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Tecnologia de Obtenção de Comprimidos Amanda Quintas Farmacêutica Pesquisadora Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos Mestranda em Inovação Terapêutica

Fabricação de Comprimidos

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Page 1: Fabricação de Comprimidos

Tecnologia de Obtenção de Comprimidos

Amanda QuintasFarmacêutica Pesquisadora

Laboratório de Tecnologia dos MedicamentosMestranda em Inovação Terapêutica

Page 2: Fabricação de Comprimidos

Obtenção clássica de comprimidos

Page 3: Fabricação de Comprimidos

Fluxo de Produção GeralPrincípio

Ativo

Excipientes

MisturaCompressão

Direta Granulação

CompressãoDupla

Compressão

Page 4: Fabricação de Comprimidos

São preparações sólidas obtidas por aglomeração/aglutinação sob pressão de um ou vários princípios ativos, adicionados ou não de excipientes.

Definição

MÉTODOS DE OBTENÇÃO:

Comprimidos

Page 5: Fabricação de Comprimidos

MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSGRANULAÇÃO POR VIA SECA

Page 6: Fabricação de Comprimidos

MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSGRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA

Page 7: Fabricação de Comprimidos

MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSCOMPRESSÃO DIRETA

Page 8: Fabricação de Comprimidos

Princípios Gerais da Compressão

Compressora Rotativa

Page 9: Fabricação de Comprimidos

Caracterização de Pós e GrânulosPontos que influenciam na obtenção de comprimidos

Page 10: Fabricação de Comprimidos

PARÂMETROS INFLUÊNCIA

↓ Fluxo

↑ Coesividade das partículasTamanho de Partícula↓

Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos

Page 11: Fabricação de Comprimidos

↓ Fluxo

Distribuição↑↑ Uniformidade da alimentação da matriz de compressão

PARÂMETROS INFLUÊNCIA

Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos

Page 12: Fabricação de Comprimidos

PARÂMETROS INFLUÊNCIA

↓ Coesividade

Densidade↑↑ Propriedades de fluxo

Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos

Page 13: Fabricação de Comprimidos

Forma das PartículasQuanto mais próximas da

forma esférica, melhor são as propriedades de

fluxo

PARÂMETROS INFLUÊNCIA

Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos

Page 14: Fabricação de Comprimidos

Quanto menor o tamanho da partícula...

Pontos Positivos

Velocidade de Dissolução

Biodisponibilidade

Pontos Negativos

Tendência a agregação – fluxo

ruim

Carga Eletrostática Elevada = fluxo

ruim e segregação

Segregação = variação de peso

médio e não uniformidade de

dosagem

Parâmetros Críticos - Fluxo Tamanho de Partícula

Page 15: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Tamanho de Partícula | Processo

Material Particulado

Produção de Carga

Eletroestática Elevada

Tendência a Agregação

Fluxo Ruim e Segregação

Variação de Peso Médio e Uniformidade de Conteúdo

ANÁLISE: Determinação do Diâmetro Médio e de sua Distribuição - TAMISADOR

ANÁLISE: Rugosidade das Partículas – Quanto menor, menos pontos de interação.

Page 16: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Distribuição

Page 17: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume

•Somatório dos Volumes a nível molecular

Volume Verdadeiro

•Somatório dos volumes das partículas + espaço intrapartícula

Volume dos Grânulos

•Somatório dos volumes das partículas + espaço intrapartícula + interpartícula

Volume do Granel

Espaço Intrapartícula

Espaço Interpartícula

Page 18: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume

Partículas Densas

Maior volume verdadeiro

Menor Carga Eletroestática Menor Coesão Melhor Fluxo

Page 19: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume | Determinação

Pós com ângulo de repouso baixo fluem livremente enquanto pós com ângulo de repouso alto tem fluxo ruim;

- 20º - - - 25º (boa); 25º - - - 40º (razoável); - - 40º (ruim).

Velocidade de escoamento: Até 10 segundos – bom escoamento; acima de 10 segundos – escoamento regular.

Page 20: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume | Determinação

Índice de Hausner A propriedade de empacotamento dos pós modifica-se a medida que há consolidação, ou seja, redução dos espaços vazios.

Relação entre Df/D0.

Índice de Carr Em %:% = [(Df – D0)/Df] x 100

Page 21: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume | Determinação

FAIXA (%) TIPO5 - 15 Excelente (livre)

12 - 16 Bom18 - 21 Escasso28 - 35 Pobre

>40 Deficiente (coesivo)

Índice de Carr:

Page 22: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Morfologia das Partículas

• Forma esférica menor superfície de contato possível;

• Variações da forma esférica maior superfície de contato pontos de interação propriedade de fluxo inferior.

• O tamanho da partícula ainda é fator determinante.

Page 23: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos - Fluxo Adequação da Fluxibilidade

Alteração do tamanho e distribuição da partícula;

Alteração da forma das partículas (granulação, spray-dried e

cristalização);

Modificação da carga superficial através de adaptações no

processo;

Uso de excipientes

Page 24: Fabricação de Comprimidos

Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas

Fármaco

Excipiente 1

Excipiente 2

Granulação

Granulado

Granulado

Page 25: Fabricação de Comprimidos

Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas

SECADORES POR ASPERSÃO | SPRAY-DRIED

Page 26: Fabricação de Comprimidos

Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas

SECADORES POR ASPERSÃO | SPRAY-DRIED

Tempo de secagem - segundos

Partículas mantidas em T baixas

Produtos com tx dissolução elevada

Controle da forma da partícula

Custo de produção baixo

Page 27: Fabricação de Comprimidos

Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas

SECADORES POR ASPERSÃO | SPRAY-DRIED

Equipamento caro

Equipamento espaçoso

Eficiência térmica reduzida

Page 28: Fabricação de Comprimidos

Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas

RECRISTALIZAÇÃO | CRISTALIZAÇÃO

Page 29: Fabricação de Comprimidos

P. ex.: Lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos.

Adequação da FluxibilidadeAlteração da carga superficial das partículas

Adição de pequenas quantidades de surfactantes aos pós, aumentando assim a condutividade de superfície.

Em torno de 40%

Efetuação da mistura sob umidade aumentada.

Dissipa eletricidade estática

Implantação de fio-terra.

Page 30: Fabricação de Comprimidos

Mistura de pósPontos que influenciam na obtenção de comprimidos

Page 31: Fabricação de Comprimidos

Que proporcionam

a mistura

Que “freiam” a mistura

MisturaPrincípios

Page 32: Fabricação de Comprimidos

MisturaPrincípios

• Inversão de camadas Ação de lâminas ou pás

Mistura por Convecção

• Fricção entre partículas

Mistura por Fricção

• Movimento entre partículas só este processo reduz segregação

Mistura por Difusão

Page 33: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos – MisturaVariáveis na mistura de pós

Tamanho de Partícula – apenas < 10 μm escorrem livremente.

Densidade – Quanto maior, menor propriedade de mistura

Rugosidade Superficial – Pode favorecer contato entre as partículas e segregação.

Morfologia – Quanto mais distantes da forma esférica, menor as propriedades de mistura

Propriedades de Escoamento – Quanto maior, maior capacidade de segregação; Quanto menor, maior força de coesão entre as partículas e decréscimo da eficácia da mistura

Superfícies Condutoras - Quanto maior, menor o processo de difusão.

Page 34: Fabricação de Comprimidos

Parâmetros Críticos – MisturaVariáveis na mistura de pós

•É facilitada quando há semelhança entre as quantidades dos constituintes, granulometria, morfologia e densidade.

Homogeneidade

•Tempo ótimo de mistura.

Monitoramento do Processo

•Pode ser evitado a partir de unificação do tamanho das partículas (tamisação, moagem, granulação), utilização de pós com densidades semelhantes e/ou redução do tempo de permanência e número de equipamentos.

Segregação de Mistura

Page 35: Fabricação de Comprimidos

• [PA] < 0,5 % - adição na forma pré-dissolvida em meio líquido pode ser útil;

• [PA] - a 10% - mistura direta proporciona homogeneidade satisfatória;

• [PA] entre 0,5 e 10 % - pré-mistura geométrica apresenta resultados satisfatórios.

Parâmetros Críticos – Mistura SecaQuanto ao percentual de PA na mistura

Page 36: Fabricação de Comprimidos

MisturaRepercussão na Formulação

Uniformidade de Conteúdo

Preenchimento adequado da matriz

Propriedades de fluxo

Biodisponibilidade

Page 37: Fabricação de Comprimidos

Misturador em Y

Misturador em V

Possíveis pontos de monitoramento

Page 38: Fabricação de Comprimidos

Obtenção do GranuladoPontos que influenciam na obtenção de comprimidos

Page 39: Fabricação de Comprimidos

Por que obter grânulos?Maior densidade aparente

Melhor homogeneidade

Melhor fluxibilidade e compressibilidade

Maior estabilidade

Prevenir Segregação

Friabilidade apropriada

Page 40: Fabricação de Comprimidos

Processo produtivo - grânulosGranulação por

via Seca

Pesagem

Mistura seca

Compactação

Compactação em rolo

Moagem

Tamisação

Granulação por via Úmida

Pesagem

Mistura seca

Molhagem

Mistura

Tamisação

Secagem

Calibração

Page 41: Fabricação de Comprimidos

Compressora RotativaCompactadora em rolo

Moinho granulador

Page 42: Fabricação de Comprimidos

Mistura Úmida*Particularidades

Ponto de molhagem:

Page 43: Fabricação de Comprimidos

Mistura Úmida*Particularidades

• Líquido de molhagem: água + solventes orgânicos* Tempo de secagem Fármacos termolábeis;

• Excipiente agregante: verificar solvente ótimo abertura completa da malha polimérica obtenção de grânulos ideais;

• Ponto de molhagem

Page 44: Fabricação de Comprimidos

Malaxadeira

Page 45: Fabricação de Comprimidos

SecagemParticularidades• Umidade: entre 0,55 e 3% monitoramento com balança de umidade fármacos higroscópicos devem permanecer com taxas menores

• Temperatura ideal perfil térmico do (s) fármaco (s) e excipientes caracterização, farmacopéia e handbook de excipientes;

Balança de Umidade

Estufa

Page 46: Fabricação de Comprimidos

CalibraçãoParticularidades

Perda do líquido aglutinante em diferentes

intensidades

Uniformização do tamanho dos grânulos

Desprendimento de partículas de pó dos grânulos preenchimento de pontos vazios na matriz da compressora

Page 47: Fabricação de Comprimidos

GranulaçãoMétodos Alternativos

MISTURADORES/GRANULADORES DE ALTA VELOCIDADE

Processo rápido

Utilização de um único equipamento

Muito sensível a variações de MP

Sistema de monitoramento sobremassificação

Page 48: Fabricação de Comprimidos

Continente de mistura de aço inoxidável com três lâminas mistura vertical e horizontal

Orifício na tampa que permite introdução do líquido de granulação

Quebra da massa no próprio equipamento

Descarregamento do grânulo primário sob tamis de malha adequada

Secagem em leito fluidizado.

MISTURADORES/GRANULADORES DE ALTA VELOCIDADE

GranulaçãoMétodos Alternativos

Page 49: Fabricação de Comprimidos

GRANULADORES DE LEITO FLUIDIZADO

GranulaçãoMétodos Alternativos

Processo automizado

Utilização de um único equipamento

Investimentos altos

Alterações significativas quando na transposição de escala

Necessita de otimização dos parâmetros

Page 50: Fabricação de Comprimidos

CompressãoPrincípios & Controle de Qualidade

Page 51: Fabricação de Comprimidos

MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSvantagens x desvantagens

•Intervenção reduzida de operadores;

•Processo executado a seco;

•Redução de fases durante o processo;

•Diferença tamanho de partícula = desuniformidade de dose

•Fármacos de elevada dosagem

Compressão Direta

•Dispersão e distribuição da droga uniforme;

•Caro, complexo e demorado;

•Maior espaço físico, muitos equipamentos;

•Menor estabilidade de fármacos sensíveis à umidade e ao calor

Granulação por via úmida

•Grânulos escoam mais uniformemente do que a mistura original;

•Fármacos sensíveis a umidade e calor, dose efetiva elevada;

•Tempo;•Desgaste de

máquinas;•Liberação de

pós para ambiente.

Granulação por via seca

Page 52: Fabricação de Comprimidos

Comportamento do Material

Page 53: Fabricação de Comprimidos

reempacotamento

deformação

Quando elástico Quando plástico

Na descompressão

Comportamento do Material

Page 54: Fabricação de Comprimidos

Comprimidos - componentesAU

XILI

AM N

O P

ROCE

SSO

PR

OD

UTI

VO DiluentesLubrificantesAglutinantes

AUXI

LIAM

NA

LIBE

RAÇÃ

O D

O

FÁRM

ACO Desintegrantes

Tensoativos

AUXI

LIAM

NA

ACE

ITAÇ

ÃO D

O

PACI

ENTE Corantes

AromatizantesEdulcorantes

Page 55: Fabricação de Comprimidos

• Utilizados para perfazer a quantidade necessária de um

comprimido, quando a dosagem do fármaco é insuficiente.

• Podem ser usados para melhorar as propriedades dos

comprimidos tais como coesão, fluxo, desintegração e

permite a compressão direta.

COMPRIMIDOS – COMPONENTESDiluentes

carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico, sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina (MCC)*, dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose anidra*, lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado*, sacarose, açúcar compressível*. *Diretamente compressíveis.

Page 56: Fabricação de Comprimidos

• São substâncias que atuam como adesivas ou

coesivas entre as partículas para formar grânulos;

• Promovem o aumento da resistência a fratura e

diminuição da friabilidade.

COMPRIMIDOS – COMPONENTESAglutinantes

Ácido algínico, goma acácia, goma guar, gelatina, povidona, copovidona, glicose

líquida, xarope simples, amido (goma), maltodextrina.

Page 57: Fabricação de Comprimidos

• Facilita a ruptura ou a desintegração do comprimido quando este entra em contato com a água ou suco digestivo;

• Pode atuar como promotor da absorção de água, intumescendo e desintegrando;

• Dissolvendo em água e formando canalículos, facilitando a penetração e proporcionando a desintegração;

• Reagindo com a água formando um gás, geralmente dióxido de carbono.

COMPRIMIDOS – COMPONENTESDesintegrantes

Ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona*, amido, amido glicolato de sódio* e amido pré-gelatinizado.*Super-desintegrantes.

Page 58: Fabricação de Comprimidos

• Lubrificantes = reduz a fricção entre os lados dos comprimidos

e as paredes da matriz durante a compressão

• Antiaderentes = diminui a adesão dos grânulos ou das

partículas dos pós às faces dos punções ou a parede da matriz

• Deslizantes = promovem o escoamento dos granulados ou de

pós por redução da fricção entre as partículas

COMPRIMIDOS – COMPONENTESLubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes

Amido, talco, dióxido de silício coloidal (aerosil), estearato de magnésio.

Page 59: Fabricação de Comprimidos

• Diminuem a TS e facilitam o contato de pós hidrofóbicos com

fluidos do trato gastrintestinal.

• OBS: Podem formar micelas com o princípio ativo e dificultar

a absorção.

COMPRIMIDOS – COMPONENTESTensoativos

Lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos.

Page 60: Fabricação de Comprimidos

Compressão Particularidades

Punção superior

Punção inferior

Matriz

Espessura do comprimido:

penetração do punção superior.

Volume de pó: posição do punção

inferior.

Page 61: Fabricação de Comprimidos

Compressão Particularidades – Jogo de punções

Page 62: Fabricação de Comprimidos

Comprimidos Aspecto Geral

TAMANHO & FORMA

Forma e dimensões Punção e matrizes

Altura Condições do Processo

VARIÁVEIS PARA REPRODUTIBILIDADE DO ASPECTO:• Pressão constante;

• Tamanho e distribuição do pó/grânulo constante;• Punções e matrizes em bom estado;

• Máquina compressora limpa e em bom estado.

Page 63: Fabricação de Comprimidos

• Comprimidos Convencionais;• Comprimidos revestidos por película e por

açúcar(drágeas);• Comprimidos mastigáveis;• Comprimidos sublinguais;• Comprimidos Multicamadas;• Comprimidos efervescentes;• Comprimidos de liberação programada;• Comprimidos orodispersíveis;• Comprimidos mucoadesivos.

Comprimidos Tipos

Page 64: Fabricação de Comprimidos

Revestimento de ComprimidosPrincípios & Controle de Qualidade

Page 65: Fabricação de Comprimidos

• Consiste na aplicação de um material sobre a

superfície externa de um comprimido com a

intenção de conferir benefícios e propriedades

à forma farmacêutica em relação à não-

revestida.

Revestimento

Incremento da estabilidade do núcleo comprimido através da proteção do

fármaco contra agentes externos, como: ar, umidade e luz.

Page 66: Fabricação de Comprimidos

Por que revestir?

• Instabilidade do fármaco;

• Adesão ao tratamento (cor, odor, aspecto uniforme);

• Motivos comerciais;

• Evita erros de medicação;

• Possibilita obter comprimidos de liberação

controladas ou de proteção entérica.

Page 67: Fabricação de Comprimidos

Tipos de Revestimento

• Deposição de solução rica em sacarose

Revestimento por açúcar (drageamento)

• Deposição de pós insolúveis (carbonato de cálcio, amido, talco

Revestimento com pós

• Mergulha-se o comprimido no líquido de revestimento.

Revestimento por Imersão

• Mais utilizado. Deposição de uma película fina e uniforme na superfície do núcleo comprimido. Utiliza polímeros disperso em meio aquoso.

Revestimento por filmes

Page 68: Fabricação de Comprimidos

Drageamento x Revestimento PeliculadoDRAGEAMENTO REVESTIMENTO PELICULADO

Aparência do comprimido

Arredondado, elevado nível de polimento

Os contornos do núcleo são preservados. Geralmente não são tão lustrosos quanto as drágeas.

Aumento do peso 30-50% 2-3%

Logotipo Inviável Viável

Outras formas farmacêuticas

O revestimento com açúcar é viável, mas com pouca importância industrial

Revestimento multiparticulado para comprimido de liberação prolongada

Etapas do processo Processo multiestágio Normalmente 1 etapa

Duração/lote 8h ou mais 1,5h – 2h

Revestimento funcional

Apenas Entérico Liberação controlada

Page 69: Fabricação de Comprimidos

Drageamento x Revestimento em Filme

DR

AG

EA

MEN

TO

REV

ESTIM

EN

TO

EM

FIL

ME

Page 70: Fabricação de Comprimidos

Constituição Básica do Revestimento

• Polímeros;

• Plastificantes;

• Corantes;

• Solvente.

PROPRIEDADES IDEAIS: • Solubilidade em ampla gama de

sistemas solventes;• Solubilidade apropriada nos

líquidos gastro-intestinais;• Atoxicidade;

• Inerte física e quimicamente;• Estável à luz, calor e umidade;• Capacidade de ligar-se a pigmentos, cargas e aditivos.

Page 71: Fabricação de Comprimidos

Revestimento Tecnologia de Obtenção

• Drageadeira ou tangerina (Bacia

Convencional);

• Sistemas de Bacias Perfuradas (Hi-Coater);

• Leito Fluido.

Page 72: Fabricação de Comprimidos

Revestimento Equipamentos

Drageadeira ou Tangerina

Page 73: Fabricação de Comprimidos

Sistema de bacia perfurada

Revestimento Equipamentos

Page 74: Fabricação de Comprimidos

Alta eficiência de secagem.Fluxo de ar:ascendente no centro;descendente nas paredes;Nebulização contínua;Núcleos friáveis: impacto.

Leito Fluidizado

Revestimento Equipamentos

Page 75: Fabricação de Comprimidos

Leito Fluidizado

Revestimento Equipamentos

Page 76: Fabricação de Comprimidos

• Peso médio• Dureza• Friabilidade• Desintegração• Teor• Dissolução• Uniformidade de conteúdo• Umidade

Controle de Qualidade

Page 77: Fabricação de Comprimidos

Friabilômetro

Balança Analítica

Dissolutor

Controle de QualidadeEquipamentos

Page 78: Fabricação de Comprimidos

Durômetro

Balança de Umidade

Desintegrador

Controle de QualidadeEquipamentos

Page 79: Fabricação de Comprimidos

Principais Problemas no Controle de Qualidade

CAPPING

Possíveis Causas:

• Presença de ar;

• Parâmetros de compactação;

•Grânulo muito seco ou muito úmido;

•Comportamento elástico

Page 80: Fabricação de Comprimidos

Principais Problemas no Controle de Qualidade

PICKING

Possíveis Causas:

•Materiais aderidos aos punções ou

desgaste.

• Umidade superficial elevada ou

grânulos úmidos.

Page 81: Fabricação de Comprimidos

Principais Problemas no Controle de Qualidade

LAMINAÇÃO

Possíveis Causas:

•Relaxação de regiões durante a

ejeção.

• Desgaste da matriz forma cônica.

Page 82: Fabricação de Comprimidos

Principais Problemas no Controle de Qualidade

STIKING

Possíveis Causas:

•Excipientes de baixas densidade e

granulometria (talco).

• Força de compressão excessiva.

• Uso de estearatos e talco em grande

quantidade.

Page 83: Fabricação de Comprimidos

Desenvolvimento, processos e desafios na obtenção de formas farmacêuticas sólidas

Page 84: Fabricação de Comprimidos

Desenvolvimento, processos e desafios na obtenção de formas farmacêuticas sólidas

Solubilidade Aquosa

Polimorfismo

Modificação farmacocinética – Novos Sistemas de Liberação

Estabilidade da Forma Farmacêutica

Page 85: Fabricação de Comprimidos

Obrigada!