniente do cálcio extracelular (BROMN, 1991). Em contraste, o valor de Ca2+o medido no

sangue varia muito pouco, permanecendo dentro de um intervalo estreito (1.14 - 1.30 mmol/L).

Neste sentido, um mecanismo ultra-sensível a pequenas mudanças de Ca2+o regula e mantém a

homeostase desse íon (ibid).

A elucidação de um dos principais componentes deste mecanismo ocorreu em 1993,

quando BROMN et al. (1993) identificaram o gene do receptor sensível ao cálcio extracelular

(CaR) em células paratiroideanas bovinas. Através do CaR as células paratiroideanas e outras

células reconhecem e respondem a pequenas, mas fisiologicamente, relevantes mudanças de

Ca2+o, tendo portanto um papel fundamental no sistema homeostático responsável pela

manutenção da constância do Ca2+ (BROMN,1999; HAUACHE, 2001).

A homeostase do Ca2+o em mamíferos é mantida por um complexo processo envolvendo

a interação de alguns hormônios como paratormônio (PTH), 1,25-dihidroxivitamina D

(1,25(OH)2D3), calcitonina e sistemas orgânicos, como as glândulas paratiróides, células-C

tiroideanas, rins, ossos e intestino (BROMN,1999). Alterações na concentração de Ca2+o são

reconhecidas pelas células sensíveis a essas mudanças por intermédio do CaR, resultando na

ativação a curto prazo (minutos a horas) e a longo prazo (dias a semanas) da resposta

homeostática, com a finalidade de normalizar o nível de cálcio (BROMN, 1991; BROMN,

95

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1999).

A regulação da concentração sérica de cálcio requer interação do PTH, metabólitos da

vitamina D e calcitonina. O hormônio da paratireóide e o calcitriol são os maiores responsáveis

pela regulação da homeostasia do cálcio (ROSOL; CAPEN,1997). Enquanto a regulação

minuto a minuto da concentração sérica de cálcio iônico é realizada pelo paratormônio, o

controle diário é mantido pelo calcitriol. Outros hormônios como os corticosteroides,

estrogênio, tiroxina, glucagon e prolactina também influenciam a homeostasia do cálcio, mas

em menor grau.

O intestino, os rins e os ossos são os órgãos que sofrem a maior influência dos

hormônios de regulação do cálcio. Essa interação permite a manutenção do cálcio no fluido

extracelular durante a reabsorção nos túbulos renais, aumentando a absorção de cálcio no

intestino e a sua redistribuição para os ossos. O intestino e os rins são os maiores reguladores do

balanço do cálcio (FAVUS, 1992). O esqueleto é a maior fonte de cálcio e fósforo quando a

absorção intestinal e a reabsorção renal não estão eficientes na manutenção da concentração de

cálcio em valores de normalidade. A mobilização de cálcio oriundo dos ossos é de grande

importância para a regulação do cálcio no sangue (PARFITT, 1987). O cálcio e o fósforo são

mobilizados sob a forma de fosfato de cálcio dos ossos e, com isso, os osteoblastos controlam a

distribuição do cálcio e do fósforo entre os ossos e o fluido extracelular. Para acelerar a

liberação do cálcio dos ossos, osteoclástos são ativados e secretam ácidos e proteases que

resultam na lise da matriz mineral do osso, mobilizando o cálcio e o fósforo.

A concentração de cálcio ionizado extracelular é a fração do total de cálcio que foi

mobilizado durante a regulação fisiológica para manutenção dos valores de normalidade

(BROMN, 1991; CHEW, 1982). Quando a concentração de cálcio reduz no sangue, a secreção

de PTH é estimulada, atuando diretamente nos ossos e nos rins, e indiretamente no intestino

através do calcitriol. O calcitriol desencadeia um aumento da absorção de cálcio pelo intestino e

junto com o PTH, estimula os osteoclastos a realizar a reabsorção óssea (CAPEN; ROSOL,

1993). O hormônio da paratireóide aumenta o número de osteoclastos e estimula a sua função

de reabsorção óssea, deslocando cálcio dos ossos para o sangue. O calcitriol também induz

mecanismos de transporte renal, ativando o PTH, que irá aumentar a reabsorção de cálcio no

filtrado glomerular, evitando a perda de cálcio pela urina (NAGODE, 1991).

O cálcio plasmático ou sérico é composto por três diferentes frações: Ionizado ou cálcio

livre, complexado (ligado ao fosfato, bicarbonato, sulfato, citrato e lactato) e ligado à proteínas.

Geralmente, cerca de 50 a 60 % do total de cálcio sérico esta sob a forma ionizada em animais

hígidos. Em cães clinicamente normais, as frações ligadas à proteína, complexada e ionizada de

cálcio correspondem aproximadamente 34%, 10% e 56% do total da concentração de cálcio

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sérico, respectivamente (SCHENCK et al., 1996). A fração ionizada do cálcio (Ca2+i) é a mais

importante biologicamente ativa no soro (TOFFALETTI, 1983). O cálcio ionizado intracelular

é um importante segundo mensageiro para as respostas das membranas celulares aos sinais

hormonais (RASMUSSEN, 1990; ROSOL et al., 1995). A concentração do cálcio intracelular é

mantida em níveis baixos, permitindo a rápida difusão do fluido extracelular para o citoplasma.

2.2.2. Ação fisiológica

Na vigência de hipocalcemia, por exemplo, há um aumento rápido da secreção de PTH

pelas células paratiroideanas e, em questão de horas, há um aumento no nível de mRNA para a

síntese de PTH. Esta resposta de aumento de secreção de PTH está diretamente relacionada ao

mecanismo de percepção dos níveis séricos de cálcio, mediado pelo CaR. O PTH mobiliza o

cálcio ósseo, aumentando o fluxo de cálcio do osso para a circulação sangüínea; reduz a

excreção renal de cálcio, aumentando a reabsorção de cálcio pelos túbulos distais; e aumenta a

produção de 1,25(OH)2D3 a nível renal. Por sua vez, este metabólito ativo da vitamina D age no

intestino, aumentando a absorção do cálcio proveniente da dieta. Assim, por meio da ação

conjunta do PTH e da vitamina D, a concentração de cálcio sérico se eleva, resultando na

diminuição de PTH, completando o mecanismo clássico de feedback negativo (BROMN,1991;

BROMN et al.,1995; BROMN,1999).

Em contraste, na hipercalcemia ocorre a supressão da secreção de PTH e, conseqüente, a

redução da síntese de 1,25(OH)2D3, com resultante diminuição da reabsorção renal de cálcio, da

mobilização do cálcio do osso e da absorção do cálcio pelo intestino. Neste caso, o excesso de

cálcio circulante é identificado pelo CaR que, uma vez ativado, sinaliza a informação para a

célula paratiroideana secretar menos PTH. A hipercalcemia também estimula diretamente a

secreção de calcitonina pelas células C tiroideanas por meio de um mecanismo de feedback

positivo. A calcitonina é um hormônio que possui uma atividade hipocalcêmica e exerce sua

função reduzindo o fluxo de cálcio do osso para o fluido extracelular e aumentando a excreção

de cálcio. Entretanto, a calcitonina possui um efeito hipocalcêmico modesto em circunstâncias

normais, quando comparado aos efeitos do PTH e da 1,25(OH)2D3 (ibid). Assim, esses três

hormônios calciotrópicos agem em seus órgãos efetores, principalmente osso, intestino e rins,

alterando o transporte dos íons cálcio para o interior ou para o exterior do fluido extracelular,

modulando desta forma a manutenção da homeostase desses íons (BROMN, 1999; HAUACHE,

97

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2001).

2.2.3. Ação na Neurotransmissão

Quando o potencial de ação chega à terminação nervosa motora há um influxo de cálcio

por canais voltagem dependente, facilitando a fusão da membrana da terminação nervosa com a

membrana das vesículas contendo o neurotransmissor, resultando na liberação da ACh na fenda

sináptica ( KATZ; MILEDI, 1965).

Na ocorrência da neurotransmissão, em resposta a despolarização, há um aumento

rápido da permeabilidade ao íon sódio pelos canais de sódio sensíveis à voltagem, resultando na

despolarização rápida do potencial de repouso. Posteriormente há a inativação rápida dos canais

de sódio e a abertura tardia dos canais de potássio, permitindo o efluxo deste íon para

interromper a despolarização. Embora não sejam importantes para a condução axônica, os

canais de cálcio contribuem para o potencial de ação prolongando a despolarização através do

influxo deste cátion. (HILLE, 1992).

2.3. FÁRMACOS MIORRELAXANTES DE AÇÃO PERIFÉRICA

2.3.1. Estrutura química

Todos os fármacos miorelaxantes apresentam uma semelhança estrutural com a acetilcolina.

De fato a succinilcolina é constituída por duas moléculas de acetilcolina ligadas pelas suas

extremidades. Em contraste com a estrutura linear da succinilcolina e de outros fármacos

despolarizantes, os agentes não despolarizantes escondem a estrutura de “acetilcolina dupla” em um

de seus dois tipos de sistemas volumosos em anéis relativamente rígidos. Outra característica

comum a todos os fármacos dessa classe é a presença de um ou dois nitrogênios quaternários,

tornando-os pouco liposolúveis e impedindo seu acesso ao sistema nervoso central (MILLER;

KATZUNG, 2002).

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2.3.2. Farmacocinética dos bloqueadores neuromusculares adespolarizantes

A taxa de desaparecimento de um fármaco bloqueador neuromuscular competitivo do

sangue caracteriza-se por uma fase inicial de distribuição rápida, seguida de uma fase de eliminação

mais lenta. Por serem altamente ionizados, os fármacos bloqueadores neuromusculares não

atravessam bem as membranas e possuem um volume de distribuição limitado, de 80-140 mL.kg-1.

A via de eliminação está fortemente correlacionada com a duração de ação dos relaxantes não

despolarizantes. Os fármacos que são excretados pelos rins possuem meia-vida longa e duração de

ação prolongada, acima de 35 minutos. Já os fármacos eliminados pelo fígado exibem meia-vida e

duração de ação mais curtas. Todos os relaxantes musculares esteróides são metabolizados em seus

produtos 3-hidroxi, 17-hidroxi ou 3,17-diidroxi, principalmente no fígado. Os metabólitos 3-hidroxi

possuem, em geral, 40 a 80% da potência do fármaco original. Esses metabólitos não são formados

em quantidades suficientes para causar bloqueio neuromuscular adicional significativo durante a

anestesia cirúrgica. Entretanto, se o fármaco original for administrado durante vários dias o

metabólito 3-hidroxi pode acumular-se e causar paralisia prolongada, visto que é depurado mais

lentamente do que o composto original. Embora tenham também propriedades bloqueadoras

neuromusculares, os metabólitos resultantes são muito fracos (MILLER; KATZUNG, 2002).

O besilato de atracúrio é inativado, em grande parte, por uma forma de degradação

espontânea, denominada eliminação de Hofmann e, em menor grau, por mecanismos hepáticos. Os

principais produtos de degradação são a laudonosina e um ácido quaternário relacionado, ambos

sem qualquer propriedade bloqueadora neuromuscular. Entretanto a laudonosina é metabolizada

muito lentamente pelo fígado e apresenta meia-vida de eliminação longa (150 minutos), em

comparação com seu composto original, o atracúrio (EASTWOOD et al.,1995). Atravessa

facilmente a barreira hematoencefálica e em altas concentrações pode causar convulsões. Em cães e

coelhos, são necessárias concentrações de laudanosina de 17 mcg.mL-1 e 3,9mcg.mL-1,

respectivamente, para causar convulsões (CANFELL et al., 1986).

O atracúrio tem vários estereoisômeros, alguns dos quais foram examinados quanto às suas

possíveis vantagens em relação ao composto original. Um deles, o cisatracúrio, foi aprovado para

uso. Assemelha-se ao atracúrio, porém depende menos da inativação hepática, forma menos

laudanosina e libera uma menor quantidade de histamina das reservas teciduais (KISOR;

SCHIMIDT, 1999).

2.3.3. Mecanismo de ação

99

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Em doses clínicas, os relaxantes musculares competitivos atuam predominantemente no

sítio receptor nicotínico, competindo com a acetilcolina e impedindo a despolarização da fibra

muscular. Em doses mais altas, alguns desses fármacos também penetram nos poros dos canais

iônicos, causando bloqueio. Esse fato enfraquece ainda mais a transmissão neuromuscular e

diminui a capacidade dos inibidores da acetilcolinesterase de antagonizar o bloqueio determinado

pelo agente. Os agentes competitivos também podem bloquear os canais de sódio pré-juncionais,

mas provavelmente não os de cálcio. Em vista disso, esses agentes também interferem na

mobilização da acetilcolina na terminação nervosa. (SAVARESE et al., 1994).

2.4. BESILATO DE ATRACÚRIO

O besilato de atracúrio, conhecido anteriormente pela sigla BW 33A , é um composto

benzil-isoquinolínico, designado como 2,2 bis dibenzo-sulfato cujo peso molecular é de 1243,49

daltons. Sua fórmula molecular é de C65H82N2O18S2 (MASSONE, 1994). Apresenta-se diluído em

uma solução aquosa estéril e apirogênica, contendo 10 mg.mL –1 e seu pH ajustado para 3,25 a

3,65 com ácido benzenossulfônico. Com objetivo de preservar sua potência, esse fármaco deve

ser mantido sob refrigeração em temperaturas variando de 2° a 8°. (∗Wellcome-Zeneca)

O atracúrio1 é um agente bloqueador neuromuscular adespolarizante de duração

intermediária e características clínicas desejáveis como início de ação rápida, ausência de efeito

cumulativo, facilmente revertido por um antagonista apropriado e eliminado pela via de Hofmann

(BASTA et al., 1982; JONES; BREARLEY, 1987; TAYLOR, 1996). O tempo de ação do bloqueio

neuromuscular é de aproximadamente um terço a metade da duração do bloqueio causado pela d-

tubocurarina, metocurarina e pancurônio, em doses equipotentes. Assim como outros bloqueadores

neuromusculares não-despolarizantes, o tempo para início da paralisia diminui e a duração do efeito

máximo aumenta com doses maiores de atracúrio. A dose média requerida para produzir 95% de

supressão na resposta de contração muscular com anestesia balanceada foi de 0,23 mg.Kg-1 (0,11 a

0,26 mg.Kg-1). Uma dose inicial de besilato de atracúrio de 0,4 a 0,5 mg.Kg-1 geralmente produz um

bloqueio neuromuscular máximo dentro de três a cinco minutos após a injeção. Espera-se que a

recuperação do bloqueio neuromuscular se inicie 20 a 35 minutos após a injeção. Nestas mesmas

1 Tracrium, Laboratório Abbott do Brasil LTDA.

100

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condições, a recuperação de 25% do controle é alcançada aproximadamente 35 a 45 minutos após a

injeção, e de 95% após cerca de 60 a 70 minutos. Fármacos halogenados como isofluorano,

enfluorano, desflurano e o sevofluorano elevam a potência do besilato de atracúrio e prolongam o

bloqueio neuromuscular em aproximadamente 35%; entretanto o efeito potencializador do halotano

(20%) é marginal. (Abbott*)

De acordo com CULLEN (1996), a via de administração preconizada é a intravenosa, como

os demais agentes bloqueadores neuromusculares. Uma dose de 0,2 mg.kg –1 produz um bloqueio

neuromuscular de aproximadamente 17 minutos; 0,4 mg.kg-1 de 29 minutos e 0.6 mg.kg-1 de 44

minutos em cães, quando se considera o retorno do bloqueio neuromuscular à obtenção de 50% da

contratura de T1 em relação ao controle. Os tempos de instalação do bloqueio neuromuscular

máximo para essas doses são de 2,7 minutos, 1,65 minutos e 1,54 minutos, respectivamente

(JONES et al., 1983).

Uma vez que se inicia a recuperação dos efeitos do bloqueio neuromuscular do atracúrio,

ela ocorre mais rapidamente que a recuperação da d-tubocurarina, metocurina e pancurônio. A

despeito da dose do atracúrio, o tempo decorrido do início da recuperação do bloqueio até sua

recuperação completa é de aproximadamente 30 minutos sob uma anestesia balanceada e de

aproximadamente 40 minutos em anestesia com halotano, enfluorano, sevofluorano, desflurano e

isofluorano.

Devido suas características de alto grau de ionização em pH fisiológco, baixa

lipossolubilidade e alto peso molecular, o besilato de atracúrio apresenta um volume limitado de

distribuição nos compartimentos corporais. Com isso, grande parte do fármaco é confinada no

sangue, explicando seu rápido início de ação (BRAZ; VIANNA, 1988). Segundo Ward e

Weatherley (1986), o atracúrio apresenta uma meia vida de eliminação ou metabolização de 20

minutos em pacientes humanos.

A duração do bloqueio neuromuscular produzido pelo besilato de atracúrio não está

relacionada aos níveis de pseudocolinesterase plasmáticos e não se altera com a ausência da

função renal. Isto é consistente com os resultados de estudos in vitro, que têm demonstrado que o

atracúrio é inativado no plasma através de duas vias não-oxidativas: hidrólise de éster, que é uma

catalização por esterases não-específicas; e eliminação de Hoffman, um processo químico não

enzimático que ocorre em pH fisiológico. Os metabólitos na urina e na bile foram similares,

incluindo produtos da eliminação de Hoffman e hidrólise de éster. Comparado com a d-

tubocurarina e metocurarina, o atracúrio é o menos potente liberador de histamina (Abbott*). Em

felinos, estudos utilizando radioensaio demonstram que as funções renal e hepática não possuem

um grande papel em sua eliminação. A excreção biliar e urinária foram as maiores vias de

excreção de radioatividade, totalizando mais de 90% da dose quantificada dentro de sete horas de

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administração, na qual o atracúrio representou somente a menor fração (Abbott*).

Uma redução da temperatura corporal 5° a 6°C diminui a velocidade de degradação do

atracúrio em 50% (CULLEN, 1996). Em relação ao equilíbrio ácido-básico, a acidose e a alcalose

respiratória aumentam e diminuem, respectivamente, os efeitos desse bloqueador neuromuscular.

(JONES, 1992). HUGHES e CHAPPLE (1981), ao promoverem um aumento de pH (7,31 para

7,63) através da hiperventilação, conseguiram uma redução significativa na duração e grau de

bloqueio neuromuscular do atracúrio em cães, gatos e macacos Rhesus.

A reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio é obtida com o

emprego do anticolinesterásico neostigmine, na dose de 0,04 a 0,07 mg.kg-1 por via endovenosa em

cães (MASSONE, 1994). Nessa espécie, 0,022 a 0,044 mg.kg –1 de sulfato de atropina ou 0,02

mg.kg -1 de glicopirrolato devem ser administrados antes de antagonizar o bloqueio neuromuscular

para prevenir os efeitos vagais produzidos pela neostigmina (KLEIN, 1987).

O uso do besilato de atracúrio em cães com histórico de anafilaxia deve ser cuidadoso,

devido à possibilidade de liberação de histamina (JONES et al., 1983). Hughes e Chapple (1981)

observaram que, após a administração intravenosa de 0,25 a 0,5 mg.kg –1 de atracúrio em cães, os

efeitos cardiovasculares foram mínimos. Yoneda et al. (1994), ao administrarem 15 vezes a DE90

(1,5 mg.kg –1 ) de atracúrio em cães, observaram um quadro de depressão cardiovascular e

hipotensão severa em virtude da liberação histamina e do bloqueio simpático. Taylor (1996) ainda

aponta para a velocidade de injeção da droga como mais um fator que contribuiria para a liberação

de histamina. Dessa forma, preconiza-se a administração lenta quando são utilizadas altas doses de

atracúrio e a administração de antagonistas de receptores histamínicos para prevenir possíveis

efeitos cardiovasculares (HILGENBERG; STOELING, 1986; MOYERS et al., 1986).

A laudanosina atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica e estimula o SNC

(HENNIS et al., 1984). Doses elevadas de atracúrio (14 a 22 mg.kg –1) podem causar crises

convulsivas em cães (HENNIS et al., 1986). Entretanto, as chances de se atingirem níveis elevados

de laudanosina com a utilização de atracúrio em doses clínicas são pequenas (GOUDSOUZIAN;

PARSOLOE, 1994).

Os anestésicos voláteis determinam aumento dose dependente e fármaco-específico da

intensidade e da duração do bloqueio neuromuscular induzido pelos agentes despolarizantes. Este

aumento deve-se, em parte, à depressão anestésico-induzida sobre o SNC, que diminui o tônus da

musculatura esquelética. Os anestésicos voláteis modificam a sensibilidade das membranas pós-

juncionais à despolarização (STOELING; MILLER, 1993).

Os mecanismos básicos pelos quais os agentes bloqueadores neuromusculares podem

causar alterações cardiovasculares são através da liberação da histamina, bloqueio ganglionar,

bloqueio dos receptores muscarínicos, alterações na liberação e reaproveitamento de

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catecolaminas e estímulos dos receptores nicotínicos e muscarínicos (DUVAL NETO, 1988).

Em doses clínicas, o besilato de atracúrio não age nos gânglios autonômicos e receptores

muscarínicos periféricos. Devido seu discreto efeito sobre o sistema cardiovascular, quando

comparado a outros bloqueadores adespolarizantes, o atracúrio e o vecurônio são fármacos

relaxantes musculares de eleição em pacientes portadores de cardiopatias. A ocorrência de

alguns casos broncoconstrição foi associada à liberação de histamina pelo atracúrio (CULLEN,

1996).

Pacientes geriátricos podem ter seus parâmetros farmacocinéticos levemente alterados

quando comparados com pacientes jovens, com uma leve diminuição da depuração plasmática

total que é compensada pelo aumento correspondente no volume de distribuição. Com a

utilização do atracúrio não tem sido verificada diferença significativa na duração clínica e na

recuperação do bloqueio neuromuscular entre pacientes humanos geriátricos e jovens (Abbott).

2.5. MONITORAÇÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR

Em 1958, Christie e Churchill-Davidson descreveram como os estimuladores de nervos

poderiam ser utilizados para obtenção de informação objetiva a cerca da função neuromuscular.

Por muitos anos depois ainda poucos anestesiologistas usaram os estimuladores de maneira

rotineira, então o grau de bloqueio neuromuscular durante e após a cirurgia era avaliado

somente através de critérios clínicos. Nos últimos anos, o interesse na monitoração do bloqueio

neuromuscular vem crescendo, impulsionado pelo desenvolvimento de novos agentes

bloqueadores neuromusculares competitivos de ação curta e intermediária e maior atenção

voltada ao bloqueio neuromuscular residual pós-operatório (LENNMARKEN; LOFSTROM,

1984; VIBY-MOGENSEN et al., 1979).

Em pacientes conscientes, a força muscular pode ser avaliada por intermédio de testes

de contração muscular voluntária, mas durante a anestesia e na recuperação da mesma essa

avaliação torna-se inviável. São utilizados testes clínicos para avaliação direta da força

muscular e para estimar indiretamente a função neuromuscular: tônus muscular, padrão de

movimento do balão de reinalação, e mensuração indireta da complacência pulmonar, volume

corrente e força inspiratória. Todos esses testes, porém, são influenciados por fatores que não

somente o grau de bloqueio neuromuscular. Quando se fizer necessário, a obtenção de

informação precisa da função neuromuscular, a resposta muscular à estimulação do nervo

deverá ser realizada. Esse procedimento abrange a considerável variação na resposta individual

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aos relaxantes musculares (KATZ, 1967).

2.5.1. Princípios da estimulação de nervo periférico

A função neuromuscular é monitorada pela avaliação da resposta muscular a um

estímulo elétrico supramáximo de um nervo motor periférico. A resposta individual de uma

fibra muscular ao estímulo segue o padrão tudo ou nada. Se um nervo é estimulado com

intensidade suficiente, todas as fibras inervadas pelo mesmo produzem resposta de contração, e

a resposta máxima é então atingida. Após a administração de um bloqueador neuromuscular, a

resposta muscular é reduzida paralelamente ao número de fibras bloqueadas. Essa redução, em

resposta à estimulação constante, reflete o grau de bloqueio neuromuscular (VIBY-

MOGENSEN, 1990).

Visando a confiabilidade da avaliação da função neuromuscular, o estímulo deve

ser realmente máximo durante todo o transcorrer da monitoração; baseado nesse aspecto o

estímulo elétrico aplicado é usualmente 20 a 25% maior que o necessário para produzir a

resposta máxima muscular, sendo conhecido como estímulo supramáximo (ibid).

A característica da conformação da onda produzida pelo impulso elétrico e a duração do

estímulo são de grande importância. O impulso deve ser monofásico ou retangular (onda

quadrada) uma vez que o pulso bifásico pode determinar uma salva de potenciais de ação no

nervo (disparos repetitivos), aumentando a resposta à estimulação. A duração ideal do pulso é

de 0,2 a 0,3 ms. Acima de 0,5 ms poderá ocorrer estimulação direta da musculatura ou causar

disparos repetidos (ibid).

2.5.2. Padrão de estimulação de nervo periférico

2.5.2.1. Sequência de quatro estímulos

Na estimulação pelo TOF2, introduzida por Ali et al em meados de 1970, quatro 2 Estimulador e Monitor de Função Neuromuscular - TOF-GUARD - Organon Teknika, Bélgica

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estímulos supramáximos são realizados a cada 0,5 segundo (2Hz). Quando usado

continuamente, cada seqüência é normalmente repetida a cada 10 a 12 segundos. Cada estímulo

na seqüência determina a contração do músculo, e a falha na resposta muscular é a base da

avaliação. Na resposta controle, obtida antes da administração do relaxante muscular, as quatro

respostas são iguais, logo, a razão de TOF é igual a um. Durante o bloqueio neuromuscular

competitivo parcial, a razão reduz seu valor e é inversamente proporcional ao grau de bloqueio

(VIBY-MOGENSEN, 1990).

Na ausência de bloqueio neuromuscular, as respostas musculares (T1, T2, T3 e T4) são

de igual amplitude mecânica ou elétrica (KLEIN, 1987). Em presença de bloqueio

neuromuscular parcial, determinado, por exemplo, pela ação de um bloqueador neuromuscular,

ocorre um declínio progressivo na amplitude de contração que se inicia pela diminuição da

resposta ao quarto estímulo (T4), seguido pelo terceiro (T3), segundo (T2) e primeiro (T1).

Assim, com o aprofundamento do bloqueio, verifica-se o desaparecimento gradativo das

amplitudes de contração onde o desaparecimento de T1 denota o estado de bloqueio intenso ou

“período sem resposta”. Todavia, durante a fase de retorno da função neuromuscular, as

contrações reaparecem, inicialmente com o T1 e assim, sucessivamente até T4 (CULLEN,

1996).

A razão entre a amplitude de T4 e T1 fornece um método conveniente para a avaliação

da transmissão ou bloqueio neuromuscular denominada razão de TOF (ALI et al., 1971).

Quando não há bloqueio, seu valor é um, ou seja, 100%. Esta proporção começa a diminuir

quando, aproximadamente, 75% dos receptores são bloqueados, coincidindo com a diminuição

da amplitude de T4. Assim, o TOF necessita de apenas 25 a 30% dos receptores livres para

evocar uma contração normal. Sabendo-se que apenas 20 a 25% dos receptores pós-sinápticos

livres são suficientes para permitir 100% da transmissão neuromuscular (WAUD;

WAUD,1972), o TOF não é um padrão de estimulação sensível para detecção da curarização

residual durante a recuperação do bloqueio neuromuscular. Para essa finalidade pode ser

empregado o padrão de estimulação por dupla salva (DRENCK et al., 1989). Além disso, o

TOF não permite a monitoração de níveis profundos de bloqueio neuromuscular, pois a razão

de TOF tende a zero logo que T4 desaparece. Dessa forma, pode-se optar pelo padrão tetânico

de estimulação (VIBY-MOGENSEN et al., 1981) que embora mais sensível, não é fisiológico

(PINTO et al., 1987).

A razão de TOF tem como vantagem o fato de não necessitar de um valor controle ou de

referência, obtido antes da administração de bloqueadores neuromusculares para interpretação

das respostas aos estímulos elétricos durante o bloqueio (WAUD; WAUD, 1972). Brand et al.

(1977) descrevem que, uma razão igual ou maior a 0,7 (70%), está relacionada a sinais clínicos

105

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de restabelecimento adequado de um bloqueio não-despolarizante em pacientes humanos, tais

como a capacidade de manter os olhos abertos, de segurar com as mãos e de realizar protusão

da língua, e demonstra esforço respiratório adequado para a realização da extubação. Trabalhos

realizados em cães demonstraram que, quando a razão de TOF alcançava 70%, todos os animais

apresentavam esforço respiratório satisfatório. Todavia, devido à impossibilidade de avaliar os

demais parâmetros dependentes da cooperação ativa dos animais de experimento, a

determinação do momento da extubação foi dificultada (BECKER et al., 1998).

Para manutenção de um relaxamento adequado em cirurgias abdominais, oculares ou de

membros, doses de repique do relaxante neuromuscular não-despolarizante podem ser

administradas quando ocorre o reaparecimento de T4 (KLEIN, 1987). No entanto, segundo

JONES (1992), um bloqueio entre 95 a 75% (T1=5 a 25%) é, geralmente, aceito para definir um

relaxamento cirúrgico. Becker et al. (1998), ao utilizarem doses de 0,2 e 0,3 mg.Kg-1 de

atracúrio em cães, pré-medicados com acepromazina e sob anestesia geral com propofol,

obtiveram um relaxamento cirúrgico (bloqueio maior ou igual a 90%) de 12,42 (±5,34) e 20,17

(±2,47) minutos respectivamente.

Cullen (1996) acreditava que o declínio progressivo das quatro respostas se dava pela

redução na disponibilidade da acetilcolina a ser liberada na junção neuromuscular, quando se

utilizavam estímulos com freqüências maiores que 1 Hz em presença do bloqueador

neuromuscular adespolarizante. Recentemente, se observou que esse declínio não é determinado

pelo bloqueio do receptor pós-sináptico, mas sim, pelo bloqueio de receptores pré-sinápticos,

que inibem o mecanismo que desencadeia a mobilização das vesículas contendo o transmissor

em posição para serem liberados na fenda sináptica.

Para monitoração clínica da presença do bloqueio neuromuscular em cães, a estimulação

elétrica pode ser realizada nos nervos ulnar (CULLEN et al., 1980; HECKMAN; JONES,

1977), tibial (CURTIS; EICKER, 1991), facial (CULLEN et al., 1980) ou fibular comum

(BECKER et al., 1998; BOWEN, 1969).

O nervo fibular comum é o menor dos dois ramos terminais do nervo ciático. Encontra-

se abaixo da porção profunda do músculo bíceps femoral e, dirigindo-se no sentido distal, cruza

obliquamente a cabeça lateral do músculo gastrocnêmio. Na altura da articulação do joelho, ele

emite um ramo articular para o ligamento colateral lateral (KITCHELL; VANS, 1993).

As vantagens da estimulação pelo TOF são significativas durante o bloqueio

neuromuscular competitivo, permitindo a avaliação do grau do bloqueio diretamente da resposta

ao TOF, mesmo não dispondo da avaliação pré-operatória. Comparativamente à estimulação

tetânica, o TOF apresenta algumas vantagens como: ser menos doloroso e, diferentemente da

estimulação tetânica, geralmente não afetar o grau de bloqueio neuromuscular (ALI et al., 1971;

106

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ALI; SAVARESE, 1976; LEE, 1975).

Vem sendo observado que, aumentando-se o tempo de estimulação pelo TOF no

momento controle, antes da administração do bloqueador neuromuscular, pode ocorrer redução

no tempo de início de ação e aumento na duração do relaxamento clínico (MC COY et al.,

1995; MERETOJA et al., 1994).

2.5.3. O estimulador de nervo

Embora existam muitos estimuladores disponíveis comercialmente, nem todos

atendem os requerimentos básicos para o uso clínico. O estímulo deve produzir um padrão de

onda monofásico e retangular, e a duração do pulso não deve exceder 0,2 a 0,3ms. A

estimulação em corrente constante é preferível em relação à estimulação em voltagem constante

porque a corrente é o determinante da estimulação nervosa. Por razões de segurança o

estimulador deve ser operado à bateria, incluindo um mecanismo de verificação da mesma, e

apto a gerar de 60 a 70 mA, mas não mais de 80 mA. Muitos estimuladores disponíveis

comercialmente somente conseguem gerar 25 a 50 mA e corrente constante apenas quando a

resistência da pele varia de 0 a 2,5 k. Essa deficiência é uma desvantagem; durante a queda de

temperatura, a resistência da pele aumenta para aproximadamente 5 k, o que pode acarretar uma

liberação de corrente para o nervo abaixo do nível supramáximo, gerando uma redução na

resposta à estimulação. Conseqüentemente, o anestesiologista tende a julgar o grau de bloqueio

neuromuscular como de maior intensidade. De forma ideal, o estimulador deve possuir uma

proteção térmica ou um display de nível de corrente que alertaria o usuário quando a corrente

selecionada não estivesse sendo fornecida ao nervo (VIBY-MOGENSEN, 1990).

O estimulador ideal deve possuir ainda outras características como indicar a polaridade

dos eletrodos e ser capaz de gerar o padrão de estimulação do TOF, da estimulação simples a

0,1 e 1,0 Hz e da estimulação tetânica a 50 Hz (ibid).

2.5.4. Acelerometria

A acelerometria foi introduzida recentemente mostrando-se um método simples para a

monitoração rotineira da função neuromuscular durante a anestesia. O método é baseado na

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medida da aceleração. O método é baseado na segunda lei de Newton (F = m x a), onde a

aceleração de uma massa é diretamente proporcional à força. Assim, a força que é desenvolvida

no músculo em resposta à estimulação do nervo pode ser utilizada como uma medida da

intensidade do bloqueio neuromuscular, através do método de aceleração (VIBY-MOGENSEN

et al., 1988).

Na aferição da aceleração emprega-se o princípio do piezoelétrico, uma pequena peça

elétrica recoberta por uma camada fina de cerâmica. Esse eletrodo de apenas 0,5 cm x 1 cm é

fixado, por exemplo, ao músculo extensor digital, por meio de uma fita adesiva que o recobre.

Durante a estimulação do nervo fibular, esse transdutor é colocado em movimento e a voltagem

que se desenvolve é proporcional à aceleração (VIBY-MOGENSEN, 1990).

O TOF-Guard é um dos equipamentos desenvolvidos para monitoração da transmissão

neuromuscular, utilizando um transdutor de aceleração para medir a resposta motora à

estimulação do nervo (JENSEN et al., 1993). Seu sistema consiste em uma unidade de

estimulação e outra de gravação, além de uma tela de cristal líquido e um cabo conectado a

quatro seções: dois eletrodos de estimulação, um transdutor de aceleração e um sensor para

aferição da temperatura da superfície da pele (LOAN et al., 1995). Os resultados obtidos são

expressos sob as formas numérica e gráfica na tela de cristal líquido, assim como informações

complementares sobre a temperatura da pele e o nível de carga da bateria. O equipamento ainda

dispõe de um sistema de memória, permitindo recuperar os dados armazenados para o

computador pessoal. O monitor apresenta padrões de estimulação opcionais: “train of four”

(TOF) a cada 15 segundos; TOF a cada cinco minutos; contagem pós-tetânica (PTC); dupla

salva 3,3 e 3,2 ou “double burst stimulation” (DBS 3,3 e 3,2); contração simples de um segundo

e 10 segundos (JENSEN et al., 1993).

2.6. ISOFLUORANO

Descoberto por R.C.Terrel, o isofluorano3 é um éter metil-etílico e foi sintetizado em

1968. Devido a dificuldades de síntese e purificação, foi praticamente abandonado, até que

Louis S. Peers conseguiu vencer estes obstáculos tornando possível a realização de testes

químicos e biológicos e somente em 1970 foi utilizado pela primeira vez em pacientes humanos

(VITCHA, 1971).

3 Isofluorano – Isoforine - Laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda - São Paulo, Brasil

108

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2.6.1. Características Físicas e Químicas

O isofluorano é o éter difluorometil-1-cloro-2,2,2- trifluroetílico, e suas propriedades

físicas e químicas são semellhantes às do seu isômero enfluorano (MARSHALL;

LONGNECKER, 1996). Apresenta três átomos de flúor ligados ao grupo etil, o que confere

uma considerável estabilidade molecular, tornando-o resistente às reações químicas e biológicas

(EGER, 1984).

É um fármaco não inflamável e resistente à decomposição física pela luz ultravioleta e

química por cal sodada ou bases fortes (EGER, 1984). Em temperatura ambiente, apresenta

pressões de vapor semelhantes às do halotano. Não reage com metais como o cobre, e é

resistente à decomposição, quando comparado ao halotano, que pode se decompor em produtos

potencialmente tóxicos. O isofluorano não necessita de estabilizante para previnir tal

decomposição, quando comparado ao metoxiflurano e ao halotano (ibid).

2.6.2. Potência anestésica

O isofluorano possui uma potência anestésica situada entre a do halotano e do

enfluorano (STEFFEY, 1996). A sua CAM foi determinada em cães em diferentes estudos

como 1,28 % (STEFFEY; HOWLAND, 1977), 1,39% (STEFFEY et al., 1993), 1,29%

(STEFFEY et al., 1994) e 1,80% (HELLYER et al., 2001).

2.6.3. Farmacocinética

O coeficiente de partição sangue/gás do isofluorano é 1,4 sendo menor que o do

metoxiflurano, halotano e enfluorano, porém, maior do que o do óxido nitroso, sevofluorano e

desflurano (STEFFEY, 1996). O baixo coeficiente de solubilidade do isofluorano permite um

aumento rápido na sua concentração alveolar, sangue arterial e SNC, possibilitando uma rápida

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indução anestésica. Após a indução, a proximidade entre as concentrações expirada e inspirada

de isofluorano significa que a profundidade anestésica pode ser controlada com rapidez e

precisão (EGER, 1984).

A biotransformação do isofluorano é mínima e considerada insignificante

(HOLLADAY et al., 1975). Os principais produtos de biotransformação detectados na urina de

ratos e homens após anestesia com isofluorano são respectivamente, compostos fluorados

iônicos e não iônicos (COUSINS et al., 1973; HITT et al., 1974). Sendo assim, pode-se assumir

que o isofluorano não causa alterações renais mórbidas ou funcionais pós-anestésicas

(COUSINS et al., 1973; DOBKIN et al., 1971; MAZZE et al., 1974; STEVENS et al., 1975).

Portanto, não existem contra-indicações do uso do isofluorano em pacientes que apresentam

nefropatias. As mínimas alterações que ocorrem na função renal com a anestesia são

restabelecidas ao término do procedimento (MARSHALL; LONGNECKER, 1996).

A recuperação ocorre rapidamente após o término da oferta de isofluorano, e a menor

solubilidade sugere que a recuperação deve ser mais rápida do que a do halotano (EGER, 1984).

Estudos in vivo e in vitro demonstraram que o isofluorano pode deprimir diretamente a

contratilidade do músculo estriado esquelético (ibid). O isofluorano potencializa o efeito dos

bloqueadores neuromusculares adespolarizantes como a tubocurarina, pancurônio, vecurônio

e/ou atracúrio (ibid), e despolarizantes como o suxametônio (MILLER et al., 1971),

potencializando também a fase II do bloqueio despolarizante (DONATI; BEVAN, 1983).

Sua atividade relaxante muscular é resultante de efeitos sobre o SNC e na junção

neuromuscular. Além disso, o aumento do fluxo sanguíneo muscular pelo isofluorano, acelera a

liberação e a remoção dos agentes bloqueadores neuromusculares (MARSHALL;

LONGNECKER, 1996). Kobayashi et al., em 1990, demonstraram in vitro que, em

concentrações utilizadas clinicamente, o principal sítio de ação dos anestésicos inalatórios

halogenados na junção mioneural é pós-juncional, não sendo demonstrado efeito pré-sináptico.

2.6.4. Concentração Alveolar Mínima (CAM)

CAM é a concentração alveolar mínima de um anestésico inalatório que produz

imobilidade em 50% dos indivíduos expostos a um estímulo supramáximo, e corresponde a

DE50, em que 50% dos pacientes estão anestesiados e 50% dos pacientes ainda não alcançaram

este estado (STEFFEY, 1996).

110

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A CAM é teoricamente a concentração anestésica entre dois pontos subseqüentes de

resposta positiva e negativa (QUASHA et al, 1980). Porém a determinação da CAM será mais

precisa e mais demorada, quanto menor for o intervalo entre esses dois pontos, e alguns autores

sugerem que a CAM seja determinada de forma duplicada ou triplicada, levando a uma maior

precisão (STEFFEY et al, 1977).

Para determinação da CAM em animais, deve ser fornecido o anestésico inalatório em

oxigênio por meio de máscara ou câmara anestésica, até que seja possível a realização da

intubação orotraqueal. Em seguida, a concentração expirada do agente inalatório em questão

deve ser mantida constante por no mínimo 15 minutos, com a finalidade de estabelecer o

equilíbrio entre as pressões parciais de anestésico nos alvéolos, sangue arterial e sistema

nervoso central (SNC). Após o equilíbrio, um estímulo supramáximo deve ser realizado durante

60 segundos ou até uma resposta positiva. No caso de uma resposta positiva a concentração

expirada deve ser aumentada em 10 a 20% da concentração anterior, ou sendo uma resposta

negativa, a concentração deve ser diminuída de 10 a 20% da concentração anterior. Sempre

esperando o tempo de equilíbrio entre as pressões parciais nos alvéolos, sangue e SNC antes da

realização de um novo estímulo (QUASHA et al, 1980).

De acordo com Guedel (1937) e Deming (1952) a necessidade de anestésico diminui

conforme a idade aumenta, e que pacientes jovens necessitam de concentrações maiores que os

adultos para atingir o mesmo grau de depressão do SNC, podendo ser alterada por diversos

fatores como: sexo, idade, temperatura, hipo e hipercapnia, hipo e hiperóxia, pH sanguíneo,

pressão arterial, diversos fármacos, entre outros (QUASHA et al, 1980). Portanto, o

conhecimento dessas possíveis alterações é de fundamental importância na clínica e na

pesquisa, sendo importante o controle desses fatores.

2.7. EHRLICHIOSE CANINA

O microrganismo do gênero Ehrlichia foi descrito, pela primeira vez, por Donatien e

111

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Lestoquard (1935), pesquisadores do Instituto Pasteur, da Argélia, observaram que cães de

experimento, particularmente aqueles infestados com o carrapato Rhipicephalus sanguineus,

desenvolviam ocasionalmente, uma acentuada doença febril. Tais manifestações foram atribuídas a

um microrganismo aparentemente transmitido pelo carrapato, o qual recebeu o nome de Rickettsia

canis. Em 1945, esta Rickettsia foi renomeada como Ehrlichia canis, em homenagem ao famoso

bacteriologista alemão Paul Erlich (RISTIC; HUXSOLL, 1984). A partir disso, diversos casos de

ehrlichiose canina passaram a ser descritos com freqüência em outras partes do mundo (EWING,

1969; RIKIHISA, 1991a).

Nos EUA, o primeiro caso foi descrito por Ewing em 1963, que, ao examinar inclusões em

leucócitos de cães parasitados por Babesia canis visualizou estruturas características de E. canis

(EWING, 1963 apud EWING, 1969). Entretanto, a doença começou a despertar um maior interesse

durante a guerra do Vietnam, quando centenas de cães militares norte-americanos morreram devido

a infecções por E. canis (RIKIHISA, 1991a).

O primeiro relato da doença no Brasil foi descrito em Belo Horizonte (COSTA et al., 1973)

No Estado do Rio de Janeiro, o primeiro caso foi descrito por Carrilo et al. (1976).

MACIEIRA et al. (2005) obtiveram resultados relacionando cães com trombocitopenia à

presença da por E. canis no estado do Rio de janeiro, em que 32,1% de cães trombocitopênicos

eram PCR-positivo para a seqüência genética de Ehrlichia sp. Os mesmos autores enfatizaram que

a trombocitopenia, embora freqüente, não é patognomônica de ehrlichiose.

De acordo com HOSKINS (1991), a E. canis é, entre as outras espécies do gênero, a de

maior prevalência e virulência entre os cães.

2.7.1. Morfologia do Gênero E. canis

As espécies do gênero Ehrlichia são bactérias intracelulares obrigatórios e apresentam

estruturalmente um tamanho reduzido, pleomorfismo e formato elipsóide. Apesar de serem

organismos Gram-negativos, não se coram bem pelo método de Gram. Suas inclusões são

intracitoplasmáticas, sejam sozinhas ou compactadas em inclusões maiores (mórulas) em leucócitos

de mamíferos infectados. São imóveis e não cultiváveis em meios acelulares ou em embriões de

galinha. Os organismos individualmente podem apresentar aproximadamente 0,5 µm de diâmetro e

as mórulas podem 4,0 µm de diâmetro (RISTIC; HUXSOLL, 1984).

As inclusões das espécies do gênero Ehrlichia podem ser caracterizadas como: mórula,

descrita como uma colônia arredondada com grânulos que se apresentam como corpúsculos

112

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elementares corados em azul escuro pelo método de Giensa; estruturas amorfas (corpúsculos

elementares), arredondadas, de vários tamanhos, podendo ser visualizadas em vacúolos no

citoplasma de monócitos. A forma granular (corpúsculos iniciais) é composta de múltiplos

grânulos. Estes grânulos, assim como os corpúsculos elementares, também precisam ser

diferenciados das granulações azurófilas, que podem ocorrer no citoplasma de mononucleares

sanguíneos de cães sadios (ALMOSNY; MASSARD, 2002).

De acordo com Ewing (1969), as mórulas presentes no interior do citoplasma de leucócitos

são inconfundíveis; o corpúsculo inicial é menos evidente que a mórula, entretanto, pode ser

reconhecido como um corpúsculo homogêneo com aproximadamente 1-2 µm de diâmetro. Os

corpúsculos elementares são facilmente identificados quando a mórula está deixando a célula

parasitada, seja por lise da mesma ou por exocitose. Os grânulos citoplasmáticos são comumente

encontrados em leucócitos não parasitados podem gerar confusão com corpúsculos elementares

isolados, nos preparados corados por métodos de Romanowsky.

2.7.2. Distribuição Geográfica

A distribuição geográfica da E. canis é cosmopolita e esta relacionada com a distribuição do

seu carrapato vetor, o Rhipicephalus sanguineus (BREITSCHWERDT, 2000; NEER, 1998;

RIKIHISA, 1991 a;. WOODY; HOSKINS, 1991) Desta forma, a ehrlichiose causada pela E. canis

vem sendo reportada na maioria das regiões tropicais e subtropicais do planeta

(BREITSCHWERDT, 2000).

2.7.3. Transmissão

Entre os cães, a transmissão ocorre principalmente através do carrapato Rhipicephalus

sanguineus (BREITSCHWERDT, 2000; GROVES et al., 1975; NEER, 1998; RIKIHISA, 1991 a;

WOODY; HOSKINS, 1991). O carrapato vermelho do cão torna-se infectado após a ingestão do

sangue de cães portadores (WOODY; HOSKINS, 1991) e infecta os cães no momento do repasto

113

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sanguíneo, quando contamina o local da picada inoculando sua secreção salivar (GROVES et

al.,1975).

A transmissão do cão para carrapato ocorre principalmente durante as 2-3 primeiras

semanas pós-infecção no cão. Isto ocorre devido a presença predominante de leucócitos

contaminados na circulação durante os estágios iniciais da infecção (WOODY; HOSKINS, 1991).

Após infecção, ocorre transmissão transestadial no carrapato, e a transmissão para cães pode

ocorrer em qualquer um dos estágios do carrapato durante 155 dias (LEWIS et al., 1977). A

transmissão entre os carrapatos é estritamente transestadial (NEER, 1998).

A E. canis também pode ser transmitida através de transfusões sanguíneas

(BREITSCHWERDT, 2000; HARRUS et al., 1998ª; WOODY; HOSKINS, 1991).

2.7.4. Ciclo biológico

O carrapato vetor é infectado após a ingestão de sangue contendo leucócitos parasitados por

E. canis (WOODY; HOSKINS, 1991). Ocorre a multiplicação do microrganismo nos hemócitos e

nas células da glândula salivar, podendo penetrar no intestino, infectando o epitélio do mesmo

(SMITH et al., 1976).

Nos cães, são denominados de corpúsculos elementares, os microrganismos identificados

individualmente. Os corpúsculos elementares chegam ao interior dos monócitos caninos por

fagocitose, entretanto, não ocorre a formação do fagolisossoma na célula infectada e os corpúsculos

elementares iniciam seu desenvolvimento por divisão binária. Entre o terceiro e quinto dia pós-

infecção, um reduzido número de corpúsculos elementares aglomerados formando estruturas de 01

a 2,5 µm de diâmetro são observadas como inclusões pleomórficas chamadas de corpúsculos

iniciais. Durante os sétimo e décimo segundo dias subseqüentes ocorrem replicações, e os

corpúsculos iniciais passam a ser inclusões maduras, denominados mórulas. A mórula é a estrutura

característica que identifica o gênero Ehrlichia. A mórula se fragmenta em corpúsculos elementares

quando a célula infectada se rompe ou quando ocorre exocitose, dando origem a um novo ciclo

(McDADE, 1990).

2.7.5. Patogenia e Manifestações Clínicas

114

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A patogenia da Ehrlichiose Monocítica Canina possui um período de incubação que dura de

8 a 20 dias (HARRUS et al., 1997a). O período de incubação é seguido de três fases identificadas

pelas alterações clínico-patológicas que causam as fases: aguda, subclínica e, em alguns casos,

crônica (BREITSCHWERDT, 2000; HARRUS et al., 1997ª; NEER, 1998; RIKIHISA, 1991a;

WOODY; HOSKINS, 1991).

2.7.5.1. Fase aguda

De acordo com Harrus (1997a), a fase aguda apresenta sinais clínicos moderados e

inespecíficos. Na maioria dos casos, se o animal for imunocompetente, os sinais clínicos

desaparecem sem tratamento e o cão entra na fase assintomática ou subclínica. Os cães que não

obtiveram sucesso na eliminação do parasito durante a fase subclínica podem se manter nessa fase

por anos ou iniciar a fase crônica da doença.

Os sinais clínicos associados à fase aguda incluem febre, depressão, anorexia,

linfoadenopatia, perda suave de peso (ALMOSNY, 1998; WOODY; HOSKINS, 1991), apesar de

que, em diversos casos os sinais clínicos podem se apresentar moderados ou até mesmo inaparentes

(BREITSCHWERDT, 2000; IQBAL et al., 1994). Outros sinais como por exemplo, manifestações

do sistema nervosa central, oculares e respiratórias também têm sido associados à Ehrlichiose

(WOODY; HOSKINS, 1991). Quadros clínicos agudos mais acentuados da Ehrlichiose parecem

ocorrer em regiões onde o aparecimento da Rickettsiose é recente (ALMOSNY; MASSARD,

2002). A fase aguda dura de 2 a 4 semanas (BREITSCHWERDT, 2000).

Na fase aguda os microrganismos se multiplicam no interior de mononucleares circulantes e

tecidos do sistema monocítico fagocitário do fígado, baço e linfonodos. Isso causa

linfoadenomegalia e hiperplasia linforeticular do fígado e do baço. As células infectadas são

transportadas para outros tecidos do organismo através da corrente sanguínea, principalmente

pulmões, rins e meninges. Há o desenvolvimento de vasculite e infecção do tecido sub-endotelial

devido a aderência das células infectadas ao endotélio vascular (ibid).

A primeira alteração hematológica observada, em estudo experimental, foi a ocorrência de

plaquetas gigantes ou inativadas, a partir do terceiro dia pós-inoculação (ALMOSNY, 1998). Jain

(1993) acrescentou que o achado de plaquetas atípicas na avaliação do esfregaço sanguíneo pode

ser o primeiro indicativo de distúrbios na trombopoiese ou na função plaquetária. Durante a fase

aguda o consumo e seqüestro excessivo de plaquetas parecem contribuir para a trombocitopenia. A

contagem de leucócitos é variável e a anemia, relacionada com a supressão da produção de

115

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eritrócitos e destruição acelerada dos mesmos, se desenvolve progressivamente durante a fase

aguda da infecção (BREITSCHWERDT, 2000).

A anemia ocorre na maioria dos casos, também sendo descrita por Huxsoll et al., 1972;

Troy e Forrester, 1990; Hoskins, 1991; Woody e Hoskins, 1991; e Almosny, 1998. Almosny (1998)

observou que os valores de volume globular médio e da hemoglobina se mantinham dentro dos

parâmetros de normalidade, caracterizando assim, uma anemia normocítica normocrômica e um

quadro eritrocitário arregenerativo. Apesar disso, se houver a ocorrência de hemólise concomitante

ou perda excessiva de sangue, essa anemia pode ser regenerativa (HOSKINS, 1991). Durante a fase

aguda, não foram observados casos acentuados de trombocitopenia, embora existisse uma variação

cíclica na contagem das plaquetas, sugerindo uma maior adaptação na relação parasito-hospedeiro

(ALMOSNY, 1998). Segundo Neer (1998), a trombocitopenia tem sido um achado consistente em

todas as fases da Ehrlichiose Monocítica Canina.

Durante a fase aguda há uma celularidade megacariocítica na medula óssea de normal a

aumentada, assim como linhagem mielóide. Também há uma queda nos precursores eritróides, o

que justifica a anemia normocítica normocrômica (HOSKINS, 1991).

2.7.5.2.Fase subclínica

Na maioria dos casos os sinais da fase aguda da fase aguda se resolvem sem tratamento e os

cães ingressam na fase subclínica da infecção (HARRUS et al., 1997ª; WOODY; HOSKINS,

1991;).

A fase subclínica ocorre entre 6 e 8 semanas após a inoculação e é caracterizada por uma

persistência variável de trombocitopenia, leucopenia e anemia sem a presença de sinais clínicos.

Experimentalmente, cães imunocompetentes parecem eliminar o parasito e não desenvolvem a fase

crônica da doença. Durante a fase subclínica a contagem total de células sanguíneas está levemente

reduzida, especialmente as plaquetas (McDADE, 1990). A fase subclínica é caracterizada pela

persistência de altos títulos de anticorpos e sinais clínicos patológicos condizentes com a

ehrlichiose (CODNER; FARRIS-SMITH, 1986).

Durante a fase subclínica há uma normalização do peso do animal, a temperatura volta ao

normal e o cão parece normal clinicamente. Entretanto, algumas alterações como a trombocitopenia

branda, podem permanecer (WOODY; HOSKINS, 1991). Codner e Farris-Smith (1986),

analisando cães na fase subclínica da infecção, observaram que a anemia tende a se resolver, que as

plaquetas voltam ao normal em 50% dos casos, que a leucopenia geralmente cessa e uma

116

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neutropenia relativa e linfocitose parecem ser característicos da fase subclínica.

Durante a fase subclínica, os cães são carreadores de infecção, podendo hospedar o parasito

por anos sem desenvolverem os sinais clínicos da doença crônica, ou que esses cães, possivelmente

imunocompetentes, podem eliminar o parasito e se recuperarem sem necessidade de intervenção do

clínico (CODNER; FARRIS-SMITH, 1986; HARRUS et al., 1998a). Caso os animais infectados

sejam incapazes de montar uma resposta imunológica efetiva, poderão ingressar na fase crônica da

infecção (BREITSCHWERDT, 2000; CODNER; FARRIS-SMITH, 1986; HARRUS et al., 1998a )

.

2.7.5.3. Fase crônica

Na fase crônica, os sinais clínicos e alterações hematológicas podem variar de ausentes até

extremamente graves, dependendo do caso em questão (BREITSCHWERDT, 2000; NEER,1998).

A ocorrência de sangramento, palidez devido à anemia, perda acentuada de peso,

sensibilidade abdominal, uveíte anterior, hemorragias de retina e sinais neurológicos consistentes

como meningoencefalite tipificam os cães que desenvolvem manifestações clínicas da doença

durante a fase crônica. A E. canis pode induzir uma acentuada nefropatia por perda de proteínas.

Foi proposto que uma acentuada estimulação antigênica crônica por E. canis pode induzir uma

glomerulonefrite causada por imunocomplexos (BREITSCHWERDT, 2000).

De acordo com o autor supracitado, a imunossupressão presente em animais na fase crônica

da ehrlichiose, infecções secundárias, bacterianas ou por microrganismos oportunistas, podem

ocorrer. Os animais podem também apresentar febre, emaciação e edemas periféricos (HARRUS et

al., 1997a). Fatores que podem afetar o grau de virulência da infecção, bem como seu progresso,

incluem variações de cepas, raça do cão, idade, estado imunológico e a presença ou não de outras

doenças concomitantes (NEER, 1998; WOODY; HOSKINS, 1991).

Quanto aos achados hematológicos, a fase crônica assemelha-se à fase aguda (KUEHN;

GAUNT, 1985). A monocitose, linfocitose, trombocitopenia e anemia não regenerativa são

características proeminentes (HOSKINS, 1991). A pancitopenia ocorre geralmente por hipoplasia

da medula óssea e esta presente na fase crônica acentuada (NEER, 1998; WOODY; HOSKINS,

1991).

117

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2.7.6. Diagnóstico

As doenças causadas por espécies do gênero Ehrlichia apresentam dificuldades para o

diagnóstico, pois os sinais clínicos associados com a doença são inespecíficos (WOODY;

HOSKINS, 1991). Deste modo, o diagnóstico clínico é difícil de ser feito, pois há muitas outras

doenças que apresentam os mesmos sinais clínicos e sintomas que podem estar acometendo os cães

de forma isolada ou em conjunto com a E. canis (NEITZ; THOMAS, 1938).

Assim sendo, o diagnóstico laboratorial da infecção causada por E. canis é de grande

importância e pode ser feito através da visualização de mórulas de E. canis em mononucleares,

detecção de anticorpos contra E. canis ou ainda a amplificação de uma porção do genoma do

parasito através da PCR ( BREITSCHWERDT, 2000).

A visualização de mórulas em mononucleares através da avaliação do esfregaço sanguíneo

ou de aspirados de tecidos constituem um diagnóstico definitivo para infecções causadas por

espécies do gênero Ehrlichia. Entretanto, o achado de mórulas é difícil, costuma ocorrer somente

na fase aguda da infecção e requer muito tempo e paciência do profissional que estiver avaliando o

esfregaço sanguíneo, tendo assim uma baixa sensibilidade e grande ocorrência de falsos negativos

(NEER, 1998; RIKIHISA, 1991a). De acordo com Milonakis et al. (2003), o uso do diagnóstico

citológico através da análise da capa leucocitária e linfonodos pode levar a um diagnóstico

definitivo na fase aguda da doença.

Uma medida para aumentar a sensibilidade do diagnóstico microscópico é a confecção do

esfregaço sanguíneo a partir da primeira gota de sangue periférico. Essa gota contém muito mais

leucócitos do que as gotas subseqüentes (NEITZ; THOMAS, 1938). Medida esta confirmada por

Almosny (1998), que em avaliação experimental observou um maior número de leucócitos

mononucleares em relação às gotas seguintes e o número de mórulas foi acentuadamente maior nos

esfregaços sanguíneos efetuados com a primeira gota.

Rikihisa (1991a) afirmou que todos os agentes do gênero Ehrlichia induzem uma resposta

humoral, fato este que constitui a base para o diagnóstico sorológico. Diversos testes sorológicos

comerciais para a detecção de anticorpos contra E. canis, preparados para serem usados pelo

próprio clínico, foram desenvolvidos e lançados no mercado nos últimos tempos (HARRUS et al.,

2002). Estes são denominados testes sorológicos rápidos (DOT-ELISA)

Outros métodos de diagnóstico podem ser utilizados. Na imunofluorescência indireta, a

busca de anticorpos do tipo Imunoglobulina-G (IgG) revela uma exposição ao agente etiológico

(RISTIC et al., 1972). No teste denominado “WESTERN IMUNOBLOT (WI)”, uma proteína pode

ser identificada após a sua fragmentação em gel através da exposição de todas as proteínas

118

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presentes no gel a anticorpos específicos (ALBERTS et al., 2002), havendo como principal objetivo

a imunodetecção de moléculas protéicas (MADRUGA et al., 2001) do parasito. Na PCR, os

indicadores ou primers podem ser usados para amplificar diretamente uma porção do DNA alvo, e,

comparado com outras técnicas de diagnóstico, mostrou-se amplamente vantajoso para o

diagnóstico da infecção causada por E. canis (IQBAL et al., 1994).

2.8. DOXICICLINA

No final da década de 40 tendo em vista a necessidade de antibióticos novos e mais

potentes, desenvolveram-se as primeiras tetraciclinas obtidas a partir do Streptomyces sp., presente

no solo de várias partes do mundo (FRANFE; NEU, 1987). Estas tetraciclinas naturais, obtidas a

partir de cepas de Streptomyces sp. são conhecidas como as tetraciclinas de primeira geração

(DAMASO, 1990; NEUMAN, 1997).

Posteriormente, uma série de novos compostos semi-sintéticos, obtidos a partir dos

anteriores, foram desenvolvidos, apresentando maior lipossolubilidade e vida média, assim como

melhor absorção intestinal. Estes compostos são classificados como tetraciclinas de segunda

geração, como a doxiciclina e a minociclina (GARCIA et al., 2003). Por último, as mais recentes e

potentes componentes desta família, as gicilciclinas, são consideradas as tetraciclinas de terceira

geração (AMADOR, 2000; CHOPRA, 2001).

2.8.1. Mecanismo de ação

As tetraciclinas inibem a síntese de proteínas e são bacteriostáticas para bactérias gram-

positivas e gram-negativas (GOODMAN; GILMAN, 1990). Atuam no ribossomo bacteriano após a

difusão passiva pela membrana citoplasmática através dos poros hidrófilos, e no caso da

doxiciclina, que é mais lipofílica, passa diretamente pela dupla camada lipídica da membrana. Em

ambos os casos há necessidade de um processo dependente de energia que transporta ativamente

todas as tetraciclinas através da membrana citoplasmática interna. Uma vez no interior da célula

bacteriana, inibem a síntese protéica e se ligam à subunidade 30S dos ribossomos; impedem o

acesso do aminoácido RNAt ao sítio receptor do complexo RNA-m e isto tem como conseqüência a

não adição de aminoácidos a cadeia peptídica em crescimento (RODRIGUEZ et al., 1998).

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2.8.2. Espectro Antimicrobiano

Inicialmente, constituía um grupo farmacológico de amplo espectro. Entretanto, com o

decorrer dos anos e a elevação da resistência bacteriana, esta havendo uma redução do seu espectro

antimicrobiano, principalmente nas tetraciclinas de primeira geração. Já os compostos de segunda

geração, como a doxiciclina e de terceira geração, mantém adequada ação antimicrobiana em uma

gama de patógenos (GARCIA et al., 2003). Mantêm grande efetividade no combate a Chlamidia,

Rickettsia, Mycoplasma, Borrelia, Leptospira, V. Cholerae, Brucella, Yersinia e Helycobacter

(CUNHA, 2000; GARCIA et al., 2003; OLDFIELD, 2000).

2.8.3. Farmacocinética

Quando administradas por via oral, as tetraciclinas são bem absorvidas na região gástrica e

na região do intestino delgado proximal, alcançando picos entre 1 e 3 horas depois. Sua absorção é

de 90-100 % para a doxiciclina, atingindo a concentração inibitória mínima satisfatória em eqüinos

(DAVIS, et al, 2006) e suínos (BAERT et al, 2000; PRATS et al, 2005) e cães (VAN GOOL et al.,

1998).

A doxiciclina e a minociclina possuem a maior ligação às proteínas plasmáticas do que a

tetraciclina (60-95, 55-76, 20-65 % respectivamente) (TORRES, 2000). Apesar da ligação da

doxiciclina à albumina ser mais intensa no cão do que em gatos, esse fato não interfere na sua meia

vida e eliminação (RIOND, 1990).

A absorção aumenta com o jejum e reduz quando a sua administração oral é feita em

conjunto com produtos lácteos (MEYER et al, 1989), hidróxido de alumínio e magnésio, quelantes

de cátions divalentes de cálcio (RODRIGUEZ et al., 1998). A doxiciclina, por ser um composto

lipofílico, possui boa penetração no cérebro, olhos e próstata, entretanto, os níveis alcançados no

LCR são baixos (TORRES, 2000). Atravessa a barreira placentária e por esta razão é contra

indicada em casos de gestação, assim como em lactentes, pois há transferência pelo leite materno

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(SAUCEDO, 2003).

Apesar da eliminação das tetraciclinas ser fundamentalmente renal, a excreção da

doxiciclina ocorre em 90% pelas fezes e o restante pela filtração glomerular, sendo um fármaco

indicado para casos de prejuízo da função renal (DAMASO, 1990;NEUMAN, 1989; NEUMAN,

1994).

2.8.4.Toxicidade

A sua toxicidade mais evidente ocorre na formação óssea e dentária, ocasionando retardo no

desenvolvimento ósseo (NEUMAN, 1989) e uma pigmentação amarelada nos dentes. Reações de

foto sensibilidade são freqüentes, manifestando-se por hiperpigmentação, eritema e posteriormente,

úlceras de pele (CUNHA, 2001).

As mais freqüentes manifestações digestivas pela administração oral são: náusea, vômito,

diarréia, cólicas abdominais, gastrite e enterocolite (DAMASO,1990; GUGLIEMO; JACOBS,

2001; SAUCEDO, 2003; TORRES, 2000; WORKOWKI, 2002; ZIMMERMAN, 2000).

Os fármacos do grupo das tetraciclinas podem produzir bloqueio neuromuscular

possivelmente pela quelação dos íons cálcio (GOODMAN; GILMAN, 1990) e possivelmente por

ação direta no mecanismo de absorção e reabsorção óssea dos osteoclastos (DONAHUE et al.,

1992), interferindo com isso na deposição de cálcio nos ossos (VAN LINTHOUDT, 1991).

Hashimoto et al., (1979) descrevem a ocorrência de bloqueio neuromuscular induzido pela

associação da minociclina ao pancurônio e que este bloqueio pode ser antagonizado pelo cálcio.

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3. MATERIAL E MÉTODOS

3.1. MATERIAL

3.1.1. Animais

Para realização desse estudo foram utilizados seis cães fêmeas, castradas, com idade

entre dois e oito anos, sem raça definida, pesando entre 05 e 13 kg, oriundos do Centro de

Controle de Zoonoses de Niterói-RJ (CCZ-Niterói). Os animais foram encaminhados ao canil

do Centro de Experimentação Animal, situado na Fazenda Escola da Faculdade de Medicina

Veterinária da UFF, onde permaneceram por 30 dias com a finalidade de adaptação ao novo

ambiente e a dieta.

Durante o período correspondente à realização do estudo todos os animais receberam

dieta comercial, seca e balanceada, e água ad libitum, sendo seguidas as normas de bem-estar

animal estabelecidas pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA).

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3.1.2. Fármacos

1. Besilato de Atracúrio- Tracur (Laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos

Ltda - São Paulo, Brasil)

2. Doxiciclina 80mg (Laboratório Agener União- Saúde Animal – São Paulo, Brasil)

3. Isofluorano- Isoforine (Laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda -

São Paulo, Brasil)

3.2. MÉTODOS

3.2.1. Seleção dos Animais

A confirmação do estado de portador crônico de E. Canis por meio de teste sorológico

específico e identificação de mórula de E. canis em esfregaço sanguíneo corado pelo método de

Whrigt foi o primeiro critério de seleção dos animais para este estudo. Em todos os animais

selecionados foram realizados exame físico, avaliação do hemograma completo (hematimetria,

leucometria e plaquetometria), do perfil bioquímico (uréia, creatinina e ALT) e quantificação

dos eletrólitos séricos (cálcio sérico e fração ionizada, fósforo, potássio, sódio e magnésio),

sendo incluídos nos experimentos somente os animais se apresentassem os valores mensurados

do hemograma completo, perfil bioquímico e eletrólitos séricos dentro dos valores de

normalidade para a referida espécie.

3.2.2. Determinação da CAM

A determinação da CAM de cada animal utilizado nesse estudo foi realizada em dia de

estudo separado. Após a instrumentação, a concentração de isofluorano foi reduzida entre 1,3%

a 1,4%, a fim de iniciar a mensuração da CAM, a qual foi determinada individualmente

utilizando a técnica padrão de degraus (QUASHA et al., 1980).

A concentração expirada de isofluorano foi mantida constante durante 15 minutos com a

finalidade de estabelecer o equilíbrio entre a pressão parcial alveolar, arterial e cerebral do

isofluorano Um estímulo álgico supramáximo foi aplicado através de duas agulhas

hipodérmicas de aço posicionadas no tecido subcutâneo da porção distal do membro pélvico

esquerdo, afastadas 5,0 cm entre si e conectadas a um estimulador elétrico. Este estímulo foi

previamente selecionado para fornecer uma corrente de 50 Volts, uma freqüência de 50 Hertz

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com duração de pulso de 0,9m/s. Este estímulo foi realizado durante 60 segundos ou até a

presença de uma resposta positiva, definida como um movimento grosseiro de membros ou de

cabeça.

A concentração expirada de isoflurano foi aumentada (após uma resposta positiva) ou

diminuída (após uma resposta negativa) em aproximadamente 10% da concentração testada. A

CAM foi obtida como a média entre a menor concentração com resposta negativa e a maior

concentração com resposta positiva, determinada de forma duplicada, ou seja, dois valores de

CAM foram determinados em seqüência para cada cão.

3.3.3. Indução Anestésica e Instrumentação

Em todos os dias de experimento a indução anestésica foi realizada com isofluorano a

5% diluído em oxigênio (5L.min-1) fornecidos através de máscara facial4, acoplada a um

circuito circular valvular5 por meio de um vaporizador calibrado6 para o isofluorano.

A intubação orotraqueal foi realizada após a observação do relaxamento de mandíbula e

perda dos reflexos laríngeos, sendo utilizadas sondas endotraqueais com balonete.

Posteriormente a concentração de isofluorano foi reduzida a 2% a fim de permitir a

instrumentação.

Após a indução anestésica os animais foram posicionados em decúbito lateral direito e a

veia cefálica foi puncionada com cateter intravenoso 22 Gauge (G) para administração de

solução NaCl 0,9% (10 mL.kg-1.h-1 )7. A artéria metatarsiana dorsal foi puncionada com um

cateter 22G sendo este conectado à linha de pressão arterial, a qual foi preenchida com solução

salina heparinizada e acoplada a um transdutor de pressão para a mensuração dos valores de

pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), média (PAM) e análise hemogasométrica. O

monitor de pressão arterial10 foi previamente zerado com transdutor posicionado na altura do

coração.

Para a determinação do pH e das pressões parciais arteriais de oxigênio e gás carbônico,

4 Máscara Facial - Brasmed, São Paulo, SP, Brasil.5 Circuito Circular Valvular com Reabsorvedor de CO2 - HB Hospitalar do Brasil LTDA, São Paulo, SP, Brasil6Vaporizador Calibrado para Isofluorano HB 4.3 - HB Hospitalar do Brasil LTDA, São Paulo, SP, Brasil7 Contador de gotas de acoplamento ao equipo- Accucounter (EUA)

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amostras de sangue arterial foram coletadas de forma anaeróbia por meio de seringas de vidro

previamente heparinizadas, sendo estas imediatamente analisadas8. A freqüência e o ritmo

cardíaco foram monitorados9 durante todo o experimento através de eletrocardiografia na

derivação II do plano frontal. A temperatura corporal foi mensurada continuamente através de

um termistor esofagiano10 e mantida entre 370 e 380 C com auxilio de um colchão térmico10.

Os valores de pressão parcial de CO2 (ETCO2) e da concentração de isofluorano ao final

da expiração (ETISO) foram mensurados através de um analisador de gases que utiliza

respectivamente, as técnicas de infravermelho e ressonância de cristais (piezoelétrica). O

analisador foi calibrado imediatamente antes do início do experimento com uma amostra de

concentração conhecida de isofluorano fornecida pelo fabricante. A amostra dos gases exalados

foi coletada por meio de seringas de 50 mL, por um cateter posicionado na extremidade distal

da sonda endotraqueal próximo à carina, através de três amostras consecutivas.

Os valores correspondentes a pressão parcial expirada de gás carbônico (PEtCO2), a

concentração expirada de isofluorano (EtISO), temperatura corporal, freqüência cardíaca, PAS,

PAD, PAM , pH do sangue arterial (pHa), pressão parcial arterial de oxigênio (PaO2) e PaCO2

foram registrados imediatamente antes da administração do miorrelaxante (M 0) e nos

momentos M1, M5, M10, M15, M20, M25, M30, M40, M50 e M60, respectivamente, 1, 5, 10,

15, 20, 25, 30, 40, 50 e 60 minutos após a administração do besilato de atracúrio.

3.3.4. Delineamento Experimental

Foram selecionados 06 cães positivos para E. canis, os quais receberam o

tratamento terapêutico de 5,0 mg.kg-1de Doxiciclina11, de 12 em 12 horas, por via oral pelo

período de 21 dias consecutivos. Para a obtenção dos dados, os animais foram submetidos a

jejum alimentar de 12 horas e hídrico de 02 horas antes dos ensaios experimentais.

Os animais deste estudo foram anestesiados para a determinação da CAM individual do

isofluorano antes do início do tratamento com doxiciclina. Os cães foram anestesiados com 1,25

CAM (KASTRUP, 2005) do isofluorano para avaliação do tempo de bloqueio neuromeuscular

induzido pelo besilato de atracúrio e da concentração de cálcio iônico sérica em três ocasiões

diferentes: no terceiro e vigésimo primeiro dia de tratamento com doxiciclina e 15 dias após o

fim deste tratamento, que coincidiu com o desaparecimento completo de mórulas e corpúsculos

8 Analisador de gases sangüíneos-ABL 5- Radiometer - Copenhagen- Dinamarca9 Eletrocardioscópio, oxímetro de pulso, monitor de pressão arterial invasiva, termômetro digital esofágico -Dixtal Biomédica do Brasil LTDA, São Paulo10 Colchão Térmico - Vector Thermal Barrier – Mod. 20s/n5020 - Colorado, USA11 Doxiciclina 80mg Laboratório Agener União- Saúde Animal- São Paulo - Brasil

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elementares em esfregaços de sangue periférico (ALMOSNY; MASSARD, 2002).

3.3.5. Mensuração da Função Neuromuscular

Em cada dia de tratamento com atracúrio, após a instrumentação, os animais foram

posicionados em decúbito lateral direito, com o membro pélvico esquerdo (MPE) imobilizado

desde o fêmur ao tarso com o auxílio de um anteparo acolchoado. A face lateral do MPE foi

rigorosamente tricotomizada e submetida a cuidados de antissepsia.

No trajeto anatômico do nervo fibular comum foram dispostos dois eletrodos adesivos

nos quais foram conectados os eletrodos do estimulador elétrico12. Um termistor foi fixado

sobre a pele e um transdutor de aceleração foi disposto e fixado sobre o músculo tibial cranial.

(Figura 1)

Com o objetivo de padronizar o posicionamento dos eletrodos de estimulação, foram

traçadas três linhas imaginárias ligando o túber isquiático, a patela (sulco troclear) e a

tuberosidade da tíbia. Com isso, a área formada no interior do triângulo, associada à localização

do epicôndilo lateral do fêmur, propiciou a localização do nervo. Além disso, sempre foi

mantida uma angulação de aproximadamente 900 entre o fêmur e a tíbia no intuito de preservar

o posicionamento do nervo no interior do triângulo. (Figura 3)

Uma seqüência de quatro estímulos supramáximos de 2 Hz com duração de 0,25 ms em

padrão de onda quadrada, foi aplicada ao nervo fibular comum a cada 15s gerando uma resposta

de contração no músculo tibial cranial, que foi registrada no traçado fisiográfico do monitor da

função neuromuscular utilizado neste estudo (Figura 3), o qual utiliza o método da

acelerometria.

3.3.6. Protocolo Experimental

Foram utilizados 06 cães positivos para E. canis, os quais receberam o tratamento

terapêutico de 5,0 mg.kg-1de doxiciclina, de 12 em 12 horas, por via oral, pelo período de 21

dias consecutivos.

No terceiro e no vigésimo primeiro dias de tratamento com doxiciclina e no décimo

quinto dia após o término do tratamento (controle), os cães foram submetidos aos ensaios

experimentais para mensuração do tempo de bloqueio neuromuscular e determinação da 12 INNERVATOR 252 - Estimulador de nervos periféricos (Fisher & Paykel, Nova Zelândia)

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concentração da fração ionizada de cálcio sérico.

A coleta de sangue para determinação da concentração sérica de cálcio iônico foi

realizada imediatamente antes da administração do atracúrio (M0), em cada dia de experimento.

Após oito minutos de estimulação controle (TOF) e obtenção de uma linha de base

estável (Figura 2), realizou-se a administração de 0,1 mg.kg-1 de atracúrio, avaliando-se a partir

de então o tempo total do bloqueio, cujo valor em minutos, correspondeu ao intervalo de tempo

compreendido entre o desaparecimento das quatro respostas (T1, T2, T3 e T4) e a recuperação

da razão de TOF a um valor igual ou maior a 0,7 (70%). Para a recuperação dos animais, a

anestesia foi descontinuada e a ventilação por pressão positiva intermitente interrompida

quando a recuperação do bloqueio correspondeu a uma razão de TOF igual ou maior que 0,7. A

altura da primeira resposta (T1%) e a razão T4/T1 foi mensurada até o retorno aos valores

correspondentes à linha de base.

3.3.7. Tratamento Estatístico

O valor das concentrações séricas do cálcio iônico e do tempo de bloqueio

neuromuscular foi expresso como média ± desvio padrão, e primeiramente comparados por

meio do teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade dos dados.

Após esta averiguação, as concentrações séricas do cálcio iônico e do tempo de bloqueio

neuromuscular foram comparadas entre através do teste T para duas amostras dependentes

(p<0,05). Estas análises foram feitas com o programa - BioEstat 3.013.

13 AYRES, M., AYRES, M. J., AYRES, D. L., SANTOS, A. S. Bio Estat3.0: Aplicações estatísticas nas áreas das ciências biológicas e médicas. Belém: Sociedade Civil Mamirauá, Brasília CNPq, 2003. 290 p.

127

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4. RESULTADOS

A média da CAM do isofluorano encontrada para os cães deste estudo foi 1,53%. Os valores individuais estão expressos na tabela 1.

Tabela 1. Valores individuais da concentração alveolar mínima (CAM) do isofluorano nos cães estudados.

Animal CAM (Vol%)

1 1,76

2 1,17

128

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3 1,83

4 1,41

5 1,29

6 1,75

Média ±DP 1,53 ±0,28

DP=desvio padrão

Nos cães deste estudo, foi observado um aumento significativo (16 %) do tempo de

bloqueio neuromuscular induzido pelo atracúrio somente no vigésimo primeiro dia de

tratamento com doxiciclina, quando comparado com o controle (15 dias após o fim do

tratamento). Os valores individuais do tempo de bloqueio neuromuscular nos momentos

estudados estão expressos na tabela 2.

Tabela 2. Valores individuais do tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio em cães anestesiados com isofluorano e portadores de E. canis, durante e após tratamento com Doxiciclina.

Animal D3 D21 Controle

1 37,00 34,00 16,002 45,00 49,00 33,003 42,00 28,00 25,004 23,00 24,00 21,005 47,00 55,00 43,006 30,00 38,00 32,00

Média ±DP 37,33±9,31 *38,00±12,02 28,33±9,67D3=terceiro dia de tratamento com doxiciclina, D21=vigésimo primeiro dia de tratamento com doxiciclina e controle=15 dias após o fim do tratamento. DP = desvio padrão. * = diferença significante em relação ao controle (p>0,05).

A concentração sérica do cálcio iônico apresentou uma tendência a diminuir durante o

tratamento com doxiciclina quando comparada ao controle, ou seja, 15 dias após o fim do

tratamento com doxiciclina, sendo esta diminuição significante (6%) somente no terceiro dia de

tratamento. (Tabela 3).

Tabela 3. Valores individuais da concentração sérica do cálcio iônico em cães portadores de E. canis, durante e após o tratamento com doxiciclina, sob bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio e anestesiados com isofluorano.

Animal D3 D21 Controle

129

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1 1,15 1,28 1,252 1,21 1,27 1,273 1,17 1,16 1,264 1,19 1,25 1,315 1,19 1,26 1,296 1,28 1,25 1,30

Média ±DP *1,20±0,04 1,25±0,04 1,28±0,02As concentrações séricas de cálcio iônico estão expressas em mMol/L. DP=desvio padrão. * =diferença significante em relação ao controle (p>0,05).

Analisando-se as médias dos tempos de bloqueio neuromuscular do atracúrio e das

concentrações plasmáticas de cálcio temos: (Figura 1)

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

D3 D21 Controle

Minutos

1,14

1,16

1,18

1,20

1,22

1,24

1,26

1,28

1,30

mMol/L

Tempo de bloqueio (minutos) Concentração do cálcio (mMol/L)

( Os valores expressos como média (n=6). D3=terceiro dia de tratamento com doxiciclina, D21=vigésimo primeiro dia de tratamento com doxiciclina, controle=15 dias após o fim do tratamento.* = diferença significante quando comparado com o controle (p>0,05).)

Figura 1. Tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracurio e as concentrações de cálcio iônico sérico em cães anestesiados com isofluorano e portadores de E.

canis durante e após o tratamento com doxiciclina.

130

*

*

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5. DISCUSSÃO

A CAM foi determinada individualmente antes da realização dos experimentos para

utilização como índice farmacodinâmico de potência anestésica, para que todos os animais

fossem anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano, visto que os anestésicos

inalatórios podem aumentar o grau e a duração do bloqueio neuromuscular (MILLER et al.,

1971). Levando-se em consideração os estudos de Quasha e colaboradores (1980) que apontam

a idade, a temperatura corporal e o desequilíbrio ácido-básico como fatores que exercem

influência nos valores da CAM, os parâmetros cardiorespiratórios médios mantiveram-se em

seus intervalos de normalidade para a referida espécie em condições de anestesia geral (Tabelas

4, 5 e 6).

De acordo com Deming (1952) e Guedel (1937) a necessidade de anestésico diminui

conforme a idade aumenta, e que pacientes jovens necessitam de concentrações maiores que os

adultos para atingir o mesmo grau de depressão do SNC, o que pode explicar a grande

variabilidade no valor da CAM do isofluorano encontrada entre os animais deste estudo (1,17 –

1,83%), pois foram utilizados animais entre 2 e 8 anos de idade. Apesar de termos encontrado

uma variabilidade relativamente alta da CAM individual, podemos observar que o valor médio

da CAM do isofluorano obtido neste estudo foi de 1,53%, intermediário ao observado por

Steffey e Howland (1977) de 1,28% e Hellyer et al. (2001) de 1,80% (Tabela 1). Optou-se por

utilizar 1,25 CAM de isofluorano em cada animal, de acordo com Kastrup (2005), visto que,

com o estímulo provocado pelo TOF em 1,0 CAM, poderíamos observar respostas motoras que

afetariam a aquisição dos sinais de acelerometria e interferir nos resultados deste estudo.

Para a mensuração da função neuromuscular o padrão de estimulação selecionado foi a

seqüência de quatro estímulos (TOF) pelas vantagens que apresenta na avaliação do bloqueio

adespolarizante. Nesse aspecto, quando comparado ao estímulo tetânico, é menos doloroso,

além de não afetar diretamente o grau do bloqueio neuromuscular, porém não quantifica níveis

profundos de bloqueio neuromuscular (ALI et al., 1971; ALI; SAVARESE, 1976; LEE, 1975).

Como o presente estudo referiu-se a uma investigação de caráter clínico, o tipo de análise da

função neuromuscular utilizado mostra-se adequado para o monitoramento do relaxamento

cirúrgico, uma vez que a análise da razão de TOF (T4/T1) descrita por Viby-Mogensen (1990) é

131

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de direta e fácil interpretação. De acordo comeste mesmo autor, a resposta muscular à

estimulação supramáxima tende a ser superestimada durante os primeiros oito minutos. Por esta

razão, realizou-se a determinação da linha de base (estimulação controle) após a obtenção de

uma resposta estabilizada decorrido o tempo acima citado. (Figura 2)

Durante a estimulação elétrica sobre o nervo fibular comum, avaliando a resposta

manifestada no músculo tibial cranial conforme preconizado por Bowen (1969) e Becker et al.

(1998), observamos certo grau de dificuldade para a adequada imobilização do membro pélvico

durante a realização dos estímulos, o que se tornou evidente no registro gráfico pela maior

amplitude de T4 em relação a T1, ocasionando a suspensão da estimulação para

reposicionamento do membro. A maior amplitude de T4 em relação a T1 gerava uma razão de

TOF maior que 1 (um), o que segundo Loan et al. (1995) ocorre durante a fase de ajuste da

seqüência de estímulos, devido ao fato do membro ter pouca possibilidade de voltar à posição

inicial após o estímulo. Acreditou-se que esse fato esteja relacionado com o volume de massa

muscular circunvizinho ao músculo tibial cranial. Contudo, a utilização de um anteparo

acolchoado sob o membro e a subseqüente fixação da região metatarsiana com esparadrapo

promoveu a imobilização necessária para o registro fisiográfico adequado. (Figura 3)

De acordo com o descrito por Viby-Mogensen (1990), a recuperação da relação T4/T1 a

um valor igual ou maior a 0,7 (70%) foi o critério de recuperação do bloqueio neuromuscular

utilizado neste estudo, pois na avaliação da altura de resposta de T1, um bloqueio residual

clinicamente significativo ainda pode estar presente mesmo que seus valores (T1 %)

correspondam à linha de base (controle). Sendo a relação T4/T1 é o indicador mais sensível para

o diagnóstico do bloqueio parcial do receptor quando a resposta à estimulação simples não se

encontrar reduzida.

Baseando-se no fato de que o padrão de estimulação TOF não permite a monitoração

adequada de graus profundos de bloqueio neuromuscular e não sendo esse nível de bloqueio

objeto deste estudo, a dose de besilato de atracúrio utilizada foi baixa (0,1 mg/kg),

correspondendo à dose descrita por Hughes e Chapple (1981).

De acordo com Singh Yn et al. (1982), a ocorrência da redução de cálcio pré-juncional

induzida pelas tetraciclinas pode desencadear um bloqueio neuromuscular. Ao mensurar-se o

tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo atracúrio, foi observado um aumento

significante entre o vigésimo primeiro dia de tratamento com doxiciclina e o controle de 34,1%.

Apesar de não ter sido estatisticamente significante, houve um aumento de 31,8% no tempo de

bloqueio do terceiro dia de tratamento quando comparado com o controle. Este aumento pode

ser clinicamente significante, pois demonstra um aumento de quase um terço do tempo esperado

de bloqueio neuromuscular no indivíduo controle.

132

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De acordo com Torres (2000) e Van Gool et al. (1998) a absorção da doxiciclina, por via

oral é de quase 100 % em cães.Assegurando-se que a sua administração foi feita sem a ingestão

concomitante de substâncias como produtos lácteos, hidróxido de alumínio, magnésio e

quelantes de cátions divalentes de cálcio, que podem alterar a farmacocinética (RODRIGUEZ

et al., 1998), supomos que a fármacocinética da doxiciclina utilizada neste experimento não

sofreu interferências desta ordem.

Durante o período de tratamento com a doxiciclina, a concentração plasmática de cálcio

iônico esteve menor no terceiro e vigésimo primeiro dia que no momento controle, 15 dias após o

fim do tratamento, obtendo significância estatística somente no terceiro dia. Este decréscimo na

quantidade sérica de cálcio iônico foi também descrito por Rodriguez et al., (1998) não só para a

doxiciclina como também para outras tetraciclinas. Este fenômeno promovido pela doxiciclina

aconteceu provavelmente devido à sua capacidade de quelação dos íons cálcio ( RODRIGUEZ et

al., 1998). Outros autores (DONAHUE et al., 1992) sugerem que além dessa causa, possa haver

também uma ação direta da doxiciclina no mecanismo de absorção e reabsorção óssea dos

osteoclastos, responsável pela diminuição da concentração sérica do cálcio ionizado.

Segundo Katzung (2002), o adequado funcionamento da transmissão neuromuscular

depende da homeostase do cálcio ionizado extracelular (Ca2+o). A diminuição dos valores

plasmáticos de Ca2+o ocorreu durante no período de tratamento com a doxiciclina,

principalmente no terceiro dia. Paralelamente, foi observado um aumento do tempo de bloqueio

neuromuscular durante esse mesmo período. Estas duas observações encontradas podem sugerir

que exista uma relação de causa e efeito entre elas, indicando que o tempo de bloqueio

neuromuscular aumentado do atracúrio durante o tratamento com a doxiciclina possa ter

ocorrido devido à diminuição da concentração sérica de cálcio ionizado.

6. CONCLUSÕES

Os resultados obtidos tendo por base a metodologia empregada neste estudo permitiram

concluir que:

133

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O tempo de bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio em cães

anestesiados com isofluorano foi aumentado durante tratamento da Erlichiose canina com

doxiciclina.

A concentração plasmática de cálcio ionizado durante o período de tratamento da

Erlichiose canina com doxiciclina se encontrou diminuída principalmente no início do

tratamento.

A partir desses dois achados pode-se sugerir que o aumento do tempo de bloqueio

neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido durante o tratamento

da Erlichiose canina com doxiciclina, devido à sua ação de redução da concentração plasmática

do cálcio.

Implicação clínica: A partir dos achados obtidos neste estudo, podemos afirmar que em

pacientes anestesiados com isoflurano e sob tratamento clínico da Erlichiose canina com

doxiciclina, espera-se que o bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio esteja

aumentado.

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Methods: manipulating proteins, DNA and RNA. In:. Molecular biology of the cell. 4ª ed. New York: Garland Science, 2002. part. III, cap. 8, p. 469-546.

ALI, H. H.; SAVARESE, J. J.; BASTA, S. J., et al. Evaluation of cumulative properties of three new non-depolarizing neuromuscular blocking drugs BW A444U, atracurium and vecuronium.

134

Page 61: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

Br J Anaesth, v. 55, p. 107S-111S, 1983.

ALI, H. H.; SAVARESE, J. J. Monitoring of neuromuscular function. Anesthesiology, v. 45, p. 216, 1976.

ALI, H. H.; UTTING, J. E.; GRAY, C. Quantitative assessment of residual antidepolarizing block (part I). Br. J. Anaesth., v. 43, p. 473-477. 1971.

ALMOSNY, N. R. P. Ehrlichia canis (Donatien; Lestoquard, 1935): Avaliação parasitológica, hematológica e bioquímica sérica da fase aguda de cães e gatos experimentalmente infectados. Seropédica, 1998. Tese (Doutorado em Medicina Veterinária, área de concentração: Parasitologia Veterinária) – Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, 1998.

ALMOSNY, N. R. P.; MASSARD, C. L. Erliquiose em pequenos animais domésticos e como zoonoses. In: ALMOSNY, N.R.P. (Ed.) Hemoparasitoses em pequenos animais domésticos e como zoonoses. Rio de Janeiro: L.F. Livros de Veterinária Ltda, 2002. 135 p. cap. 1, p. 13-56.

AMADOR, L. Diagnosis and treatment of sexually transmitted diseases in adolescence a practice clinical approach. Clin Far Parct 2000, v. 2, n.4, p.967-91. Anesthesiology, v. 37, n. 4, p. 413-416, 1972.

BAERT K, CROUBELS S, GASTHUYS F, DE BUSSER J., DE BACKER P Pharmacokinetics and oral biovailability of a doxycycline formulation (Doxycycline 75 %) in nonfasted young pigs. J. Vet. Pharmacol Ther. Feb ; 23 (1) : 45-8, 2000.

BASTA, S. J.; ALI, H.H.; SAVARESE, J. J., et al. Clinical pharmacology of atracurium besylate (BW 33A): a new non- depolarizing muscle relaxant. Anesth. Analg., v. 61, n. 9, p. 723-729. 1982.

BASTA, S. J.; SAVARESE, J. J.; ALI, H.H., et al. Histamine-realising potencies of atracurium, dimethyl tubocurarine, and tubocurarine. Br. J. Anaesth., v. 55, p. 105S-106S, 1983.

BECKER, T.; MÁRSICO, F.; KASTRUP, M. R., et al. Estudo clínico comparativo de três doses de atracúrio em cães (Canis familliaris). Revista Brasileira de Ciência Veterinária, v. 5, n. 3, p. 115-118, 1998.

BOWEN, J. M. Monitoring function in intact animals. Am. J. Vet. Res., v. 30, n.5, p. 857-859, 1969.

BRAND, J. B.; CULLEN, D. J.; WILSON, N. E., et al. Spontaneous recovery from nondepolarizing neuromuscular blockage: correlation between clinical and evoked responses. Anesth. Analg., v. 56, n. 1, p. 55-58, 1977.

BRAZ, J. R. C.; VIANNA, P. T. G., et al. Farmacocinética dos bloqueadores neuromusculares.

135

Page 62: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

Revista Brasileira de Anestesiologia, v. 38, n.1, p. 15-24, 1988.

BREITSCHWERDT, E. B. The rickettsioses. In: ETTINGER, S. J.; FELDMAN, E. C. (Ed.): Textbook of veterinary internal medicine. 5. ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000. 2 v., v. 1, cap. 86, p. 400-407.

BROMN EM, GAMBA G, RICCARDI D, LOMBARDI M, BUTTERS R, KIFOR O, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+ sensing receptor from bovine parathyroid. Nature, v.366, p.575-80, 1993.

BROMN EM. Extracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of Ca2+ and other ions as extracellular (first) messengers. Physiol Rev,;v.71, p.371-411, 1991.

BROMN E.M. Physiology and pathophysiology of the extracellular calcium sensing receptor. Am J Med, v.106, p. 238-53, 1999.

BROMN EM, POLLAK M, SEIDMAN CE, SEIDMAN JG, CHOU YH, RICCARDI D, HEBERT SC. Calcium-ion-sensing cell-surface receptors. N Engl J Med, v.333, p.234-40. 1995.

CANFELL, P. C., et al. The metabolic disposition of laudanosine in dog, rabbit, and man. Drug. Metab. Dispos. Biol. Fate. Chem., v. 14, p. 703, 1986.

CAPEN, C. C., ROSOL T. J.:Hormonal control of mineral metabolism. In Bojrab M. J. (ed): Disease Mechanisms in Small Animal Sugery. Philadelphia, Lea; Febiger, p. 841-857, 1993.

CARRILLO, B. J.; REZENDE, H. E. B.; MASSARD, C. L. Ehrlichiose canina no Estado do Rio de Janeiro, Brasil. In: CONGRESSO BRASILEIRO DE MEDICINA VETERINÁRIA, 15., 1976, Rio de Janeiro. Anais... Rio de Janeiro: Tipografia Baptista de Souza – Editores, 1978. p. 162.

CHEW, D. J., MEUTEN, D. J.: Disorders of calcium and phosphorus metabolis. Vet Clin North Am Small Anim Pract v.12, p.411-438, 1982.

CHOPRA, I. Glycylcyclines: third generation tetracycline antibiotic. Curr Opin Pharmacol, v.1, n.5, p.464-9, 2001.

CODNER, E. C.; FARRIS-SMITH, L. L. Characterization of the subclinical phase of ehrlichiosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, Schaumburg: American Veterinary Medical Association, v. 189, n. 1, p. 47-50, July 1986.

COSTA, J. O.; BATISTA Jr., J. A.; SILVA, M.; GUIMARÃES, M. P. Ehrlichia canis infection in dog in Belo Horizonte – Brazil. Arquivos da Escola Veterinária da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte: Universidade Federal de Minas Gerais, Escola de Veterinária, v. 25, n. 2, p. 199-200, 1973.

136

Page 63: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

CRISTIE, T. H.; CHURCHILL-DAVIDSON H. C. The St. Thomas’s Hospital nerve stimulator in the diagnostics of prolonged apnea. Lancet, v. 1, p. 776, 1958.

COUSINS, M. J.; MAZZE, R. I.; BARR, G. A., et al. A comparasion of the renal effects of isoflurane and methoxyflurane in Fischer 344 rats. Anesthesiology, v. 38, p. 557-560, 1973.

CULLEN, L. K. Muscle relaxants and neuromuscular block. In: THURMON, J. C.; TRANQUILLI, W. J.; BENSON, G. J. (Ed.) Lumb & Jones’ Veterinary Anesthesia. 3 ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. 928p., chapter 13, p. 337-336.

CULLEN, L. K.; JONES, R. S.; SNOWDON, S. L. Neuromuscular activity in the intact dog: techniques for recording evoked mechanical responses. Br. J. Anaesth., v. 136, p. 154-159, 1980.

CUNHA, B. A. Antibiotic side effects. Med Nort Am, v.85, n.1,p.149-85, 2001.

CURTIS, M. B.; EICKER, S. E. Pharmacodynamic properties of succinylcholine in greyhounds. Am. J. Vet. Res., v. 52, p. 898, 1991.

DAMASO D. Tetraciclinas. Antibacterianos. Madrid: Ed. Marketting Pharm SA; 1990. p.331-57.

DAVIS J. L., SALMON J. H., PAPICH M. G. Pharmacokinetics and tissue distribuition of doxycycline after oral administration of single and multiple doses in horses. Am. J. Vet. Res., Fev; v.67, n.2, p. 310-6, 2006.

DOBKIN, A. B.; VILES, P. H.; GHANNONI, S. Clinical laboratory evaluation of new inhalation anesthetic: Forane (compound 469) CHF-O-CHC1. Can. Anaesth. Soc. J., v. 18, p. 264-271, 1971.

DONATI, F.; BEVAN, D. R. Potentiation of succinnycholine phase II block with isoflurane. Anesthesiology, v. 58, p. 552-555, 1983.

DONATIEN, A.; LESTOQUARD, F. Existence en Alngérie d’une Rickettsia du Chien. Bull . [S.l.]: Soc. Path. Exo., v. 28, p. 418-419, 1935.

DRENCK, N. E.; UEDA, N.; OLSEN, N. E., et al. Manual evaluation of residual curarization using double burst stimulation: a comparasion with train-of-four. Anesthesiology, v. 70, p. 578-581, 1989.

DONAHUE, H. J., IIJIMA K., GOLIGORSKY M. S., RUBIN C. T. , RIFKIN B. R. Regulation of cytoplasmatic calcium concentration in tetracycline- treated osteoclasts. J. Bone Miner Res. Nov; v.7, n. 11, p.1313-8, 1992.

DURVAL NETO, G. F. Efeitos cardiovasculares dos relaxantes neuromusculares. Revista

137

Page 64: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

Brasileira de Anestesiologia, v. 38, p. 25-41, 1988.

EASTWOOD, N. B., et al. Pharmacokinetics of 1R-cis 1’R-cis atracurium besylate (51W89) and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure. Br. J. Anaesth., v. 75, p. 431, 1995.

EGER, E. I., II. The pharmacology of isoflurane. Br. J. Anaesth., v. 56, p. 71S-99S, 1984.

EWING, S. A. Canine ehrlichiosis. Advances in Veterinary Science and Comparative Medicine, London: Academic Press Inc., v. 13, p. 331-353, 1969.

FAVUS, M. J.: Intestinal absorption of calcium, magnesium, and phosphorus. In Coe F. L. and Favus M. J. (eds): Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York, Raven Press, p. 57-81, 1992.

FRANFE E L.; NEU HC. Tetracyclines. Med Clin North Am, v.3, p.1221-36, 1987.

GARCIA, M. M.; DÍAZ, R. S.; BRUGUERAS, M. C. Actualización em tetraciclinas, Ver. Cubana Farm. v. 37 Ciudad de la Havana sep. –dic. 2003

GUEDEL, A. E. Inhalation Anesthesia: A Fundamental Guide. New York: Macmillan, p. 14-62, 1937.

GOODMAN, L.; GILMAN A. The pharmacological basis of therapeutics. 8 ed. Pergamon. New York; 1990.131-145.

GOUDSOUZIAN, N. G.; PARSLOE, C. P. Os novos relaxantes musculares em pediatria. Revista Brasileira de Anestesiologia, v. 44, n. 2, p. 147-158, 1994.

GROVES, M. G.; DENNIS, G. L.; AMYX, H. L.; HUXSOLL, D. Transmission of Ehrlichia canis to dogs by ticks (Rhipicephalus sanquineus). American Journal of Veterinary Research, Chicago: American Veterinary Medical Association, v. 36, n. 7, p. 937-940, July. 1975.

GUGLIEMO J., JACOBS R. Agents antiinfecciosos quimioterapicos e antibióticos. Diagnóstico & Ttratamento 2001. São Paulo: Ed. Ateneu; 2001. p.1431-73

HARRUS, S.; ALLEMAN, R.; BARK, H.; MAHAN, S. M.; WANER, T. Comparison of three enzyme-linked immunosorbant assays with the indirect immunofluorescent antibody test for the diagnosis of canine infection with Ehrlichia canis. Veterinary Microbiologyy. Amsterdam: Elsevier Science B.V., v. 86, n. 4, p. 361-368, May 2002.

HARRUS, S.; BARK, H.; WANER, T. Canine monocytic ehrlichiosis: an update. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, [S.l.]: Veterinary Learning System, v. 19, n. 4, p. 431-444, Apr. 1997a.

138

Page 65: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

HARRUS, S.; WANER, T.; AIZENBERG, I.; FOLEY, J. E.; POLAND, A. M.; BARK, H. Amplification of ehrlichial DNA from dogs 34 months after infection with Ehrlichia canis. Journal of Clinical Microbiology, Washington DC: American Society for Microbiology, v. 36, n. 1, p. 73-76, Jan. 1998a.

HAUACHAE OM. Extracellular calcium-sensing receptor: structural and functional features and association with diseases. Braz J Med Biol Res; v.34, p.577-84, 2001.

HECKMANN, R.; JONES, R. S. A method for recording evoked electrical and mechanical activity of muscle in the intact dog. Research in Veterinary Science, v. 23, p. 1-6, 1977.

HELLYER, P. W.; MAMA, K. R.; SHAFFORD, H. L. et al. Effect of diazepam and flumazenil on minimum alveolar concentration for dogs anesthetized with isoflurane ora n combination of isoflurane and fentanil. Am. J. Vet. Res., v. 62, p. 555-560, 2001.

HASHIMOTO Y.; SHIMA T.; MATSUKAWA S.; IWATSUKI K. Neuromuscular blocking property of minocycline in the rabbit. Tohoku J Exp Med. Oct; v. 129, n.2, p. 203-4, 1979.

HENNIS, P. J., et al. Pharmacology of laudanosine in dogs. Anesthesiology, v. 61, p. 305A, 1984.

HENNIS, P. J., et al. Pharmacology of laudanosine in dogs. Anesthesiology, v. 65, p. 56-60, 1986.

HILGENBERG, J. C.; STOELING, R. K. Haemodynamic effects of atracurium in the presence of potent inhalation agents. Br. J. Anaesth., v. 58, p. 70S-74S, 1986.

HILLE, B. Ionic Channels of Excitable Membranes. 2 ed. Sinauer Associates, Sunderland, Mass., 1992.

HOLLADAY, D. A.; FISEROVA-BERGEROVA, V.; GOTNICK, M. J. Resistance of isoflurane to biotransformation in man. Anesthesiology, v. 43, p. 325-332, 1975.

HOSKINS, J. D. Ehrlichial diseases of dogs: diagnosis and treatment. Canine Practice, Santa Barbara: Veterinary Practice Pub. Co., v. 16, n. 3, p. 13-21, May-June 1991.

HUGHES, R.; CHAPPLE, D. J. Effects of non-depolarizing neuromuscular blocking agents on peripheral autonomic mechanisms in cats. Br. J. Anaesth., v. 48, p. 59-67, 1976.

HUGHES, R.; CHAPPLE, D. J. The pharmacology of atracurium: a new competitive neuromuscular blocking agent. Br. J. Anaesth., v. 53, p. 31-44, 1981.

HUXSOLL, D. L.; AMYX, H. L.; HELMET, I. E.; HILDEBRANDT, P. K.; NIMS, R. M.; GOCHENOUR, W. S. Laboratory studies of tropical canine pancytopenia. Experimental Parasitology, London: Academic Press Inc., v. 31, p. 53-59, 1972.

139

Page 66: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

IQBAL, Z.; CHAICHANASIRIWITHAYA, W.; RIKIHISA, Y. Comparison of PCR with other tests for early diagnosis of canine ehrlichiosis. Journal of Clinical Microbiology, Washington DC: American Society for Microbiology, v. 32, n. 7, p. 1658-1662, July 1994.

JAIN, N. C.; The Platelets. In: . Essentials of veterinary hematology. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993, 417 p. cap. 6, p. 105-132.

JENSEN, E.; LARSEN, S. W.; SZTUK, F., et al. The TOF-Guard: a new neuromuscular transmission analyzer. Anesthesiology, v. 79(3A), p. 963A, 1993.

JONES, R. S. Muscle relaxants in canine anaesthesia. Journal of Small Animal Practice, v. 33, p. 371-375, 1992.

JONES, R. S.; BREARLEY, J. C. Atracurium infusion in the dog. Journal of Small Animal Practice, v. 28, p. 197-201, 1987.

JONES, R. S.; HUNTER, J. M.; UTTING, J. E. Neuromuscular blocking of atracurium in the dog and its reversal by neostigmine. Research in Veterinary Science, v. 34, p. 173-176, 1983.

KASTRUP, M. R., MARSICO, F. F., ASCOLI, F.O., BECKER, T., SOARES, J.H.N., SEGURA, I.A.G.DE. Neuromuscular blocking properties of atracurium during sevoflurane anaesthesia in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgeisa,v. 32, p. 222-227, 2005

KATZ, B.; MILEDI, R. The measurement of synaptic delay, and the time course of acetylcholine release at the neuromuscular junction. Proc. R. Soc. Lond. (Biol.), 1965, 161: 483-495.

KATZ, R. L. Neuromuscular effects of d-tubocarine, edrophonium and neostigmine in man. Anesthesiology, v. 28, p. 327-330, 1967

KATZUNG, B. G. Introdução à Farmacologia Autônoma. In: KATZUNG, B. G. (Ed.) Farmacologia Básica & Clínica. 8 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. cap. 6, p. 65-79.

KISOR, D. F.; SCHMIDT, V. D. Clinical pharmacokinetics of cisatracurium besilate. Clin. Pharmacokinet., v. 36, p. 27, 1999.

KITCHELL, R. L.; EVANS, H. E. The Spinal Nerves. In: MILLER, E. M. Anatomy of the dog. 3 ed. Philadelfia: W. B. Saunders Company, 1993.1113 p.; chapter 17, p. 829-893.

KLEIN, L. V. Neuromuscular blocking agents. In: SHORT, C. E. Principles and Practice of Veterinary Anesthesia. Baltimore: Williams & Wilkins, 1987. 689 p. chapter 9, p. 134-153.

KOBAYASHI, O.; OHTA, Y. E.; KOSAKA, F. Interaction of sevoflurane, isoflurane, enflurane and halothane with non-depolarizing muscle relaxants and their prejunctional effects at the neuromuscular junction. Acta Med. Okayama, v. 44, p. 209-215, 1990.

140

Page 67: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

KUEHN, N. F.; GAUNT, S. D. Clinical and hematologic findings in canine ehrlichiosis. Journal of the American Veterinary Medical Association, Schaumburg: American Veterinary Medical Association, v. 186, n. 4, p. 355-358, Feb. 1985.

LEE, C-M. Train-of-4 quantitation of competitive neuromuscular block. Anesth. Analg., v.54, p.649, 1975.

LENNMARKEN, C.; LÖFSTRÖM, J. B. Partial curarization in the postoperative period. Acta. Anaesth. Scand., v. 28, p. 260-262, 1984.

LEWIS, G. E. Jr.; RISTIC, M.; SMITH, R. D.; LINCOLN, T.; STEPHENSON, E. H. The BROMN dog tick Rhipicephalus sanguineus and the dog as experimental hosts of Ehrlichia canis. American Journal of Veterinary Research, Chicago : American Veterinary Medical Association, v. 38, n. 12, p. 1953-1955, Dec. 1977.

LOAN, P. B.; PAXTON, L. D.; MIRAKHUR, R. K.; CONNOLY, F. M. The TOF-GUARD neuromuscular transmission monitor. Anaesthesia, v. 50, p. 699-702, 1995.

MACIEIRA, D. B. ; MESSICK, J. B.; CERQUEIRA, A. M. F.; FREIRE, I. M. A.; LINHARES, G. F. C.; ALMEIDA, N. K. O.; ALMOSNY, N. R. P. Prevalence of Ehrlichia canis infection in thrombocytopenic dogs from Rio de Janeiro, Brazil. Veterinary Clinical Pathology, v 34, n. 1, p. 44-48, 2005.

MADRUGA, C. R.; ARAÚJO, F. R.; SOARES, C. Transferência de proteínas (Western blotting). In: . Imunodiagnóstico em Medicina Veterinária. Campo Grande: Embrapa Gado de Corte, 2001. 360 p. protocolo 24, p. 319-324.

MARSHAL, B. E.; LONGNECKER, D. E. Anestésicos gerais. In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. (Ed.) Goodman & Gilman’s As bases farmacológicas da terapêutica. 9 ed., México: McGraw-Hill, 1996. cap.14, p. 226-242.

MASSONE, F. Anestesiologia Veterinária: farmacologia e técnicas. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 252 p.

MAZZE, R. I.; COUSINS, M. J.; BARR, G. A. Renal effects and metabolism of isoflurane in man. Anesthesiology, v. 40, p. 536-542, 1974.

MCCOY, E. P.; MIRAKHUR, R. K.; CONNOLLY, F. M., et al. The influence of the duration of control stimulation on the onset and recovery of neuromuscular block. Anesth. Analg., v. 80, p. 364, 1995.

McDADE, J. E. Ehrlichiosis – A disease of animals and humans. The Journal of Infectious Diseases, Chicago: The University of Chicago Press, Journals Division, v. 161, n. 4, p. 609-617, 1990.

141

Page 68: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

MERRETT, R. A.; THOMPSON C. W.; WEBB F.W. In vitro degradation of atracurium in human plasma. Br. J. Anaesth., v. 55, p. 61-66, 1983.

MERETOJA, O. A.; TAIVANEN, T.; BRANDOM, B. W., et al. Frequency of train-of-four stimulation influences neuromuscular response. Br. J. Anaesth., v. 72, p. 686, 1994.

MEYER F. P., SPECHT H, QUEDNOW B., WALTHER H. Influence of milk on the bioavailability of doxycycline new aspects. Infection, Jul-Aug; v.17, n.4, p. 245-6, 1989.

MILLER, R. D.; KATZUNG, B. G. Relaxantes Musculares Esqueléticos. In: KATZUNG, B. G. (Ed.) Farmacología Básica & Clínica. 8 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. cap. 27, p. 389-403.

MILLER, R. D.; WAY, W. L.; DOLAN, W. M., et al. Comparative neuromuscular effects of pancuronium, gallamine, and succinylcholine during forane and halothane anesthesia in man. Anesthesiology, v. 35, p. 509-514, 1971.

MOYERS, J. R.; CARTER, B. L.; FEHR, B. L. Circulatory effects of atracurium in patients with cardiovascular disease. Br. J. Anaesth., v. 58, p. 83S-88S, 1986.

MYLONAKIS, M. E.; KOUTINAS, A. F.; BILLINIS, C.; LEONTIDES, L. S.; KONTOS, V.; PAPADOPOULOS, O.; RALLIS, T.; FYTIANOU, A. Evaluation of cytology in the diagnosis of acute canine monocytic ehrlichiosis (Ehrlichia canis): a comparison between five methods. Veterinary Microbiology, Amsterdam: Elsevier Science B.V., v. 91, n. 2-3, p. 197-204, Feb. 2003.

NAGODE, L. A.: CHEW D. J.: The use of calcitriol in treatment of renaldisease of the dog and cat. Proc 1st Purina Int Nutr Symp, p. 39-49, 1991.

NEER, T. M.; Ehrlichiosis: canine monocytic and granulocytic ehrlichiosis. In: GREENE, C. E. (Ed.) Infectious diseases of the dog and cat. 2. ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998. 934 p. cap. 28, p. 139-154.

NEIL, E. A. M.; CHAPPLE, D. J. Metabolic studies in the cat with atracurium: a neuromuscular blocking agent designed for non-enzymatic inactivation at physiological pH. Xenobiotica, v. 12, p. 203-210, 1982.

NEITZ, W. O.; THOMAS, A. D. Rickettsiosis in the dog. Journal of the South African Veterinary Association, [S.l.]: South African Veterinary Medical Association, v. 9, n. 4, p. 1-9, 1938.

NEUMAN M. Antibacterrici Antimicotici e Antivirali. Sicurezza e tollerabilita. Milano: Ed. Raffaello Cortina; 1989, p.132

NEUMAN M. Tetracicline. Vademecum Degli Antibiotici. Roma: Ed. Sigma-tau; 1994. p.276-89.

142

Page 69: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

OLDFIELD, E. C. The role of antibiotics in the treatment of infections diarrhea. Gastroenterol Clin Nort Am 2000; v. 30, n.3, p.817-36.

PARFITT, A. M.: Bone and plasma calcium homeostasis. Bone 8 (suppl 1): S1-S8, 1987.

PINTO, A. L. C. L. T.; MICHEL, H.; BRIOT, D., et al. Estudo comparativo entre atracúrio e vecurônio em dose única. Revista Brasileira de Anestesiologia, v. 37, n.6, p. 381-385, 1987.

PRATS C., EL KORCHI G., GIRALT M, CRISTOFOL C., PENA J. . PK and PK/PKD of doxycycline in drinking water after therapeutic use in pigs. J. Vet. Pharmacol. Ther. Dec; v.28, n. 6, p. 525-30, 2005.

QUASHA, A.L.; EGER, E.I. II; TINKER, J.H. Determination and applications of CAM, Anesthesiology, v. 53, p. 315-334, 1980.

RASMUSSEN, H., BARRETT P., SMALLWOOD J., et al.: Calcium ion as an intracellular messenger and cellular toxin. Environ health perspect v.84, n.17-25, 1990.

RIKIHISA, Y. The tribe Ehlichieae and ehrlichial diseases. Clinical Microbiology Reviews, Washington DC: American Society for Microbiology, v. 4, n. 3, p. 286-308, July 1991a.

RIOND J. L., VADEN S. L., RIVIERE J. E.,Comparative pharmacokinetics of doxycycline in cats and dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther. Dec; v. 13, n.4, p. 415-24, 1990.

RISTIC, M.; HUXSOLL, D. L. Tribe II, Ehrlichieae (Philip, 1957). In: HOLT, John G. (Ed.) Bergey's Manual of Systematic Bacteriology: Gram-negative Bacteria of general, medical, or industrial importance. Baltimore: Williams & Wilkins, 1984. 4v., v. 1, cap. Sec. 9, p. 704-709.

RISTIC, M.; HUXSOLL, D. L.; WEISIGER R. M.; HILDEBRANDT, P. K.; NYINDO, M. B. Serological diagnosis of tropical canine pancytopenia by indirect immunofluorescence. Infection and Immunity, Washington DC: American Society for Microbiology, v. 6, n. 3, p. 226-231, Sept. 1972.

RODRIGUEZ, M. A. R.; GONZÁLEZ-PIÑERA, J. G.; PENIÉ, J. B.; ALONSO, N. L.; NÚNEZ, A. P., Tetraciclinas. Acta Medica. v.8, n.1, p. 75-9, 1998.

ROSOL, T. J., CAPEN, C. C. Calcuim-regulating hormones and diseases of abnormal mineral (calcium,phosphorus, magnesium)metabolism. In Kaneko J. J., Harvey, J. W., and Bruss M. L. (eds): Clinical Biochemistry of Domestic Animals. San Diego, Academic Press, p. 619-702, 1997.

ROSOL, T. J., CHEW D. J., NAGODE L. A., et al.: Pathophysiology of calcium metabolism. Vet Clin Pathol 24: 49-63, 1995.

SAUCEDO, R. Tetraciclinas. Farmacocinética. Universidad de Granada, 2003. Disponible en:

143

Page 70: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

http://www.ugr.es/~morillas/temas/tetracic/sld003.htm

SAVARESE, J. J., et al. Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In: MILLER, R. D. (Ed.) Anesthesia. 4 ed. Churchill Livingstone, 1994.

SCHENCK, P. A., CHEW D. J.,BROOKS C. L.: Fractionation of canine serum calcium, using a micropartition system. Am J Vet Res 57:268-271, 1996.

SINGH, YN; MARSHALL, IG; HARVEY, AL. Pre and post juntional blocking effects of aminoglycoside, polymyxin, tetracycline and lincosamide antibiotics. Br. J. Anaesth,; v.54, n.12,p. 1295-306, Dec 1982.

SMITH, R. D.; SELLS, D. M.; STEPHENSON, E. H.; RISTIC, M. R.; HUXSOLL, D. L. Development of Ehrlichia canis, causative agent of canine ehrlichiosis, in the tick Rhipicephalus sanguineus and its differentiation from a symbiotic rickettsia. American Journal of Veterinary Research, Chicago: American Veterinary Medical Association, v. 37 n. 2, p. 119-126, Feb. 1976.

STEFFEY, E. P. Inhalation Anesthetics. In: Williams & Wilkins (Ed.) Lumb & Jones’ Veterinary Anesthesia., Baltimore: Maryland, 1996. p. 297-329.

STEFFEY, E. P.; BAGGOT, J. D.; EISELE, J. H., et al. Morphine-isoflurane interaction in dog, swine and Rhesus monkeys. J. Vet. Pharmacol. Therap., v. 17, p. 202-210, 1994.

STEFFEY, E. P.; EISELE, J. H.; BAGGOT, J. D., et al. Influence of inhaled anesthetics on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of morphine. Anesth. Analg., v. 77, p. 346-341, 1993.

STEFFEY, E. P.; HOWLAND, D., JR.Isoflurane potency in the dog and cat. Am. J. Vet. Res., v. 37, p. 1833-1836, 1977.

STEVENS, W. C.; DOLAN, W. M.; GIBBONS, R. T., et al. Minimum Alveolar Concentrations (MAC) of isoflurane with and without nitrous oxide in patients of various ages. Anesthesiology, v. 42, p. 197-200, 1975.

STOELTING, R. K.; MILLER, R. D. Sinopse de Anestesia. 2 ed. Rio de Janeiro: Revinter, 1993. 498 p., cap. 8. p. 93-109.

TAYLOR, P. Agentes que atuam na junção neuromuscular e nos ganglios autônomos. In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E.; MOLINOFF, P. B., et al. Goodman & Gilman’s As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. Mc Graw-Hill, 1996. 1436 p. cap. 9, p. 131-145.

TAYLOR, P. The linkage between ligand occupation and response of the nicotinic acetylcholine receptor. In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E.; MOLINOFF, P. B., et al. (Ed.) Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9 ed. México: Mc Graw-Hill, 1996. 1905 p., chapter 9, p. 177-197.

144

Page 71: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

TOFFALETTI, J.: Ionized calcium measurenment: Analytical and clinical aspects. Lab Manage 20:31-35, 1983.

TORRES, M. E. Tetraciclina. Propiedades farmacocinéticas. Infecto, 2000. Disponível em: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/tetra/framec.html

TROY, G. C., FORRESTER, S. D. Canine Ehrlichiosis: Ehrlichia canis, E. equi and E. risticii infections. In: GREENE, C. E. (Ed.) Infectious diseases of the dog and cat. Philadelphia: WB Saunders Company, 1990. cap. 37, p. 404-418.

USDIN, T. B., et al. Molecular biology of the vesicular Ach transporter. Trends. Neurosci., v. 18, p. 218, 1995.

VAN GOOL F. J., SANTOUL C., GIUSEPPIN-HUET A. M. Tijdschr Diergeneeskd, Nov. 1; v.113, n.21, p.1189-93, 1988.

VAN LINTHOUDT D., FRANCOIS R, OTT H. Contribuition to the study of tetracycline bone side-effects. Absence of calcium deposition impairment in the trabecular bone of a patient treated during 3.5 years with doxycycline. Z. Rheumatol, May-Jun; v.50, n. 3, p.171-4, 1991.

VIBY-MOGENSEN, J. Neuromuscular monitoring. In: MILLER, R.D. (Ed.) Anesthesia. 3 ed. New York: Churchill Livingstone, 1990.

VIBY-MOGENSEN, J.; CHRAEMMER-JORGENSEN, B.; ORDING, H. Residual curarization in the recovery room. Anesthesiology, v. 50, p. 539-541, 1979.

VIBY-MOGENSEN, J.; HOWARDY-HANSEN, P.; CHRAEMMER-JORGENSEN, B., et al. Posttetanic count (PTC): a new method of evaluating an intense nondepolarizing blockage. Anesthesiology, v. 55, n. 4, p. 458-461, 1981.

VIBY-MOGENSEN, J.; JENSEN, E.; WERNER, M., et al. Measurement of acceleration: a new method of monitoring neuromuscular function. Acta. Anaesth. Scand., v. 32, p. 45-48, 1988.

VITCHA, J. F. A history of Forane. Anesthesiology, v. 21, p. 4-7, 1971.

WARD, S.; WEATHERLEY, B. C., et al. Pharmacokinetics of atracurium and its metabolites. Br. J. Anaesth., v. 58, p. 6S-10S, 1986.

WAUD, M. D.; WAUD, D. R. The relation between the response to “train-of-four” stimulation and receptor occlusion during competitive neuromuscular block, 1972.

WILLIAN G. HUBER, Tetraciclinas. In: BOOTH & MCDONALD, Farmacologia e Terapeutica em Veterinária. 6 ed. Guanabara Koogan, 1992.

WOODY, B. J.; HOSKINS, J. D. Ehrlichial diseases of dogs. Veterinary Clinics of North

145

Page 72: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

America: Small Animal Practice, [S.l.]: WB Saunders Co., v. 21, n. 1, p. 75-98, Jan. 1991.WORKOWKI, K. A. A. Sexually transmittes diseases treatment Guidelines 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002; 51 (RR-6):1.

YONEDA, I.; GOTO, M.; NISHIZAMA, G. K., et al. Effect of atracurium, vecuronium, pancuronium and tubocurarine on renal sympathetic nerve activity in baroreceptor denervated dogs. Br. J. Anaesth., v. 72, p. 679-682, 1994.

ZIMMERMAN H. J. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, v.4, n.1, p.73-96, 2000.

146

Page 73: FÁBIO DE OLIVEIRA MONTEIRO AVALIAÇÃO DA INTERAÇÃO …livros01.livrosgratis.com.br/cp027195.pdf · bloqueio neuromuscular promovido pelo besilato de atracúrio possa ter acontecido

8. APÊNDICES

8.1 RESULTADOS DOS PARÂMETROS CARDIORESPIRATÓRIOS NOS CÃES ANESTESIADOS COM ISOFLUORANO PORTADORES DE E. canis, TRATADOS COM DOXICICLINA

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Tabela 4. Parâmetros cardiorespiratórios em cães anestesiados por isofluorano, portadores de E. canis , no 3º dia de tratamento com Doxiciclina , durante avaliação de tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio.

Animal FC PAM ETCO2 ET ISO% Temp. pH PaO2 PaCO2

1 94±1,2 62± 1,4 42± 1,5 2,23 ± 0,02 37,4± 0,13 7,42 ±0,02 459±21,0 43±1,022 100±8,0 71±2,0 39±1,7 1,48 ±0,03 37,7±0,13 7,43 ±0,01 449 ±14,0 41±0,753 111±3,0 69±5,0 37±2,0 2,25 ±0,01 38,1±0,25 7,39±0,03 359 ±16,0 39±0,834 85±6,0 49±1,0 41±4,0 1,74 ±0,01 37,2±0,09 7,41±0,04 443 ±14,0 42±2,005 113±7,0 86±3,0 37±1,2 1,52 ±0,03 37,0 ±0,05 7,42 ±0,01 442 ±6,0 40 ±1,46 85±4,0 68±4,0 37+2,0 2,15 ±0.03 38,1 ±0,12 7,39 ±0,02 526±20,0 39±1,0

Valores expressos em média e respectivos desvios padrão. FC (batimentos.min-1); PAM (mmHg); EtCO2 (mmHg); Temp (graus Celsius); PaO2 (mmHg) e PaCO2 (mmHg).

Tabela 5. Parâmetros cardiorespiratórios em cães anestesiados por isofluorano, portadores de E. canis, no 21º dia de tratamento com Doxiciclina, durante avaliação de tempo de bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio.

Animal FC PAM ETCO2 ET ISO% Temp. pH PaO2 PaCO2

1 87±2,0 65± 1,2 40± 1,8 2,25 ± 0,01 37,1± 0,04 7,40 ±0,01 457±11,0 42±1,022 98±6,0 69±1,0 40±1,5 1,49 ±0,04 37,5±0,16 7,42 ±0,03 449 ±12,0 42 ±0,653 115±1,0 73±4,0 39±2,0 2,23 ±0,02 38,4±0,26 7,37±0,02 341 ±14,0 41±0,714 95±7,0 49±2,0 40±4,0 1,76 ±0,01 37,2±0,03 7,41±0,02 441 ±13,0 42±2,005 110±5,0 87±2,0 38±1,2 1,54 ±0,02 37,6 ±0,05 7,43 ±0,01 442 ±4,0 41 ±1,46 88±3,0 69±4,0 39+3,0 2,17 ±0.02 38,1 ±0,15 7,37 ±0,02 521±18,0 40±1,2

Valores expressos em média e respectivos desvios padrão. FC (batimentos.min-1); PAM (mmHg); EtCO2 (mmHg); Temp (graus Celsius); PaO2 (mmHg) e PaCO2 (mmHg

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Tabela 6. Parâmetros cardiorespiratórios em cães anestesiados por isofluorano, portadores de E. canis , após o tratamento com Doxiciclina, durante avaliação de tempo do bloqueio neuromuscular induzido pelo besilato de atracúrio.

Animal FC PAM ETCO2 ET ISO% Temp. pH PaO2 PaCO2

1 91±1,7 63± 1,4 40± 1,00 2,24 ± 0,05 38,4± 0,23 7,43 ±0,01 479±21 42±1,002 100±6,0 81±2,0 38±1,7 1,48 ±0,05 37,9±0,12 7,42 ±0,01 449 ±16 40 ±0,713 111±5,0 59±6,0 37±3,0 2,26 ±0,02 37,3±0,25 7,39±0,01 357 ±15 39±0,814 83±6,0 45±1,0 40±4,0 1,72 ±0,03 38±0,09 7,4±0,06 444 ±18 42±2,005 123±7,0 86±3,0 38±1,00 1,63 ±0,04 37 ±0,5 7,43 ±0,02 442 ±7,0 39 ±1,46 83±4,0 67±4,0 37+2,0 2,16 ±0.03 37 ±0,2 7,37 ±0,01 527±22 39±2,0

Valores expressos em média e respectivos desvios padrão. FC (batimentos.min-1); PAM (mmHg); EtCO2 (mmHg); Temp (graus Celsius); PaO2 (mmHg) e PaCO2 (mmHg).

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8.2 FIGURAS ILUSTRATIVAS

FIGURA 2: Monitor da função neuromuscular utilizado neste estudo (TOF-Guard),

retratando a linha de base das quatro respostas de aceleração obtidas pela sequência de

quatro estímulos elétricos.

FIGURA 3: Posicionamento do membro posterior direito para a colocação os

sensores do TOF-Guard durante o registro fisiográfico.

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