FACTORES PRONÓSTICOS DE REFRACTARIEDAD A …

P á g i n a | i

UNIVERSIDAD DE ALMERIA

DEPARTAMENTO DE NEUROCIENCIA Y CIENCIAS DE LA SALUD

FACTORES PRONÓSTICOS DE REFRACTARIEDAD A

TRATAMIENTO MÉDICO EN LA EPILEPSIA DEL

LÓBULO TEMPORAL

TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR PEDRO JESUS SERRANO CASTRO

PARA ACCEDER AL GRADO DE DOCTOR

AÑO 2011

Serrano-Castro P.J. TESIS DOCTORAL. UNIVERSIDAD DE ALMERÍA. DPTO NEUROCIENCIA Y CIENCIAS

DE LA SALUD

P á g i n a | ii


DE LA SALUD

P á g i n a | iii

INFORME DE LOS DIRECTORES DE TESIS

TESIFÓN PARRON CARREÑO, Profesor de la Universidad de Almería, perteneciente al

departamento de Neurociencia y Ciencias de la Salud y Jefe del Servicio de Planificación

de la Delegación Provincial de Salud.

CARMEN POZO MUÑOZ, Profesora de la Universidad de Almería, perteneciente al

departamento de Ciencias Humanas y Sociales.

ENRIQUE ALONSO MORILLEJO, Profesor de la Universidad de Almería, perteneciente al

departamento de Ciencias Humanas y Sociales.

CERTIFICAN:

Que el trabajo objeto de la presente TESIS DOCTORAL, titulada FACTORES

PRONÓSTICOS DE REFRACTARIEDAD A TRATAMIENTO MÉDICO EN LA

EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL y cuyo autor es D. PEDRO JESUS

SERRANO CASTRO ha sido realizada bajo nuestra supervisión, siendo revisada

reúne todos los requisitos para optar al Grado de Doctor, previo juicio del Tribunal

que la ha de juzgar.

Dr. D Tesifón Parrón Carreño Dra. Dña. Carmen Pozo Muñoz Dr. D Enrique Alonso Morillejo Director Director Director


DE LA SALUD

P á g i n a | iv


DE LA SALUD

P á g i n a | v

CERTIFICADO DE LA COMISION DE INVESTIGACION DEL COMPLEJO HOSPITALARIO TORRECÁRDENAS


DE LA SALUD

P á g i n a | vi


DE LA SALUD

P á g i n a | vii

DEDICATORIA

A Miguel Ángel, mi querido hermano


DE LA SALUD

P á g i n a | viii


DE LA SALUD

P á g i n a | ix

AGRADECIMIENTOS

El principio de mis gratitudes se sitúa, inevitablemente, al principio de mi vida. En ese momento,

sin hacer yo nada por merecerlo, Dios me hizo un maravilloso regalo: mis dos padres. Mi madre,

una persona que ha sabido explicar sin necesidad de utilizar el lenguaje, el verdadero significado de

la palabra madre; solo existen dos testigos de primera mano de lo que digo y yo hablo por los dos.

Y mi padre, fuente de mi vocación, estereotipo que perseguir, capaz de inculcar sentido y dignidad

a cada uno de sus actos, constituyéndose de esta manera en el espejo perfecto en el que mirarse.

Ambos han trazado con cariño increíble mi camino en la vida y de los dos me siento orgulloso.

Pero en ese camino encontré otras inspiraciones. Mi esposa, María José, siempre a mi lado en el

apasionante viaje de la vida, compartiendo anhelos, preocupaciones y alegrías, sufriendo la falta

del tiempo que sistemáticamente esta profesión mía roba a la familia, pero también disfrutando

del mayor de nuestros tesoros, nuestra hija Laura, cuya sola presencia ilumina nuestras vidas y da

sentido a todo lo que nos rodea. Me siento privilegiado por haber podido compartir mi vida con

ellas.

No puedo dejar de mencionar a mi hermano Miguel Ángel, tal vez el promotor, involuntario, de mi

vocación por la neurología y a quien va dedicado todo este trabajo.

Hay dos personas sin las que, probablemente, nunca hubiera emprendido el camino que hoy

concluye. Son Enrique Alonso y Carmen Pozo, ambos codirectores de esta tesis doctoral. Fueron

ellos quienes impulsaron de forma desinteresada la realización de este trabajo, cuya idea

permanecía ya anclada el tiempo suficiente como para pensar que sacarla de ahí sería una labor

poco probable.

Juan Carlos Sánchez, neurólogo granadino, epileptólogo vocacional, fue el responsable de

despertar en mí el interés por el estudio y tratamiento de esta enfermedad durante mi ya lejana

etapa de la residencia. Nunca después, sin embargo, dejamos de tener contacto y colaboración

científica. Prueba de ello es que nuestros trabajos en común en esta materia se cuentan por

decenas. Por todo ello, también debe ser citado aquí.


DE LA SALUD

P á g i n a | x

El Dr. Tesifón Parrón, mi director de tesis, ayudó a matizar los resultados y las conclusiones de este

trabajo con sus comentarios siempre bien dirigidos, enriqueciendo considerablemente las

aportaciones originales del mismo.

José Galván y Pablo Garrido, ambos técnicos de Fundación para la investigación biomédica de

Andalucía Oriental (FIBAO), cumplieron perfectamente con su cometido a la hora del

asesoramiento administrativo así como la gestión de la propiedad intelectual de los resultados de

esta TD como del asesoramiento y la revisión estadística de este documento, respectivamente.

Mis compañeros de trabajo en el Complejo Hospitalario Torrecárdenas (CHT). Empezando por los

integrantes de la Unidad de Neurología y Neurofisiología, neurólogos, neurofisiólogos y médicos

resientes de neurología que comparten el día a día de la increíble experiencia que la asistencia al

enfermo neurológico supone y que han participado, sin duda en el seguimiento y el diagnóstico de

muchos los enfermos que protagonizan este estudio. Su actitud encomiable de colaboración y

entrega al enfermo, a pesar de no siempre tener un director de orquesta capaz de afinar lo

suficiente, merecen un sitio especial en el apartado de agradecimientos. Sus nombres son: Enrique

Goberna, José Ignacio Peralta, José María L´hotellerie de la Fallois, María Teresa García, Carmen

Muñoz, Pedro Luis Guardado, Antonio Arjona, Jesús Olivares, María Victoria Mejías, Almudena

Aguilera, Josefina Martínez, Fernando Vázquez, José Ramón Toledano, Alberto Lardelli, Paloma

Villalobos, Pablo Quiroga, Manuel Payán, Eduardo Rico y Javier Fernández. Otros que pasaron por

la Unidad y compartieron los mismos principios y profesionalidad, sin duda merecen el mismo

reconocimiento. Son: José Rubí, Gemma Alonso, Ana Huete y Cristina Naranjo.

Aquí tengo que mencionar a los compañeros de los servicios afines, Neurorradiólogos del CHT

(Rubén Varela, Rosa Vázquez y Florentina Ostos) y Psicólogos de la Universidad de Almería (José

Manuel Cimadevilla, María Dolores Roldán, Rosa Cánovas e Irene León) que han compartido el

trabajo asumiendo la labor complementaria de la realización de las pruebas diagnósticas.

Sin duda también tengo que agradecer mucho al personal de enfermería, que entrega a diario el

fruto de su profesionalidad al servicio del paciente. Son casi 40 profesionales adscritos a la Unidad

de Neurología y a todos ellos va dirigido el agradecimiento, pero permitidme personalizarlo en dos

de ellos: la responsable de cuidados de la Unidad, Dolores Lázaro y la enfermera de la consulta,

Magdalena Martínez.


DE LA SALUD

P á g i n a | xi

Y, por último, pero de una manera muy especial, mi más profundo agradecimiento a quienes

constituyen el leit motiv de este trabajo: los enfermos epilépticos de Almería. Solo ellos, que

padecen la enfermedad sagrada saben hasta qué punto es importante impulsar la investigación

sobre el conocimiento y los posibles remedios que mejoren su calidad de vida.


DE LA SALUD

P á g i n a | xii


DE LA SALUD

P á g i n a | xiii

ABREVIATURAS

AMPA: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid. ABC: ATP-binding cassette protein. CA1: Cornu Ammonis 1. CA2: Cornu Ammonis 2. CA3: Cornu Ammonis 3. CA4: Cornu Ammonis 4. CBZ: Carbamacepina. CF: Convulsión febril. Cho: Colina. CHT: Complejo Hospitalario Torrecárdenas. CLB: Clobazam. COWAT: Controlled oral word association test. CPC: Crisis Parcial Compleja. CPS: Crisis Parcial Simple. Cr: Creatina. DTI: Difussion Tensor Imaging. DCF: Displasia cortical focal. DEI: Descargas Epileptiformes Interictales. DT: Desviación Típica. EEG: Electroencefalograma. EFFFV: Epilepsia Familiar Focal con Focos Variables. EFLLT: Epilepsia Familiar Lateral del Lóbulo Temporal. EFLT: Epilepsia Familiar del Lóbulo Temporal. EFMLT: Epilepsia Familiar Medial del Lóbulo Temporal. EH: Esclerosis Hipocampal. ELT: Epilepsia del Lóbulo Temporal. EMLT: Epilepsia Mesial del Lóbulo Temporal. ENV: Estimulación del Nervio Vago. EPI: Echo Planar Imaging. ER: Epilepsia Refractaria. ESM: Etosuximida. FBM: Felbamato. FAE: Fármaco Antiepiléptico. GBP: Gabapentina. GE: Gradient Echo. IC: Intervalo de confianza. ILAE: International League Against Epilepsy. INE: Instituto Nacional de Estadística. IR: Inversion Recovery. LCS: Lacosamida. LEV: Levetiracetam. LGI1: Leucine-rich Glioma Inactivate 1. LTG: Lamotrigina.


DE LA SALUD

P á g i n a | xiv

MAV: Malformación Arterio-Venosa. MDR: Multidrug Resistence. MES: Maximal Electroshock. mI: Mioinositol. MV: Malformación vascular. NAA: N-Acetil-Aspartate. NMDA: N-Metil-D-Aspartate. NS: No significativo. OXC: Oxcarbacepina. PB: Fenobarbital. PGB: Pregabalina. P-gp: Glicoproteína P PHT: Fenitoína. PRM: Primidona. PTZ: Pentiniletenetranol. RM: Resonancia Magnética. RVP: Razón de verosimilitud positiva. SAdE: Sociedad Andaluza de Epilepsia. SCN1A: Subunidad 1 alfa del canal del sodio. SCN1B: Subunidad 1 beta del canal del sodio. SEN: Sociedad Española de Neurología. SNC: Sistema Nervioso Central. T1: Tiempo de Relajación Longitudinal. T2: Tiempo de Relajación Transversal. TAVEC: Test de Aprendizaje Verbal España-Complutense. TD: Tesis Doctoral. TDC: Trastorno del desarrollo cortical. TPM: Topiramato. VPN: Valores predictivos negativos. VPP: Valores predictivos positivos. VPA: Acido Valproico. ZNS: Zonisamida.


DE LA SALUD

P á g i n a | xv

INDICE DE FIGURAS

Figura 1. Hipócrates de Cos (460-370 a. C). Grabado de Pedro Pablo Rubens (1638).

Figura 2. Claudio Galeno (131-201 d. C.) Litografía de Pierre Roche Vigneron (1865).

Figura 3. Coreomania. Grabado de Jodocus Hondius.

Figura 4. Portada de la monografía sobre la estructura del Asta de Ammon y la Fascia Dentada de Santiago

Ramón y Cajal [Ramón y Cajal, 1893].

Figura 5. Estructura microscópica del hipocampo humano. Dibujo original de Ramón y Cajal extraído con

permiso de la Ref. De Felipe et al, 2008, tomado a su vez de la publicación original de Ramón y Cajal, 1901.

Figura 6. Introducción en la práctica clínica de los FAE desde principios del siglo XX. [Serrano-Castro &

Aguilar-Castillo, 2011].

Figura 7. Distribución por frecuencia relativa de las Crisis Epilépticas [Hauser et al, 1991]

Figura 8. Clasificación evolutiva de la Epilepsia. [Kwan & Sander, 2004].

Figura 9. Estructura laminar del Neocortex humano. [Vogt & Vogt, 1942].

Figura 10. Sección histológica a través del cuerpo del hipocampo [Hogan, 2001].

Figura 11. Esquema fisiopatológico conexiones en hipocampo humano [Sharma et al, 2007]

Figura 12. Diferentes patrones histológicos de la EMLT-EH [Thom et al, 2010]

Figura 13. Imagen de RM en un enfermo con EMLT-EH [Imagen propia].

Figura 14. Registro intercrítico en un enfermo con EMLT-EH [Imagen propia].

Figura 15. RM de un paciente de nuestra serie mostrando un área de DCF a nivel temporal lateral izquierda.

Figura 16. RM de un paciente de nuestra serie mostrando una lesión compatible con un tumor glial de bajo

grado a nivel temporal medial izquierdo.

Figura 17.RM de un paciente de nuestra serie mostrando una lesión compatible con un tumor

neuroectodérmico en LT izquierdo.

Figura 18.RM de un paciente de nuestra serie mostrando una lesión compatible con una Malformación

vascular en LT derecho.

Figura 19. Esquema de colocación de electrodos en scalp según Sistema Internacional 10-20.

Figura 20. Histograma de la edad de debut en la serie global.

Figura 21. Distribución por grupos etiológicos en la serie global.

Figura 22. Distribución según tipo predominante de crisis en la serie global.

Figura 23. Distribución según presencia o no de aura en la serie global.

Figura 24. Distribución según tipo de aura predominante en el subgrupo de 103 pacientes en los que se

relató la presencia de algún tipo de aura.


DE LA SALUD

P á g i n a | xvi

Figura 25. Distribución detallada por tipo de aura en el en el subgrupo de 103 pacientes en los que se relató

la presencia de algún tipo de aura.

Figura 26. Distribución según tipo de automatismo la serie global (160 casos con información fidedigna).

Figura 27. Distribución según frecuencia de generalización secundaria la serie global (161 casos con

información fidedigna).

Figura 28. Distribución según número de FAE en el momento de la inclusión de la serie global.

Figura 29. Distribución etiológica de los 59 casos clasificados como de causa estructural (incluidos los 7 casos

de “patología dual”).

Figura 30. Distribución por resultados del EEG en la serie global (149 pacientes en los que la información se

consideró fidedigna).

Figura 31. Resultados de los test neuropsicológicos en la serie global (43 casos con estudio disponible).

Figura 32. Resultados de los test neuropsicológicos en el grupo de pacientes con afectación del LT Izquierdo.

Figura 33. Resultados de los test neuropsicológicos en el grupo de pacientes con afectación del LT derecho.

Figura 34. Distribución según lateralización del foco epileptogénico en el global de la serie.

Figura 35. La presencia de crisis de tipo I.B con afectación de conciencia está asociada significativamente a

refractariedad

Figura 36. La presencia de crisis de tipo I.A como única manifestación epiléptica está asociada

significativamente de manera inversa a refractariedad

Figura 37. La presencia de automatismos de cualquier tipo está asociada significativamente a refractariedad.

Figura 38. La necesidad de combinar 3 o más FAE se asocia significativamente a Refractariedad.

Figura 39. La necesidad de cirugía del SNC se asocia significativamente a Refractariedad

Figura 40. Los años de evolución desde la primera crisis se correlacionan positivamente con el desarrollo de

refractariedad.

Figura 41. La edad de debut se correlaciona positivamente con el desarrollo de refractariedad.

Figura 42. Distribución de grupos etiológicos en función de la Refractariedad.

Figura 43. La presencia de EH en RM se asocia significativamente a Refractariedad.

Figura 44. La presencia de lesión estructural en RM se asocia significativamente a Refractariedad.

Figura 45. La presencia de registros EEG interictales de superficie patológicos se asocia significativamente a

Refractariedad.

Figura 46. La presencia de alteración en funciones ejecutivas frontales medidas a través del test COWAT se

asocia significativamente a Refractariedad.

Figura 47. Porcentaje relativo de refractariedad según etiología en nuestra serie.

Figura 48. Comparación de las frecuencias de tres variables que muestran diferencias significativas del

Subgrupo de ELT con crisis tipo I.A exclusivas frente al resto de la serie.

Figura 49. Algoritmo predictivo de crisis en ELT.

Serrano-Castro P.J. ÍNDICE

P á g i n a | 1

INDICE

Pág.

INTRODUCCIÓN--------------------------------------------------------------------------------------- 3 HISTORIA, EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACION DE LAS EPILEPSIAS----------------------------------------------------------------- 9

Historia de la Epilepsia.------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 11

Epidemiologia e Historia Natural de la Epilepsia.--------------------------------------------------------------------------- 29 Clasificación de las crisis y síndromes epilépticos.-------------------------------------------------------------------------- 35

LA EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL (ELT) -------------------------------------------------------------------------------------------- 39

Anatomía e histología del cortex cerebral normal.------------------------------------------------------------------------ 41

Epileptogénesis en la ELT.--------------------------------------------------------------------------------------------------------- 47

La Epilepsia Mesial del Lóbulo Temporal (EMLT).-------------------------------------------------------------------------- 53

a. La EMLT con esclerosis hipocampal (EMLT-EH).-------------------------------------------------------------- 53

i. Histología de la EMLT-EH.--------------------------------------------------------------------------------- 53

ii. Semiología de las crisis en la EMLT-EH---------------------------------------------------------------- 55

iii. Diagnóstico por Neuroimagen de la EMLT-EH.----------------------------------------------------- 59

iv. Neurofisiología en la EMLT-EH.------------------------------------------------------------------------- 63

v. Neuropsicología en la EMLT-EH.----------------------------------------------------------------------- 65

vi. La progresividad clínica de la EMLT-EH.-------------------------------------------------------------- 67

b. La EMLT con etiologías diferentes a la EH.-------------------------------------------------------------------- 68

Epilepsia Lateral del Lóbulo Temporal (ELLT).----------------------------------------------------------------------------- 73

Las Epilepsias Familiares del Lóbulo Temporal (EFLT).------------------------------------------------------------------ 75

Tratamiento de la ELT.----------------------------------------------------------------------------------------------------------- 79

a. Tratamientos Farmacológicos.----------------------------------------------------------------------------------- 79

b. Tratamientos no Farmacológicos.------------------------------------------------------------------------------- 81

LA REFRACTARIEDAD EN LA ELT. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 83

Concepto de Refractariedad---------------------------------------------------------------------------------------------------- 85

Bases fisiopatológicas y genéticas de la Refractariedad.-------------------------------------------------------------- 89

MARCO TEÓRICO-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 93

Factores pronósticos de refractariedad.----------------------------------------------------------------------------------- 99

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS -------------------------------------------------------------------------------------------------------- 107

HIPOTESIS---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 109

OBJETIVOS--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 109

Objetivo principal.--------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 109

Objetivos secundarios.--------------------------------------------------------------------------------------------------------- 109

Serrano-Castro P.J. ÍNDICE

P á g i n a | 2

PERSONAS Y MÉTODOS---------------------------------------------------------------------------------------------- 111

SUJETOS DEL ESTUDIO.--------------------------------------------------------------------------------------------------------- 113

DISEÑO DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN.--------------------------------------------------------------------------- 115

Definición de variables.---------------------------------------------------------------------------------------------- 117

i. Variable dependiente.------------------------------------------------------------------------- 117

ii. Variables independientes.------------------------------------------------------------------- 117

Cálculo del tamaño muestral.------------------------------------------------------------------------------------- 121

Recogida de datos.---------------------------------------------------------------------------------------------------- 123

Descripción técnica de las variables de pruebas complementarias.------------------------------------- 125

ANÁLISIS ESTADÍSTICO-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 129

ASPECTOS ÉTICOS-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 131

RESULTADOS--------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 133

DISCUSIÓN------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 169

CONCLUSIONES----------------------------------------------------------------------------------------------------------- 193

BIBLIOGRAFÍA-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 199

INDICE POR PALABRAS---------------------------------------------------------------------------------------------- 221

APÉNDICES------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 227

IINNTTRROODDUUCCCCIIÓÓNN

Serrano-Castro P.J. INTRODUCCIÓN

P á g i n a | 4


P á g i n a | 5

IINNTTRROODDUUCCCCIIÓÓNN

La idea original que inspira esta Tesis Doctoral (TD) tiene una antigüedad no inferior

a los 15 años. Surgió como una cuestión clínica directamente relacionada con la práctica

asistencial al enfermo epiléptico. El planteamiento es sencillo: Si es conocido que un

porcentaje de enfermos epilépticos están condenados al fracaso de los diferentes

fármacos disponibles en el mercado en el objetivo básico de controlar sus crisis epilépticas

y si al mismo tiempo en un subgrupo de éstos se puede conseguir la resolución de crisis

mediante la cirugía de la epilepsia, sería de gran interés asistencial disponer de algún

método que, basándose en características clínicas y de pruebas complementarias en un

enfermo concreto, fuera capaz de predecir su pronóstico de manera precoz. Ello

posibilitaría agilizar la decisión del tratamiento quirúrgico en aquellos condenados al

fracaso farmacológico, evitando años de tratamientos infructuosos y epilepsia no

controlada con repercusión directa en su calidad de vida.

En aquel momento, finalizando mi residencia en Neurología, no se dieron las

circunstancias oportunas para llevar adelante esta investigación, entre otras cosas porque

no disponía en ese momento de la experiencia que solo el trato prolongado con los

enfermos puede dar. Quince años después, para mi sorpresa, la cuestión sigue sin haber

sido dilucidada de forma completa a pesar de la ingente cantidad de publicaciones que

sobre el pronóstico y el tratamiento de la epilepsia que en estos 15 años han abarrotado

las revistas especializadas y de los avances que, desde ese momento se han producido en

el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la epileptogénesis y de

la refractariedad a fármacos en epilepsia.

Inmediatamente después de la finalización de mi periodo de formación, tomé

posesión de mi plaza como facultativo especialista en Neurología adscrito al Hospital

Torrecárdenas de Almería. A los pocos meses de que esto se produjera, en Octubre de

1996, puse en marcha la consulta monográfica de epilepsia con la idea de ofrecer una

asistencia más directa y de mayor calidad al enfermo epiléptico de Almería, con especial

referencia a los enfermos que, tras un periodo de tiempo en tratamiento farmacológico,

seguían con epilepsia activa. Esta consulta ha evolucionado, incorporando recursos


P á g i n a | 6

personales y materiales, hasta convertirse hoy en una Unidad Médica de Epilepsia capaz de

ofrecer un estudio integral así como un seguimiento personalizado que ha valorado y dado

asistencia continuada hasta el momento a una cifra cercana a los 1000 enfermos

epilépticos. Algunos de ellos están siendo vistos en la Unidad desde el principio de su

existencia, por lo que la relación con ellos ha traspasado los límites de la estricta relación

profesional. Esto ha posibilitado que haya sido testigo de primera mano de las severísimas

limitaciones que una enfermedad de este tipo puede producir en las personas afectas y ha

ejercido un efecto potenciador en mi implicación con la enfermedad y en mi lucha

personal contra sus devastadoras consecuencias. Además, esta labor asistencial ha tenido

ya su fruto científico, plasmado en las más de 30 de trabajos científicos entre libros

editados, capítulos de libros y publicaciones en revistas con índice de impacto que, a lo

largo de estos 14 años han surgido por la observación y análisis de los enfermos atendidos

en esta Unidad y que aparecen reflejadas en el Apéndice I de esta TD. Estas publicaciones,

de alguna manera están directamente relacionadas con la génesis y maduración de este

trabajo de TD.

Pasado el tiempo, mudadas las circunstancias, constatado que la pregunta clínica

que surgió hace ya tanto tiempo seguía sin nítida respuesta, y acumulada experiencia

propia suficiente creí que, ahora sí, se daban las circunstancias oportunas para retomar

con garantías la idea inicial.

Lo que expongo en la parte empírica esta TD trasciende por tanto los fríos datos de

un proyecto de investigación. Los resultados que aquí aparecen reflejados nacen de

enfermos con una patobiografía reconstruida personalmente a lo largo de los años y con

los que, en muchas ocasiones se han establecido relaciones más allá del vínculo esperable

en una simple relación médico-enfermo. Probablemente este hecho, poco tangible, pueda

actuar como garante de la fiabilidad de detalles clínicos y/o semiológicos que solo pueden

aflorar después de anamnesis sucesivas y reiteradas a lo largo del tiempo sobre el enfermo

y diferentes fuentes familiares.

El trabajo de investigación ha sido completado con una parte teórica que ha

pretendido realizar una puesta al día en los diferentes aspectos relacionados con la

Epilepsia del LT (ELT), desde aspectos históricos a terapéuticos, pasando por mecanismos


P á g i n a | 7

de epileptogénesis. Esta revisión constituye la primera parte que el lector encontrará en

esta trabajo.

Esta es la breve historia de esta TD. Es mi deseo personal que las conclusiones de la

misma aporten su grano de arena al conocimiento clínico de la epilepsia y se conviertan en

instrumentos válidos para la lucha contra la enfermedad sagrada.

Serrano-Castro P.J. HISTORIA, EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN

P á g i n a | 9

HHIISSTTOORRIIAA,, EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA YY

CCLLAASSIIFFIICCAACCIIOONN

DDEE LLAASS EEPPIILLEEPPSSIIAASS


P á g i n a | 10


P á g i n a | 11

HHIISSTTOORRIIAA

• La Epilepsia en los albores de la Historia:

La epilepsia constituye una de las manifestaciones de la patología humana que han estado

presentes de manera invariable a lo largo de la historia de la medicina. Todas las

civilizaciones y, por supuesto todas las escuelas médicas conocidas, desde la medicina

hipocrática hasta el momento actual han reconocido su existencia y se han ocupado de su

diagnóstico y tratamiento.

Sin embargo, también es cierto que, en muchas ocasiones a lo largo de la historia, su

identidad como enfermedad ha sido puesta en entredicho, situándola a medio camino

entre lo mágico o lo religioso y lo puramente patológico. Vestigios de esa nebulosa relación

entre lo esotérico y lo somático, que ha llevado a la enfermedad epiléptica a ser

denominada con apelativos tales como la “enfermedad sagrada”, perduran en nuestra

sociedad a pesar de todo el acervo de conocimiento clínico, anatómico y fisiopatológico

que, acerca de ella, se ha alcanzado en los últimos dos siglos. Todavía hoy el enfermo

epiléptico arrastra el estigma de padecer una enfermedad diferente que, en muchas

ocasiones le impulsa a mantenerla oculta. Contribuyen a ello, de forma evidente, las

consecuencias devastadoras que, desde el punto de vista social y laboral tiene esta

enfermedad sobre el proyecto vital del enfermo y de su entorno.

• La epilepsia en las medicinas prehipocráticas:

La primera referencia escrita a la enfermedad epiléptica la encontramos en el Código de

Hammurabi (1728-1682 a. C.), donde se la denomina con el término “bennu”, que significa

“enfermedad que hace caer” [Ruiz Ezquerro, 2008]. En esas primeras referencias la

epilepsia aparece como un estigma degradante y maligno. En el Museo Británico se

conservan 40 tablillas de terracota, conocidas como Sakiku (textualmente “Todas las

enfermedades”) que constituyen un amplio tratado de la medicina babilónica [Balcells

Riba, 2009]. En estas tablillas, fechadas entre los años 1067 y 1046 a. C. se relata el caso de

un paciente que sufre lo que denominan antasubbû. La descripción textual nos relata

cómo este enfermo presenta unos episodios que comienzan con un giro del cuello hacia la


P á g i n a | 12

izquierda, apertura de los ojos, agarrotamiento de manos y pies y pérdida de la conciencia

[García-Albea, 1999a]. La interpretación, repleta de profunda carga trascendente, habla de

la actuación de la “mano del diablo” en la fase tónica que posteriormente inicia su salida

durante la fase clónica y se va definitivamente en la fase postcrítica [Wilson-Kinnier &

Reynolds, 1990]. En la traducción de estos textos babilónicos podemos encontrar también

descripciones detalladas de Convulsiones Febriles (CF), crisis en niños, crisis de ausencias,

estados postcríticos, crisis gelásticas, estados epilépticos y crisis parciales complejas (CPC)

y simples [Magiorkinis et al, 2010].

En el principal tratado médico persa, el Avesta, que data del 800 a. C. existen frecuentes

referencias a la epilepsia y también una norma escrita según la cual, le fue prohibido a

Zaratrusta el sacrificio de los enfermos epilépticos, lo que da a entender que ésta pudo ser

una práctica previa habitual [García-Albea, 1999a].

El Talmud hebreo se refiere a la epilepsia como una consecuencia de ciertos

comportamientos de los padres del enfermo durante el coito. Nuevamente, se constata

una estrecha relación entre conductas consideradas “impuras” y el origen de la

enfermedad sagrada.

En todas estas Medicinas prehipocráticas, la epilepsia, como proceso a caballo entre la

enfermedad y la magia, no tenía un pronóstico definido. Quedaba al albur de los designios

divinos su resolución definitiva o su permanencia como reflejo de la ira de los dioses, que

la utilizaban como un castigo o un medio de expiación de pasados errores.

• La epilepsia en la Medicina Griega y Romana:

La Medicina griega encarna el nacimiento de la corriente técnico-científica en la práctica y

la docencia médica, acontecimiento que, sin embargo, se produce en un entorno plagado

de creencias míticas, propiciando un choque de formas de entender la enfermedad. Pocas

enfermedades pueden ser tan propicias a constituir campo de batalla para dicha

confrontación como la epilepsia. Hipócrates (Figura 1), padre de la medicina griega,

dedicará un tratado magistral a dicha enfermedad, titulado Sobre la enfermedad sagrada

(morbo sacro).


P á g i n a | 13

Figura I. Hipócrates de Cos (460-370 a. C). Grabado de Pedro Pablo Rubens (1638).

Asistimos en dicho tratado a la afirmación tajante, por primera vez expresada de forma

incontrovertible, de que la epilepsia es una enfermedad natural, similar a cualquier otra.

Supone este hecho un avance de tal naturaleza que coincidimos con García-Albea al

considerar que probablemente esta obra representa el tratado más importante jamás

publicado sobre la epilepsia [García-Albea, 1999b].

El legado de esta obra aún es apreciable incluso en la terminología médica. Así, Hipócrates

denominó a la epilepsia la “gran enfermedad” [Hipócrates, 1849a], originando el término

“grand mal”, ampliamente utilizado hasta muy recientemente en la nosología médica.

La visión hipocrática del origen de la epilepsia en acontecimientos sucedidos durante la

vida uterina es muy interesante. Afirma textualmente que “el nacimiento de la epilepsia

ocurre cuando el embrión aún está en el vientre materno” [Magiorkinis, 2010]. En otro

tratado hipocrático, el denominado Heridas de la cabeza, el médico de Cos atribuye


P á g i n a | 14

capacidad de generar epilepsia a los golpes severos sobre la cabeza, introduciendo el

concepto de Epilepsia postraumática [Hipócrates, 1849b].

La obra de Hipócrates contiene, además, la primera aproximación científica al asunto

central de esta TD, cual es el pronóstico de la epilepsia, señalando que la evolución es

mejor en la epilepsia que acontece durante la senectud que la que se inicia durante la

etapa infantil.

Compilando todos estos datos, es evidente que, con la perspectiva histórica, la obra de

Hipócrates supuso un salto cualitativo en el conocimiento de la etiología, semiología,

pronóstico y tratamiento de la enfermedad sagrada, estableciendo por vez primera su

identificación como una enfermedad “natural” no diferente de cualquier otra enfermedad

conocida.

Las medicinas posthipocráticas fueron herederas de este concepto. En la Medicina

romana, su máxima figura, Claudio Galeno (131-201 d.; Figura 2) sistematizó clínicamente y

clasificó la epilepsia dentro de su tratado clásico Definiciones Médicas distinguiendo tres

tipos de epilepsia: Idiopática, atribuida a un trastorno primario del cerebro; Secundaria,

atribuida a una disfunción cardiaca que se extiende posteriormente al cerebro a través de

los fluidos corporales; y un tercer tipo debido a una disfunción de cualquier otro órgano

que se trasmite por fin al cerebro [Brock, 1929]. En las tres formas, es el cerebro quien

finalmente enferma. Galeno, además, fue el primero en describir el aura epiléptica,

palabra derivada del griego, cuya etimología inicial es “brisa”. Lo hace en su obra magna

Opera Omnia a partir del caso de un chico de 13 años con estas palabras:

“El muchacho comenzó su enfermedad en la pierna y luego se trasladó hasta el muslo, la

ingle y el lado del pecho, hasta el cuello y luego a la cabeza. Tan pronto como la

enfermedad llego a la cabeza, él ya no era consciente de sí mismo. Cuando los médicos le

preguntaron, dijo que el movimiento hacia arriba fue como una brisa fría”.


P á g i n a | 15

Figura 2. Claudio Galeno (131-201 d. C.) Litografía de Pierre Roche Vigneron (1865).

Otra figura de la época de gran interés histórico en el conocimiento de la epilepsia fue

Areteo de Capadocia (120-180 d.C.), médico griego al servicio de Roma que escribió su

obra Sobre las causas y los signos de las enfermedades agudas o crónicas, en la que

muestra una genial capacidad para la descripción nosológica. En el tema dedicado a la

epilepsia describió, entre otras cosas, las auras cognitivas o existenciales así como por

sensaciones especiales, entre ellas, alucinaciones visuales, olores, ruidos y sensaciones en

las manos y los pies que precedían a la instauración de la crisis epiléptica. Además, indicó

la fuerte tendencia de las crisis a recurrir, circunstancia esta necesaria para la definición de

síndrome epiléptico [Araeteus, 1856a] e identificó signos clínicos críticos como la

desviación conjugada de los ojos durante las crisis, las contracciones rítmicas del mentón o

la contracción mandibular [García-Albea, 1999c]. A él debemos, por fin, una descripción de

la denominada posteriormente “personalidad epiléptica” que solo cabe referenciar como

magistral [Araeteus, 1856b].

• La epilepsia en la Edad Media y el Renacimiento:

La llegada de la Edad Media supone un declive de las teorías naturalistas tan arduamente

construidas por la Medicina griega y la reaparición de las viejas creencias místicas sobre el


P á g i n a | 16

origen de la enfermedad. La mayoría de las referencias a posibles manifestaciones de la

enfermedad epiléptica provienen en este periodo de escritos religiosos. Entre ellos, el más

generoso, sin duda, la Biblia. Los relatos del S. Marcos, S. Mateo y S. Lucas sobre el

exorcismo de un niño poseso son interpretados de forma unánime como la crónica de una

crisis epiléptica [Lennox, 1939]. Y las interpretaciones sobre el origen de la enfermedad así

como de sus posibles tratamientos vuelven a adquirir sentido trascendente.

Ejemplo máximo de esto que decimos son las denominadas “coreomanias”,

peregrinaciones de personas afectas probablemente de variadas enfermedades

neurológicas, entre las que los epilépticos no debían ser minoría, que acudían en procesión

a lugares considerados santos en busca del perdón como medio para conseguir su

curación. Fueron significativas la denominada Danza epidémica de Maastrich, acontecida

en el año 1278, en el que cientos de enfermos acudieron a suplicar el perdón de San Vito o

la de 1374 en Aachen (Aquisgrán), donde los bailarines danzaron ante al altar de la Virgen

de la Catedral durante meses .

No es difícil imaginar cómo, en esta época, las epilepsias más severas, con mayor

reiteración de crisis, como pueden ser el subgrupo considerado en esta TD, en el que,

además, la coexistencia de patología psiquiátrica es frecuente, tendrían una especial

representación. Si la causa de la epilepsia era un castigo divino ante la condición tendente

al pecado de las personas, la reiteración de las crisis debía de ser inevitablemente

interpretada como signo inequívoco de la perpetuación de las causas que la originaron,

aumentando el rechazo social por estos enfermos.

Pero hay excepciones a esta concepción general. Una de las más importantes fue la del

médico valenciano Arnau de Vilanova (1250-1311 d. C.), profesor de la Universidad de

Montpellier y que publicó un tratado titulado De epilepsia en el que huye de las

interpretaciones sobrenaturales1 y divide la epilepsia en dos clases: la “verdadera”,

causada por la flema y la “no verdadera”, causada por la bilis negra mezclada con flema

[García-Albea, 1999c].

En este periodo oscuro cabe mencionar el florecimiento de la medicina arábigo-andaluza

que actúa en cierta manera como refugio de la sabiduría médica helénica. Destaca en este

1 Viene aquí al caso la famosa cita de Arnau de Vilanova: “Es preferible ser ignorante que aprender de los

demonios”


P á g i n a | 17

ámbito el trabajo del médico cordobés Abulcasis (Abu al-Qasim, 936-1013 d. C.) que,

siguiendo las enseñanzas galénicas, describió las causas de la epilepsia entre las que

distingue cuatro naturales y reserva la quinta para las epilepsias originadas “por los

demonios”.

Figura 3. Coreomania. Grabado de Jodocus Hondius.

La llegada del Renacimiento no supone una variación sustancial en la visión medieval de la

enfermedad epiléptica. La epilepsia sigue manteniendo su condición de estigma diabólico

(stigmata diaboli). Existirán en esta época, sin embargo, como ya pasó en la Edad media,

seguidores de la medicina galénica de forma esporádica. Entre ellos destacan, por sus

importantes contribuciones, dos médicos españoles. El primero de ellos, Francisco Pérez

Cascales, licenciado por la Universidad de Alcalá en 1576, fue el autor del tratado Liber de

affectionibus Puerorum, en 1611, en el que dedica un amplio capítulo a la epilepsia,

recuperando los textos clásicos hipocráticos y galénicos [García-Albea, 1999d].


P á g i n a | 18

Veinte años después del trabajo de Pérez Cascales, Antonio Ponce de Santa Cruz, médico

de cámara del rey Felipe IV, publicó el primer gran tratado español sobre la epilepsia,

titulado Praelectiones Vallisoletanae. En dicha obra, aboga por el origen cerebral de la

enfermedad y rebate su relación con seres sobrenaturales.

Sin embargo, no sería hasta el siglo XVIII cuando las hipótesis demoníacas comienzan su

verdadero declive. En este periodo surge la obra del médico suizo Samuel André Tissot

(1728-1797 d. C.) A él debemos el Traité de l’epilepsie, publicado en el año 1770, obra que

podemos identificar como la línea de separación definitiva entre la concepción

sobrenatural y la científica del origen de la enfermedad epiléptica [García-Albea, 1999e].

• La Epilepsia en la época moderna:

El siglo XIX asiste al nacimiento de la medicina experimental, de la mano de nuevos

instrumentos y disciplinas como la histología y la microbiología. En esa época, superadas

casi definitivamente las ideas sobrenaturales sobre el origen de la enfermedad, el enfermo

epiléptico es considerado un enfermo mental, lo que permite de alguna manera su estudio

sistemático por vez primera. Incluso nacen instituciones específicas con este fin como el

National Hospital for the relief and cure of Paralysed and Epileptic, en Queen Square

(Londres) [García-Albea, 1999e] que constituyen, simultáneamente, fuentes de

conocimiento acerca de la expresión clínica e historia natural de la epilepsia.

Los primeros estudios histológicos del cerebro epiléptico datan de este siglo y en ellos ya

se constata que buena parte de estos enfermos presentaban anomalías en una zona

concreta del cerebro, radicada en la región interna de los lóbulos temporales y conocida

como hipocampos. Así, los estudios clásicos de Bouchet y Cazauvieilh, publicados en el año

1825 describían alteraciones macroscópicas en los hipocampos de 8 enfermos epilépticos

sometidos a estudio autópsico, si bien nunca atribuyeron significación patogénica a este

hallazgo [Gloor, 1991; Serrano-Castro et al, 1997]. En 1880 Sommer, publicó una revisión

pormenorizada de todos los datos histológicos disponibles hasta ese momento y concluyó

su trabajo afirmando taxativamente que “parece indudable que las crisis epilépticas se

asocian con frecuencia con una enfermedad del asta de Ammon y de sus tejidos vecinos”

[Sommer et al, 1880]. Estas primeras descripciones anatómicas constituyen el punto de

partida del conocimiento moderno de la fisiopatología de la epilepsia.


P á g i n a | 19

Coincide este periodo de tiempo con el desarrollo de las nuevas técnicas de estudio

histológico del Sistema Nervioso desarrolladas por Camilo Golgi y Santiago Ramón y Cajal

que permitió desentrañar las características microscópicas del cerebro humano. La

formación Hipocampal no escapó de este estudio. No en vano, uno de los trabajos clásicos

de Ramón y Cajal fue la monografía dedicada al análisis de la estructura histológica del

Asta de Ammon, publicada en el año 1893 [Ramón y Cajal, 1893], cuya portada

reproducimos en la Figura 4.

Figura 4. Portada de la monografía sobre la estructura del Asta de Ammon y la Fascia Dentada de Santiago

Ramón y Cajal [Ramón y Cajal, 1893].

En los años siguientes, Ramón y Cajal siguió desarrollando sus investigaciones sobre la

estructura interna del hipocampo. La Figura 5 muestra uno de sus dibujos originales del

hipocampo humano, sus tipos celulares y sus principales conexiones publicado en el año

1901.


P á g i n a | 20

Figura 5. Estructura microscópica del hipocampo humano. Dibujo original de Ramón y Cajal extraído con

permiso de la Ref. De Felipe et al, 2008, tomado a su vez de la publicación original de Ramón y Cajal, 1901.

Lorente de No, continuando el trabajo de Cajal, terminaría por delimitar los campos CA1,

CA2, CA3 y CA4 del asta de Ammon [Lorente de Nó, 1934]. Esta nomenclatura sigue

vigente en la actualidad.

Desde el punto de vista clínico, hemos de destacar en esta época la figura de John

Hughlings Jackson (1835-1911), pionero en la interpretación científica de los mecanismos

subyacentes de la epileptogénesis. Partiendo de su convicción sobre la localización

anatómica de las funciones cerebrales, demostrada sobre una base experimental, Jackson

fue el primero que concibió un solo mecanismo capaz de explicar todo el espectro de

fenómenos epilépticos. Su nombre ha quedado ligado a la denominación de determinados

tipos de crisis parciales motoras en la que la actividad motora se extiende por contigüidad

y a la que, en honor a su descubridor, se llama “progresión jacksoniana”. También Jackson

describió el llamado “estado crepuscular” característico de las crisis psicomotoras del LT.

William Gowers (1845-1915) fue el más importante de los discípulos de Jackson. En su

monografía Epilepsy and other chronic convulsive disorders, discutió de forma amplia los

mecanismos de la epileptogénesis, realizando por vez primera una aproximación integral al

concepto de epilepsia y de epileptogénesis.


P á g i n a | 21

Los avances en el conocimiento semiológico y neurofisiológico discurrieron

simultáneamente con los avances anatomopatológicos.

Los trabajos de Bratz, en los últimos años del siglo XIX proporcionaron una detallada

descripción histológica de aquello que Sommer ya había descrito, la Esclerosis Hipocampal

(EH) así como la observación de que no siempre este era el sustrato histológico de la

epilepsia [Bratz, 1899]. Bratz describió los hallazgos patológicos de 50 casos autópsicos con

crisis crónicas antemortem asociadas con diversas etiologías de epilepsia comunes en

aquellos tiempos como la neurosífilis o la neurocisticercosis.

Como vemos, estos años de ebullición científica habían hecho que, apenas 100 años

después de Tissot, aquella enfermedad considerada como sagrada quedara

definitivamente desmitificada en cuanto a su origen y naturaleza: una zona del cerebro,

fácilmente identificable, era la zona enferma en buena parte de los pacientes epilépticos.

• El nacimiento de las técnicas complementarias en el diagnóstico de la epilepsia:

Simultáneamente al auge de los conocimientos histológicos sobre el origen de la epilepsia,

se produjo otro acontecimiento clave para afianzar el desarrollo de la epileptología

moderna: la aparición de los registros electroencefalográficos. Las primeras experiencias

en este sentido datan del año 1912, momento en el que Kaufmann, en Rusia, registró

electroencefalográficamente crisis experimentales inducidas en animales [Kaufmann,

1912]. En 1929 Hans Berger, en Alemania, publicó que la actividad eléctrica cerebral podía

ser registrada en humanos utilizando electrodos ubicados en el scalp [Berger, 1929]. Con

sorprendente rapidez, este método, inicialmente confinado a fines de investigación,

alcanzó un rol en la práctica clínica que no ha abandonado ya en la historia de la

epileptología, convirtiéndose en una de las bases para el diagnóstico y clasificación de las

crisis y síndromes epilépticos. Penfield y Jasper utilizaron los registros EEG como criterio

para la diferenciación entre crisis “focales” y “centroencefálicas”, base de nuestra

distinción clásica entre crisis de origen focal y generalizada [Penfield & Jasper, 1954].

Posteriormente, Gibbs et al describieron que los pacientes con la llamada “epilepsia

psicomotora”, probablemente la más frecuente, presentaban con frecuencia un foco

eléctrico en la región temporal anterior, justo en la zona correspondiente a las

descripciones de las alteraciones histopatológicas que habían visto la luz en los años


P á g i n a | 22

anteriores [Gibbs et al, 1948]. Poco después el grupo de Gastaut utilizó los registros EEG

para la caracterización definitiva de la ELT [Gastaut, 1954]. De esta manera, los registros

EEG se convirtieron en parte imprescindible para la clasificación de las crisis epilépticas en

sus diferentes versiones y también de los síndromes epilépticos, incluida la última y

reciente propuesta de modificación de la clasificación de la ILAE, que sigue reconociendo el

término de síndromes electroclínicos [Berg et al, 2010]. La propia definición de la ELT tiene

una fuerte dependencia de sus características neurofisiológicas, como veremos

posteriormente.

En los últimos tiempos, las técnicas de monitorización Video-EEG así como los registros

invasivos han sido el soporte inexcusable para el desarrollo de aspectos nosológicos y

diagnósticos de la epilepsia así como de campos terapéuticos tan trascendentes como la

cirugía de la epilepsia.

El segundo aspecto crucial para el desarrollo del conocimiento de la epilepsia data de las

modernas técnicas de Neuroimagen, que han supuesto a la postre una verdadera

revolución en la localización de lesiones corticales con capacidad epileptogénica. El

desarrollo de la epileptología ha sido testigo de primera línea de cómo esa “caja cerrada”

que tradicionalmente era el cerebro, dejaba de ser tal y conseguíamos llegar a descubrir

sus entresijos estructurales y también, en las últimas décadas, funcionales. Las técnicas de

Resonancia Magnética (RM) de alta resolución y sus derivados (espectroscopía,

tractografía o RM funcional) han permitido un avance significativo en el conocimiento de la

epilepsia y de sus etiologías.

Por último, la auténtica explosión que ha supuesto las aportaciones de la biología

molecular y la genética como herramientas diagnósticas han abierto nuevos horizontes en

el estudio de síndromes epilépticos específicos.

• Los tratamientos frente a la epilepsia:

Pero la historia de la epilepsia es también la historia de la lucha por combatirla. Sensu

stricto la eclosión de la investigación farmacológica antiepiléptica de acuerdo con los

principios de la medicina positivista se produjo en los primeros años del siglo XX. En los

albores de esta evolución, el descubrimiento de las propiedades antiepilépticas de una

molécula se producía de forma accidental, sin mediar experimentación previa. Es lo que


P á g i n a | 23

ocurrió con las sales de Bromuro, utilizadas desde el año 1900 o con el Fenobarbital (PB),

cuya comercialización data del año 1912. Para hacer referencia a esta manera azarosa de

obtención de nuevos recursos se ha consagrado el término “serendipia”, un neologismo

etimológicamente derivado de un cuento persa del siglo XVIII titulado “Los tres príncipes

de Serendip” en el que los protagonistas solucionaban sus problemas a través de increíbles

casualidades [Serrano-Castro & De la Peña, 2010].

A partir de primer tercio del siglo XX, se diseñaron una serie de modelos animales de crisis

epilépticas que fueron utilizados para escrutar las propiedades antiepilépticas de

moléculas ya conocidas pero que no habían tenido utilidad como Fármacos antiepilépticos

(FAE). Esta andadura se inició con los trabajos de Putnam y Merrit en 1937 [Putnam &

Merrit, 1937], cuando constataron el potencial antiepiléptico de la Fenitoína (PHT),

molécula conocida desde el año 1908, pero sin utilidad clínica hasta ese momento en un

modelo denominado Electroshock Máximo (MES) que consistía en la aplicación de una

estimulación eléctrica de corta duración capaz de inducir una crisis tónico-clónica en el

ratón. Con posterioridad, Everett and Richards demostraron que tanto la Trimetadiona

como el PB, pero no la PHT, eran capaces de bloquear las crisis inducidas en

experimentación animal por la administración subcutánea de un antagonista de los

receptores GABA-A llamado Pentiniletenetranol (PTZ) [Everett & Richards, 1944]. Fue el

germen del segundo modelo de experimentación animal, en este caso con potencial

demostrado para valorar la eficacia de los FAEs frente a crisis mioclónicas y crisis de

generalizadas.

El tercer gran modelo animal ha sido el de Estimulación Subliminar Repetitiva o modelo

Kindling. El fenómeno de Kindling consiste en la inducción de crisis parciales después de la

aplicación de un estímulo eléctrico subliminar reiterado en una zona concreta del cerebro

(hipocampo, la amígdala o las regiones olfatorias) durante días o semanas [Goddard et al,

1969]. Mencionaremos este modelo posteriormente, al hablar de epileptogénesis.

Durante más de 50 años el único cambio reseñable fue el aumento progresivo de la

complejidad de los estudios de investigación preclínicos en humanos, circunstancia esta

derivada de las exigencias progresivamente mayores de las entidades reguladoras para

otorgar la aprobación del uso clínico de una determinada molécula. Así, en la actualidad,

de cada 5000-10000 moléculas estudiadas, aproximadamente 250 alcanzan la fase de


P á g i n a | 24

ensayos preclínicos y solo 1 termina recibiendo la aprobación de la entidades reguladoras

[Weaver, 2008].

Fruto de la aplicación de la investigación basada en estos y otros modelos animales de

crisis epilépticas, entre el año 1938 y el 1978 se introdujeron en la práctica clínica 5

moléculas: PHT (1938), Primidona (PRM; 1954), Etosuximida (ESM; 1958), Carbamacepina

(CBZ; 1962) y Acido valproico (VPA; 1967 en Europa; 1978 en Estados Unidos). Estos

fármacos, junto al PB y las benzodiacepinas, que aunque eran conocidas previamente, su

capacidad antiepiléptica comenzó a ser reconocida a partir de los años 60, han sido, hasta

hace relativamente poco tiempo, los únicos recursos farmacológicos frente a la epilepsia y

a ellos se les han denominado en la literatura FAEs clásicos o de primera generación.

Desde el año 1967 y hasta el año 1993, momento en el que se comercializó el Felbamato

(FBM), pasaron más de 25 años en los que prácticamente no hubo novedades terapéuticas.

Durante esta época se adquirió una considerable experiencia en el manejo clínico de los

FAE disponibles y se llevaron a cabo algunos de los estudios pivotales sobre los que se

fundamenta nuestro conocimiento de la terapéutica antiepiléptica que, como no podía ser

de otra manera, tuvieron como protagonistas esos FAE [Ramsay et al, 1983; Callaghan et

al, 1985; Mattson et al, 1985 y 1992; Leppik et al, 1986; Mitchell et al, 1987].

En las últimas décadas hemos asistido al renacimiento de la investigación farmacológica

antiepiléptica gracias, en parte, a la aparición de un tipo de “ingeniería farmacológica” en

la que la síntesis de moléculas se orienta de forma “dirigida” a conseguir un determinado

mecanismo de acción antiepiléptico. Los modelos de experimentación animal, que siguen

teniendo utilidad, han retrasado su posición en el transcurso de la investigación, actuando

como elementos útiles para refrendar el potencial antiepiléptico y la serendipia cada vez

tiene un papel más marginal.

Ello ha llevado a que en los 17 últimos años hayan recibido aprobación para su uso en la

práctica clínica un total de 12 nuevos FAE o FAE de segunda generación, lo que supone 1

nuevo FAE cada año y medio aproximadamente [Serrano-Castro & Aguilar-Castillo, 2011]

(Ver Figura 6).


P á g i n a | 25

Figura 6. Introducción en la práctica clínica de los FAE desde principios del siglo XX. Extraído de Serrano-

Castro & Aguilar-Castillo, 2011.

Probablemente en un futuro inmediato este modelo incluso pueda mejorar con la

incorporación de elementos procedentes de la Farmacogenómica, de la Terapia Génica y

de la Inmunoterapia.

• La Cirugía de la Epilepsia:

Pero a pesar del amplio desarrollo de la farmacoterapia antiepiléptica, aún a día de hoy, al

menos una tercera parte de los enfermos epilépticos continúan teniendo crisis de forma

periódica [Kwan & Sander, 2004; Sánchez-Álvarez, Serrano-Castro & Cañadillas-Hidalgo,

2002]. Este grupo de enfermos está integrando mayoritariamente por los considerados

como refractarios a tratamientos médicos, dando origen al término Epilepsia Refractaria

(ER), que es, en último extremo, el objeto de estudio principal de esta TD.

La existencia de un porcentaje tan significativo de fracaso terapéutico farmacológico ha

impulsado el desarrollo de alternativas no farmacológicas en el tratamiento de la epilepsia.

Entre ellas, la más acreditada es, sin duda, la Cirugía de la Epilepsia.

La posibilidad de realizar, mediante técnicas quirúrgicas, una resección de la zona

epileptogénica, entendida como aquella en la que se origina la actividad epiléptica en

epilepsias focales, está fuertemente enraizada con las teorías localizacionistas que

protagonizaron el nacimiento de la epileptología a partir de los trabajos ya referenciados

de Jackson a finales del siglo XIX.


P á g i n a | 26

Así, fue en 1886 cuando el neurocirujano Víctor Horsley realizó en Londres la que se puede

considerar como primera cirugía con éxito destinada a erradicar las crisis en un paciente de

22 años afecto de una epilepsia postraumática.

La primera serie quirúrgica que merece ser considerada como tal es la publicada por

Morris en 1950 [Morris, 1950] en la que se recogían 5 pacientes que fueron sometidos a

lobectomía temporal anterior como intento terapéutico para su epilepsia psicomotora. El

autor, acertadamente, apuntaba en su trabajo que la exéresis de todas las estructuras

mediales del LT intervenido era un requisito necesario para conseguir el éxito terapéutico

en estos enfermos, si bien es cierto que las intervenciones de Morris siempre se realizaron

sin apoyo neurofisiológico.

En el mismo año de la publicación de Morris, vio la luz la primera serie del grupo de

Montreal, liderado por Penfield y Jasper en la que, a diferencia de Morris, la resección era

guiada por registros neurofisiológicos que mostraban la actividad eléctrica subyacente

[Penfield & Flanagan, 1950]. Esta cercanía cronológica de las publicaciones de series

quirúrgicas ha suscitado con el paso del tiempo la lógica polémica a la hora de atribuir

prioridades [Daras et al, 2008].

Durante más de 40 años a partir de esas primeras series, la cirugía de la epilepsia ha tenido

momentos de esplendor y otros de aparente agotamiento hasta el año 1996, momento en

el que se produce un verdadero punto de inflexión en la concepción general de la utilidad

como recurso terapéutico de la Cirugía de la epilepsia, coincidiendo con la publicación de

un interesante artículo que analizaba en profundidad y desde una perspectiva científica

todos los aspectos relacionados con la Cirugía de la epilepsia, defendiendo su utilidad

como tratamiento en casos refractarios a los tratamientos médicos [Engel J Jr, 1996]. La

relevancia de este artículo en el devenir de la epileptología moderna ha sido resaltado por

diversos autores, que incluso lo consideran como el artículo de mayor impacto en la

práctica médica jamás publicado sobre este tema [Sánchez-Álvarez, 2010]. Lo sugerido por

Engel en dicho artículo fue posteriormente corroborado por el primer y único ensayo

clínico controlado publicado sobre este tema y que demostró más allá de cualquier duda la

superioridad de la Cirugía sobre los tratamientos médicos en ese nutrido grupo de

enfermos afectos de ER [Wiebe et al, 2001].


P á g i n a | 27

Pero si la Cirugía de la Epilepsia ha alcanzado resultados verdaderamente relevantes, ha

sido en el caso de la ELT con difícil control médico. No en vano, los resultados de los

principales metaanálisis de la literatura publicada entre 1985 y 2003 indican que

aproximadamente las dos terceras partes de los pacientes intervenidos por Epilepsia

Mesial de LT con Esclerosis Hipocampal (EMLT-EH) están libres de crisis, con un riesgo

quirúrgico del 0,24% de muerte y del 2% de complicaciones serias [Chapell et al, 2003;

Téllez-Zenteno et al, 2005]. En comparación con estos datos, las mejores terapias médicas

para este mismo grupo de pacientes eran capaces de conseguir en un periodo de tiempo

similar un 5% de pacientes libres de crisis y un riesgo de muerte de entre un 0,5 al 1% por

año por causa de la epilepsia. Estas evidencias han asentado el paradigma clínico

actualmente vigente según el cual, el síndrome de EMLT-EH es uno de los síndromes

prototípicos remediables quirúrgicamente. Es este uno de los axiomas del que partimos en

nuestra TD.

Hasta aquí nuestro repaso de la apasionante historia de la enfermedad sagrada. Creo que

los antecedentes son de la suficiente importancia para poner en valor el sitio que

actualmente merece la investigación de la Epilepsia. Ellos, por si solos, justifican la

pertinencia de esta TD.


P á g i n a | 28


P á g i n a | 29

EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA EE HHIISSTTOORRIIAA NNAATTUURRAALL DDEE LLAA

EEPPIILLEEPPSSIIAA

Parece evidente que la epilepsia debe ser una enfermedad frecuente. Solo este hecho,

junto con la aparatosidad de su presentación clínica explicaría que haya sido reconocida en

todas las culturas desde los albores de la humanidad y que su conocimiento y

padecimiento haya tenido tan profunda repercusión en la sociedad, como acabamos de

analizar. Pero ¿hasta qué punto esta afirmación es cierta? Es una pregunta de difícil

respuesta pues también es cierto que se trata de una enfermedad difícil de cuantificar de

forma fidedigna a través de estudios epidemiológicos debido a su presentación

intermitente que hace que su identificación sea indirecta, a través de datos referidos por el

propio paciente o por sus familiares y, por otro lado, al fuerte tabú social y laboral que la

condición de epiléptico, aún en nuestros días, acarrea y que la convierte, en una

enfermedad, en muchos casos, oculta [Serrano-Castro, 2008].

En la tabla I se muestran los principales estudios de incidencia y prevalencia publicados

divididos en función de su país de procedencia. El análisis de los resultados de dichos

estudios muestra que el número de nuevos casos de epilepsia al año a nivel mundial oscila

entre 26 y 190 casos /100.000 habitantes/año y las cifras de prevalencia entre 2,3 y 19,5

casos / 1000 habitantes. La extrapolación de los resultados de los estudios de prevalencia

disponibles en Europa hace pensar que el número de niños y adolescentes con epilepsia es

de 0,9 millones, 1,9 millones de personas entre 20 y 64 años y 0,6 millones de mayores de

65 años [Forsgren et al, 2005], para un total de, al menos 3,4 millones de pacientes

epilépticos en el continente.

No existen estudios de incidencia en nuestro entorno cercano, si bien, existe en marcha en

este momento un estudio epidemiológico ambicioso promovido por la Sociedad Andaluza

de Epilepsia (SAdE) y la Sociedad Española de Neurología (SEN) a través de sus grupos de

estudio de Epilepsia y de Neuroepidemiología que pretende rellenar este hueco y cuyos

resultados se prevé que estén disponibles en el año 2012 [Serrano-Castro, 2011a].

El análisis de los datos disponibles a día de hoy nos muestra una muy llamativa diferencia

de tasas en función de los entornos sanitarios en los que los estudios han sido


P á g i n a | 30

desarrollados. Así, sistemáticamente los países en vías de desarrollo o subdesarrollados

muestran tasas muy superiores a las de los estudios realizados en países desarrollados. Son

varias las posibles razones que explican estas diferencias, pero tal vez la más importante

de ellas sea la existencia constatada de una mayor tasa de infecciones del Sistema

Nervioso Central (SNC) en países en vías de desarrollo. Si tradicionalmente la génesis de

una epilepsia adquirida depende de una relación bidireccional entre factores dependientes

del huésped (sustrato genético y factores higiénicos) y del agente (potencial

epileptogénico), en el caso de las etiologías infecciosas se ha de tener en cuenta, además y

de manera muy significada, la contribución del medio ambiente, sobretodo en cuestiones

relacionadas con la Salud Pública y con el clima, ya que estos factores pueden favorecer la

propagación de infecciones del SNC con capacidad para generar epilepsia [Serrano-Castro

& De la Peña, 2009].

País Incidencia Anual /

100.000 hab.

Prevalencia / 1000

hab.

COLOMBIA - 19,5

CHILE 113 11,5-17,7

ECUADOR 122-190 6,7-8

AFRICA ETIOPIA - 5,2

NIGERIA - 5,3

TANZANIA 73-140 5,1-37

ASIA Y OCEANIA CHINA 35 4,4

INDIA - 3,6

PAKISTAN - 7,4-14,8

EUROPA Y ESTADOS

UNIDOS

ESTADOS UNIDOS - 6,8

ISLANDIA 26 5,2

ISLAS FEROES 42 7,6

ITALIA 33 6,2

NORUEGA 33 3,5

REINO UNIDO 48-63 4,2-5,3

Tabla I. Modificado de Serrano-Castro & De la peña, 2009

Existen pocos estudios que analicen la frecuencia de los diferentes síndromes epilépticos.

Los escasos estudios de prevalencia que abordan este tema apuntan que el 60% de la

población adulta epiléptica y entre el 40 y el 50% de la infantil podrían padecer síndromes

que incluyen CP [Cowan et al 1989; Sánchez-Álvarez et al 2002]. En nuestro entorno, en el

estudio del área de Beziers, en el sudeste de Francia [Loiseau et al, 1990], un 63% de las

epilepsias correspondieron a síndromes con CP (56% sintomáticas, 7% criptogénicas),

alcanzando una incidencia global de 15,3 casos/100000 personas/año. Estudios posteriores


P á g i n a | 31

han arrojado cifras similares [Hauser et al, 1991; Annegers et al, 1996]. Así, en el estudio

epidemiológico de Rochester, la distribución por tipo de crisis es la que aparece reflejada

en la Figura 7.

Tonico-clónicas

generalizadas23%

Parciales simples

14%Otras generalizadas

8%Parciales sin clasificar

7%

Ausencias6%

Mioclónicas3%

No clasificables

3%

Parciales Complejas

36%

Figura 7. Distribución por tipo de crisis en la serie de Rochester, Minessota [Hauser et al, 1991]

Dentro de los síndromes con crisis parciales, la ELT constituye el grupo más frecuente,

representando al menos un tercio del total de las epilepsias de origen focal. En concreto en

el estudio ingles de Manford et al [Manford et al, 1992], un estudio prospectivo de base

poblacional que analizó un total de 594 casos sucesivos de epilepsia definitiva, el grupo de

ELT supuso un 27% del total de epilepsias focales y un 6% adicional tenían

simultáneamente focos temporales y frontales.

En líneas generales, podemos asumir que la ELT constituye el tipo de epilepsia humana

más frecuente y representa entre un 15 y un 20% de todos los tipos de epilepsia [Engel,

2001].

Una vez más, realizando una extrapolación a nuestra población más cercana, en la

provincia de Almería, con una población a 1 de Enero de 2010 de 695560 personas [cifras

del Instituto Nacional de Estadística (INE; www.ine.es), consultado el 27 de diciembre de

2010], la cifra total de epilépticos podría ser estimada entre los 4200 y los 4800 enfermos y

cada año se diagnosticarían al menos 100 enfermos más. De este conjunto total de

enfermos, entre 3000 y 3600 serían pacientes adultos y, de ellos, entre 1800 y 2100


P á g i n a | 32

correspondería a síndromes focales y no menos de 600-700 enfermos corresponderían a

ELT en adultos. Teniendo en cuenta estas cifras, nuestra muestra, que asciende a 163

pacientes podría suponer aproximadamente cuarta parte del total de pacientes con ELT en

la provincia de Almería, cálculo éste sometido a las lógicas limitaciones que un ejercicio de

extrapolación de esta naturaleza acarrea.

Una pregunta de especial interés para los objetivos de esta TD es la incidencia de la ER. No

se trata de una pregunta fácil de responder, sobretodo porque la propia definición de ER

ha estado sometida a debate a lo largo del tiempo y solo recientemente se ha llegado a un

consenso que será el que se utilice en el presente trabajo y que analizaremos más

adelante. En cualquier caso, si consideramos el total de las epilepsias, de forma gráfica, se

asume que se puede dividir en tres grandes grupos evolutivos, de acuerdo con la

categorización propuesta por Kwan y Sander en el año 2004 [Kwan & Sander, 2004] y que

podemos ver en la figura 8.

Continuacionde las crisis

30-40%

Remisión con tratamiento

20-30%

Remisión espontánea

20-30%

Figura 8. Clasificación evolutiva de la Epilepsia. Extraído de Kwan & Sander, 2004

Así, aproximadamente en un 20-30% de los pacientes epilépticos, la misma historia natural

de la enfermedad llevará a la remisión espontánea de las crisis. En un porcentaje similar se

producirá un control completo con tratamiento antiepiléptico, si bien la eliminación del

mismo puede acarrear la recurrencia de la sintomatología. El 30-40% restante de pacientes

van a seguir teniendo una epilepsia activa a pesar de todos nuestros recursos terapéuticos.

Este grupo será el integrado fundamentalmente por las ER a tratamiento médico.


P á g i n a | 33

En el estudio epidemiológico de Picot, publicado en Francia, en el que se analizaron

personas de 16 o más años, se encontró una prevalencia de ER de entre 0,94 a 1,36 casos

por cada 1000 habitantes, dependiendo de si se utilizaba una definición más o menos

estricta de la misma [Picot et al, 2008].

Volviendo a extrapolar datos de los estudios epidemiológicos disponibles en nuestro

entorno, esto supone que existen en este momento al menos 1 millón de personas con

epilepsia activa en Europa. En la provincia de Almería el número de enfermos con ER

mayores de 16 años oscilaría entre los 650 y los 950 pacientes. Estas cifras nos dan idea de

la magnitud sanitaria del problema de la ER.

Pero es que, además, las ER son frecuentemente epilepsias focales y más en concreto, ELT.

Aproximadamente el 70% de los pacientes con ER del LT, según las series quirúrgicas

disponibles, tienen una EH como sustrato patológico [Babb et al, 1987].

A ello hemos de añadir el tremendo gasto sanitario aparejado a este tipo de epilepsias. En

un estudio colaborativo recientemente dirigido desde la SEN y en el que tuvimos la

oportunidad de participar, por lo que estos datos son extrapolables a nuestra muestra, el

coste anual medio para pacientes con ER en España se situó en 6838 €; de los cuales el

72% se correspondían a gastos directos sanitarios (estancias hospitalarias, pruebas

diagnosticas, medicación), el 19.9% a gastos directos no sanitarios (apoyo social, etc.) y el

23,6% a gastos indirectos [Sancho et al, 2008; Peña et al, 2009].


P á g i n a | 34


P á g i n a | 35

CCLLAASSIIFFIICCAACCIIÓÓNN DDEE LLAASS CCRRIISSIISS YY SSÍÍNNDDRROOMMEESS EEPPIILLÉÉPPTTIICCOOSS

El afán clasificatorio de la enfermedad epiléptica es tan antiguo como su propio

conocimiento, tal y como hemos podido ver en el apartado de Historia. Sin embargo, la

última revisión oficial de la clasificación de las crisis y síndromes epilépticos de la Liga

Internacional contra la Epilepsia (ILAE), creadas para garantizar un idioma común

universalmente aceptado por los investigadores y clínicos relacionados con esta

enfermedad, data de los años 1981 [Commission on Classification and Terminology of the

ILAE, 1981] y 1989 [Commission on Classification and Terminology of the ILAE, 1989]

respectivamente.

Los Apéndices II y III incluyen estas clasificaciones, que han supuesto desde su creación un

indiscutible avance para la investigación clínica de la epilepsia. Sin embargo, dada su

antigüedad, no incorporan elementos de reciente descubrimiento y que hoy tienen gran

importancia en el conocimiento y definición de las epilepsias, como son los derivados de

las investigaciones sobre el sustrato genético, sus mecanismos fisiopatológicos, así como

de los métodos diagnósticos modernos, incluyendo las técnicas de neuroimagen [Berg et

al, 2010]. Esto ha motivado diversos intentos posteriores de reformar estas clasificaciones

[Engel et al, 2001 y 2006; Apéndice IV] que, sin embargo, no han tenido suficiente éxito.

El último informe de la Comisión de Clasificación y Terminología de la ILAE data del año

2010 [Berg et al, 2010]. En dicho informe se sugiere un cambio en la nomenclatura y en

algunos conceptos pero no en la lista de síndromes ya reconocida y aceptada en las

anteriores clasificaciones por lo que, a efectos prácticos en esta TD utilizaremos como

referencia global la nomenclatura de las crisis del año 1981 e incorporaremos algunas de

las actualizaciones sugeridas en el 2010 referentes a la clasificación de los síndromes que

comentamos a continuación.

En lo referente a la etiología subyacente, el informe del 2010 sugiere la sustitución de los

conceptos previos de Epilepsias “Idiopáticas”, “Sintomáticas” y “Criptogénicas” por los

conceptos “Genético”, “Estructural/Metabólico” y “Causa desconocida”. Sin embargo, con

vistas a la clasificación de la ELT que requerimos en esta TD, asumir de forma completa

esta clasificación sería poco útil, ya que la gran mayoría de los casos quedarían


P á g i n a | 36

encuadrados dentro del grupo de las epilepsias de origen “Estructural/Metabólico” y, por

otro lado, los casos de origen genético de ELT pertenecen a síndromes que actualmente

están siendo descritos y cuya accesibilidad al diagnóstico genético no está disponible de

forma habitual sino solo en el marco de estudios de investigación.

En lo referente al diagnóstico de Síndromes Epilépticos, la propuesta de 2010 establece

algunas novedades que consideramos de interés. Más allá de la distinción clásica entre

síndrome y enfermedad, la Comisión propone para la Epilepsia una clasificación que

distingue entre:

1. Síndromes electroclínicos. Entidades clínicas caracterizadas por un conjunto de

variables eléctricas y clínicas que las hacen fácilmente reconocibles. Se pueden

clasificar en función de la edad de inicio de los síntomas. Los principales Síndromes

electroclínicos que pueden cursar con ELT y que, por tanto, nos interesan

especialmente para los propósitos de esta TD son:

a. Epilepsias Familiares del LT.

i. Epilepsias Familiares Laterales del LT (EFLLT).

ii. Epilepsias Familiares Mesiales del LT (EFMLT).

b. Epilepsia Focal Familiar con Focos Variables (EFFFV).

2. Constelaciones epilépticas. Entidades clínicas que, aunque no son tan uniformes

como los síndromes electroclínicos, tienen una homogeneidad en función de las

lesiones estructurales subyacentes o de otras causas. Dentro de este grupo

encontramos la EMLT-EH como más relevante a los objetivos de esta TD.

Otros ejemplos de constelaciones reconocidas son el Hamartoma hipotalámico con

crisis gelásticas, la epilepsia con hemiconlvusiones y hemiplejia y el Síndrome de

Rasmussen.

3. Epilepsias de origen estructural-metabólico. Entidades clínicas con un sustrato

etiológico determinado que, sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales, no

definen un patrón constante desde el punto de vista electroclínico ni tampoco

pronóstico. Representan, por tanto, un nivel inferior de especificidad que los dos

grupos anteriores. Pueden asimilarse al concepto clásico de Epilepsias sintomáticas.


P á g i n a | 37

Dentro de este grupo distinguimos como más relevantes para nuestro estudio, los

siguientes:

a. Malformaciones del desarrollo cortical (Displasias corticales,

hemimegalencefalia, heterotopias, etc.)

b. Síndromes neurocutáneos (Síndrome de Sturge-Weber, Esclerosis tuberosa,

etc.)

c. Epilepsia de origen tumoral.

d. Epilepsia postinfecciosa.

e. Epilepsia postraumática.

f. Epilepsias de origen vascular (post-accidente cerebrovascular).

4. Epilepsias de origen desconocido. Incluye este grupo aquellas epilepsias que

tradicionalmente se habían agrupado bajo el término de epilepsias criptogénicas.

A efectos prácticos, desde el punto de vista de clasificación, los enfermos incluidos en esta

TD se clasificarán en:

• Constelación EMLT-EH. Dentro de este grupo se encuadraran también los que

hemos denominado Síndromes Electroclínicos del LT.

• Grupo de causa estructural. Posteriormente se subdividirá en diferentes sustratos

etiológicos.

• Grupo de origen desconocido (criptogénico).

Serrano-Castro P.J. LA EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL

P á g i n a | 39

LLAA EEPPIILLEEPPSSIIAA DDEELL LLOOBBUULLOO TTEEMMPPOORRAALL ((EELLTT))


P á g i n a | 40


P á g i n a | 41

AANNAATTOOMMÍÍAA EE HHIISSTTOOLLOOGGÍÍAA DDEELL CCOORRTTEEXX CCEERREEBBRRAALL NNOORRMMAALL

Comenzaremos por dar unos conceptos generales acerca de la anatomía y la histología del

cortex cerebral con especial atención a la corteza del LT.

Atendiendo a cuestiones estructurales, se distinguen tres tipos de cortex cerebral:

Neocortex, Paleocortex y Arquicortex.

El Neocortex se dispone como la porción distal del encéfalo, a lo largo de todos los lóbulos

cerebrales, incluido el LT en su porción lateral, también denominada por este motivo

neocortical. Se trata de una estructura intensamente plegada hasta el punto de que, en los

seres humanos casi dos terceras partes del neocortex están ocultas en la profundidad de

los surcos. La superficie total del neocortex humano, gracias a este plegamiento, oscila

entre los 1470 y los 2275 cm2 y puede agrupar a un número total de neuronas no inferior a

los 22800 millones [Pakkenberg & Gudersen, 1997].

Fue Ramón y Cajal quien, empleando el método de Golgi, realizó una descripción completa

de la organización intrínseca de la corteza cerebral del hombre y vertebrados, mostrando

la estructura y conexiones de los distintos tipos neuronales, su organización dendrítica y

axonal, y la disposición de los plexos de fibras aferentes y eferentes [Ramón y Cajal, 1911].

A partir de estos y otros trabajos contemporáneos, en el neocortex se distinguen las

siguientes capas estructuradas desde la más superficial a la más profunda (ver Figura 9):

• Capa I o Capa Molecular. Contiene pocos cuerpos celulares.

• Capa II o Capa Granular Externa. Compuesta por cuerpos celulares densamente

empaquetados.

• Capa III o Capa Piramidal Externa: Es una capa gruesa en la que predominan los

somas piramidales.

• Capa IV o Capa Granular Interna: Compuesta por somas piramidales y no

piramidales, densamente empaquetados.

• Capa V o Capa Piramidal Interna. Somas piramidales con disposición laxa.

• Capa VI o Capa Multiforme. Somas multiformes.


P á g i n a | 42

Figura 9. Estructura laminar del Neocortex humano. A) En un recién nacido. B) Preparado con tinción de Nils

en un adulto. C) Preparado de Vaina de mielina en un adulto. Tomado de Vogt y Vogt, 1942

Más importancia para los objetivos de nuestro trabajo tiene el conocimiento de la

estructura del Arquicortex, que da origen al hipocampo y a dos estructuras telencefálicas

relacionas: el lóbulo límbico y el septum comisural.

El término hipocampo se utiliza para designar a un abultamiento del suelo del asta inferior

del ventrículo lateral, cerca de la superficie medial del LT. Se localiza en posición craneal a

la porción medial de la circunvolución del hipocampo, donde forma una elevación curva

que se extiende por toda la longitud del suelo del asta inferior del ventrículo lateral

[Serrano-Castro et al, 1997]. Desde el punto de vista morfológico, el hipocampo puede

dividirse en tres partes: precomisural, supracomisural y retrocomisural en función de su


P á g i n a | 43

posición con relación al cuerpo calloso. Las dos primeras son estructuras vestigiales, pero

el hipocampo retrocomisural está bien desarrollado y representa la principal porción de la

formación hipocámpica. Macroscópicamente el hipocampo retrocomisural se puede

dividir a su vez en tres estructuras: el gyrus dentado, el asta de Ammon y el Subículo (ver

Figura 10).

El gyrus dentado es una banda festoneada de corteza que se relaciona caudalmente con el

subículo, lateralmente con el asta de Ammon y cranealmente con la parte incurvada del

asta de Ammon, con el alveolo y con las fimbrias del trígono [Pringle et al, 1993].

Figura 10. Sección histológica a través del cuerpo del hipocampo. El Asta de Ammon está etiquetada según la

nomenclatura de Lorente de Nó (CA1, CA2 y CA3). Modificado de Hogan, 2001.

El gyrus dentado, a diferencia de lo comentado respecto del neocortex, tiene una

estructura trilaminar, pudiéndose distinguir una capa llamada Capa granulosa, de

localización intermedia, formada por los somas densamente agrupados de las células

granulosas. Las dendritas de estas células se proyectan sobre la Capa molecular, más

superficial, donde se ramifican extensamente y sinaptan con aferentes de la corteza

Asta de Ammon

Gyrus dentado

Subículo


P á g i n a | 44

entorrinal, aferentes comisurales, axones que suben de la Capa polimórfica e

interneuronas de diferente tipo.

Los axones de las células de la Capa granulosa, por el contrario, atraviesan la Capa

polimórfica, la más profunda, y llegan al Asta de Ammon con el nombre de fibras

musgosas, de gran interés en la epileptogénesis como veremos posteriormente. Las fibras

musgosas sinaptan con excrecencias espinosas de los ejes apicales de las dendritas de las

células piramidales. Estos detalles histológicos pueden ser apreciados con sorprendente

nitidez en la Figura 5, original de Santiago Ramón y Cajal [Ramón y Cajal, 1901].

Las células granulosas son excitatorias y utilizan el ácido glutámico como neurotransmisor

primario. Sin embargo, tanto la Capa polimórfica como la Capa molecular del gyrus

dentado contienen interneuronas inhibitorias entre las que destacan las denominadas

células en cesto que inervan los somas de las células granulosas, estableciendo un circuito

inhibitorio interno. Entraremos en más profundidad en el estudio de estos circuitos en el

apartado dedicado a la epileptogénesis del LT.

El Asta de Ammon representa la mayor porción de la formación hipocámpica. El análisis

microscópico permite su diferenciación en los llamados campos del Asta de Ammon de

Lorente de Nó CA1 a CA4 que se disponen entre el subículo y el gyrus dentado [Lorente de

Nó, 1934]. El área CA1 contiene células piramidales pequeñas y también ha recibido el

nombre de sector de Sommer. El área CA2 contiene una banda estrecha de células

piramidales grandes densamente agrupadas. El área CA3 tiene una estructura similar a la

del área CA2 aunque la banda celular es más amplia. Por último el área CA4 agrupa a varios

tipos de células no piramidales y no granulosas que se disponen sin laminación apreciable

y a la que se ha llamado “end folium” o región hiliar [Serrano-Castro et al, 1997].

El Subículo constituye la tercera parte de la formación hipocámpica y se sitúa entre el Asta

de Ammon y el presubículo. Ultraestructuralmente se divide en una capa molecular

superficial y otra profunda de células piramidales. Una y otra contienen abundantes

interneuronas inmunorreactivas para el GABA. Desde el punto de vista funcional, es la

principal estructura eferente del hipocampo, proyectándose a la corteza entorrinal y a

varias estructuras subcorticales como el septum, el núcleo accumbens, el tálamo anterior,

el hipotálamo y los núcleos mamilares.


P á g i n a | 45

Las tres regiones situadas medialmente al Subículo son llamadas presubículo, parasubículo

y corteza entorrinal y poseen conexiones tan intensas con las estructuras hasta aquí

descritas que, funcionalmente, se las considera como componentes de un complejo

funcional designado como el sistema de memoria del LT [Squire & Zola-Morgan, 1991].

Una última estructura de gran importancia en algunos tipos de ELT es el denominado

Complejo amigdalino, expresión con la que nos referimos a un gran complejo nuclear

situado en la porción dorso-medial del LT, donde forma parte de las paredes rostromedial

y rostrodorsal del cuerno inferior del ventrículo lateral. Está compuesto por cuatro núcleos

esenciales divididos en dos grupos:

• Grupo cortico-medial: El más antiguo filogenéticamente y que se conforma por los

núcleos cortical y central.

• Grupo baso-lateral: En el que se distinguen los núcleos basal y lateral.

Desde el punto de vista funcional, el estímulo del cuerpo amigdalino se traduce en la

generación de emociones.

El conocimiento de las características anatómicas e histológicas del hipocampo y de sus

estructuras relacionadas así como de las conexiones entre ellas, como veremos en el

siguiente apartado, es fundamental para la comprensión adecuada de los circuitos de la

epileptogénesis.

El LT, en definitiva, presenta dos tipos diferenciados desde el punto estructural, funcional y

evolutivo de corteza cerebral, lo que permite sustentar la diferenciación clínica entre

Epilepsia Medial del LT (EMLT) y Epilepsia Lateral del LT (ELLT) también denominada

neocortical.


P á g i n a | 46


P á g i n a | 47

LLAA EEPPIILLEEPPTTOOGGÉÉNNEESSIISS EENN LLAA EELLTT

La epileptogénesis es el proceso mediante el cual un grupo de neuronas de la corteza

cerebral desarrolla una excitabilidad exagerada que le lleva a producir crisis epilépticas de

forma espontánea. Para llegar a esta situación son necesarios una combinación de

acontecimientos a nivel celular y molecular entre los que encontramos fenómenos de

gliosis y pérdida neuronal, aumento de excitabilidad a nivel de la membrana neuronal y

formación de circuitos anómalos de neurotransmisión [Ramson and Blumenfeld, 2007].

Estos mecanismos celulares que predisponen al desarrollo de epileptogénesis, se

acompañan de cambios a nivel eléctrico que acontecen en estadios muy precoces, antes

del desarrollo de epilepsia. Así, por ejemplo, en modelos de epilepsia postraumática, se ha

demostrado la existencia de puntas eléctricas interictales en el EEG que se desarrollan

inmediatamente después del traumatismo que origina el proceso y se correlacionan con la

aparición de crisis espontáneas [Sundaram et al, 1999]. Se especula con que esta actividad

eléctrica esté en relación con los cambios celulares propios de la epileptogénesis a los que

nos referimos con anterioridad.

Nuestro mejor conocimiento de los mecanismos básicos de epileptogénesis se ha obtenido

a partir de la investigación en modelos animales. Entre ellos destaca el modelo Kindling,

basado en la demostración experimental de que la reiteración a lo largo del tiempo de un

estímulo eléctrico subliminar repetido en regiones límbicas, que inicialmente causa solo

descargas subclínicas, tiende a provocar una respuesta neuronal mayor de forma

progresiva hasta ser capaz de traducirse en crisis clínicas [Goddard et al, 1969]. De alguna

manera, el modelo kindling nos brinda una explicación plausible de la progresión desde

una actividad eléctrica inicial sutil y el desarrollo posterior de un síndrome epiléptico

clínico, reproduciendo lo que acontece en la realidad. Así, durante una fase inicial, la

estimulación eléctrica induce descargas focales sin manifestación clínica pero en sesiones

consecutivas, comienzan a registrarse postdescargas en el EEG de la corteza, el hipocampo

y la amígdala, alteraciones en la morfología de las puntas y manifestaciones conductuales

más complejas en los animales de experimentación, como automatismos orofaciales y de


P á g i n a | 48

las patas delanteras y levantamiento con pérdida de equilibrio, hasta progresar a crisis

generalizadas [Goddard, 1967].

Los cambios celulares involucrados en el modelo kindling son múltiples, incluyendo

alteraciones en las vías de mensajeros intracelulares, en el balance de neurotransmisores,

en la expresión de canales iónicos, y en la morfología y ultraestructura neuronal [Giblin &

Blumenfeld, 2010]. No entra en el objetivo de esta TD el análisis pormenorizado de estos

cambios. Sirva decir que hay evidencias suficientes para considerar que un estimulo

eléctrico repetitivo de baja intensidad en determinadas zonas de la corteza cerebral es

capaz de provocar alteraciones a nivel celular que incrementen la excitabilidad neuronal

hasta el punto de generar una actividad epiléptica espontánea.

A los efectos de los objetivos de esta TD, interesa especialmente tratar los conocimientos

acerca de la epileptogénesis que acontece en las estructuras mesiales de los LT y que

conducen al síndrome de EMLT-EH.

Hoy es conocido que las diferentes regiones del cerebro manifiestan distinta propensión a

generar y propagar actividad eléctrica en base a factores propios como la densidad

neuronal, las propiedades intrínsecas de membrana, la distribución laminar de las

neuronas y los patrones de interconexión neuronal. El hipocampo es una estructura

especialmente predispuesta a la generación de crisis porque sus regiones fundamentales

que hemos analizado desde el punto de vista estructural en el apartado anterior (Asta de

Ammon con sus subregiones CA1, CA2 y CA3, subículo y cortex entorrinal) están

interrelacionadas a través de conexiones unidireccionales excitatorias glutamatérgicas.

A esto hemos de añadir que las neuronas de la región CA3 tienen una capacidad intrínseca

de producir potenciales de acción en forma de salvas que aumentan la hiperexcitabilidad

de este circuito [Traub et al, 1991].

En condiciones normales las células de la Capa granulosa del gyrus dentado reciben sus

aferencias excitatorias mayores a través de la “vía perforante” desde el cortex entorrinal,

que puede ser considerada como el mayor input excitatorio que llega al hipocampo. Esta

“vía perforante” también estimula algunas interneuronas situadas en el gyrus dentado,

entre ellas las ya conocidas fibras musgosas (excitatorias) y células en cesto (inhibitorias).


P á g i n a | 49

Las fibras musgosas, como ya explicamos, son los axones de las células de la Capa

granulosa del gyrus dentado y se proyectan sobre las células piramidales del área CA3 y a

las interneuronas del área CA3 y CA4 (hilus). Sin embargo, no tiene sinapsis recurrentes

sobre sí mismas en condiciones fisiológicas.

Las células en cesto, por su parte, sí que se proyectan nuevamente sobre las células de la

Capa granulosa estableciendo un fenómeno de inhibición retrógrada de gran importancia

para el funcionamiento fisiológico del hipocampo.

Una de las hipótesis más aceptadas para explicar la epileptogénesis en la EMLT es el

modelo de excitación recurrente, que establece que las crisis son consecuencia de un

estado de hiperexcitabilidad de las células del gyrus dentado resultado de alteraciones del

circuito secundaria a una ramificación aberrante de las fibras musgosas que, en este caso,

sí se proyectan directamente sobre el gyrus dentado sin intercambiar con las neuronas en

cesto. La consecuencia final de este circuito aberrante sería una excitación neuronal

autoperpetuada a través de un circuito reverberante que ha perdido su sistema intrínseco

de regulación, representado por las células en cesto con capacidad inhibitoria. La existencia

de estos circuitos aberrantes de fibras musgosas se ha demostrado en modelos animales

de EMLT [Babb et al, 1991; Franck et al, 1995; White et al, 2002].

En la figura 11 se representan estos circuitos normales y aberrantes que subyacen la

epileptogénesis en el hipocampo.


P á g i n a | 50

Figura 11. Esquema fisiopatológico conexiones en hipocampo humano. Modificado de Sharma et al, 2007,

con permiso.

Otra consecuencia de esta hiperexcitabilidad mantenida son procesos de apoptosis

demostrados histológicamente sobre las zonas especialmente vulnerables del Asta de

Ammon (sobre todo las regiones CA1 y CA3) en casos de EH. El vector químico implicado

en estos procesos de apoptosis sería, nuevamente el Acido glutámico. Es de destacar la

ausencia de conexiones fisiológicas en número relevante de las fibras musgosas con la

región CA2 del Asta de Ammon, lo que podría explicar el porqué esta zona permanece

como respetada.

El hecho de que el punto inicial de esta hipótesis de epileptogénesis es la estimulación de

la vía perforante, con la consiguiente estimulación reverberante de las células de la Capa

granulosa del gyrus dentado, puede proporcionar una explicación fisiopatológica al


P á g i n a | 51

concepto de la progresividad clínica tan debatida del síndrome de EMLT-EH y cuya

consistencia clínica también investigaremos en esta TD.

La verosimilitud de esta hipótesis de epileptogénesis viene avalada por la existencia de un

modelo animal capaz de reproducir, a través de la estimulación prolongada de la vía

perforante en ratas, tanto la patología hipocampal típica como la epileptogénesis

[Bumanglag & Sloviter, 2008].

Por último, existen también evidencias de que lesiones extrahipocampales, sobre todo

cuando se trata de lesiones temporales, son capaces de provocar descargas que se

proyectan de forma independiente sobre el hipocampo, a través de la vía perforante,

reproduciendo en último extremo el esquema fisiopatológico que lleva a la génesis de la

alteración ultraestructural que acabamos de explicar. Esta sería la base fisiopatológica que

podría explicar la existencia de la denominada patología dual (ver página 47).

Se puede afirmar que, a día de hoy, sigue siendo válido el esquema de epileptogénesis que

nuestro grupo propuso en el año 1997 [Serrano-Castro et al, 1997] según el cual, en los

casos de EH primaria, el evento fisiopatológico primario sería la pérdida neuronal de

células de la Capa granulosa del gyrus dentado, tal vez como una respuesta a noxas

acontecidas durante la infancia precoz, mientras que en los casos de patología temporal

neocortical (patología dual) el evento inicial sería la activación de la vía perforante desde

descargas extrahipocampales.

Pero todos estos cambios funcionales deben ser correlacionados con los hallazgos que a

nivel de la estructura de receptores de membrana también se han encontrado en las

muestras de EH. En resumen, los principales cambios descritos en la literatura son los

siguientes:

1.- Alteración estructural de los receptores NMDA del glutámico que conducen a una

prolongación del tiempo de apertura del canal iónico para el Sodio, aumento de la

sensibilidad para los agonistas glutamatérgicos y descenso de la sensibilidad al Mg

[Lieberman & Mody, 1994].

2.- Cambios específicos en la ultraestructura de otros tipos de receptores del Glutámico

como los Receptores AMPA [Babb et al, 1996], los Receptores ionotrópicos del Kainato

[Mathern et al, 1998] y los receptores metabotrópicos [Lie et al, 2000].


P á g i n a | 52

3.- Mayor sensibilidad al Zn de los receptores del GABA-A. Este hallazgo tiene una especial

significación funcional, pues es capaz de explicar el bloqueo de estos receptores ya que las

fibras musgosas aberrantes son capaces de segregar Zn [Mody & Pearce, 2004].

El conjunto de estos cambios pueden explicar los mecanismos a nivel molecular que

vehiculizan la génesis de los circuitos aberrantes que hemos descrito y que constituyen la

explicación básica de la epileptogénesis en la EH.

Aunque existen otros modelos de epileptogénesis, su grado de comprensión no es tan alto

como en el que acabamos de explicar y no están tan directamente relacionados con el

tema de esta TD, motivo por el que no son tratados en profundidad aquí. El lector puede

tener ampliación de los mismos en revisiones más exhaustivas [Viviani et al, 2003; Ballabh

et al, 2004; Papadopoulos et al, 2007; Ransom & Blumenfeld, 2007; Ravizza et al, 2008;

Pitkanen et al, 2009; Serrano-Castro & De la Peña, 2009].


P á g i n a | 53

LLAA EEPPIILLEEPPSSIIAA MMEESSIIAALL DDEELL LLÓÓBBUULLOO TTEEMMPPOORRAALL ((EEMMLLTT))

A. LA EMLT CON ESCLEROSIS HIPOCAMPAL (EH)

1. Histopatología de la EMLT-EH:

Durante mucho tiempo, la EMLT-EH ha sido contemplada como una única entidad desde el

punto de vista histológico. Sin embargo, hoy se sabe que existe una amplia variabilidad en

los patrones histológicos asociados con este síndrome epiléptico tanto a nivel hipocampal

como en otras localizaciones del sistema límbico e incluso en otras estructuras del cerebro

[Thom et al, 2010].

El patrón de EH constituye el hallazgo más habitual en muestras quirúrgicas de pacientes

con EMLT [Blumcke et al, 2009]. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que, bajo este

apelativo genérico, existen varios patrones histológicos reconocibles y que podemos

resumir así:

1.- EH clásica: Caracterizada por pérdida neuronal selectiva en la región CA1 de Lorente de

Nó y en la zona del hilus (Área CA4).

3.- EMLT tipo 2: Caracterizada por una pérdida selectiva en la región CA1 (Sector de

Sommer).

2.- EMLT tipo 3 (end folium sclerosis): Caracterizada por una pérdida neuronal primaria a

nivel del hilus (región CA4) de forma exclusiva.

4.- EH completa: Caracterizada por una pérdida neuronal que no se restringe al hilus

terminal y la región CA1, sino que también incluye el área CA3 y el gyrus dentado dentro

del hipocampo y zonas adyacentes como cortex entorrinal, gyrus parahipocampal o

complejo amigdalino [Serrano-Castro et al, 1997].

5.- Esclerosis amigdalina aislada: Caracterizada por un respeto de todas las estructuras

hipocámpicas y afectación selectiva del complejo amigdalino.

En todos los casos existe una constante: la preservación de la región CA2 de Lorente de No,

tal y como ya describió Margerison en sus trabajos clásicos [Margerison & Corsellis, 1966]

El patrón de EMLT tipo 3 o end folium sclerosis es menos fiablemente identificable a través

de técnicas de neuroimagen que los otros patrones [Van Paesschen et al, 1997a]. Los


P á g i n a | 54

patrones tipo 2 y 3 se han asociado con un peor pronóstico postquirúrgico [Thom et al,

2010].

La Figura 12, extraída de Thom et al, 2010, muestra el aspecto histológico de estos tres

tipos de EH.

Figura 12. Diferentes patrones histológicos de la EMLT-EH. A) Patrón de pérdida selectiva en región CA1

(EMLT tipo 2). B) Patrón de pérdida selectiva en región hiliar (end folium sclerosis). C) EMLT forma clásica,

con afectación de región CA1 y región hiliar. D) Esclerosis total del hipocampo. Extraído de Thom et al, 2010

con permiso de John Wiley and Sons.

Las muestras quirúrgicas de pacientes con EMLT-EH, sin embargo, en algunas ocasiones

muestran la existencia de más de una lesión dentro del LT. A esta situación se ha

denominado en la literatura con el término patología dual y parece ser más frecuente en

pacientes con un tipo de ELT de inicio precoz [Mohamed et al, 2001].


P á g i n a | 55

La frecuencia de la patología dual depende de la definición. Si consideramos solo lesiones

macroscópicas, la serie de Babb & Brown encontró una incidencia de un 13% [Babb &

Brown, 1987] mientras que si se incluyen lesiones microscópicas, estas cifras suben a un

30% [Levesque et al, 1991]. En esta TD consideraremos la definición más exigente,

considerando solo las lesiones macroscópicas evidenciables a nivel extrahipocampal en

técnicas de neuroimagen.

2. Semiología de las crisis en la EMLT-EH.

La EMLT es un síndrome epiléptico con personalidad propia desde el punto de vista clínico

y semiológico hasta el punto de que existen algunas características diferenciales entre las

crisis que aparecen en este síndrome respecto de otros tipos de EMLT [Saygi et al, 1994].

Las crisis más frecuentes en el seno de la EMLT-EH son las crisis parciales con afectación de

conciencia (CPC o tipo I.B en la terminología de la Clasificación de la ILAE) [Commission on

Classification and Terminology of the ILAE, 1981]. Analizaremos las características más

habitualmente presentes en las crisis de la EMLT:

• Auras epilépticas:

En un porcentaje cercano al 90%, las crisis se preceden de auras epilépticas que, como ya

sabemos, representan crisis parciales simples (CPS) y cuya semiología puede tener valor

localizador [French et al, 1993]. La existencia de auras aisladas (crisis tipo I.A) puede ser

una característica definitoria de la EMLT pero no necesariamente de la EMLT-EH.

El aura más frecuentemente descrita en la EMLT es la denominada aura visceral

epigástrica, descrita por los pacientes como una sensación a nivel epigástrico (nudo, calor,

hambre, etc.) con características ascendentes. En cualquier caso, aunque su valor

localizador es claro y hay constatación experimental de su relación con la EMLT-EH

[Kotagal et al 1991; Gil-Nagel & Risinger, 1997], existen evidencias de que también en

pueden aparecer en el contexto de epilepsias extratemporales [Henkel et al, 2002].

Penfield y Jasper obtuvieron auras epigástricas al estimular la cisura de Silvio, el área

frontal intermedia superior y motora suplementaria, y la ínsula [Penfield & Jasper, 1954].

Trabajos posteriores con estimulación con electrodos profundos, involucraron otras zonas

entre las que se encontraban la amígdala, el hipocampo, el uncus temporal, el área


P á g i n a | 56

olfatoria, el globo pálido, la cápsula interna y el tálamo en la producción de sensaciones

abdominales de este tipo [Van Buren, 1963].

La sensación de miedo es otra de las auras frecuentes en la EMLT-EH y en ocasiones se le

ha atribuido un valor lateralizador hacia hemisferio no dominante y específicamente en

región amigdalina [Hermann et al, 1992; Cendes et al, 1994; Biraben et al, 2001].

Otras auras que pueden aparecer en este síndrome, aunque de forma mucho más

infrecuente, son las auras experienciales o cognoscitivas, englobando dentro de estas una

serie de auras durante las cuales se produce una alteración de la percepción de la realidad

interna o externa. Los pacientes pueden encontrarse repentinamente en una situación ‘de

ensoñamiento’ en la que se sienten raros o perciben como irreal el mundo que les rodea.

Esta categoría de auras incluye fenómenos dismnésicos, cognitivos, afectivos, ilusionales y

alucinatorios [Fernández-Torre, 2002]. Los fenómenos dismnésicos consisten en episodios

de distorsión de los recuerdos que pueden originar sensaciones de familiaridad (déjà vu,

déjà entendu, déjà vecu, déjà pensé) a los que se ha atribuido un valor localizador a nivel

temporal anterior de hemisferio no dominante [Palmini & Gloor, 1992] o extrañeza (jamais

vu, jamais entendu, jamais vecu), y fenómenos de recolección rápida de experiencias

pasadas (visión panorámica) [Serrano-Castro et al, 1998; Fernández-Torres, 2002].

El pensamiento forzado puede encuadrarse en este tipo de auras experienciales y se le

supone un origen en estructuras límbicas temporales o frontales del hemisferio dominante

[Méndez et al, 1996].

Hasta un 10% de las crisis originadas en LT pueden precederse de experiencias

emocionales entre las que se han descrito el miedo, odio, depresión, vergüenza, alegría,

amor o placer sexual. Su valor localizador no es completo salvo en el caso del miedo, como

ya hemos visto.

En general, las auras experienciales sugieren a un origen temporal extrahipocampal y su

presencia debe hacernos pensar en la posibilidad de una ELLT.

Algo similar podemos afirmar de auras ilusionales, tanto visuales del tipo de alteraciones

del tamaño (macropsias/micropsias), de la forma, del color, del movimiento o de la

distancia, a las que se atribuye un origen en regiones temporales laterales posteriores,

aunque no es descartable que puedan raramente aparecer también en la EMLT [Serrano-


P á g i n a | 57

Castro et al, 1998] como auditivas (deformaciones de volumen, tono o carácter) que

localizan en región temporal neocortical superior.

Las alucinaciones olfatorias (crisis uncinadas) acontecen en las series entre el 3 y el 12% de

los pacientes con ELT [Serrano-Castro et al, 1998] y su origen se ha localizado en el uncus

del hipocampo, en región temporal anteromesial, si bien también puede localizar a nivel

extratemporal, en corteza olfatoria frontal basal.

Algunas auras pueden no tener correlato en la experiencia del sujeto que, por tanto, es

incapaz de definirlas o describirlas.

Por último, existen algunas auras cuya presencia debe hacernos pensar siempre en un

origen extratemporal. Las más importantes son: Auras somatosensoriales (sugieren foco

parietal), auras visuales elementales (foco parieto-occipital), auras vertiginosas (foco

extratemporal no especificado) o sensación difusa de calor (foco frontal).

• Afectación del nivel de conciencia:

Como hemos referido previamente, en la gran mayoría de los casos (aunque no en todos),

durante las crisis de la EMLT existe afectación del nivel de conciencia. Este hecho ha

encontrado aún una explicación definitiva desde el punto de vista fisiopatológico. La

experiencia con electrodos profundos ha llevado a la hipótesis de que, para que produzca

una pérdida de conciencia durante una crisis es necesario que haya una afectación de

estructuras límbicas bilaterales [Gloor et al, 1980; Hoffmann et al, 2008].

Sin embargo, recientemente existe otra teoría a la que se ha llamado “hipótesis de

inhibición de redes” en la que se postura que la pérdida de conciencia durante una CPC de

LT acontece por una extensión de la crisis a estructuras subcorticales de línea media y de

troncoencéfalo que provocan una desactivación cortical [Englot & Blumenfeld, 2009].

• Conducta motora automática:

Las crisis del LT con frecuencia empiezan con una inhibición de la actividad motora

propositiva que es sustituida por manifestaciones conductuales de aspecto “automático”

en forma de movimientos semipropositivos y coordinados a las que se ha denominado

automatismos. Aunque tradicionalmente se ha relacionado con un estado de deterioro del

nivel de conciencia, hoy se sabe que este no es un requisito imprescindible para su

aparición [Alarcón et al, 1998].


P á g i n a | 58

Los automatismos oro-alimentarios (chupeteo, deglución, etc.) son muy característicos

aunque no patognomónicos de la EMLT, siempre que aparezcan después de un aura

epigástrica, de miedo o síntomas psíquicos [Delgado-Escueta et al, 1992; Gil-Nagel &

Risinger, 1997].

Los automatismos manuales de manoseo o búsqueda también son frecuentes en la EMLT

[Foldvary et al, 1997] aunque su presencia ha sido relacionada en otras series con ELLT [Gil-

Nagel & Risinger, 1997].

Por último, existen otros automatismos más complejos cuyo origen es más diverso, aunque

también pueden ocurrir en el seno de la EMLT.

• Conducta motora no automática:

Se ha descrito la existencia de desviación de cabeza y ojos en el contexto de la EMLT con

un valor lateralizador relacionado con el momento de presentación de la misma a lo largo

de la crisis de forma que una desviación cefálica u ocular al inicio de la crisis suele marcar

un origen ipsilateral al foco epileptogénico mientras que si ocurre en los momentos finales

de la misma, sugiere un origen contralateral [Jayakar et al, 1992].

Otro tipo de conducta motora que se ha descrito en la EMLT son las posturas distónicas,

que aparecen en un porcentaje que oscila entre el 15 y el 70% de los casos y que

lateralizan sistemáticamente al lado contralateral [Kotagal et al, 1989].

También se ha descrito el vómito ictal, que se ha relacionado con origen en LT derecho

[Kotagal et al, 1991] y el parpadeo unilateral, de los ojos, que también lateraliza al mismo

lado [Benbadis et al, 1996].

Como ya hemos comentado previamente, algunas investigaciones han demostrado que

existen sutiles diferencias entre las crisis típicas del síndrome de EMLT-EH y otros tipos de

EMLT [Saygi et al, 1994; Pfänder et al, 2002]. Así, se han descrito tres características que

suelen aparecer en la EMLT-EH y no en EMLT de origen neoplásico, que son:

1. Presencia de automatismos ipsilaterales de presentación precoz (en los primeros 60

segundos de la crisis).

2. Posturas distónicas contralaterales de aparición tardía.

3. Presencia de automatismos oroalimentarios y ausencia de automatismos en

miembros inferiores.


P á g i n a | 59

Existen muy pocos estudios que analicen el significado pronóstico de la presencia de estos

datos clínicos.

El estudio de Heuser et al (Heuser et al, 2009], tratando de identificar características

clínicas semiológicas relacionadas con el espectro patológico de la EH identifica una serie

de características que, de manera indirecta, podrían ser relacionadas con refractariedad,

entre las que indica la presencia de CPS, los eventos ictales de naturaleza psiquiátrica, y la

presencia ictal de sintomatología autonómica [Heuser et al, 2009].

3. Diagnóstico por Neuroimagen de la EMLT-EH.

La EMLT-EH tiene unas características neurorradiológicas en técnicas de RM convencional

bien conocidas y descritas en la literatura desde hace más de 20 años [Jackson et al, 1990]

que podemos resumir de la siguiente manera:

1.- Atrofia del hipocampo, sugerida por los siguientes hallazgos.

• Pérdida de volumen del hipocampo

• Pérdida de las digitaciones hipocampales así como de la definición de la estructura

interna.

• Incremento del tamaño del asta temporal del ventrículo lateral.

2.- Alteración de señal.

• Hipointensidad de las estructuras hipocampales en secuencias T1-Inversion

Recovery (T1-IR).

• Hiperintensidad de las estructuras hipocampales en secuencias T2-IR.

3.- Dato adicional: Esclerosis de la amígdala y/o atrofia de las estructuras del gyrus

hipocampal o del resto del cortex temporal.

En la Figura 13 vemos la imagen de RM típica en uno de nuestros enfermos diagnosticados

de EMLT-EH.


P á g i n a | 60

Figura 13. Imagen de RM en un enfermo con EMLT-EH de hipocampo izquierdo de nuestra serie. Secuencias

coronales Flair. Se muestra la zona en la que se aprecia la alteración de señal y la atrofia característica de la

EMLT-EH.

La capacidad de la RM para detectar estas anomalías varía en función del protocolo de

estudio empleado así como de las características del equipo empleado. Existen evidencias

contrastadas en la literatura que demuestran que la utilización de un protocolo específico

de estudio aporta información que puede pasar desapercibida en un estudio estándar.

En la Tabla II mostramos las características básicas del protocolo específico de RM.


P á g i n a | 61

Secuencias Adquisición

Bloque 3D-T1 Adquisición 3D-GE en T1 con cortes de <1,5 mm y

vóxel isotrópico. Cortes axiales (opcionalmente

coronales o sagitales)

Cortes axiales EPI-GE o GE Cortes oblicuos en la dirección del hipocampo de

todo el cerebro de 4-5 mm de espesor.

Cortes coronales T2 Cortes oblicuos perpendiculares al hipocampo de

todo el cerebro de 3 mm de espesor.

Cortes coronales FLAIR Similar al anterior.

Opcional Cortes axiales FLAIR // Cortes axiales T2

Tabla II. Protocolo básico de estudio de epilepsia en RM estructural. EPI = Secuencia de eco planar. GE: Eco

de gradientes. FLAIR: Fluid Attenuation Inversion Recovery [Modificado de Donaire & García-Morales, 2010].

La pérdida de volumen del hipocampo afecto así como el incremento de señal pueden ser

cuantificados a través de técnicas de volumetría del LT y relaxometría T2 respectivamente

[Jack, 1994; Sánchez-Álvarez et al, 2000]. Estas técnicas han sido ampliamente utilizadas

para fines de investigación y sus resultados demuestran que existe una correlación inversa

entre el volumen del LT y la señal detectada [Kälviäinen et al, 1997]. Parece bien

establecido que la pérdida de volumen se correlaciona con pérdida neuronal, una de las

características histológicas que, como hemos visto, es definitoria del patrón de EH. Sin

embargo, el origen de la alteración de señal no parece tan claro, habiéndose establecido la

hipótesis de que podría estar en relación con un incremento de células gliales en el

hipocampo afecto [Briellmann et al, 2002]. Sin embargo, también parece haber evidencia

suficiente de que, en manos de neurorradiólogos expertos, el simple análisis visual de un

protocolo especifico de epilepsia es capaz de identificar la EH en, al menos, un 90% de

casos histológicamente verificados [Woermann, 2010].

Pero además de los hallazgos típicos de la EH, los estudios con protocolo específico de

epilepsia muestran capacidad para detectar las principales lesiones con capacidad

epileptogénica que podemos encontrar en la ELT, como son los trastornos del desarrollo


P á g i n a | 62

cortical (TDC), los tumores de estirpe glial de bajo grado (astrocitomas grado I/II y los

oligodendrogliomas), los tumores de estirpe neuronal (gangliogliomas, gangliocitomas y los

tumores neuroepiteliales disembrioblásticos), la encefalomalacia postraumática y las

malformaciones vasculares (sobre todo los angiomas cavernosos).

Además de la RM convencional, existen algunas técnicas especiales de RM que pueden

contribuir al diagnostico por imagen de la EMTL-EH. Citaremos alguna de ellas:

Relaxometría T2: Técnica que permite cuantificar los cambios de señal en secuencias T2 en

ELT. Se utiliza fundamentalmente en la EH cuando los cambios de señal evaluados

visualmente en secuencias T2 no son definitivos. Los tiempos de relajación en T2 en

pacientes con este tipo de epilepsia se encuentran prolongados en comparación con

controles y son medibles mediante esta técnica.

Espectroscopia por RM: Se trata de una técnica no invasiva capaz de investigar metabolitos

cerebrales que pueden estar alterados en pacientes con epilepsia. Aporta, en este sentido,

una información bioquímica que puede complementar la información “estructural” de la

RM convencional. Esta información puede tener un valor especial a la hora de delimitar los

márgenes de la región epileptogénica, uno de los objetivos básicos del estudio

prequirúrgico de la epilepsia focal [Suhy et al, 2002].

Los metabolitos de mayor interés en el estudio de la EMLT son el N-Acetil-Aspartato (NAA)

y los metabolitos que contienen Colina (Cho) y Creatina (Cr) y el de Mioinositol (mI).

En el registro de una Espectroscopia podemos identificar un pico de NAA que se identifica

habitualmente como específico de neuronas [Urenjak et al, 1993]. Su presencia, por tanto,

es interpretada como dato sugestivo de viabilidad neuronal.

Por el contrario, los picos de Cr, Cho y mI son sugestivos de la existencia de fenómenos de

gliosis, pues es en estas células donde se concentran estos metabolitos [Urenjak et al,

1993]. Por este motivo, el perfil típico de la EH en esta técnica incluye una reducción del

pico NAA y un incremento de los picos de Cr y mI fundamentalmente [Najm et al, 1998].

El papel de la Espectroscopia por RM puede ser interesante a la hora de identificar el foco

epiléptico en pacientes con ELT refractaria sin anomalías estructurales en RM estructural

[Li et al, 2000], aunque a día de hoy su uso queda restringido por la falta de experiencia en


P á g i n a | 63

muchos centros así como por la existencia de algunos estudios que le imputan una baja

especificidad en sus resultados [Najm et al, 1998; Serles et al, 2001].

Tractografía: Es una técnica que se basa en la DTI (difussion tensor imaging) que permite

visualizar las conexiones de la sustancia blanca cerebral y así inferir las posibles conexiones

estructurales que puedan existir entre distintas regiones cerebrales. Se ha demostrado que

los pacientes con ELT tienen un menor número de conexiones en el lóbulo patológico. Esta

técnica, además, puede ser empleada en cirugía de epilepsia para evitar la resección de

tractos motores o visuales [Toledano, 2011].

4. Neurofisiología en la EMLT-EH.

Electroencefalografía de superficie: Existen una serie de estudios clásicos que permitieron

delinear un patrón característico en EEG de superficie del síndrome de EMLT-EH

[Williamson et al, 1993; Gambardella et al, 1995; Ebner & Hoppe, 1995].

Los datos uniformemente señalados en estos estudios son los siguientes:

1.- Presencia de alteraciones paroxísticas interictales en región temporal anterior y

electrodos F7-F8. Estas alteraciones pueden ser estrictamente unilaterales en más de un

50% de los casos o bilaterales de forma independiente con predominio de un lado hasta en

un 42%; en estos casos el lado predominante suele identificar el del origen de las crisis

[Williamson et al, 1993]. Otras series han encontrado la aparición de puntas

independientes bilaterales en un porcentaje mucho más alto, de hasta el 25-35%,

sobretodo en casos refractarios [Hamer et al, 1999]. La existencia de unilateralidad estricta

se ha esgrimido como factor de buen pronóstico quirúrgico [Radhakrishnan et al, 1998]. En

cuanto a la frecuencia de aparición, en la serie de Gambardella et al, el 95% de pacientes

con EMLT-EH presentaron algún tipo de actividad paroxística, sea uni o bilateral.

Es importante señalar que el registro interictal durante la vigilia es normal en un 50% de

los pacientes con ELT, pero que la utilización de determinados mecanismos de activación

como la privación de sueño, el registro durante el sueño y la realización de estudios

repetidos así como la utilización de electrodos temporales anteriores hace que este

porcentaje se reduzca significativamente, sobretodo en casos de EMLT-EH [Kanner et al,

2002].


P á g i n a | 64

De especial interés es el hecho constatado de que la privación de sueño ejerce un potente

efecto activador de en los registros EEG [Malow et al, 1999]. Generalmente esta actividad,

cuando es unilateral, es concordante con la localización del área epileptogénica.

Debe ser tenido en cuenta que la mayoría de los datos disponibles sobre registros EEG

interictales en ELT provienen de series quirúrgicas y, por tanto, pueden estar sesgados y no

ser representativos del conjunto de enfermos con este tipo de epilepsia.

2.- El tipo de actividad paroxística predominante son los elementos irritativos (puntas u

ondas agudas) y/o ondas lentas. Más del 90% de los pacientes en los que se detecta

actividad irritativa de este tipo sufre crisis epilépticas [Westmoreland, 1996], si bien hemos

de saber que la punta temporal anterior tampoco es patognomónica de la ELT, ya que

también puede encontrarse como fenómeno interictal en epilepsias extratemporales,

sobre todo cuando la zona epileptogénica se encuentra a nivel orbito-frontal [Quesney,

1992].

En la Figura 14 vemos un ejemplo de actividad intercrítica en uno de nuestros enfermos

con EMLT-EH.


P á g i n a | 65

Figura 14. Registro intercrítico en un enfermo con EMLT-EH de nuestra serie. Se visualiza una punta en

derivaciones temporales anteriores derechas.

3.- En los registros ictales se suele detectar una atenuación inicial de la actividad de fondo,

seguido de una actividad rítmica focal en rango theta con máxima amplitud en electrodos

temporales basales, precedida o no por un enlentecimiento hipersincrónico bilateral

[Risinger et al, 1989]. La identificación de este patrón durante los 30 primeros segundos de

las crisis hace sospechar la existencia de un foco en estructuras mesiales con una certeza

del 85-90% [Kanner et al, 2002].

5. Neuropsicología en la EMLT-EH

Las características fundamentales del síndrome de EMLT-EH desde el punto de vista

neuropsicológico son las siguientes:

1.- Afectación de la memoria declarativa [Hermann et al, 1997]. Es la característica

neuropsicológica fundamental del síndrome y se produce independientemente de la edad


P á g i n a | 66

de debut de las crisis, si bien en aquellos enfermos con debut más precoz la afectación de

memoria tiende a ser generalizada.

En los casos de debut más tardío, sí se pueden establecer diferencias según la

lateralización. Así, la EMLT-EH izquierda se asocia preferentemente con afectación de la

memoria y del aprendizaje verbal mientras que los casos derechos tienden a provocar

déficits en memoria visual y/o memoria no verbal [Gleissner et al, 1998]. Sin embargo esta

última relación no ha sido demostrada de forma tan consistente como en el caso de la

memoria verbal. Este hecho puede estar en relación con la evidencia de que las redes

neuronales implicadas en la memoria no verbal tienen una distribución más bilateral que

las relacionadas con la memoria verbal, que suelen estar más restringidas a LT dominante.

Tanto las estructuras mesiales del LT como las neocorticales contribuyen de manera

diferenciada a los procesos necesarios para la memoria. Así, la consolidación y

recuperación de material verbal depende de estructuras mesiales mientras que las

estructuras neocorticales intervienen en el procesamiento. Por este motivo, la existencia

de una afectación del recuerdo tardío estaría más en relación con disfunción de

estructuras mesiales.

2.- Afectación de funciones frontales: Es relativamente frecuente encontrar en casos de

EMLT-EH déficits neuropsicológicos que hay que localizar más allá de la zona

epileptogénica temporal. Lo más frecuente es la existencia de alteraciones en test

ejecutivos de función frontal, en relación a una probable disrupción de la conectividad

normal de lóbulos temporales con estructuras anteriores [Martin et al, 2000].

3.- Deterioro cognitivo global: Los pacientes con un debut precoz de las crisis suelen

presentar un deterioro generalizado reflejado en una menor Coeficiente Intelectual global.

Este hecho ha sido interpretado como el resultado de una interferencia de la reiteración de

crisis y también probablemente de la medicación antiepiléptica con el normal desarrollo

cerebral.

No debemos olvidar que en la mayoría de las ocasiones al déficit neuropsicológico

atribuible al síndrome clínico hay que añadir un cierto deterioro dependiente de los

tratamientos antiepilépticos utilizados que, de forma contundente, han demostrado tener

efecto deletéreo a este nivel, sobre todo cuando son usados en régimen de politerapia.


P á g i n a | 67

6. La progresividad clínica de la EMLT-EH

Este es un tema sometido a amplio debate. Las razones que apoyan la existencia de una

progresividad clínica de este síndrome son los siguientes:

1.- Los procesos fisiopatológicos de muerte neuronal y reorganización sináptica típicos de

la EMLT-EH se retroalimentan con la reiteración de crisis [Mathern et al, 1995; Babb et al,

1999]. Tal y como pudimos ver en la Figura 11, la proliferación aberrante de las fibras

musgosas proporciona la base histológica para la creación de un circuito reverberante

patológico una de cuyas consecuencias son los fenómenos de muerte neuronal. Este

circuito constituye una base teórica a la hipotética progresividad del síndrome.

2.- Existe un periodo de tiempo silente en la evolución clínica de estos enfermos desde los

factores de riesgo (vg CF) y el debut de la clínica [French et al, 1993]. Es lógico pensar que

ese periodo silente desde el punto de vista clínico sería un periodo activo desde el punto

de vista patogénico.

3.- Es frecuente que cuando la resección quirúrgica se realiza tras mucho tiempo de

epilepsia activa, persistan CPS (auras aisladas) después de la intervención, lo que sugiere

la posibilidad de que, en estos casos, la zona epileptogénica se haya extendido más allá de

los márgenes del hipocampo esclerótico y subsista tras la cirugía [Panayiotopoulos, 2005].

Junto a ello, no existe duda de que alguno de los modelos animales de esta enfermedad,

como el modelo kindling es claramente progresivo [Sutula et al, 1998].

Recientemente, se han publicado evidencias que apoyan efectivamente la existencia de

una progresividad también en relación a las anomalías estructurales detectables a través

de pruebas de neuroimagen en este síndrome. Así, existen estudios prospectivos de

neuroimagen que demuestran que en casos de EMLT-EH, existe una progresión a lo largo

del tiempo del grado de atrofia en hipocampo, amígdala y cortex entorrinal [Bernasconi et

al, 2005]. Se ha demostrado, además, que la atrofia cortical está relacionada directamente

con la duración de la epilepsia en pacientes con ELT de duración mayor de 14 años

[Bernhardt et al, 2009].

Sobre la posible progresividad también de la afectación neuropsicológica existe debate.

Diversos autores apoyan que existe un cierto grado de discapacidad neuropsicológica que

es prevenible por la cirugía, indicando que estaría en relación con la reiteración de las crisis


P á g i n a | 68

[Novelly et al, 1984]. En cualquier caso, tal y como hemos visto en el apartado dedicado a

la Neuropsicología de la EMLT-EH, sí es cierto que existen alteraciones neuropsicológicas

mayores en los casos de mayor tiempo de evolución.

La existencia de estas evidencias de progresividad clínica de la EMTL-EH debería ser un

estímulo para no retrasar la decisión quirúrgica en casos que cumplan criterios de

refractariedad a tratamientos médicos.

B. LA EMLT CON ETIOLOGÍAS DIFERENTES A LA EH

Aproximadamente un 35% de los pacientes con EMLT tienen etiologías subyacentes

diferentes de la EH [O’brien et al, 1996]. Dentro de este subgrupo de pacientes, las

etiologías más frecuentemente encontradas en la literatura son [Harvey et al, 1997]:

• TDC: Sobretodo las displasias corticales focales (DCF) y las áreas de polimicrogiria.

• Tumores gliales: Astrocitomas, oligodendrogliomas, gangliogliomas y Tumores

disembrioblásticos neuroepiteliales.

• Malformaciones vasculares (MV): Angiomas cavernosos y Malformaciones Arterio-

Venosas (MAV).

• Esclerosis tuberosa (ET).

• Porencefalias postraumáticas

• Porencefalias vasculares

• Gliosis postencefalíticas

• Lesiones de origen infeccioso: Neurocisticercosis o tuberculomas cerebrales.

En la gran mayoría de los casos, el diagnóstico de estas patologías puede ser garantizado

por estudios dirigidos de RM, que alcanzan para este objetivo una sensibilidad superior al

90% [Mohamed & Lüders, 2000]. En las figuras 15-18 se ven algunos ejemplos de nuestra

serie.


P á g i n a | 69

Figura 15. RM de un paciente de nuestra serie mostrando un área de DCF a nivel temporal lateral izquierda.

Figura 16. RM de un paciente de nuestra serie mostrando una lesión compatible con un tumor glial de bajo

grado a nivel temporal medial izquierdo.


P á g i n a | 70

Figura 17.RM de un paciente de nuestra serie mostrando una lesión compatible con un tumor

neuroectodérmico en LT izquierdo.

Figura 18.RM de un paciente de nuestra serie mostrando una lesión compatible con una Malformación

vascular en LT derecho.


P á g i n a | 71

Los registros EEG de superficie no difieren de lo relatado para los casos de EMLT-EH,

aunque en aquellos casos con EMLT de origen tumoral se ha descrito una mayor

representación de descargas interictales [Hamer et al, 1999].


P á g i n a | 72


P á g i n a | 73

EEPPIILLEEPPSSIIAA LLAATTEERRAALL DDEELL LLTT ((EELLLLTT))

Las ELLT, también conocidas como epilepsias neocorticales del LT, son un tipo de epilepsia

diferenciable, hasta cierto punto, de las EMLT en base a sus características clínicas así

como por su espectro etiológico [Florindo et al 2006]. Aunque no existen estudios

definitivos, podemos afirmar que se trata de una minoría dentro de las ELT, representando

con toda probabilidad menos del 10% del total de las ELT [Williamson & Engel, 2008].

Desde el punto de vista clínico o semiológico, probablemente la existencia de conexiones

recíprocas entre el neocortex lateral del LT pueden explicar la similitud que existe entre

ambos tipos de ELT, siendo difícil establecer una diferencia nítida entre la expresión clínica

de una y otra. De hecho, existen algunas revisiones sistemáticas que concluyen que no

existe ninguna característica semiológica patognomónica de este tipo de epilepsias

[Walczak, 1995]. A pesar de ello, la literatura reconoce algunos datos cuya presencia nos

pueden alertar sobre la posibilidad de que nos encontremos ante una ELLT:

1. Las auras con sintomatología experiencial o sensorial especial (auditiva, vertiginosa

o visual con alucinaciones complejas) son más frecuentes en la ELLT [Williamson &

Spencer, 1986], aunque es cierto que también se han reportado en EMLT [French et

al, 1993; Saygi et al, 1994].

2. Las manifestaciones motoras son más frecuentes en la ELLT que en la EMLT y

cuando aparecen en la EMLT suele consistir en posturas distónicas contralaterales

al foco epiléptico [Williamson & Engel, 2008].

3. Las conductas automáticas son menos frecuentes en las ELLT que en las EMLT.

4. La evolución a crisis generalizadas es más frecuente en las ELLT que en las EMLT.

5. Algunos hallazgos neurofisiológicos y de neuroimagen pueden ayudar a diferenciar

entre ambos tipos de epilepsia, como se ha explicado en el apartado dedicado a la

neurofisiología de la EMLT-EH [Ebersole, 1996; Hamer et al, 1999]

6. Los pacientes con ELLT tienen menos frecuentemente antecedentes de CF que los

pacientes con EMLT. Hay datos sugestivos de la posible existencia de un sustrato

genético común para el síndrome de CF y la EMLT [Baulac et al., 2001; Claes et al.,

2004]


P á g i n a | 74

También existe una diferencia desde el punto de vista del perfil neuropsicológico, como ya

fue explicado en el apartado de neurospicología del síndrome de EMLT-EH. Así,

característicamente en las ELLT existe menos grado de afectación de memoria que en las

que afectan a estructuras mesiales.

El perfil etiológico es muy similar al señalado para las EMLT con etiologías diferentes de la

EH y al listado de etiologías allí señalado nos remitimos.

Existe, por último, controversia acerca de la respuesta al tratamiento quirúrgico en este

tipo de epilepsias, existiendo estudios que no encuentran diferencia con la EMLT

[Burgerman el al 1995] frente a otros que hablan de un peor pronóstico postquirúrgico

[Hajek et al, 1993].


P á g i n a | 75

LLAASS EEPPIILLEEPPSSIIAASS FFAAMMIILLIIAARREESS DDEELL LLTT ((EEFFLLTT))

Aunque, como hemos visto hasta el momento, la ELT es prototípicamente una condición

adquirida, existe en los últimos años una evidencia creciente de que existe una

predisposición genética a desarrollar determinados tipos de ELT [Ottman, 1989], hasta el

punto que las diferentes propuestas de clasificación de síndromes epilépticos a partir del

año 2001 siempre han reconocido la existencia de formas genéticas de ELT [Engel et al,

2001; Apéndice IV].

Actualmente están bien caracterizados los siguientes tipos de ELT de base genética:

1. Epilepsias Familiares Laterales del LT (EFLLT):

Este grupo de epilepsias de origen genético fueron descritas por vez primera en el año

1995 [Ottman et al, 1995] y a partir de ese momento se ha referido a ellas con las

denominaciones ELLT Autosómica Dominante (ELLTAD) o Epilepsia Parcial con

características auditivas Autosómica Dominante (EPCAAD).

Se trata de un síndrome con herencia Autosómica Dominante con un grado de penetrancia

incompleta que se sitúa entre el 70% y el 80% y en el que la edad de debut es

heterogénea, variando entre 1 y 60 años.

La sintomatología incluye CPS, generalmente con sintomatología auditiva y generalización

tónico-clónica secundaria. Este patrón se produce en casi dos tercios de los pacientes y el

aura auditiva suele incluir sonidos simples o distorsión de sonidos en la mayoría de las

ocasiones y, eventualmente, también sonidos algo más complejos, como música o voces.

Menos frecuentemente pueden aparecer auras visuales complejas (17%), psíquicas (16%),

autonómicas (12%), vertiginosas (9%) y sensitivas de otro tipo (13%) [Michelucci et al,

2003].

Los registros EEG interictales suelen mostrar anomalías intercríticas generalmente

lateralizadas a LT izquierdo y asociar alteraciones en los potenciales evocados auditivos y

en los test de escucha dicótica [Brodtkorb et al, 2005; Pisano et al., 2005].

Los estudios de neuroimagen por RM en este tipo de epilepsias son normales, aunque

estudios de investigación con técnicas especiales han sugerido la posibilidad de la


P á g i n a | 76

existencia un sustrato malformativo a nivel histológico en estructuras neocorticales del LT

izquierdo [Tessa et al, 2007].

En un 50% de las familias descritas se ha encontrado un sustrato genético común,

consistente en una mutación a nivel del gen LGI1 (locus 10q24) [Kalachikov et al, 2002]. Se

han descrito más de una treintena de mutaciones puntuales en dicho gen aunque el

mecanismo por el que estas mutaciones provocan epilepsia es desconocido. El producto

biológico de dicho gen es una proteína que recientemente se ha relacionado con la

modulación funcional de los canales del potasio presinápticos Kv1 [Schulte et al, 2006], si

bien, también se ha relacionado con procesos de desarrollo cortical [Gabellini et al, 2006].

2. Epilepsias Familiares Mesiales del LT (EFMLT):

El Síndrome de EFMLT ha sido dividido recientemente en tres grandes grupos

[Gambardella et al, 2009]:

• EFMLT benigna sin CF ni EH: Fue el primer subtipo de EFMLT en ser descrito como

una enfermedad frecuentemente identificada en grandes series de gemelos

[Berkovic et al, 1996]. Estos pacientes característicamente debutaban durante la

adolescencia o etapa de adulto precoz, presentaban CPS con aura psíquica o

autonómica y no se asociaba con EH o antecedentes de CF. Las CPC son poco

frecuentes en este subtipo de Epilepsia y los registros EEG no suelen mostrar

Descargas Epileptiformes Interictales (DEI) [Berkovic et al, 1996]. No se ha descrito

ningún locus relacionado con este tipo de epilepsia.

• EFMLT con EH: Kobayasi et al, en el 2003, llamó la atención sobre la existencia de

un grupo de EFMLT con buena evolución pero que se asociaban con hallazgos

radiológicos compatibles con EH [Kobayashi et al, 2003]. Este subtipo se caracteriza

por la heterogeneidad en cuanto a manifestaciones clínicas o antecedentes de CF,

aunque la mayoría de los pacientes también tienen un curso benigno en cuanto a

control de las crisis. La semiología de las crisis no se diferencia del síndrome de

EMLT-EH clásico.


P á g i n a | 77

El patrón histológico de los escasos ejemplos de EFMLT con EH que fueron

operados fue similar al de los casos esporádicos [Gambardella et al, 2009].

Tampoco se ha descrito ningún locus genético relacionado con este subtipo de

epilepsia familiar.

• EFMLT con CF: El tercer subtipo de EFMLT se caracteriza por la existencia de un

antecedente constatado de CF y ha sido descrito en dos familias [Baulac et al, 2001;

Claes et al, 2004]. Precisamente estas descripciones sirvieron como fundamento

teórico para la hipótesis que ya hemos comentado de la existencia de un sustrato

genético común para la ELT y el síndrome de CF de la infancia

Es conocido que mutaciones de los genes implicados en la codificación de

subunidades del canal del sodio (SCN1A ó SCN1B) pueden dar lugar a un fenotipo

caracterizado por CF. Algunos de estos enfermos, durante su etapa adulta pueden

desarrollar una EFMLT. Así, Colosimo et al, recientemente ha comunicado una

familia italiana bastante amplia con un síndrome de CF de la primera infancia que,

en un porcentaje alto de ocasiones desarrollaron una EMLT durante la etapa adulta

y en la que se identifico un sustrato genético común consistente en una mutación

sin sentido en el gen codificador del canal del sodio SCN1A [Colosimo et al, 2007].

En estos enfermos, nuevamente, el síndrome tiene una evolución benigna y no se

suelen encontrar evidencias radiológicas de EH.

En cualquier caso, es evidente que todos los subtipos de EFMLT son formas benignas de

ELT, por lo que es de esperar que estas formas tengan poca representatividad dentro del

grupo de ER del LT.


P á g i n a | 78


P á g i n a | 79

EELL TTRRAATTAAMMIIEENNTTOO DDEE LLAA EELLTT

A. TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS

El tratamiento clásico de la Epilepsia en general y de la ELT en particular se fundamenta en

la utilización de forma crónica FAE que actúan disminuyendo el umbral de excitabilidad de

la membrana neuronal y, consecuentemente, de la posibilidad de generación de crisis

epilépticas de manera espontánea.

Sensu estricto, el término FAE no es apropiado para las sustancias habitualmente utilizadas

en el tratamiento de la epilepsia, ya que su función no pasa de ser meramente sintomática

y no abordan cuestiones relacionadas con la génesis de la epilepsia. Sería en este sentido

más apropiado hablar de “fármacos antiictogénicos” y reservar el de “fármacos

antiepileptogénicos” o “antiepilépticos” para aquellas moléculas capaces de actuar

durante la fase de epileptogénesis [Serrano-Castro & De la Peña, 2010].

Como fue expuesto en el apartado dedicado a la Historia de la Epilepsia, la evolución de la

farmacoterapia antiepiléptica en las últimas décadas ha sido espectacular, lo que ha

llevado a que en los 17 últimos años hayan recibido aprobación para su uso en la práctica

clínica un total de 12 nuevos FAE o FAE de segunda generación (Ver Figura 6).

Obviamente, estos FAE son diferentes desde el punto de vista de su mecanismo de acción,

de su farmacología y de su espectro antiepiléptico.

En líneas generales se pueden realizar una serie de consideraciones acerca de la

farmacoterapia antiepiléptica como las siguientes:

1.- A pesar del auge de la investigación farmacológica antiepiléptica que hemos expuesto,

ningún FAE en la actualidad cumple todas las características exigibles al FAE ideal,

entendiendo como tal a aquel fármaco útil para todos los tipos de crisis y síndromes

epilépticos, con un perfil farmacológico adecuado, con nulas interacciones farmacológicas

y con un porcentaje bajo de efectos adversos.

2.- No existen comparaciones directas entre todos los FAE disponibles que nos permitan

clasificarlos en función de su eficacia frente a las Crisis Parciales, expresión fundamental de

la ELT. Sí existen algunos ensayos controlados que comparan entre sí varios FAE clásicos o

algunos de segunda generación con los clásicos, pero la información que nos proporcionan


P á g i n a | 80

es insuficiente para tomar una decisión bien fundada [Guía Andaluza de Epilepsia, 2009].

Recientemente la ILAE ha publicado una revisión sistemática muy rigurosa sobre el

tratamiento antiepiléptico en la epilepsia de reciente comienzo. En este análisis se llega a

la conclusión de que el diseño de la mayoría de los estudios no es adecuado para

fundamentar la práctica clínica [Glauser et al, 2006].

3.- Las principales Guías de Práctica Clínica establecen unas preferencias de uso en función

de las características específicas del paciente. En la Tabla III exponemos las

recomendaciones correspondientes que aparecen en la Guía Andaluza de Epilepsia 2009:

Grupo de pacientes Opción

preferente

Opción alternativa ER

Adultos en general LTG, OXC CBZ, GBP, LEV, TPM, VPA CLB, PGB, ZNS

Niños LTG, OXC CBZ, GBP, LEV, TPM CLB, PGB, ZNS

Ancianos LEV, LTG GBP OXC, PGB,

TPM, VPA, ZNS

Mujer en edad fértil LTG CBZ, LEV, OXC, TPM CLB, GBP, PGB,

VPA, ZNS

Tabla III. Recomendación de FAE para el tratamiento de las Crisis Parciales por grupos especiales de

pacientes. Guía Andaluza de Epilepsia 2009.

4.- A pesar de la profusión de la farmacoterapia antiepiléptica, lo cierto es que la

proporción de pacientes con ER a día de hoy sigue oscilando en torno al 30-40% del total

(Ver figura 8; Kwan & Sander, 2004).

En función de estos datos, es obvio que, en un momento determinado de la historia

natural del enfermo con ELT, en caso de no conseguir el control de las crisis, se debe

plantear la posibilidad de alternativas no farmacológicas.


P á g i n a | 81

B. TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS

Cirugía de la epilepsia:

Como describimos en el apartado dedicado a la historia de la epilepsia, los orígenes de la

cirugía de la epilepsia casi se remontan a los orígenes de la cirugía propiamente dicha y

preceden incluso a los primeros tiempos de tratamiento farmacológico moderno de la

epilepsia.

En cualquier caso, a día de hoy, y refiriéndonos en concreto a la cirugía de la ELT, podemos

afirmar que se trata del tratamiento no farmacológico más acreditado en función de sus

buenos resultados, que vienen avalados por un Ensayo Clínico Controlado [Wiebe et al,

2001] y múltiples otros estudios de menor grado de evidencia científica de forma que

podemos considerarlo un procedimiento consagrado por la práctica clínica. No en vano, la

cirugía de la epilepsia es recomendada por las principales Guías de práctica clínica en

pacientes que no hayan respondido al tratamiento farmacológico en un tiempo prudencial

(recomendación de grado A) [Engel et al, 2003].

Existen algunos síndromes en los que la cirugía de la epilepsia puede ser especialmente

rentable y a los que se ha dado en denominar “síndromes quirúrgicamente remediables”.

Entre ellos, el más relevante por número y resultados es el constituido por pacientes

afectos de EMLT-EH, en los que las tasas de curación tras lobectomía temporal pueden ser

superiores al 90% [Wiebe et al, 2001; Benbadis et al, 2000; Téllez-Zenteno & Dhar, 2007].

Como ha quedado claro en las páginas precedentes, este es el tipo de epilepsia humana

más frecuente, la más refractaria a FAE y probablemente la más fácil de diagnosticar por

métodos no invasivos.

La ELLT también es subsidiaria de planteamientos quirúrgicos, aunque existen evidencias

de su peor pronóstico postquirúrgico [Spencer et al, 2003].

La cirugía de la ELT ha alcanzado su mayor popularidad y expansión a lo largo de la última

década, debido a la gran precisión diagnóstica, la menor invasividad de la evaluación

prequirúrgica y el avance en las técnicas quirúrgicas actuales [Sánchez-Álvarez, 2005].

Las dudas sobre la persistencia a largo plazo del beneficio de la cirugía de la epilepsia

parecen ser desmentidas por series recientes que atestiguan que la gran mayoría de


P á g i n a | 82

pacientes sometidos de forma correcta a cirugía de la ELT siguen sin crisis al cabo de años

de seguimiento [McIntosh et al, 2004].

A pesar de todo ello, también es cierto que la cirugía de la epilepsia, incluso en el caso de

la ELT está infrautilizada y cuando se recurre a ella, suele ser después de años de

tratamientos farmacológicos infructuosos [Berg et al, 2004]. El tratar de encontrar

argumentos clínicos y de pruebas complementarias para evitar este retraso constituye el

problema fundamental que aborda esta TD.

Desde el punto de vista técnico, la EMLT-EH responde bien a la cirugía

independientemente de si la resección engloba los dos tercios anteriores del LT

(lobectomía temporal anterior) o si lo que se realiza es una amigdalohipocampectomía

selectiva, si bien este último procedimiento se asocia a una mejor preservación de las

capacidades cognitivas, por lo que es el procedimiento de elección en casos de que la

patología esté confinada a estructuras temporales mesiales.

Estimulación del Nervio Vago (ENV): Es otro procedimiento consagrado en la práctica

clínica, que se utiliza en enfermos con ER no candidatos a cirugía.

La ENV consiste en la liberación de estímulos eléctricos intermitentes según parámetros

establecidos sobre el nervio vago del paciente y cuyos parámetros son ajustados en

función de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. Además de la estimulación

basal que, de manera automática, se produce, el paciente puede ser instruido para usar un

imán capaz de provocar un estímulo eléctrico con el fin de abortar una crisis.

La ENV ha demostrado capacidad para inducir disminución en la frecuencia de las crisis y

también mejoría en los parámetros de calidad de vida del enfermo epiléptico [Cramer et al,

2001].

Otros procedimientos no farmacológicos se encuentran actualmente en fase de

investigación y desarrollo. Entre ellos podemos mencionar la Estimulación Cerebral

Profunda (ECP), la Estimulación cortical y la Estimulación Magnética Transcraneal. Se

puede encontrar información ampliada sobre estos procedimientos en nuestro trabajo

publicado en 2010 [Serrano-Castro & De la Peña, 2010].

LLAA RREEFFRRAACCTTAARRIIEEDDAADD EENN LLAA EELLTT

Serrano-Castro P.J. LA REFRACTARIEDAD EN LA EPILEPSIA DEL LT

P á g i n a | 84


P á g i n a | 85

EELL CCOONNCCEEPPTTOO DDEE RREEFFRRAACCTTAARRIIEEDDAADD EENN EEPPIILLEEPPSSIIAA

El concepto de ER, a pesar de su trascendencia, no ha conseguido consenso internacional

inequívoco hasta muy recientemente. Ello ha supuesto importantes dificultades derivadas

de la imposibilidad para comparar los resultados de estudios que asumían diferentes

versiones de esta definición así como para establecer las recomendaciones prácticas de

ellos derivadas [Perucca, 1998; Berg et al, 2006; Arzimanoglou & Ryvlin, 2008]. En la Tabla

IV se muestra un resumen de las principales definiciones que distintos grupos de trabajo

han empleado a lo largo de los años.

AUTOR Nº DE FAE

FALLADOS

FRECUENCIA DE CRISIS CRITERIOS TEMPORALES

Dlugos et al, 2001 2 Cualquiera < 6 meses libres de crisis a los

dos años del diagnóstico.

Sánchez-Álvarez et al,

2002

2 y una

asociación

Cualquiera que

interfiera con la

calidad de vida

2 años. Menos en situaciones de

especial gravedad.

Camfield et al, 2003 3 Una crisis cada 2

meses

1 año.

Arts et al, 2004 2 Cualquiera < 3 meses libre de crisis.

Berg et al, 2006

(Dos versiones)

2 1) Promedio > 1

crisis/mes

2) Sin requisito

1) 18 meses con < 3 meses sin

crisis

2) Al fallo del 2º FAE

Callaghan et al, 2007 2 1 crisis/mes Crisis en los 3 últimos meses.

Picot et al, 2008 2 Promedio > 1

crisis/mes

1) Durante 18 meses

2) En el último año.

Tabla IV. Características de algunas definiciones de ER o epilepsia de difícil control utilizadas en los últimos

anos [extraído de Sánchez-Álvarez & Gil-Nagel, 2010]

Recientemente, la ILAE constituyó una comisión de trabajo cuyo objetivo fue precisamente

solucionar este problema. Fruto de los trabajos de esta comisión fue la publicación de un

consenso de la ILAE sobre el tema [Kwan et al, 2010].


P á g i n a | 86

En dicho consenso se define ER como aquella en la que “no se han conseguido una

evolución libre de crisis epilépticas tras dos ensayos terapéuticos de FAE, bien en

monoterapia o en combinación, que sean apropiados al tipo de de epilepsia y tomados

de forma adecuada” [Kwan et al, 2010].

Para acreditar que se cumplen las condiciones exigidas en la definición, proponen un

análisis individual de cada enfermo en dos niveles:

Nivel I: Califica como es la “respuesta a una intervención terapéutica” dividiendo cada caso

en 3 categorías: “1” Libre de crisis; “2” No libre de crisis; “3” Indeterminado.

Cada categoría debe ser posteriormente clasificada en función de la existencia o no de

efectos adversos de la intervención terapéutica: “A” Sin efectos adversos”; “B” Con efectos

adversos; “C” Indeterminado.

Así, un enfermo determinado puede recibir una gama de calificaciones que van desde 1A

(libre de crisis y sin efectos adversos de la medicación) hasta el 2B (con crisis y con efectos

adversos de la medicación).

Para poder adscribir la evolución a las categorías “1” o “2”, es necesario que la

intervención terapéutica sea apropiada para el tipo de epilepsia (entendiendo como tal

aquella fundamentada en, al menos, un ensayo clínico controlado) y adecuada

(entendiendo por este requisito que debe tratarse de una intervención aplicada durante

un tiempo y a unas dosis suficientes para poder ser valorada; en párrafos sucesivos nos

referiremos con más detalle a este concepto).

En caso de que no se cumplan estos requisitos, la evolución quedará categorizada como

“3” Indeterminado. Igual ocurre con la presentación de efectos adversos.

Aunque la calificación de tratamiento “adecuado” puede estar sometida a debate, lo cierto

es que según las Guías de Práctica Clínica más habituales en nuestro entorno [Glauser et al,

2006; Guía Andaluza de Epilepsia, 2009] el tratamiento inicial de una epilepsia tras su

diagnóstico debe ser la monoterapia con un FAE que haya demostrado eficacia para ese

tipo de crisis y/o síndrome epiléptico. Si, a pesar de ello, se repiten las crisis, se

incrementará la dosis y en el caso de que persistan o aparezcan signos de intoxicación se

cambiará por otro FAE en monoterapia. Si se produce fracaso terapéutico con este


P á g i n a | 87

segundo FAE, se podrá cambiar a un tercer FAE en monoterapia o iniciar tratamiento con

dos FAE (politerapia).

Nivel II: En este nivel, la Comisión de la ILAE aborda propiamente la definición de

refractariedad, exigiendo para dicho calificativo la existencia de un fallo de dos propuestas

terapéuticas consideradas apropiadas y bien toleradas que pueden ser tanto en

monoterapia como en combinación para conseguir un estado libre de crisis sostenido.

Con respecto a la duración del intervalo libre de crisis para aplicar el concepto de

“sostenido”, argumenta la Comisión que es necesario conocer la frecuencia de crisis

previas a la instauración del tratamiento de manera que tener una certeza completa de

que ha existido un efecto positivo en el control de la crisis de una intervención terapéutica,

la duración del tiempo libre de crisis debe ser tres veces superior al mayor intervalo entre

crisis previo a la instauración del tratamiento, siempre que este intervalo sea inferior a un

año. Por ejemplo, si un paciente tiene un intervalo libre de crisis de seis meses, un periodo

de 18 meses sin crisis seria un periodo razonable para determinar que el FAE ha sido

efectivo. Esta regla no puede aplicarse cuando se trate de un paciente que haya sido

tratado tras una sola crisis, o cuando las crisis sean muy esporádicas, puesto que si el

intervalo entre crisis epilépticas es, por ejemplo, de dos años, la necesidad de esperar seis

anos no es práctica.

Parece razonable, en cualquier caso, no considerar eficaz una intervención que no

garantice, como mínimo un periodo de un año sin crisis. Es por ello que la comisión

considera valorable la ausencia de crisis durante un tiempo mínimo superior a tres veces el

tiempo entre crisis más largo en el último año previo a la instauración del tratamiento, o

bien un tiempo de 12 meses tras el inicio del tratamiento, eligiendo el periodo más largo.

Asumiendo las posibles críticas que, ya en sus primeros meses de existencia, ha recopilado

esta definición, consideramos que se trata de un instrumento operativo para

homogeneizar la definición de ER y, en consecuencia, decidimos utilizarlo en la presente

TD.


P á g i n a | 88


P á g i n a | 89

BBAASSEESS FFIISSIIOOPPAATTOOLLÓÓGGIICCAASS YY GGEENNÉÉTTIICCAASS DDEE LLAA RREEFFRRAACCTTAARRIIEEDDAADD

Existen tres hipótesis que han tratado de explicar el desarrollo de refractariedad a FAE:

Alteración de redes neuronales, Alteración de proteínas de transporte de fármacos

(hipótesis farmacocinética o “de transporte”) y Alteración de la diana terapéutica

(hipótesis farmacodinámica o “de diana”) [Sánchez-Álvarez, Serrano-Castro & Serratosa,

2007].

A) Hipótesis de alteración de redes: Trata de explicar el desarrollo de refractariedad por la

formación de circuitos anómalos de neurotransmisión. Es especialmente adecuada para los

casos de EMLT-EH, situación en la que, como hemos explicado en las secciones anteriores,

aparecen unos circuitos reverberantes patológicos en el hipocampo, bien identificados

desde el punto de vista histológico y contra los que la acción antiictógena de los FAE

disponibles no es eficaz. Diversos estudios experimentales parecen apoyar esta hipótesis

[Remy & Beck, 2006; Löscher et al, 2006; Löscher, 2008].

B) Hipótesis “de transporte”: Defiende la existencia de una alteración cualitativa y/o

cuantitativa de las proteínas transportadoras de los FAE a través de la membrana neuronal

que provoca su incapacidad para alcanzar la diana terapéutica.

Generalmente esta resistencia al transporte de fármacos no se produce sobre un FAE

concreto, sino sobre un conjunto de los mismos con determinadas peculiaridades

químicas. A este fenómeno ha sido denominado multirresistencia a fármacos (“multidrugs

resistance” o MDR).

Las proteínas transportadores están codificadas por genes que pertenecen a la súper

familia de genes ABC (“ATP-binding cassette proteins”), de la que se conocen siete

subfamilias en el ser humano [Dean et al, 2001]. Varios genes pertenecientes a las

subfamilias ABCB, ABCC y ABCG están implicados en la resistencia a múltiples fármacos. En

concreto, las proteínas que han demostrado un papel importante en la resistencia a

fármacos son la P-glicoproteína (P-gp), los diferentes subtipos de MRP (“multidrug-

resistance associated protein”), la BCRP (“breast cancer-resistance protein”) y la MVP

(“major vault protein”). Todas ellas catalizan un transporte activo dependiente de ATP de


P á g i n a | 90

variadas moléculas no relacionadas químicamente, entre las que se incluyen numerosos

fármacos.

La P-gp (codificada por el gen MDR1 o ABCB1) fue la primera descrita y es la más conocida.

Funciona como una bomba, unidireccional y dependiente de energía, que expele

sustancias hidrofóbicas al exterior celular, situadas en la membrana plasmática,

disminuyendo su entrada, ó en el interior de la célula, expulsándolas de la misma [Kwan &

Brodie, 2005].

Tishler et al, en 1995 demostraron que los niveles de expresión de ARNm de MDR1, en

muestras de tejido cerebral pertenecientes a pacientes intervenidos por ER estaban muy

elevados con respecto a muestras de cerebro normal y lanzaron la hipótesis de que la falta

de respuesta a FAE en los pacientes con ER podía ser debida a una penetración y

concentración intracerebral de FAE disminuida [Tishler et al, 1995]. La demostración de

que existe una llamativa sobre expresión de P-gp en las células endoteliales cerebrales de

un grupo de ratas con modelo de ELT que no responden a FB confirmó la hipótesis de la

presencia y relación de las proteínas trasportadoras con la ER [Volk et al, 2005].

El hecho de que algunas de estas proteínas se encuentren también presentes en

elementos gliales y neuronales ha motivado que se especule con la existencia de una

“segunda barrera” a nivel de los elementos celulares del parénquima cerebral, que

actuarían conjuntamente con la barrera hematoencefálica en el acceso limitado de

determinados fármacos al SNC [Dallas et al, 2006].

Siddiqui et al. identificaron un polimorfismo en la posición 3435 en el gen ABCB1 (o MDR1)

asociado con la ER, con independencia del tipo de epilepsia o FAE usado; al comparar 200

pacientes con ER con 115 pacientes epilépticos controlados con FAE y con 200 sujetos

control, los pacientes con ER tuvieron más probabilidad de tener el genotipo CC en la

posición 3435 de ABCB1 que el genotipo TT, estando el genotipo CC asociado con una

expresión incrementada de la P-gp [Siddiqui et al, 2003]. No obstante, el polimorfismo de

C3435T por sí solo es improbable que sea la causa directa de la ER, porque es silente, y por

otro lado, otros autores no han corroborado estos resultados y en concreto, en


P á g i n a | 91

poblaciones de pacientes con ER comparadas con pacientes con epilepsia controlada, no se

ha encontrado ninguna asociación entre el polimorfismo de C3435T en el gen MDR1 y ER

[Tan et al, 2004; Sills et al, 2005]. Estos resultados controvertidos hacen que, en este

momento, exista una laguna de conocimiento sobre el verdadero papel que estos

mecanismos pudieran tener en el desarrollo de Resistencia a FAE.

C) Hipótesis farmacodinámica o “de diana”: En ésta, el elemento clave es la existencia de

una alteración estructural o funcional, innata o adquirida, de las moléculas que actúan

como ligandos de los FAEs y a través de los cuales, éstos pueden ejercer su mecanismo de

acción. La alteración de la diana puede ser determinada genéticamente

(farmacorresistencia intrínseca) o bien desarrollarse a lo largo del tiempo en relación con

factores exógenos (farmacorresistencia adquirida).

Dentro de la farmacorresistencia intrínseca, a su vez, es necesario diferenciar entre la

secundaria a síndromes epilépticos fármacorresistentes per se de base genética frente a

inicialmente epilepsias no refractarias, genéticas o no, en las que una alteración genética

sobreimpuesta condiciona farmacorresistencia. En la mayoría de estos últimos el sustrato

genético se corresponde con polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs).

La farmacorresistencia adquirida está en relación con los aún poco comprendidos

mecanismos de plasticidad de la diana molecular.

Estas tres hipótesis no son excluyentes entre si y es bastante probable que en un enfermo

concreto con ER puedan coexistir dos o las tres para explicar su escasa respuesta a FAE.

Pero es que, además de estas tres hipótesis, existen evidencias de que otros mecanismos

pueden también jugar un papel, si no generador, si facilitador de la aparición de

farmacorresistencia en epilepsia. Entre ellos cabe destacar la alteración de los mecanismos

de captación de L-DOPA en ganglios basales [Bouilleret et al, 2005] y de los mecanismos de

regulación de la homeostasis del cloro y del potasio a nivel tisular [Gorji et al 2006],

además de alteraciones específicas en determinados genes involucrados con la

susceptibilidad a las crisis epilépticas.

Serrano-Castro P.J. MARCO TEÓRICO

P á g i n a | 93

MMAARRCCOO TTEEÓÓRRIICCOO


P á g i n a | 94


P á g i n a | 95

MMAARRCCOO TTEEÓÓRRIICCOO

Como ha quedado suficientemente discutido en la parte teórica de esta TD, la ELT es el

tipo de epilepsia humana más frecuente, representando entre un 15 y un 20% de todos los

tipos de epilepsia [Engel, 2001]. Además entre un 20 y un 40% de todas las ELT se

comportan como ER a tratamiento médico [Cockerell et al, 1997; Kwan & Sander, 2004].

Estos enfermos son subsidiarios de alternativas terapéuticas no farmacológicas entre las

que la más acreditada es la cirugía de la epilepsia, que ha demostrado su capacidad para

conseguir la remisión completa de las crisis en casos de ER de LT en un porcentaje que

oscila entre el 40 y el 90% de los casos en función del sustrato patológico [Spencer & Hugh,

2008]. En concreto, la efectividad de la lobectomía temporal anterior para ER del LT fue

confirmada por un Ensayo Clínico Controlado [Wiebe et al, 2001] y la evidencia disponible

derivada de un metaanálisis reciente que resume un total de 20 publicaciones indica que

en pacientes adecuadamente seleccionados con ER del LT, la combinación de cirugía con

tratamiento médico tiene 4 veces más posibilidades de conseguir eliminar completamente

las crisis que el tratamiento médico aislado [Schmidt & Stavem, 2009].

El momento en el que se debe plantear la cirugía en pacientes con ER del LT es un tema

sometido a debate, aunque cada vez los expertos apoyan una fecha más precoz para la

decisión quirúrgica en base a las siguientes evidencias:

1.- La EMLT-EH, que es el tipo de ELT más frecuentemente refractario podría comportarse

como un síndrome progresivo, en función, entre otros factores, de la reiteración de crisis.

Esta evolución solo podría hipotéticamente ser detenida con recursos no farmacológicos

como la cirugía [Jokeit & Ebner, 1999; Helmstaedter & Elger, 2009]. Además, este hecho es

especialmente relevante en niños, pues afecta a edades críticas para la adquisición de

habilidades cognitivas [Berg et al, 2006]. Nos remitimos al capítulo de Progresividad clínica

de la ELT en esta misma TD.


P á g i n a | 96

2.- El retraso de la cirugía en enfermos con ER del LT implica la utilización a largo plazo

tratamientos médicos complejos en régimen de politerapia. Esta situación acarrea per se,

un deterioro cognitivo y sistémico secundario a los efectos adversos crónicos atribuibles a

los FAE que terminan repercutiendo de manera directa en la calidad de vida del enfermo

epiléptico [Berto, 2002; Carreño, 2008; Serrano-Castro & Aguilar-Castillo, 2011].

3.- Existen evidencias de que la reiteración de crisis y los tratamientos antiepilépticos

tienen un coste dramático desde el punto de vista social y laboral habiendo sido

relacionado con el alto grado de aislamiento social, fracaso académico y falta de

consecución de objetivos laborales y vitales del enfermo epiléptico [Engel, 2004; Serrano-

Castro, 2005].

4.- Por último, la reiteración de crisis supone un incremento en la mortalidad global del

enfermo epiléptico [Sperling et al, 1999; Tomson et al 2008]. Así, una comparación entre

las tasas de mortalidad estandarizadas para la población general indican que los pacientes

con ER tienen un riesgo de muerte que es 16 veces superior a lo esperado en niños desde 1

a 14 años y 2 veces superior a los pacientes con edad comprendida entre los 55 y 72 años

[Racoosin et al, 2001].

A pesar de todo ello, lo cierto es que, en la práctica clínica actual los enfermos que acceden

a recursos quirúrgicos, por término medio, no lo hacen antes de los 20 años de evolución

de la enfermedad [Engel et al, 2003]. No en vano, el paciente promedio sometido a cirugía

de la Epilepsia en países desarrollados está en la 4ª década de su vida y accede a dicho

recurso tras haber sido sometido a muchos más de dos ensayos terapéuticos infructuosos

[Berg, 2008], circunstancia ésta que, como sabemos, condiciona el diagnóstico actual de

refractariedad [Kwan et al, 2010].

El conocimiento y la identificación en cada paciente de forma individual de los factores

clínicos o derivados de pruebas complementarias asociados con el desarrollo de

refractariedad a tratamientos médicos podrían apoyar la decisión de tratamiento

quirúrgico precoz y, de esta manera, evitar la merma de la calidad de vida secundaria a la

propia evolución de la enfermedad y a la utilización de tratamientos con efectos adversos


P á g i n a | 97

en la esfera cognitiva y sistémica así como la mortalidad relacionada con la reiteración de

crisis.

Sin embargo, no existe en la actualidad un instrumento capaz de adelantar con grado

aceptable de fiabilidad el diagnóstico de refractariedad en función de las características

clínicas y de pruebas complementarias de los pacientes.

La descripción de las características clínicas y diagnósticas precoces de los casos de ELT que

evolucionarán a ER y la estratificación del riesgo en función de las mismas constituye el

objetivo de este trabajo.


P á g i n a | 98


P á g i n a | 99

FFAACCTTOORREESS PPRROONNÓÓSSTTIICCOOSS DDEE RREEFFRRAACCTTAARRIIEEDDAADD..

Algunos estudios previos han analizado este, que es el tema central de esta TD. Nos

referiremos por este motivo a ellos con profundidad.

Existen una serie de grandes estudios sobre los factores pronósticos de la epilepsia que

incluyeron todo tipo de síndromes epilépticos [Elwes et al. 1984; Hauser et al 1990; Hart et

al 1990; Berg & Shinnar 1991; Sillanpää et al 1993; Sander et al 1993; Semah et al, 1998;

Dlugos et al, 2001; MacDonald et al, 2000; Kwong et al, 2003; Luciano et al, 2007; Hitiris et

al, 2007; Ramos-Lizana et al, 2009]. En líneas generales, estos estudios concluyen que los

factores asociados con un peor pronóstico de la epilepsia son la presencia de anomalías en

el EEG o en la exploración neurológica, las crisis parciales, una alta frecuencia de crisis

generalizadas antes del inicio del tratamiento, la presencia de una parálisis postcrítica de

Todd, una etiología estructural identificable, una neuroimagen patológica, el retraso

mental, la marginación social o la enfermedad psiquiátrica concomitante.

En los estudios específicamente dirigidos a población infantil, los dos factores que se han

asociado de forma más consistente con un aumento del riesgo de desarrollar ER han sido

la etiología estructural y la edad de inicio de la epilepsia. Así, se ha acreditado que el riesgo

es superior en los pacientes que tienen menos de 1 año de vida en el momento del

diagnóstico de la epilepsia [Kwong et al, 2003; Ramos-Lizana et al, 2009]. La mayoría de

estos estudios ha encontrado un aumento del riesgo también en los niños con epilepsia

sintomática remota y retraso mental [Casas-Fernandez & Ramos-Lizana, 2010].

Muchos de estos factores se pueden resumir en una evidencia que también puede

constatarse clínicamente: las epilepsias con crisis parciales tienden a ser más refractarias a

tratamientos médicos que las que cursan con crisis generalizadas.

También se ha descrito la capacidad predictiva a desarrollo de ER del fallo del primer

tratamiento en el control de las crisis [Dlugos et al, 2001] así como el número de FAE


P á g i n a | 100

utilizados previamente [Luciano et al, 2007]. En concreto, si este número es menor de 5,

las posibilidades de control son mejores que si es superior a esa cifra.

Estudios anecdóticos han mencionado algunos otros factores, como el número de crisis

que acontecen en los primeros meses después del debut [MacDonald et al, 2000], el lapso

de tiempo que pasa entre la primera crisis y el inicio del tratamiento o el número de crisis

que acontecen antes del inicio del mismo [Hauser et al, 1990; MacDonald et al, 2000]. Sin

embargo, la veracidad de estos resultados han sido posteriormente puestos en entredicho

[Semah & Rivlyn, 2005].

El diagnóstico por síndrome epiléptico constituye otro indicador de pronóstico. En la Tabla

V se resumen las principales categorías en las que se dividen los síndromes epilépticos en

función de su pronóstico [Guía Andaluza de Epilepsia, 2009]. Llama la atención que la ELT

se clasifica como un síndrome de evolución variable, lo que supone un reconocimiento

implícito de que constituye un grupo heterogéneo.

A pesar de ello, hemos de decir que existe cierta evidencia de que la ELT es más

frecuentemente refractaria que otras epilepsias parciales, como las del Lóbulo Frontal,

Parietal u Occipital [Semah et al, 1998].

Es importante resaltar que todos estos factores se comportan como predictores

independientes, de modo que el riesgo de desarrollar una ER aumenta cuando se presenta

más de uno de ellos [Casas-Fernandez & Ramos-Lizana, 2010].


P á g i n a | 101

Síndromes generalmente benignos, limitados en el tiempo

Convulsiones neonatales familiares benignas Epilepsia mioclónica benigna de la infancia Epilepsia benigna con puntas centro temporales Epilepsia benigna con paroxismos occipitales Epilepsia de ausencias de la infancia

Síndromes generalmente persistentes, dependientes de los FAE

EGI con fenotipo variable Epilepsia de ausencias juvenil Epilepsia mioclónica juvenil Epilepsia con CE tónico-clónicas generalizadas solamente

Síndromes generalmente refractarios

Síndrome de Ohtahara Síndrome de West Síndrome de Dravet Síndrome de Lennox Gastaut Epilepsias focales sintomáticas a grave lesión cerebral perinatal. Encefalopatías epilépticas

Síndromes de evolución variable

Epilepsia mioclónica-astática Síndrome de punta-onda continua durante el sueño ELT

Tabla V. Síndromes epilépticos clasificados en función de su categoría pronostica.

Pero nuestro foco de atención es la ELT. En este caso concreto, la literatura muestra de

forma insistente que el factor más consistentemente relacionado con el desarrollo de

refractariedad, es el sustrato patológico. En concreto, la existencia de evidencia radiológica

o histológica de EH se asocia de manera muy significativa con el desarrollo de ER. Así, en el

ya mencionado estudio clásico de Semah, [Semah et al, 1998] se encontró que la

posibilidad de refractariedad en casos de EMLT-EH era del 89%. Otro hallazgo de este

estudio fue que si la EMLT-EH se asociaba con otra patología en el LT (vg un TDC), el

porcentaje de refractarios se elevaba al 97%, sugiriendo por primera vez la idea de que la

denominada patología dual originaba un escenario clínico de alto grado de refractariedad.

Otras etiologías también se asocian con gran refractariedad [Van Paesschen et al, 1997b;

Semah et al, 2002; Stephen et al 2001; Mohanraj & Brodie, 2005; Spooner et al, 2006;

Liimatainen et al, 2008]. Este último trabajo de Liimatainen et al analizó el riesgo de

refractariedad de forma prospectiva en 119 pacientes consecutivos en función de su


P á g i n a | 102

sustrato etiológico, encontrando que las etiologías que se asociaban con mayor frecuencia

a refractariedad eran, por orden: MV, Patología dual, EH, tumores y DCF. En el otro

extremo, las etiologías que presentaban mayores opciones de ser controladas

farmacológicamente fueron las de causa no conocida (criptogénicas), infecciones del SNC,

patología hipocampal diferente de EH y porencefalias vasculares.

Como ya comentamos en la parte teórica de esta TD, pocos estudios han investigado

características clínicas relacionadas con el desarrollo de refractariedad en EMLT. En un

análisis exhaustivo de la literatura, sólo 4 series previas han analizado alguna variable

clínica de ELT y su relación con desarrollo de refractariedad. Son las series de Falip et al,

2003, Varoglu et al, 2009, Pittau et al, 2009 y Aguglia et al, 2010. Como vemos, tres de ellas

han sido publicadas en los 2 últimos años. En cualquier caso, analizan datos parciales y sólo

el estudio de Falip et al encuentra la existencia de una asociación significativa de

refractariedad con presencia de aura en el subgrupo de EMLT-EH con lateralidad derecha.

En la discusión de esta TD volveremos sobre este tema.

Sin embargo, asumiendo que la EMLT-EH es un síndrome refractario por excelencia, es de

interés mencionar aquí aquellos estudios que han delimitado las características fenotípicas

que diferencian el síndrome de EMLT-EH del resto de ELT y que, por tanto, podrían actuar

como factores de riesgo para el desarrollo de refractariedad, acercándose, aun de forma

indirecta, al objetivo de nuestro estudio. Entre ellos, se han identificado las siguientes

variables como significativamente relacionadas con el desarrollo de EMLT-EH: presencia de

CPS, los eventos ictales de naturaleza psiquiátrica, incluyendo la depresión y la presencia

ictal de sintomatología autonómica [Heuser et al, 2009].

La EMLT-EH ha sido objeto de muy diversas investigaciones en los últimos años que han

conseguido definir un espectro de características que actúan como factores de mal

pronóstico y entre las que destacan: Edad precoz de inicio de las crisis, historia personal de

CF complejas, presencia de DEI en el EEG, años de evolución del síndrome epiléptico,

presencia de crisis generalizadas, existencia de retraso mental y severidad de la


P á g i n a | 103

sintomatología psiquiátrica asociada [Sander, 1993; Tobias et al, 1994; Mattson et al, 1996;

Kim et al, 1999; Hitiris et al, 2007; Varoglu et al, 2009].

En cualquier caso, también es conocido que un porcentaje de entre el 10 y el 25% de las

EMLT-EH pueden ser controladas con FAE, siendo, por tanto, Epilepsias no Refractarias a

tratamiento médico [Kim et al, 1999]. Siguen siendo desconocidas las particularidades

clínicas o de pruebas complementarias que caracterizan a este subgrupo de pacientes,

aunque estudios previos han señalado como factores de mal pronóstico la existencia de

retraso mental, el inicio precoz de las crisis, el tiempo de evolución o el sexo femenino

[Falip et al, 2003; Varoglu et al, 2009].

Algún otro estudio reciente trata de delimitar factores pronósticos basados en pruebas

complementarias. De especial interés, dada la similitud en cuanto a su diseño y objetivos

con nuestro trabajo es el estudio de Pittau et al [Pittau et al, 2009], en el que se identifican

como factores relacionados con el desarrollo de refractariedad, lo siguientes:

• Presencia de antecedentes de CF.

• Debut antes de los 3 años de vida.

• Presencia de Anomalías de cualquier tipo en el EEG interictal.

• Presencia de DEI.

• Evidencia radiológica de EH.

Por otro lado, se ha propuesto que los factores genéticos también pueden desempeñar un

determinado papel en la resistencia a múltiples FAE [French, 2007]. Así se evidencia en un

estudio genotípico que mostró un polimorfismo genético en una proteína transportadora

de FAE (ABCB1) que se asociaba con refractariedad [Siddiqui et al, 2003]; sin embargo, en

la parte teórica de esta TD ya comentamos las limitaciones de este estudio. Otros estudios

detectaron asociación genética con las dianas de los fármacos [Escayg et al, 2001; Tate et

al, 2005] y con componentes del sistema de respuesta inmune [Pirmohamed et al, 2001].

Dos aportaciones sobre este tema han aparecido durante el año 2010. La primera de ellas,

un estudio realizado por el grupo de Gambardella, prospectivo sobre 190 pacientes con

ELT de origen desconocido o patrón radiológico de EH y que identificó como factores


P á g i n a | 104

relacionados con buena evolución (no refractariedad) la edad mayor de debut de las crisis,

la menor proporción de crisis febriles y la no evidencia de EH en RM. El análisis

multivariable en este estudio sólo mantuvo esta última variable como correlacionada con

buena evolución [Aguglia et al, 2010]. También en el 2010 se publicó un estudio que

orientaba a la existencia de algunos datos en técnicas especiales de RM (Voxel-based

morphometry) como factor predictor de resistencia [Bilevicius et al, 2010].

En la Tabla VI se resumen todos los factores que han sido demostrados o propuestos como

predictores de refractariedad en cualquier tipo de epilepsia y, en particular en la ELT.

A pesar de todos estos estudios, existen importantes lagunas de conocimiento acerca de

los factores que pueden actuar como predictores de refractariedad en la ELT. Esto es

debido a que la historia natural de este tipo de epilepsia, en particular en referencia a los

ítems relacionados con su respuesta al tratamiento, permanece pobremente

documentados. En la actualidad no disponemos de datos suficientes en la bibliografía en

los que apoyarnos para establecer una predicción real de las posibilidades de

farmacorresistencia en pacientes individuales [Kwan & Sander, 2004]. En concreto, son

muy escasas las publicaciones que analicen factores relacionados con el perfil

neuropsicológico del paciente y la semiología de las crisis que pudieran estar relacionados

con el desarrollo de refractariedad.


P á g i n a | 105

Factores pronósticos de refractariedad descritos

en la literatura para la Epilepsia en general

Factores pronósticos de refractariedad descritos

en la literatura para la ELT

Factores Clínicos

Presencia de Crisis Parciales Presencia de CPS , Crisis Autonómicas y

Crisis secundariamente generalizadas

Retraso mental Retraso mental

Edad de debut de la epilepsia < 1 año Edad precoz de inicio de las crisis

Fallo del primer tratamiento apropiado Historia de CF complejas

Nº ensayos terapéuticos > 5 Años de evolución del síndrome epiléptico

Recurrencia de crisis en los primeros 6

meses tras el diagnóstico Factores genéticos de refractariedad

Nº de crisis hasta el inicio del tratamiento Patología psiquiátrica asociada (sobretodo

depresión)

Diagnóstico de Síndrome epiléptico con reconocido mal pronóstico

Factores derivados de pruebas complementarias Etiología sintomática evidenciada en

Neuroimagen

Evidencia radiológica y/o clínica de EMLT-

EH; Hallazgos en Voxel-based MR

Anomalías en el EEG intercrítico Presencia de DEI en el EEG intercrítico

Lesiones focales en Neuroimagen Presencia de patología dual

Tabla VI. Factores pronósticos de refractariedad reconocidos en la literatura.

Serrano-Castro P.J. SUJETOS Y MÉTODOS

P á g i n a | 107

HHIIPPOOTTEESSIISS YY OOBBJJEETTIIVVOOSS


P á g i n a | 108


P á g i n a | 109

HHIIPPÓÓTTEESSIISS

Se plantean las siguientes hipótesis de trabajo:

• Es posible identificar determinadas variables clínicas y/o derivadas de pruebas

complementarias asociadas a refractariedad en casos de ELT.

• Es posible elaborar un modelo predictivo de refractariedad de la ELT basado en

dichas características que anticipe la consideración de ER y permita la utilización

precoz de alternativas no farmacológicas para su tratamiento.

OOBBJJEETTIIVVOOSS DDEELL EESSTTUUDDIIOO

A. Objetivo principal del estudio:

A.1 Describir las características clínicas y de pruebas complementarias de la ELT del

adulto en nuestro medio.

A.2 Describir las variables clínicas y de pruebas complementarias asociadas con

refractariedad en la ELT del adulto y realizar una estimación del riesgo.

A.3 Elaborar un modelo predictivo de refractariedad en ELT basado en características

clínicas y de pruebas complementarias.

B. Objetivos secundarios:

B.1 Identificar subtipos de ELT refractaria con características diferenciales.


P á g i n a | 111

PPEERRSSOONNAASS YY MMEETTOODDOOSS


P á g i n a | 112


P á g i n a | 113

SSUUJJEETTOOSS DDEELL EESSTTUUDDIIOO

Se plantea un estudio epidemiológico sobre enfermos extraídos de una cohorte de

pacientes con diagnóstico firme de ELT seguidos en la consulta de Epilepsia perteneciente

a la Unidad de Gestión Clínica (UGC) de Neurología y Neurofisiología del Complejo

Hospitalario Torrecárdenas (CHT) de Almería. Esta estructura asistencial, tal y como se ha

descrito en la Introducción, funciona de manera continuada desde el mes de Octubre del

año 1996 y ha sido asistida siempre a lo largo de su existencia por el autor de esta TD de

forma exclusiva. Por tanto, el reclutamiento de los enfermos incluidos en este estudio se

ha producido durante un periodo de tiempo de 14 años.

Los Criterios de inclusión utilizados para la selección de los pacientes fueron:

1.- Edad Mayor de 16 años.

2.- Capacidad a criterio del investigador, por parte del paciente y/o de sus familiares

directos para dar información fidedigna y suficiente sobre las cuestiones relativas a las

variables del estudio.

3.- Seguimiento mínimo en la consulta de Epilepsia de 1 año.

4.- En la Historia Clínica del paciente constan, al menos:

• Información clínica suficiente para clasificar las variables clínicas o posibilidad de

reclutar dichos datos de forma fiable a través de entrevistas prospectivas con el

paciente o los familiares.

• 2 Registros intercríticos EEG en momentos diferentes del seguimiento del enfermo

separados entre sí por al menos 3 meses de tiempo o una monitorización Video-EEG

realizada de forma prospectiva.

• Estudio de RM de encéfalo considerado con nivel adecuado de calidad o posibilidad

de conseguirlo de forma prospectiva.


P á g i n a | 114

5.- Diagnóstico firme de ELT. Para considerar diagnóstico firme de ELT se requiere cumplir

al menos uno de los siguientes criterios:

• Existe una lesión estructural evidenciable en las técnicas de neuroimagen en uno o

los dos lóbulos temporales.

• Presenta un foco eléctrico persistente localizado en áreas temporales detectado en

registros EEG críticos o intercríticos.

• Presenta episodios paroxísticos compatibles con crisis epilépticas que, a criterio

clínico sean consideradas inequívocamente de origen en LT. Se utilizarán las

características semiológicas con valor localizador en LT definidas y analizadas en la

parte teórica de esta TD.

Los Criterios de exclusión utilizados fueron:

1.- Imposibilidad para recoger las variables clínicas o de pruebas complementarias

necesarias para la consecución de los objetivos del estudio.

2.- Existencia constatada o sospecha fundada de la existencia de pseudocrisis (crisis no

epilépticas de origen psicógeno u orgánico) en alternancia con crisis epilépticas.

3.- Negativa expresa por parte del paciente de participar en el estudio.

4.- Duda razonable de posible origen extratemporal de las crisis.


P á g i n a | 115

DDIISSEEÑÑOO DDEELL PPRROOYYEECCTTOO DDEE IINNVVEESSTTIIGGAACCIIOONN

El estudio se divide en dos fases:

1.- Estudio descriptivo de la cohorte de ELT del adulto.

Diseñado para dar respuesta al Objetivo Principal A.1 de este trabajo.

2.- Estudio retrospectivo caso-control anidado en una cohorte sobre factores predictores de

refractariedad en ELT del adulto.

Diseñado para responder a los Objetivos Principales A.2 y A.3 y al secundario de este

trabajo. El grupo de “casos” se compuso de los pacientes que cumplían con la definición de

ER de la ILAE [Kwan et al, 2010] en el momento de ser incluidos en el estudio.

El grupo de “controles” estuvo formado por los pacientes restantes que pudieron ser

controlados completamente por tratamiento farmacológico.

En función de los resultados, se propusieron criterios de estratificación del riesgo de

desarrollar refractariedad a tratamiento médico con el fin de construir un modelo

predictivo de refractariedad, conforme al Objetivo principal A.3 del estudio.


P á g i n a | 116


P á g i n a | 117

DDEEFFIINNIICCIIÓÓNN DDEE VVAARRIIAABBLLEESS

VVAARRIIAABBLLEESS DDEEPPEENNDDIIEENNTTEESS::

Se definió una sola variable dependiente:

Refractariedad a tratamientos médicos: Variable Cualitativa Nominal Dicotómica: Si/No. Se

considerará que el valor es “Si” cuando el enfermo cumpla con los criterios exigidos de

refractariedad por la definición de la ILAE [Kwan et al, 2010].

VVAARRIIAABBLLEESS IINNDDEEPPEENNDDIIEENNTTEESS:

Se definieron 16 variables independientes (predictoras) divididas en 11 variables clínicas y

5 variables basadas en pruebas complementarias según el siguiente esquema:

Variables clínicas (derivadas de la anamnesis y de la exploración física):

1.- Sexo. Variable Cualitativa Nominal Dicotómica: Varón/Mujer.

2.- Años de evolución de la epilepsia. Variable Cuantitativa Discreta. Refleja el tiempo

pasado desde el momento de la primera crisis epiléptica constatada y el momento de

recogida de los datos medida como años en número entero.

3.- Edad de debut de las crisis. Variable Cuantitativa Discreta. Refleja la edad del paciente

en el momento de la primera crisis epiléptica. Se consignará como años en número entero.

4.- Antecedentes de infecciones del SNC. Variable Cualitativa Nominal Dicotómica: Si/No.

5.- Antecedentes de CF. Variable Cualitativa Nominal Dicotómica: Si/No.

6.- Tipo de crisis prevalente. Variable Cualitativa Nominal. Según la Clasificación de crisis de

la ILAE [Apéndice II; Commission on Classification and Terminology of the ILAE, 1981]. La

clasificación se realizará a partir de datos de anamnesis extraídos de la Historia clínica o de

manera prospectiva del paciente o sus familiares y de los resultados de Estudios Video-EEG

cuando estén disponibles.

7.- Presencia de aura. Variable Cualitativa Nominal Dicotómica: Si/No. Según datos de

anamnesis extraídos de la Historia clínica o de manera prospectiva del paciente o sus

familiares.


P á g i n a | 118

Dentro de esta variable se realizará un análisis por tipo de aura según la Clasificación de

crisis epilépticas de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) [Apéndice II; Commission

on Classification and Terminology of the ILAE, 1981]. Como categorías de análisis,

dividimos las auras en tres grandes grupos: Viscerales o autonómicas / Experienciales o

Cognoscitivas / Sensoriales especiales.

8.- Presencia de conducta automática durante la crisis: Variable Cualitativa Nominal

Dicotómica: Si/No. La clasificación se realizará a partir de datos de anamnesis extraídos de

la Historia clínica o de manera prospectiva del paciente o sus familiares y de los resultados

de Estudios Video-EEG cuando estén disponibles.

Dentro de esta variable se realizará un análisis por tipo de automatismo, considerando las

siguientes categorías: Automatismos Manuales / Automatismos Orodeglutorios y

Automatismos Complejos.

9.- Presencia de conducta motora crítica no automática. Variable Cualitativa Nominal

Dicotómica: Si/No. La clasificación se realizará a partir de datos de anamnesis extraídos de

la Historia clínica o de manera prospectiva del paciente o sus familiares y de los resultados

de Estudios Video-EEG cuando estén disponibles.

Dentro de esta variable se realizará un análisis por tipo de conducta motora.

10.- Presencia de generalización secundaria. Variable Cuantitativa Discreta. La clasificación

se realizará a partir de datos de anamnesis extraídos de la Historia clínica o de manera

prospectiva del paciente o sus familiares y de los resultados de Estudios Video-EEG cuando

estén disponibles.

Se clasificará en 4 categorías según el número de crisis generalizadas presentadas por el

enfermo a lo largo de la historia natural de su epilepsia: 0 / < 5 / 5-10 / > 10.

11.- Nº de FAE empleados. Variable Cuantitativa Discreta. Valores: 0/1/2/3 o más. La

clasificación se realizará a partir de datos de anamnesis extraídos de la Historia clínica o de

manera prospectiva del paciente o sus familiares.

Dentro de esta variable se realizará una valoración del tipo de FAE empleado así como de

las combinaciones más frecuentes.


P á g i n a | 119

Variables de pruebas complementarias (derivadas de pruebas diagnósticas):

1.- RM de encéfalo: Los hallazgos en RM de alta resolución con protocolo específico de

epilepsia servirán para definir dos variables radiológicas:

1.1 Clasificación etiológica: Variable Cualitativa Nominal con tres categorías:

o De origen desconocido: RM con resultado normal.

o De causa estructural: Hallazgos radiológicos compatibles con patología

estructural en LT diferente de EH.

o EMLT-EH: Criterios Radiológicos de EH.

1.2 Clasificación de patología estructural: En los casos clasificados como de causa

estructural definiremos esta subvariable Cualitativa Nominal con 4 categorías: TDC

/ Gliosis / Patología tumoral / MV (incluyendo Angiomas Cavernosos y MAV) /

otros.

3.- Registro EEG interictal: Variable Cualitativa Nominal. Valores: Presencia de DEI (Puntas,

Punta-Onda u Onda aguda) / Presencia de Descargas no epileptiformes / Normal.

4.- Lateralidad: Variable Cualitativa Nominal. Categorías: Derecha / Izquierda / Bilateral /

Indefinido. La clasificación se realizará a partir de datos extraídos de la Historia clínica o de

manera prospectiva.

5.- Resultados de la Evaluación Neuropsicológica: Se consignarán los resultados de 5 test:

• Test de Memoria Visual: Figura compleja de Rey.

• Test de Memoria Verbal: Test de Aprendizaje Verbal España-Complutense (TAVEC).

• Test de Fluencia verbal: Test de denominación de Boston.

• Test de Función Visuoperceptiva-Visuoconstructiva: Test de los Cubos WAIS 3.

• Test de Función ejecutiva: Controlled oral word association test (COWAT).

Todos ellos se clasificaron como Variable Cualitativa Nominal Dicotómica Normal /

Patológica en función de su comparación con un grupo control.

Además de las variables relacionadas, se recogerá múltiple información que servirá para

nutrir el estudio descriptivo de la serie aunque no se incluirá en los análisis estadísticos de

los estudios diseñados de estudio caso-control.

Entre esta información destacamos datos clínicos referidos a la semiología de las crisis

(descripción del aura epiléptica, existencia y tipo de conducta motora no automática


P á g i n a | 120

durante las crisis), descripción exhaustiva de los hallazgos de neuroimagen, cuantificación

de los FAE utilizados a lo largo de la evolución de los enfermos o utilización de

procedimientos no farmacológicos.


P á g i n a | 121

CCÁÁLLCCUULLOO DDEELL TTAAMMAAÑÑOO MMUUEESSTTRRAALL

Basándonos en la fórmula clásica de Freeman [n=10*(k+1)], donde k es el número de

variables independientes a estimar, y utilizando como guía el estudio caso-control sobre

factores predictores de refractariedad, el tamaño de muestra necesario fue estimado en

un mínimo de 160 pacientes.


P á g i n a | 122


P á g i n a | 123

RREECCOOGGIIDDAA DDEE DDAATTOOSS

La recopilación de los datos requeridos para este estudio se ha realizado por tres

procedimientos sucesivos y complementarios:

1º.- Análisis retrospectivo de las Historias clínicas: Se realizó un análisis retrospectivo de

cada una de las historias clínicas correspondientes a los pacientes que cumplían los

criterios de inclusión procedentes del archivo de Historias Clínicas del CHT.

La recogida de las variables se realizó a través de un cuestionario estructurado diseñado a

tal efecto en el que se incluían las variables clínicas y de pruebas complementarias

definidas.

En el caso de que este método no fuera suficiente para la recuperación de determinadas

variables o existiera discordancia razonable entre los valores de las mismas recuperadas en

esta fase, dicha información se completó en las siguientes fases de la recogida de datos.

2º.- Entrevista personal con los pacientes y sus familiares. En esta fase se recogieron las

variables clínicas que no pudieron ser recogidas en la primera fase o bien cuyo valor

pudiera ser dudoso tras la revisión de historias clínicas.

3º.- Solicitud de pruebas complementarias de forma prospectiva. En casos de ausencia de

dicha prueba en la Historia clínica o cuando su interpretación pudiera suponer alguna

duda. Las pruebas complementarias que se solicitaron en caso necesario en esta fase

fueron: EEG intercrítico, Registro Video-EEG crítico, RM de alta resolución con protocolo

específico de epilepsia o Estudio Neuropsicológico estandarizado.

Cada variable independiente paraclínica fue recogida según la valoración de las pruebas

complementarias realizadas al paciente a lo largo de su seguimiento clínico, requiriendo en

todo caso, de la valoración de expertos en la materia (neurorradiólogos, neurofisiólogos o

neuropsicólogos).


P á g i n a | 124


P á g i n a | 125

DDEESSCCRRIIPPCCIIÓÓNN TTÉÉCCNNIICCAA DDEE LLAASS VVAARRIIAABBLLEESS DDEE PPRRUUEEBBAASS

CCOOMMPPLLEEMMEENNTTAARRIIAASS

• RM de encéfalo: Se realizó en todos los casos incluidos una RM de encéfalo con

protocolo específico de epilepsia. Dicho estudio fue realizado con el equipo

disponible en el CHT. Se trata de un equipo Siemens, modelo: MAGNETOM

SYMPHONY Maestro Class con una potencia de Imán de 1.5 Tesla.

Se utilizó el siguiente protocolo de estudio:

1.- Secuencia Sagital SE (Spin Echo) T1 con cortes de 5 mm de espesor. Es una

secuencia con buena definición de las estructuras anatómicas, sobre todo en línea

media e hipocampos.

2.- Secuencia Axial TSE (Turbo Spin Echo) T2 con cortes de 6 mm de espesor.

Aporta excelente definición anatómica y buen contraste entre estructuras

patológicas y sanas.

3.- Secuencia Axial Flair (Fluid Attenuation inversion recovery) con cortes de 6

mm de espesor. Sirve para establecer un buen contraste entre tejido sano y

patológico, especialmente útil en áreas adyacentes a cisternas y ventrículos.

4.- Secuencia Coronal Flair (Fluid Attenuation inversion recovery) con cortes de 6

mms de espesor. Orientación de los cortes en coronal oblicuo perpendicular al eje

largo del hipocampo. Especialmente útil en áreas adyacentes a cisternas y

ventrículos LCR con especial atención a las estructuras hipocampales.

5.- Secuencia Coronal STIR (Short Time Inversion Recovery) con cortes de 5 mm

de espesor. Orientación de los cortes en coronal oblicuo perpendicular al eje largo

del hipocampo. Contraste excelente entre la sustancia gris y la sustancia blanca.

Según los hallazgos en el estudio de rutina, se realizaron las siguientes secuencias

opcionales:


P á g i n a | 126

6.- Secuencia Axial 3D VIBE (secuencia 3D potenciada en T1 con supresión grasa)

sin y con Gadolinio i.v. con cortes de 1,6 mm de espesor. Las ventajas de esta

secuencia son la ausencia intervalo libre de estudio entre cortes), la posibilidad de

representación en los 3 ejes del espacio con una sola secuencia y aceptable

contraste T1 tras la administración del contraste.

7.- Secuencia Axial SE T1 MTC con Gadolinio con cortes de 5 mm de espesor.

Secuencia modificada para potenciar el contraste tras la administración del Gd en

caso de necesitar valorar de forma crítica la captación del contraste por la lesión

detectada.

Siempre se repitió el estudio en caso de que el disponible en la Historia Clínica del

paciente tuviera una data superior a los 5 años. De forma excepcional, se

incluyeron casos con RM practicadas en otros centros que fueron consideradas de

suficiente calidad.

En todos los casos, la interpretación se realizó de forma conjunta con los

Neurorradiólogos pertenecientes a la UGC de Diagnóstico por la imagen del CHT.

• Registros EEG: Se llevaron a cabo con los siguientes equipos pertenecientes a la

Unidad de Neurología y Neurofisiología del CHT:

1.- Equipo de Video-EEG Nicolet Viking select con 40 canales de registro. Es el

equipo que se utiliza para los registros rutinarios intercríticos.

2.- Equipo de Video-EEG XLTEK modelo Coonex con 50 canales de registro. El

sistema de videometría consta de dos cámaras y ofrece la posibilidad de registro

nocturno a través de una cámara de infrarrojos. Este fue el equipo utilizado para la

realización de las monitorizaciones Video-EEG así como cuando se requirió realizar

un registro de forma prospectiva.

Los registros se realizaron en todas las ocasiones siguiendo el Sistema Internacional

de colocación de electrodos 10-20 (Ver figura 19). La duración de los registros

intercríticos fue de 30 minutos y se utilizaron como medios de activación en todos


P á g i n a | 127

los casos la Estimulación Luminosa Intermitente y la hiperventilación. Se siguieron,

en cualquier caso las recomendaciones generales de metodología en la realización

de EEG propuestas por la ILAE [Flink et al, 2002].

En los casos en los que se consideró necesario para mejorar la sensibilidad de la

prueba se recurrió a la monitorización prolongada durante un periodo superior a

los 30 minutos y hasta las 6 horas de registro o a otros medios de activación, como

el registro de sueño en durante la vigilia inmediata.

Figura 19. Esquema de colocación de electrodos en scalp según Sistema Internacional 10-20.

Excepcionalmente se admitieron registros EEG realizados en otros centros o en

equipos previos de nuestra propia unidad y que, a criterio de los expertos,

superaran el dintel mínimo de calidad.


P á g i n a | 128

La interpretación de los registros fue realizada conjuntamente con los

Neurofisiólogos pertenecientes a la UGC de Neurología y Neurofisiología del CHT.

• Estudios Neuropsicológicos: Se realizó según un protocolo de estudio que incluyó

pruebas de Memoria Visual (Figura Compleja de Rey), Memoria Verbal (TAVEC),

Fluencia verbal y Funciones ejecutivas frontales (Test COWAT), clasificando cada

una de ellas en Normal/Patológico.

La realización e interpretación de los resultados de los test se realizó por Neuropsicólogos

expertos pertenecientes al Departamento de Neurociencia y Ciencias de la Salud de la

Universidad de Almería.


P á g i n a | 129

AANNAALLIISSIISS EESSTTAADDÍÍSSTTIICCOO

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Se realizó un análisis estadístico descriptivo expresando las variables continuas como

media y desviaciones estándar o mediana, rango (valores máximos y mínimos) según su

distribución. Las variables categóricas se expresarán con una tabla de frecuencias y

porcentajes. Se realizará estudio con el test Shapiro-Wilks o de Kolmogorov-Smirnov, en su

caso, para valorar la normalidad de cada variable continua.

Posteriormente, con el propósito de contrastar los resultados entre los dos grupos de

pacientes, se compararon las variables continuas con la t de Student, Wilcoxon o con la U

de Mann-Whitney, según correspondiera, entre ambos grupos. Las variables categóricas se

compararon con la χ2 o la prueba exacta de Fischer.

Para establecer asociaciones entre las variables independientes y la variable dependiente

se realizó un estudio de correlación bivariante factor a factor. Las Odds Ratio (OR) de los

factores asociados a la variable dependiente, ajustadas con sus intervalos de confianza (IC),

se estimaron construyendo un modelo de regresión logística en el que se introdujeron las

variables con significación estadística en el modelo bivariante y aquéllas con alto sentido

clínico o diagnóstico, utilizando el método del cambio de estimación para valorar factores

de confusión. Finalmente, se realizó un análisis multivariante para tratar de evitar factores

confusores.

A partir de los coeficientes de regresión (ß) de las variables independientes introducidas en

el modelo se obtuvieron las Odds Ratio (OR) de cada una de ellas, medida relativa de

estimación puntual, utilizando Intervalos de Confianza al 95%.


P á g i n a | 130

La interpretación de los resultados de las OR fue la siguiente:

• Odds ratio >1 y p<0,05: la variable independiente supone un riesgo real de

refractariedad.

• Odds ratio >1 y p>0,05: la relación entre el variable independiente y la

refractariedad puede estar influida por el azar.

• Odds ratio <1 y p>0,05: la relación entre el la variable independiente y la

refractariedad está influida por el azar.

• Odds ratio <1 y p<0,05: la variable estudiada es un factor protector frente a la

refractariedad.

Estos cálculos fueron realizados utilizando el paquete estadístico SPSS (Statistical Package

for Social Sciences. Versión 17).

Como último paso del análisis estadístico, se realizó un cálculo de los Valores Predictivos

positivos (VPP) y negativos (VPN) así como la Razón de verosimilitud positiva (RVP) de las

variables diagnósticas que se obtuvieron tras el análisis multivariante, tanto de forma

individual como en combinación con la intención de conseguir un modelo de predicción de

refractariedad.

Para estos cálculos utilizamos el software estadístico Epidat versión 3.1.


P á g i n a | 131

AASSPPEECCTTOOSS ÉÉTTIICCOOSS

El diseño del estudio se ha realizado respetando los criterios éticos recogidos en la

Declaración de Helsinki y el proyecto de investigación fue sometido a evaluación por parte

del Comité Ético y Comisión de Investigación del CHT, obteniendo su aprobación el día 4 de

Octubre de 2010.

Serrano-Castro P.J. RESULTADOS

P á g i n a | 133

RREESSUULLTTAADDOOSS


P á g i n a | 134


P á g i n a | 135

FFAASSEE 11.. EESSTTUUDDIIOO DDEESSCCRRIIPPTTIIVVOO DDEE LLAA CCOOHHOORRTTEE DDEE EELLTT::

Un total de 163 pacientes fueron incluidos en el estudio después de verificar que cumplían

todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión recogidos en la sección de

Material y Métodos. Sus principales características, atendiendo a las variables definidas en

nuestro estudio, fueron:

Refractariedad:

De los 163 pacientes, 83 (50,9%) cumplían criterios de refractariedad según el concepto de

ER propugnado por la ILAE-2010 [Kwan et al, 2010]. Los 80 pacientes restantes (49,1%) no

satisfacían dichos criterios y, por tanto, no fueron considerados refractarios.

Sexo:

La distribución por sexos en el total de la serie fue ligeramente favorable a las mujeres (84

♀vs 79 ♂; 51,5% ♀ vs 48,5% ♂).

Edad de debut y tiempo medio de evolución:

La edad de debut del síndrome epiléptico osciló entre los 0 y los 74 años, con una media de

20,39 años (DT= 16,61) y una mediana de 16 (Figura 20) y la evolución media desde el

debut hasta el momento de la inclusión en el estudio fue de 24,58 años (DT= 15,71) con un

rango de 1 a 77 años.


P á g i n a | 136

Debut

806040200

Fre

cu

en

cia

30

20

10

02

3344

788

13

17

21

27

17

29

Debut

Figura 20. Histograma de la edad de debut en la serie global.

Se analizó la posible existencia de una correlación entre el tiempo medio de evolución y la

detección de datos radiológicos de EMLT-EH, encontrando una correlación positiva según

podemos ver en la Tabla VII. La evolución del síndrome superior a los 30 años aumentaba

el riesgo de asociar una EH con una OR de 7,13 (3,31-15,38)

Larga evolución

(> 30 años) No larga

evolución OR cruda (IC 95%)

p

Confirmación Radiológica de EH

51,8% 13,1% 7,13 (3,31-15,38) < 0,001

Tabla VII. Correlación entre largo tiempo de evolución y presencia de EH confirmada por RM. t de Student


P á g i n a | 137

Distribución por grupos diagnósticos:

Por distribución etiológica, se encontraron 67 casos de origen desconocido, 52 casos de

causa estructural y 44 casos que cumplieron criterios radiológicos de EMLT-EH (ver Figura

21). En 7 de estos últimos, además se pudo encontrar alguna otra alteración en RM,

constituyendo el subgrupo de patología dual.

Origen desconocido

41%Causa estructural

32%

EMLT-EH23%

Patologia dual 4%

Figura 21. Distribución por grupos etiológicos en la serie global.

El grupo etiológico EMLT-EH tuvo una edad de debut menor estadísticamente significativa

respecto de los otros dos grupos etiológicos. Ver Tabla VIII.

Diagnóstico Media de la edad de debut (DT) p

Origen desconocido 24,42 años (DT=17,51)

< 0,001 Causa estructural 22,71 años (DT=17,53)

EMLT-EH 11,52 años (DT=9,6) Tabla VIII. Edad de debut distribuidas por grupo diagnóstico. DT=Desviación Standard. ANOVA de 1 factor.

Antecedentes de infecciones del SNC y de CF:

Un total de 19 pacientes (11,65%) tuvieron antecedentes de CF durante la primera infancia

y 14 pacientes (8,64%) refirieron la existencia de un antecedente de infecciones del SNC.

Hubo diferencias según grupos diagnósticos, siendo más frecuente el antecedente de CF

en el grupo de EMLT-EH, grupo en el que superó el 20% de los enfermos (ver Tabla IX).


P á g i n a | 138

Diagnóstico Frecuencia de CF p

Origen desconocido 13,4%

0,07 Causa estructural 1,9%

EMLT-EH 20,5% Tabla IX. Antecedente de CF por grupo diagnóstico. Test Χ

2

Tipo de crisis prevalente:

Según la clasificación de crisis epilépticas de la ILAE, el tipo predominante de crisis fue el

I.B.1 (CPC con aura), que apareció en 96 pacientes como crisis predominante en la

anamnesis, lo que supuso un 58,9% de la muestra, seguidas por las crisis tipo I.B2 (CPC sin

aura), que con 52 pacientes, representó un 31,9% del total. En 14 pacientes (8,64%) se

manifestaron exclusivamente auras aisladas (CPS tipo I.A) y solo 1 paciente manifestó crisis

parciales con generalización secundaria (tipo I.C de la ILAE) como tipo predominante. De

los 14 pacientes que presentaron CPS aisladas, 4 solo presentaron CPS motoras, que no

clasificamos como aura. En la Figura 22 representamos gráficamente la distribución por

tipo predominante de crisis.

I.B.158,9%

I.B.231,9%

I.A8,6%

I.C0,6%

Figura 22. Distribución según tipo predominante de crisis en la serie global.


P á g i n a | 139

Presencia de aura y tipo predominante de aura:

Las auras, entendidas como CPS aisladas o seguidas de una CPC, estuvieron presentes en

106 enfermos (65% del total). En 77 de estos casos (72,6% de los que tuvieron aura)

presentaron un aura visceral (sensación epigástrica, opresión cefálica, opresión torácica,

mareo, sudoración o piloerección); en 34 casos (32%) se describió un aura experiencial o

cognoscitiva (deja vu, desrealización, miedo, pensamiento forzado, placer, paso rápido del

tiempo) y en 19 casos (17,9%) hubo un aura sensitiva o sensorial especial, siendo en este

caso las más frecuentes la visual, olorosa, gustativa, auditiva o las parestesias en lengua o

genitales. Ver Figuras 23, 24 y 25.

Pudo haber más de un tipo de aura por cada paciente.

Sin Aura35%

Con Aura65%

Figura 23. Distribución según presencia o no de aura en la serie global.


P á g i n a | 140

Aura visceral59%

Aura experiencial

26%

Aura sensorial15%

Figura 24. Distribución según tipo de aura predominante en el subgrupo de 111 pacientes en los que se

relató la presencia de algún tipo de aura.

45

15

97 7 7 6 5 5 4 3 3 3 2 2 2 1 1 1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Epigástrica

Opresión Cefálica

Deja vu

Mareo

Experiencial indefinida

Visual

Desrealización

Miedo

Parestesias

Olor

Pensamiento forzado

Opresión Torácica

Piloereccion

Placer

Auditivas

Visceral indefinida

Nauseas

"Agua de lluvia"

Sudoracion

Figura 25. Distribución detallada por tipo de aura en el en el subgrupo de 106 pacientes en los que se relató

la presencia de algún tipo de aura

Ninguna de las auras consideradas de forma individual tuvieron significado lateralizador

(NS; Test χ2)


P á g i n a | 141

Conducta automática durante las crisis y tipo de automatismos:

Un total de 122 pacientes (74,8% de los 160 en los que se pudo recabar fehacientemente

este dato o registrarlo mediante técnicas de Video-EEG) presentaron algún tipo de

automatismo. Los más frecuentes fueron los orodeglutorios (101 pacientes; 62%), seguido

por los automatismos manuales (78 pacientes; 47,9%) mientras que en 14 pacientes (8,6%)

se detectaron automatismos más complejos.

En muchas ocasiones se detectaron más de un tipo de automatismo en un determinado

paciente (ver Figura 26).

Orodeglutorios + Manuales

37%

Sin automatismo

24%

Orodeglutorios23%

Manuales9%

Complejos2%

Orodeg + Manuales + Complejos

3%

Manuales + Complejos

1%

Otros1%

Figura 26. Distribución según tipo de automatismo la serie global (160 casos con información fidedigna).

El análisis pormenorizado por grupo diagnóstico no mostró diferencias significativas,

aunque el grupo de Epilepsias de causa estructural mostró una tendencia a tener menos

automatismos que los otros dos grupos diagnósticos, sobre todo con el de EMLT-EH. Ver

Tabla X


P á g i n a | 142

Diagnóstico Automa-

tismos P AuO p AuM p AuC p

Origen desconocido

75%

0,13 (NS)

60,9%

0,28 (NS)

39,1%

0,13 (NS)

4,7%

0,12 (NS)

Causa estructural

69,2% 57,7% 55,8% 7,7%

EMLT-EH 86,4% 72,7% 54,5% 15,9% Tabla X. Frecuencia de conducta automática durante las crisis por grupo diagnóstico. AuO: Automatismos

orodeglutorios; AuM: Automatismos manuales; AuC: Automatismos complejos. Test Χ2

Conducta motora crítica no automática y tipo de conducta motora:

Fuimos capaces de identificar algún tipo de conducta motora en 23 pacientes de los 138 en

los que se pudo recabar dicha información de manera fidedigna (bien por monitorización

video-EEG, bien por anamnesis irrefutable), lo que supone un 16,6% del total. Entre ellos,

existieron 15 casos de versión cefálica, 5 casos de distonía braquial y 1 caso

respectivamente de clonías palpebrales, clonías hemifaciales y clonías apendiculares.

Tampoco hubo significación en cuanto a distribución por grupo etiológico, aunque se

encontró cierta tendencia a mayor frecuencia en el grupo de causa estructural (Tabla XI).

Diagnóstico Frecuencia de conducta motora no

automática p

Origen desconocido 11,9% 0,359 (NS)

Causa estructural 21,2%

EMLT-EH 13,6% Tabla XI. Frecuencia de conducta automática durante las crisis por grupo diagnóstico. Test Χ

2

Presencia de Generalización secundaria:

La tendencia a generalizar fue dividida en 4 categorías según el número de veces con

generalización constatada a través de una anamnesis fiable: 0 (nunca), < 5 (infrecuente),

5-10 (esporádica), > 10 (frecuente). La Figura 27 resume la distribución por categorías.


P á g i n a | 143

23,3%25,7%

17,1%

32,5%

0

10

20

30

40

50

60

Nunca Infrecuente Eventual Frecuente

Figura 27. Distribución según frecuencia de generalización secundaria la serie global (161 casos con

información fidedigna).

Como podemos ver en la Tabla XII, no encontramos diferencias significativas en cuanto a

frecuencia de generalización secundaria según grupos diagnósticos.

Diagnóstico Sin

Gralizacion < 5 CG 5-10 CG + de 10 CG

p

Origen desconocido

11,9% 29,9% 22,4% 35,8%

0,116 (NS)

Causa estructural

28,8% 23,1% 17,3% 30,8%

EMLT-EH 34,1% 27,3% 9,1% 29,5% Tabla XII. Frecuencia de generalización secundaria por grupo diagnóstico. Test Χ

2

Número de FAE utilizados en el momento de inclusión:

Otra variable clínica analizada fue la necesidad de FAE utilizando como parámetro de

medida el número total de FAE que el enfermo estaba tomando en el momento de

inclusión en el estudio. La media de FAE utilizados en nuestra serie fue de 2,15 (DT=0,99;

Rango 0-4; Mediana=2). En la Figura 28 vemos la distribución según número de FAEs.


P á g i n a | 144

3,7%

25,1%30%

41,1%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Sin tratamiento Monoterapia Biterapia Politerapia (3 ó más)

Figura 28. Distribución según número de FAE en el momento de la inclusión de la serie global.

Tres de los 6 enfermos que estaban sin tratamiento correspondían a pacientes con EMLT-

EH que habían sido sometidos a tratamiento quirúrgico de la epilepsia y a los que, de

forma secundaria, se pudo suspender el tratamiento antiepiléptico cuando se comprobó

que habían quedado sin crisis. A pesar de que este dato puede desvirtuar el análisis por

grupos diagnósticos, dicho análisis roza la significación, tal y como puede observarse en la

Tabla XIII.

Diagnóstico 2 o menos FAE 3 o más FAE p

Origen desconocido 68,7% 31,3%

0,08 (NS) Causa estructural 63,5% 36,5%

EMLT-EH 47,7% 52,3%

Tabla XIII. Frecuencia de utilización de politerapia por grupo diagnóstico. Test Χ2


P á g i n a | 145

Los FAEs más utilizados en nuestra serie aparecen en la Tabla XIV:

FAE individuales Combinaciones más

frecuentes

CBZ 38,6% CBZ + CLB 14,1%

CLB 32,5% CBZ + TPM 9,8%

OXC 30% OXC + CLB 9,2%

LTG 25,1% CBZ + LTG 9,2%

LEV 21,4% LTG + CLB 8,5%

TPM 19% CBZ + LEV 7,9%

PB 11,6% TPM + CLB 7,9%

VPA 9,2% LEV + CLB 6,7%

LCS 4,9% OXC + LTG 6,1%

ZNS 3,6% CBZ + PB 6,1%

GBP 2,4% TPM + LEV 4,2%

VGB 1,8% OXC + LEV 3,6%

DPH 1,8% LTG + LEV 3,6%

PGB 0,6% OXC + PB 3%

Tabla XIV. FAE y combinaciones de FAE más frecuentemente usados en nuestra serie.

Analizamos uno a uno los FAE utilizados según criterio de grupo diagnóstico y también de

sexo, encontrando solo un FAE, la LTG que pareció utilizarse de forma más selectiva en

mujeres (ver Tabla XV), aunque la diferencia no alcanzó proporciones de significación

estadística.

♂ ♀ P

LTG 19% 31% 0,07

Tabla XV. Diferencias de uso de FAE por sexo. Test Χ2


P á g i n a | 146

Diagnóstico Radiológico a través de RM de encéfalo:

Atendiendo a los resultados de los estudios de Neuroimagen, dentro de los 59 casos de

etiología estructural (52 casos con lesión estructural aislada y 7 patologías duales)

encontramos:

• 17 Tumores cerebrales (12 tumores de estirpe glial de lento crecimiento, 3 tumores

de origen ectodérmico, 1 lipoma y 1 meningioma).

• 11 MV temporales (6 MAV, 3 Angiomas Cavernosos, 1 Telangiectasia extratemporal

y 1 angioma asociado a un Síndrome de Sturge-Weber).

• 8 TDC (6 Displasias corticales focales, 1 Heterotopia subependimaria y 1

hamartoma en el seno de un síndrome de Esclerosis Tuberosa)

• 7 Porencefalias temporales (5 de origen vascular isquémico, 1 de origen

postquirúrgico y 1 de origen indeterminado).

• 5 Gliosis temporales (3 postraumáticas y 2 postencefalíticas).

• 1 Quiste de cisura coroidea.

• 10 casos encuadrados en un grupo de miscelánea en el que predominaban los

secuelares a encefalopatías connatales.

En la Figura 29 vemos la distribución gráfica por categorías diagnósticas de los 59 casos con

patología estructural subyacente.


P á g i n a | 147

28,81%

18,64%

15,25%11,86%

6,8%

1,7%

16,9%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Tumoral Malformación vascular

Trastornos del desarrollo cortical Porencefalia temporal

Gliosis temporales Quiste de cisura coroidea

Figura 29. Distribución etiológica de los 59 casos clasificados como de causa estructural (incluidos los 7 casos

de “patología dual”).

En los 67 casos catalogados como de “causa desconocida” la RM fue normal, como era

preceptivo por definición.

En los 44 casos clasificados etiológicamente como EMLT-EH los hallazgos fueron los

descritos previamente para esta patología.

Significa esto que en 96 pacientes de nuestra serie (52 de causa estructural y 44 EMLT-EH),

el 58,9% del total, se encontró algún hallazgo en el estudio de RM.

Registro EEG interictal:

En lo referente a los estudios neurofisiológicos, de los 149 casos en los que dichos estudios

fueron valorables, 96 mostraron algún tipo de alteración, lo que supone un 64,42%. Se

trató de algún tipo de actividad epileptiforme (puntas, punta-onda u ondas agudas) en 67

pacientes y de actividad lenta en los 29 restantes. Los 53 casos restantes no mostraron

alteraciones electroencefalográficas en los estudios disponibles.


P á g i n a | 148

Descargas Epileptiformes

Interictales45%

Actividad lenta focal19%

Sin hallazgos36%

Figura 30. Distribución por resultados del EEG en la serie global (149 pacientes en los que la información se

consideró fidedigna).

La presencia de DEI así como de cualquier tipo de alteración EEG fue más frecuente en el

subgrupo etiológico de la EMLT-EH que en los otros dos (ver Tabla XVI)

Diagnóstico DEI en EEG p Cualquier alteración

en EEG p

Origen desconocido

34,3%

0,04

58,2%

0,06 Causa estructural

36,5% 51,9%

EMLT-EH 56,8% 75%

Tabla XVI. Presencia de alteraciones EEG por grupo diagnóstico. Test Χ2


P á g i n a | 149

Estudio Neuropsicológico:

43 de los 163 pacientes de la serie fueron sometidos a un estudio neuropsicológico reglado

según las características descritas en el apartado de Material y Métodos.

El test de figura compleja de Rey se utilizó para la valoración de la memoria visual,

encontrando que 40/43 (93,02%) fueron patológicos y solo un 6,98% de nuestros enfermos

tuvieron unos resultados considerados como normales.

También hubo una afectación simultánea en funciones ejecutivas frontales valoradas a

través del test COWAT, que dio resultados por debajo del rango de normalidad en 25/43

enfermos, un 58,13%.

Por último, un 51,16% de los enfermos dieron resultados patológicos en las pruebas de

Memoria verbal (TAVEC), fluencia verbal y función visioperceptiva.

Los resultados se exponen en las Figuras 31, 32 y 33 en forma de barras agregadas. La

Figura 31 representa los hallazgos para el total de la serie y las Figuras 32 y 33 muestran los

resultados desagregados en función del lado afecto.


P á g i n a | 150

93,02%

58,14%51,16% 51,16% 51,16%

8,97%

41,86%48,84% 48,84% 48,84%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Test de figura compleja de Rey

Funcion ejecutiva (COWAT)

Memoria verbal (TAVEC)

Fluencia verbal Funcion Visuoperceptiva

Normal

Patológico

Figura 31. Resultados de los test neuropsicológicos en la serie global (43 casos con estudio disponible).

90%

65%60%

65%

52,6%

10%

35%40%

35%

47,4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%





Normal

Patológico

Figura 32. Resultados de los test neuropsicológicos en el grupo de pacientes con afectación del LT Izquierdo


P á g i n a | 151

94,7%

52,60%44,40%

36,8%

52,60%

5,30%

47,40%55,60%

63,20%

47,4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%





Normal

Patológico

Figura 33. Resultados de los test neuropsicológicos en el grupo de pacientes con afectación del LT derecho

La diferencia en los test de fluencia verbal en función del lado afecto casi alcanzó

significación como se puede comprobar en la Tabla XVII.

Diagnóstico Test de fluencia verbal

patológico P

ELT izquierda 65% 0,079

ELT derecha 36,8%

Tabla XVII. Rendimiento en test de fluencia verbal en función de la lateralidad.

Aunque hubo una tendencia a peores resultados en los test neuropsicológicos en función

de la existencia o no de polifarmacia, no se encontró asociación significativa con este

parámetro, como podemos ver en la Tabla XVIII.


P á g i n a | 152

Diagnóstico

Memoria verbal

(TAVEC) patológ.

p Fluencia verbal

patológ. p

Memoria visual

patológ. p

Funciones visuoper- ceptivas patológ.

p Funciones ejecutivas patológ.

p

Politerapia (3 o más

FAE) 56,5%

NS

58,3% NS

95,6% NS

60,9% NS

66,7% NS

Mono o biterapia

47,4% 42,1% 89,5% 42,1% 47,4%

Tabla XVIII. Rendimiento en test neuropsicológicos en función de la existencia o no de politerapia.

Lateralidad:

Por lo referente al lado afectado, la distribución aparece en la Figura 34.

Derecho35%

Izquierdo38%

Bilateral5%

Indeterminado22%

Figura 34. Distribución según lateralización del foco epileptogénico en el global de la serie.


P á g i n a | 153

FFAASSEE 22.. VVAARRIIAABBLLEESS CCLLÍÍNNIICCAASS YY DDEE PPRRUUEEBBAASS CCOOMMPPLLEEMMEENNTTAARRIIAASS

AASSOOCCIIAADDAASS CCOONN RREEFFRRAACCTTAARRIIEEDDAADD EENN LLAA EELLTT

En las Tablas XIX, XX, XXI, XXII y XXIII se resumen los resultados fundamentales del estudio

comparativo bivariante y multivariante entre el grupo de 83 pacientes que cumplían los

criterios de refractariedad y los 80 pacientes que no los cumplían, con el propósito de

identificar las variables clínicas y de pruebas complementarias asociadas con

refractariedad en la ELT del adulto, lo que constituye el segundo objetivo principal de este

estudio.

Se hace constar el grado de significación a través del cálculo del valor de la ‘p’ de cada

comparación así como una estimación del riesgo asociado a cada variable significativa a

través del cálculo de Odds Ratio (OR) con su intervalo de confianza al 95%.

Los valores significativos aparecen se consignan en rojo en la Tabla. En total, encontramos

14 variables significativas en el análisis bivariante, 13 que se comportaron como factores

de riesgo y 1 identificada como factor protector

En la tabla XXIII se exponen los resultados de un modelo de análisis multivariante realizado

según el método paso a paso hacia delante (Forward stepwise) en el que se han utilizando

las variables significativas obtenidas en el análisis bivariante y según criterios de

operatividad diagnóstica. Se verificó la ausencia de interacción entre las variables elegidas.

Como vemos, resultaron significativas tras el análisis multivariante 5 variables de forma

independiente: 1 variables clínicas (Presencia de automatismos de cualquier clase), 2

variables terapéuticas (Necesidad de cirugía del SNC, Necesidad de tres o más FAE) y 2

variables diagnósticas (Lesión estructural en RM, Anomalías en EEG seriados intercríticos).

Finalmente, realizamos un cálculo de Valores predictivos para cada variable diagnóstica

identificada y las diferentes combinaciones de las mismas (Tabla XXIV). La representación

gráfica de todos estos datos se exponen en las Figuras 35 a 48.


P á g i n a | 154

Variable Refractarios (N=83)

No Refractarios

(N=80)

OR crudas (IC 95%) P

Sexo V/ Sexo F (%) 40/43 (48,2%/51,8%)

39/41 (48,8%/51,2%)

0,978 (0,529-1,808) NS*

Antecedente de Infecciones del SNC

8 (9,6%) 6 (7,5 %) 1,316 (0,435-3,997) NS*

Antecedentes de CF 10 (12%) 9 (11,3%) 1,081 (0,415-2,817) NS*

Tipo de Crisis 0,108

Tipo IA exclusivas 2 (2,4%) 12 (15%) 0,14 (0,03-0,647) 0,01*

Presencia de CPC (tipo IB) 81 (97,6%) 67 (83,8%) 7,858 (1,713-36,055) 0,005*

Presencia de automatismos de cualquier clase

76 (91,6%) 46 (59,7%) 7,317 (2,98-17,964) < 0,001*

Presencia de automatismos manuales

50 (60,2%) 28 (36,4%) 2,652 (1,399-5,026) 0,004*

Presencia de automatismos orodeglutorios

62 (74,7%) 39 (50,6%) 2,877 (1,477-5,603) 0,003*

Presencia de automatismos complejos

10 (12%) 4 (5,2%) 2,5 (0,75-8,334) NS*

Presencia de conducta motora crítica no automática 11 (13,3%) 14 (17,5%) 0,72 (0,306-1,698) NS*

Tipo de conducta motora crítica NS

Presencia de Aura de cualquier tipo

54 (65,1%) 49 (61,3%) 1,178 (0,623-2,228) NS*

Tipo de aura NS

Presencia de aura visceral 38 (45,8%) 39 (48,8%) 0,888 (0,48-1,643) NS*

Presencia de aura experiencial

19 (22,9%) 15 (18,8%) 1,286 (0,602-2,75) NS*

Presencia de aura sensitiva o sensorial especial

10 (12%) 9 (11,3%) 1,081 (0,415-2,817) NS*

Generalización secundaria 0,178

Ausencia de crisis generalizadas

16 (19,3%) 22 (27,5%) 0,63 (0,302-1,311) NS*

Más de 10 Crisis generalizadas

27 (32,5%) 26 (32,5%) 1 (0,52-1,929) NS*

Nº de FAE < 0,001

Necesidad de 3 o más FAE 48 (57,8%) 15 (18,8%)

5,943 (2,92-12,095)

< 0,001*

Cirugía del SNC 15 (18,1%) 2 (2,5%)

8,603 (1,899-38,975)

0,003 *

Tabla XIX. Análisis bivariante de variables clínicas cualitativas. *Corrección por continuidad de Yates. ** Test

exacto de Fisher.


P á g i n a | 155

Tabla XX. Análisis bivariante de variables clínicas cuantitativas. Prueba T para muestras independientes. DT=

Desviación típica.

Variable Refractarios

(N=83)

No Refractarios

(N=80)

OR (IC=95%) P

Diagnóstico etiológico por RM < 0,001

Etiología sintomática (lesión estructural en RM, incluyendo EH)

60 (72,3%) 35 (43,8%) 3,354 (1,746-6,443) < 0,001

EH identificada por RM 32 (38,6%) 11 (13,8%) 3,936 (1,814-8,541) < 0,001*

Presencia de Patología dual identificada por RM

7 (8,4%) 0 (0%) 1,092 (1,023-1,166) 0,014**

Algún tipo de Anomalía en EEG intercrítico

60 (72,3%) 39 (48,8%) 2,742 (1,431-5,256) 0,004*

Presencia de DEI en EEG intercrítico 40 (48,2%) 27 (33,8%) 1,826 (0,97-3,437) NS*

Lateralidad 0,002

Tabla XXI. Análisis bivariante de variables de pruebas complementarias (EEG y RM). *Corrección por

continuidad de Yates. ** Test exacto de Fisher.

Tabla XXII. Análisis bivariante. Variables de pruebas complementarias (Estudio neuropsicológico). *Corrección

por continuidad de Yates. ** Test exacto de Fisher.


(N=83)

No Refractarios

(N=80)

P

Años de evolución 28,34 (DT=13,085) 20,69 (DT=17,268) 0,007

Debut 16,84 (DT=13,034) 24,08 (DT=19,048) < 0,001


(N= 31)

No Refractarios

(N=12)

OR (IC 95%) p

Memoria Visual deficitaria (Test

figura compleja de Rey) 29 (93,5%) 11 (91,7%) 1,318 (0,1-16,039) NS**

Memoria Verbal deficitaria (TAVEC) 16 (53,3%) 6 (50%) 1,143 (0,299-4,364) NS*

Fluencia verbal deficitaria 18 (58,1%) 4 (33,3%)

2,769 (0,685-

11,188) NS*

Función Visuoperceptiva-

Visuoconstructiva deficitaria 17 (56,7%) 5 (41,7%) 1,831 (0,472-7,104) NS*

Función ejecutiva frontal deficitaria

(COWAT) 21 (67,7%) 4 (33,3%) 4,2 (1,01-17,32) 0,08*


P á g i n a | 156

Tabla XXIII. Modelo de Análisis Multivariable. Método paso a paso hacia adelante. Prueba de Hosmer y

Lemeshow χ2: 5,416; Sig: 0,712.

Tabla XXIV. Modelo de predicción de refractariedad a partir de las variables significativas independientes

definidas. VPP: Valor Predictivo Positivo. RVP: Razón de Verosimilitud Positiva. VPN: Valor Predictivo

Negativo.

Variable Coeficientes de

regresión (ß)

OR ajustada (IC 95%) p

Presencia de automatismos de

cualquier clase

2,348 10,466 (3,341-32,786) <0,001

Cirugía del SNC 1,795 6,018 (1,106-32,731) 0,038

Necesidad de 3 o más FAE 1,586 4,882 (2,161-11,029) <0,001

Lesión estructural en RM, incluyendo EH 1,085 2,958 (1,288-6,796) 0,011

Algún tipo de Anomalía en EEG

intercrítico

0,939 2,558 (1,129-5,795) 0,024

Variable o combinación de variables VPP % (IC 95%) RVP (IC 95%) VPN % (IC 95%)


intercrítico 60,61 (50,48-70,74) 1,48 (1,14-1,93) 64,06 (51,53-76,6)

Presencia de automatismos de cualquier

clase 62,3 (53,29-71,3) 1,59 (1,3-1,94) 82,93 (70,19-95,66)

Lesión estructural en RM, incluyendo EH 63,16 (52,93-73,38) 1,65 (1,25-2,19) 66,18 (54,2-78,16)


clase + Algún tipo de Anomalía en EEG

intercrítico

72,00 (61,17-82,83) 2,48 (1,66-3,70) 67,05 (56,66-77,43)


clase + Lesión estructural en RM,

incluyendo EH

72,6 (61,69-83,52) 2,55 (1,69-3,86) 66,67 (56,37-76,96)


intercrítico + Lesión estructural en RM,

incluyendo EH

73,33 (61,31-85,36) 2,65 (1,64-4,3) 62,14 (52,28-71,99)

DEI en EEG intercrítico + Lesión

estructural en RM, incluyendo EH 75,00 (61,07-88,93) 2,89 (1,57-5,32) 57,98 (48,69-67,27)



intercrítico + EH en RM

81,25 (66,16-96,34) 4,18 (1,82-9,61) 56,49 (47,62-65,36)


clase + DEI en EEG intercrítico + Lesión

estructural en RM, incluyendo EH)

84,38 (70,23-98,52) 5,20 (2,11-12,85) 57,25 (48,40-66,11)



intercrítico + Lesión estructural en RM,

incluyendo EH)

84,44 (72,74-96,14) 5,23 (2,48-11,03) 61,86 (52,68-71,05)


P á g i n a | 157

97,59%

83,75%

2,41%

16,25%

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

80,00%

100,00%

120,00%

Refractarios No Refractarios

Crisis tipo IB

Otro tipo de crisis

Figura 35. La presencia de crisis de tipo I.B con afectación de conciencia está asociada significativamente a

refractariedad. La estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 7,85 (1,71-36,05) en

el análisis bivariante.

2,41%

15%

97,59%

85%

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

80,00%

100,00%

120,00%


Crisis tipo IA exclusivas

Otro tipo de crisis

Figura 36. La presencia de crisis de tipo I.A como única manifestación epiléptica está asociada

significativamente de manera inversa a refractariedad, actuando, por tanto como un factor protector. La

estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 0,14 (0,03-0,647) en el análisis

bivariante.

OR = 7,858 (1,713-36,055); p = 0,005

OR = 0,14 (0,03-0,647); p = 0,01


P á g i n a | 158

91,56%

59,74%

8,44%

40,26%

76,54%

50,65%

23,46%

49,35%

60,24%

36,36%39,76%

63,63%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%


Presencia de automatismos

No automatismos

Presencia AO

No AO

Presencia AM

No AM

Figura 37. La presencia de automatismos de cualquier tipo está asociada significativamente a refractariedad.

La estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 7,31 (2,98-17,96) en el análisis

bivariante.

La presencia de automatismos orodeglutorios está asociada significativamente a

refractariedad. La estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de

2,87 (1,47-5,603) en el análisis bivariante.

La presencia de automatismos manuales está asociada significativamente a refractariedad.

La estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 2,65 (1,39-5,026)

en el análisis bivariante.

AO: Automatismos orodeglutorios. AM: Automatismos manuales.

OR = 7,317 (2,98-17,964); p = < 0,001

OR = 2,877 (1,47-5,603); p = 0,004

OR = 2,652 (1,399-5,026); p = 0,003


P á g i n a | 159

58,80%

18,80%

41,20%

81,20%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%


Necesidad de 3 o más FAE

Tratamiento con menos de 3 FAE

Figura 38. La necesidad de combinar 3 o más FAE se asocia significativamente a Refractariedad. La estimación

del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 5,943 (2,92-12,01).

18,07%

2,50%

81,93%

97,50%

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

80,00%

100,00%

120,00%


Necesidad de cirugia del SNC

No cirugía del SNC

Figura 39. La necesidad de cirugía del SNC se asocia significativamente a Refractariedad. La estimación del

riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 8,603 (1,899-38,975).

OR = 5,943 (2,92-12,01); p < 0,001

OR = 8,603 (1,899-38,975); p = 0,03


P á g i n a | 160

Figura 40. Los años de evolución desde la primera crisis se correlacionan positivamente con el desarrollo de

refractariedad. Nube de puntos.

0 1

Refractariedad

0

25

50

75

Debut

V

V VVV

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

V

V

VV

VV

VV

V VV

V

V

V

V

VV

V

V

VV

V V

V

V

V

V

VV

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

VVV

V

V

VV

V

V

V

VV

V

V

V

VV

V

VV

V

V

VV

V

V

Figura 41. La edad de debut se correlaciona positivamente con el desarrollo de refractariedad. Nube de

puntos.

Media: 24,08 (DT=19,048) Media: 16,84 (DT=13,034)

Media: 20,69 (DT=17,268) Media: 28,34 (DT=13,085)


P á g i n a | 161

27,70%

55,00%

32,53% 31,25%

39,75%

13,75%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%


Etiologia desconocida

Causa estructural

EMLT-EH

Figura 42. Distribución de grupos etiológicos en función de la Refractariedad.

38,56%

13,75%

61,44%

86,25%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%


EH en RM

No EH en RM

Figura 43. La presencia de EH en RM se asocia significativamente a Refractariedad. La estimación del riesgo a

través del cálculo de OR de este hallazgo es de 3,936 (1,81-8,54).

OR = 3,936 (1,81-8,54); p = 0,001


P á g i n a | 162

72,29%

43,75%

27,71%

56,25%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%


RM patológica

RM normal

Figura 44. La presencia de lesión estructural en RM se asocia significativamente a Refractariedad. La

estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 3,936 (1,81-8,54) en el análisis

bivariante.

72,28%

48,75%

27,72%

51,25%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%


EEG patológico

EEG normales

Figura 45. La presencia de registros EEG interictales de superficie patológicos se asocia significativamente a

Refractariedad. La estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este hallazgo es de 2,742 (1,43-5,25) en

el análisis bivariante.

OR = 2,742 (1,43-5,25); p = 0,004

OR = 3,354 (1,74-6,44); p = < 0,001


P á g i n a | 163

67,74%

33,33%32,26%

66,66%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%


Test COWAT patológico

Test COWAT normal

Figura 46. La presencia de alteración en funciones ejecutivas frontales medidas a través del test COWAT se

asocia significativamente a Refractariedad. La estimación del riesgo a través del cálculo de OR de este

hallazgo es de 4,2 (1,01-17,32) en el análisis bivariante

OR = 4,2 (1,01-17,32); p = 0,08


P á g i n a | 164

100

77,3 75

62,5

36,3 34,3

12,50%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

No refractarios

Refractarios

Figura 47. Porcentaje relativo de refractariedad según etiología en nuestra serie. En rojo las series de

etiologías estructurales, en azul la serie de casos de causa desconocida (antigua Criptogénica). Test χ2; p =

0,172.


P á g i n a | 165

IDENTIFICACION DE SUBGRUPOS CON PERSONALIDAD PROPIA:

Subtipo de ELT con Crisis tipo I.A exclusivas:

Uno de los resultados que nos ha resultado llamativo fue el hallazgo de un subgrupo de

pacientes con ELT que manifestaban diferencias significativas en el análisis bivariante

respecto del resto de pacientes de la serie. Nos referimos al subgrupo de pacientes que

manifestaron exclusivamente crisis tipo I.A a lo largo de la historia de la enfermedad. En

total 14 enfermos de nuestra muestra (8,5% del total) pertenecían a este subgrupo.

Decidimos analizar en mayor profundidad las características de este subgrupo de pacientes

y realizar un análisis bivariante para las principales características incluidas en este trabajo

comparando con el resto de la muestra (Tabla XXIV).

En la Figura 48 se representan gráficamente los datos comparativos de algunas de las

variables que obtuvieron significación estadística.

Los resultados fueron presentados por nuestro grupo en la LXII Reunión anual de la SEN

[Payán-Ortiz M et al, 2010] y está en la actualidad en prensa [Serrano-Castro et al, 2011b].


P á g i n a | 166

Tabla XXIV. Análisis bivariante comparativo del subgrupo de pacientes con Crisis tipo I.A exclusivas.

N Grupo

completo (N=163)

Grupo con Crisis I.A

exclusivas (N=14)

Resto de la muestra (N=149)

p OR Cruda

Refractariedad 83/163 (50,9%)

2/14 (14,3%)

81/149 (54,4%)

0,01 0,14 (0,03-0,64)

Etiología

Criptogénicas 68/163 (41,7%)

5/14 (35,7%)

63/149 (42,3%)

0,06 NA Sintomáticas 52/163 (31,9%)

8/14 (57,1%)

44/149 (29,5%)

ETM 43/163 (26,4%)

1/14 (7,1%)

42/149 (28,2%)

Sexo masculino 79/163 (48,4%)

6/14 (42,9%)

73/149 (49%)

NS

Infección del SNC 14/163 (8,6%)

1/14 (6,7%)

13/149 (8,7%)

NS*

Conducta motora crítica 24/160 (15 %)

6/14 (42,9%)

18/146 (12,3%)

0,008* 5,33 (1,65-17,14)

Síntomas autonómicos o viscerales

76/163 (46,6%)

4/14 (28,6%)

72/149 (48,3%)

NS

Síntomas cognoscitivos o experienciales

34/163 (20,9%)

4/14 (28,6%)

30/149 (20,1%)

NS*

Síntomas sensitivos o sensoriales especiales

19/163 (11,7%)

3/14 (21,4%)

16/149 (10,7%)

NS*

Presencia de automatismos de cualquier tipo

118/156 (75,6%)

3/14 (21,4%)

115/142 (81%)

(26,7%)

< 0,001*

0,064 (0,017-0,245)

Presencia de automatismos orodeglutorios

99/156 (63,5%)

3/14 (21,4%)

96/142 (67,6%)

0,002 0,131 (0,035-0,491)

Presencia de automatismos manuales

75/156 (48,1%)

2/14 (14,3%)

73/142 (51,4%)

0,018 0,158 (0,034-0,729)

CF 18/163 (11%)

2/14 (14,3%)

16/149 (10,7%)

NS*

DEI 64/163 (39,3%)

4/14 (28,6%)

60/149 (40,3%)

NS

5 o más Crisis Generalizadas 76/163 (46,6%)

3/14 (21,4%)

73/149 (49%)

0,09 0,284 (0,076-1,059)

Presencia de lesión estructural en Neuroimagen

94/163 (57,7%)

9/14 (64,3%)

85/149 (57%)

NS


P á g i n a | 167

14,30%

54,40%

42,90%

12,30%

21,40%

53,40%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

Grupo I.A exclusivas Resto serie

Refractariedad Conducta motora crítica Conducta automática

Figura 48. Comparación de las frecuencias de tres variables que muestran diferencias significativas del

Subgrupo de ELT con crisis tipo I.A exclusivas frente al resto de la serie.

Serrano-Castro P. J. DISCUSIÓN

P á g i n a | 168


P á g i n a | 169

DDIISSCCUUSSIIÓÓNN


P á g i n a | 170


P á g i n a | 171

DDIISSCCUUSSIIÓÓNN

Nuestra serie muestra unas características generales muy similares a las de las principales

series de ELT publicadas en la literatura, y que coinciden en identificar a este tipo de

epilepsias como un grupo heterogéneo que comparte la misma zona epileptogénica, pero

que difiere en edad de debut, etiología, pronóstico y respuesta terapéutica.

Realizaremos en primer lugar unos comentarios a las características generales de nuestra

serie en relación a lo ya previamente publicado.

Características demográficas generales:

En el análisis global de la serie, la distribución por sexo fue equitativa y la edad de debut

variable, desde los primeros meses de vida hasta los 74 años, con una mediana de 16 años,

siendo el grupo diagnóstico de debut más precoz el correspondiente a las EMLT-EH.

Este dato ha sido reconocido ampliamente en la literatura previa, que cifra el rango de

edad de debut de este síndrome entre los 4 y los 16 años [Wieser et al, 2004;

Panayiotopoulos et al, 2005]. En nuestra serie, la media de edad de debut para este grupo

fue de 11 ,5 años, en el centro del rango especificado. Posteriormente utilizaremos este

dato en una disquisición fisiopatológica.

Las ELT de causa estructural y de etiología desconocida, por el contrario, tuvieron una edad

de debut media por encima de los 20 años en ambos casos, estableciendo una diferencia

significativa con el Síndrome de EMLT-EH.

Distribución etiológica:

La distribución por grupos diagnósticos también fue similar a la previamente descrita en

series no quirúrgicas. Coincidimos, no obstante en la observación realizada por los autores

de algunas de estas series, de que es posible que la proporción de casos con EH como

etiología subyacente esté infravalorada en relación a las series quirúrgicas, con diagnóstico

anatomopatológico, pues un porcentaje de estos pacientes, que puede llegar al 10% no


P á g i n a | 172

presentan alteración radiológica detectable con técnicas convencionales y, por tanto, no

pueden ser clasificados como EH con criterios estrictamente radiológicos [Holmes et al,

2000]. Algo parecido puede pasar con algunos de los casos de causa estructural con

lesiones tan sutiles que no puedan ser fácilmente detectables con las técnicas actuales de

neuroimagen. Volveremos sobre este tema posteriormente a lo largo de esta discusión.

Es importante, en cualquier caso, señalar que también las series quirúrgicas adolecen de

un sesgo de selección, dado que incluyen con toda probabilidad pacientes más refractarios

que las series clínicas, cuya única alternativa fue la cirugía y no representan la verdadera

distribución etiológica que bien podría ser intermedia entre las frecuencias aportadas por

las series clínicas y las quirúrgicas.

Es llamativo nuestro hallazgo, representado en la Tabla VII de que la EH detectable por RM

aparece con una probabilidad de más de 7 veces superior en el grupo de pacientes con un

tiempo de evolución de crisis mayor a los 30 años. Consideramos que este hallazgo, junto

con la edad precoz de debut de los casos de EMLT-EH ya comentado, apoya la hipótesis de

la progresividad clínica del síndrome de EMLT. Como quedó expuesto en la parte teórica

de esta TD es este un tema aún sometido a debate, con defensores y detractores [Sutula et

al, 1998; Bernasconi et al, 2005; Bernhardt et al, 2009]. Nuestro trabajo avala desde

postulados clínico-evolutivos la verosimilitud de la hipótesis de que la EMLT-EH debería ser

considerada como un síndrome progresivo en el tiempo, enlazando con lo pronosticado

por las hipótesis de ciencia básica [Mathern et al, 1995; Sutula et al, 1998; Babb et al,

1999; Bernhardt et al, 2009].

Como podemos ver en la Figura 29, dentro del grupo de ELT con causa estructural de

nuestra serie aparecen representadas las principales etiologías con potencial

epileptogénico, como son los tumores gliales de bajo grado, los TDC, las MV y las áreas de

encefalomalacia postraumática o isquémicas [Jackson et al, 1994; Li et al, 1995; O’Brien et

al, 1996; Velasco et al, 2006]. Las frecuencias relativas de cada uno de estas etiologías

están en la línea de las previamente descritas, con un predominio de las causas tumorales

(sobretodo tumores gliales de bajo grado, que fueron más de 70% del total de los tumores

encontrados) seguidas por TDC y MV.


P á g i n a | 173

De forma anecdótica encontramos causas menos frecuentes, pero que no deben olvidarse

como posibles etiologías de la ELT. Es el caso de la Esclerosis tuberosa (1 paciente), el

Síndrome de Sturge-Weber (1 paciente) o la etiología autoinmune en el espectro de las

encefalitis límbicas (1 paciente). Como veremos posteriormente no todas estas etiologías

se asociaron al mismo grado de refractariedad.

El grupo de TDC constituye algo más del 15% de nuestra serie (ver Figura 29). En este

grupo se incluyen los casos de DCF, considerados una de las categorías mayores de ER por

el reto diagnóstico y terapéutico que suponen. La proporción global de DCF en nuestra

serie fue del 3,7%. Probablemente sea este un valor subestimado, pues es conocido que, al

igual que hemos comentado con los casos de EMLT-EH, un porcentaje de estos no son

fácilmente identificables con las técnicas radiológicas disponibles en la actualidad. Es de

esperar que en el futuro próximo, el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimagen

aumente esta proporción significativamente a expensas del grupo hoy catalogado como de

origen desconocido. No en vano existe un debate abierto en la actualidad sobre si

realmente existe la epilepsia focal no lesional o simplemente no somos capaces de

descubrir el sustrato estructural en los casos catalogados como de origen desconocido.

Probablemente esta explicación se acerque sustancialmente a la realidad, tal vez con la

salvedad del subgrupo de EFLT que, como vimos en la parte teórica, pueden ser explicadas

por alteraciones a nivel no ya histológico, sino molecular.

Antecedentes de interés:

El antecedente de CF en primera infancia, como era de esperar, tuvo una distribución

heterogénea en función del grupo diagnóstico, siendo de más del 20% en casos de EMLT-

EH, en línea con las cifras que manejan otras series [Alarcón & Valentín, 2010] y similar al

de la población general en el grupo de ELT de causa estructural. De alguna manera estos

hallazgos apoyan las hipótesis de Baulac y Claes sobre el sustrato genético común de

EMLT-EH y de las CF que ya fue comentado en la parte teórica de esta TD [Baulac et al,

2001; Claes et al, 2004].

Asumiendo esta hipótesis, el 13,4% de antecedentes de CF en el grupo de ELT de origen

desconocido, significativamente mayor que el correspondiente al grupo de causa


P á g i n a | 174

estructural, también avala la hipótesis ya comentada de que, al menos una parte de éstas

correspondan histológicamente con EH sin traducción radiológica. Es lícito proponer que

estos casos podrían explicar una parte significativa del 27,7% de casos clasificados como de

Etiología desconocida en nuestra serie y que se comportaron como refractarios. Es posible

que este dato incremente artificialmente la refractariedad aparente del subgrupo de ELT

de etiología desconocida.

Sólo en un 8,64% de los pacientes se encontró historia previa de infección del SNC. Aunque

no se muestra en el apartado de Resultados, se realizó un análisis comparativo de este

grupo de pacientes frente al resto, que no mostró características diferenciales

significativas, por lo que no hemos considerado este subgrupo como con personalidad

propia.

Tipos de crisis y semiología de las mismas:

Más del 90% de nuestros pacientes presentaron como crisis predominantes las CPC (tipo

I.B en la clasificación de la ILAE), como puede apreciarse en la Figura 22.

Casi dos terceras partes de nuestros enfermos presentaron algún tipo de aura que

precedió a la disminución del nivel de conciencia característico de las crisis I.B (Figura 23).

Este porcentaje está ligeramente por debajo del habitualmente reportado en la literatura

en ELT, que lo sitúa en torno al 90%.

El aura más frecuente, con gran diferencia, fue el aura visceral, presente en un 47,2% del

total de la muestra y, dentro de este subgrupo, el aura visceral epigástrica fue mayoritaria.

No hubo correlación entre la aparición de aura visceral y subgrupo etiológico.

Un subgrupo de pacientes, que supuso el 8,6% del total de la muestran sólo presentaron

CP sin pérdida de conciencia (tipo I.A de la clasificación de la ILAE). El análisis detallado de

este subgrupo lo identificó como un tipo de ELT con características propias entre las que

destacaban la menor tendencia a la refractariedad, mayor presencia de conducta motora

crítica no automática en detrimento de los automatismos y la mayor posibilidad de

patología estructural subyacente.


P á g i n a | 175

Desde un punto de vista teórico, este tipo de epilepsias, asumiendo la teoría de “inhibición

de redes” explicada en la parte teórica de esta TD [Blumenfeld & Taylor, 2003], no

presentarían propagación de la actividad epiléptica iniciada en LT a estructuras mediales

diencefálicas. Este hecho podría estar bien correlacionado con nuestro hallazgo de la

menor tendencia a la generalización de este subgrupo de epilepsias, lo que reflejaría que

estos enfermos también tienen menos tendencia a la propagación de la actividad

epiléptica, no solo hasta el diencéfalo, sino también hacia estructuras corticales.

Por otro lado, nuestros enfermos manifestaron algunas características semiológicas

diferenciales, como son su tendencia a presentar conductas motoras durante la crisis,

principalmente clonías y/o versión cefálica y ser menos refractarios. Teniendo en cuenta

que la versión cefálica tiene valor localizador en la parte anterior del giro precentral y las

clonías hemifaciales en el área motora primaria es lícito pensar la existencia en estos

enfermos de una rápida difusión a áreas frontales.

Interesantemente otro de nuestros hallazgos indica la existencia de una tendencia no

significativa en este tipo de epilepsias a presentar sustrato de lesión estructural,

exceptuando el síndrome de EMLT-EH (57,1% vs 29,5%). Se podría sugerir como hipótesis

explicativa de todos estos hallazgos que el cerebro de estos pacientes, en función de

características individuales, tiene menor tendencia global a la propagación del impulso

eléctrico y que, cuando lo hace, dicha propagación suele producirse preferentemente a

estructuras frontales elocuentes desde el punto de vista motor. Tal vez las lesiones

estructurales pudieran actuar como barreras para la propagación inicial más habitual de

este impulso, existiendo en estos casos, vías de propagación alternativas. En este sentido

sería de interés la realización de estudios con las modernas técnicas de Resonancia

magnética (vg Tractografía) capaces de confirmar esta hipótesis [Serrano-Castro et al,

2011b].

En conclusión, los datos de nuestro estudio orientan a que la ELT que se manifiesta con

Crisis tipo I.A de forma exclusiva constituye un subgrupo no tan infrecuente de ELT con

algunas características que le confieren personalidad propia. Existen datos que sugieren

que la expresión clínica de este tipo de epilepsia sea consecuencia de la existencia de una

propagación diferencial de la actividad epiléptica original, más hacia áreas frontales,


P á g i n a | 176

menos hacia estructuras neocorticales y diencefálicas que en el resto de las ELT. Es posible

que estas vías de propagación puedan estar relacionadas con la presencia de lesiones

estructurales que las condicionen [Serrano-Castro et al, 2011b].

Hablando ya del conjunto de nuestra serie, La variable tipo de aura nos podría servir para

realizar una estimación de la proporción de pacientes dentro del grupo total que

corresponden a formas de ELLT o neocortical ya que, como sabemos, este tipo de ELT se

caracteriza por el predominio de auras experienciales o sensoriales especiales frente a las

auras viscerales más características de la EMLT [Williamson & Spencer, 1986].

En este sentido, un total de 53 pacientes de nuestra serie presentaron predominio de

auras experienciales (34 pacientes) o sensoriales especiales (19 pacientes), lo que

representa un porcentaje cercano al un tercio del total de la muestra. En cualquier caso,

aunque podría resultar interesante ver las diferencias evolutivas entre los dos tipos de ELT,

decidimos finalmente no realizar este análisis porque no existen unos criterios exactos que

nos permitan diferenciar en base a la clínica en todos los casos entre EMLT y ELLT y el

margen de duda iba a ser lo suficientemente grande como para afectar a la fiabilidad de

esta clasificación.

El aura experiencial más referida en nuestra serie fue la sensación de lo ya vivido (deja vu),

que fue referida por 9 pacientes, el 5,5% del total de la muestra. A este tipo de aura se

había atribuido en la literatura un valor localizador a nivel temporal anterior de hemisferio

no dominante [Palmini & Gloor, 1992], pero posteriormente otros estudios no

consiguieron refrendar estos hallazgos [Guedj et al, 2010]. Nosotros tampoco encontramos

ese valor localizador ni lateralizador en nuestros enfermos.

6 pacientes (el 3,6% del total de la muestra) describieron auras de extrañeza con el medio

o desrealización y otros 5 (3% del total), auras de miedo. En ninguna de ellas encontramos

asociación lateralizadora, en contra con algunos estudios previos en los que se sugirió una

lateralización al hemisferio derecho [Biraben et al, 2001].

De hecho, ninguna de las auras consideradas de forma individual tuvieron significado

lateralizador en nuestra serie (Test χ2).


P á g i n a | 177

Casi las tres cuartas partes de nuestros enfermos refirieron la presencia de conducta

automática durante las crisis. En el caso de las EMLT-EH este porcentaje se incrementó

hasta el 86,4%, refrendando los hallazgos de la literatura en los que se indica que la

presencia de este tipo de manifestación durante las crisis es una de las características

identificativas del Síndrome de EMLT-EH [Saygi et al, 1994; Pfänder et al, 2002].

Casi una cuarta parte de nuestros enfermos nunca tuvieron crisis generalizadas y otro

porcentaje similar tuvieron menos de 5 crisis de este tipo. Analizando por grupos

diagnósticos, al contrario de lo reportado en algunas series, no encontramos diferencias

significativas. En concreto, hasta un 29,5% de nuestros pacientes con EMLT-EH habían

tenido más de 10 crisis generalizadas a lo largo de la historia natural de esta enfermedad.

Esta discrepancia con los datos previos nos hace pensar que tal vez se haya infravalorado la

capacidad para generalizar del síndrome de EMLT-EH.

Farmacoterapia:

Nuestros enfermos están sometidos a importante farmacoterapia. De hecho, considerando

el global de la muestra, la media de FAE utilizados es de 2,15 por enfermo (mediana de 2).

La tendencia fue a tratar con más FAE el grupo de EMLT-EH seguido por el de ELT de origen

estructural, siendo el que menos FAE recibió el grupo de ELT de origen desconocido, en

correlación con el grado relativo de refractariedad. Los FAE utilizados se corresponden con

los recomendados para este tipo de síndromes epilépticos por las principales Guías de

Práctica Clínica actuales [French et al, 2004; Glauser et al, 2006; Guía Andaluza de

Epilepsia, 2009].

El FAE que, de forma individual más utilizado en nuestra serie fue la CBZ, presente en un

38,65% de los pacientes, seguido del CLB, un FAE coadyuvante muy utilizado en

combinación en el tratamiento de la Epilepsia focal refractaria. Estos fueron los dos únicos

FAE de primera generación cuyo uso siguió siendo relevante en nuestra serie. Otros FAE

clásicos, como el VPA o la DPH prácticamente tuvieron un uso testimonial. El PB estaba, sin

embargo presente en un 11,6% de los tratamientos, porcentaje sorprendentemente alto si

tenemos en cuenta el mal perfil farmacológico y de efectos adversos a largo plazo de este

FAE. Interpretamos este hallazgo como muestra de la existencia de un porcentaje todavía


P á g i n a | 178

relevante de enfermos que fueron tratados en su día con este FAE y que posteriormente

no ha sido posible retirarlo en función de su capacidad de generar dependencia.

Los FAE de segunda generación más utilizados fueron la OXC, en algo más del 30% de los

pacientes, la LTG, en un 25,1% y el LEV en un 21,4%. Alguno de estos FAE fue utilizado con

un perfil especial. Es el caso de la LTG, más utilizadas en mujeres en edad fértil frente a

varones (31% vs 19%; p = 0,07; Test χ2). Ver Tabla XV.

Refractariedad:

Algo más de la mitad de nuestra serie (concretamente el 50,9%) se comportaron como

refractarios a tratamiento médico según los criterios de la ILAE-2010 [Kwan et al, 2010].

Hemos de destacar que, para nuestro conocimiento, nuestro estudio es el primero de

cierta magnitud que analiza los factores asociados con refractariedad utilizando la nueva

definición de la ILAE. Ello puede explicar algunas diferencias sutiles con los estudios

previos. Así, el porcentaje de pacientes refractarios en nuestra serie es ligeramente

superior al constatado en la literatura, que suele oscilar alrededor del 40% en casos de ELT.

Otro factor que puede influir en esta desviación es la probable existencia de un cierto

sesgo de selección de nuestra muestra, ya que nuestros pacientes proceden de una Unidad

de Epilepsia de nivel terciario, donde hay un predominio de los casos con mayores

dificultades terapéuticas. Esto podría influir moderadamente en la representatividad de las

características generales de la muestra pero no desvirtúa los resultados del estudio

comparativo entre los casos refractarios y los no refractarios.

Neurofisiología:

Un 64% de nuestros pacientes presentaron algún tipo de anomalía en el EEG (Figura 30).

Por el contrario, el 36% restante de la serie nunca tuvo anomalías epileptiformes en los

EEG repetidos de superficie. Este dato alerta sobre el hecho constatado de que no es

inhabitual que enfermos con ELT nunca presenten alteraciones EEG y su diagnostico tenga

que fundamentarse en bases clínicas.


P á g i n a | 179

La distribución no fue homogénea por grupo diagnóstico, de manera que los casos con

EMLT-EH tuvieron un porcentaje de EEG interictales anómalos superior estadísticamente al

resto de los grupos y, además, este grupo tuvo más frecuencia de DEI.

Neuropsicología:

El análisis de los resultados obtenidos de los estudios neuropsicológicos efectuados ponen

de manifiesto que la ELT es una enfermedad que acarrea un importante tributo

neuropsicológico. No en vano, solo 3 de los 43 enfermos (6,98%) sometidos a evaluación

neuropsicológica exhaustiva dieron resultados considerados normales en todas las áreas

evaluadas. El resto de los pacientes tuvieron un rendimiento considerado deficitario al

menos en alguna de ellas. El perfil de afectación en el caso de la ELT del lado izquierdo

correspondió a una afectación más generalizada que cuando el lado afecto fue el LT

derecho (Figuras 31 y 32).

La gran mayoría de pacientes con ELT izquierda o bilateral tuvo afectación tanto de test de

memoria verbal como visual y de los test de fluencia, mientras que los pacientes con ELT

derecha manifestaron tendencia a preservar las habilidades lingüísticas, tanto de memoria

como de fluencia.

Factores pronósticos de Refractariedad:

Llegamos a uno de los objetivos principales de nuestro estudio como es el definir si existen

factores asociados con la evolución a la refractariedad en la ELT. De acuerdo a lo expuesto

en el apartado de Resultados, hemos conseguido identificar 14 factores asociados al

desarrollo de criterios de refractariedad en nuestra serie y 1 factor que podría ser

considerado como protector (asociado a no refractariedad). En las tablas XXV y XXVI

exponemos estos factores con la OR cruda atribuida a cada uno de ellos:


P á g i n a | 180

Tabla XXV. Factores asociados al desarrollo de refractariedad en el análisis bivariante.

Factores asociados al desarrollo de Refractariedad OR (IC 95%)

Datos clínicos

generales

Edad precoz de debut. NA

Largo tiempo de evolución. NA

Semiología

predominante

de las crisis

Presencia de CPC (I.B) como crisis predominante. 7,858 (1,713-36,055)

Presencia de automatismos de cualquier tipo. 7,317 (2,98-17,964)

Presencia de automatismos orodeglutorios. 2,877 (1,477-5,603)

Presencia de automatismos manuales. 2,652 (1,399-5,026)

Manejo

terapéutico

Necesidad de cirugía. 8,603 (1,899-38,975)

Necesidad de, al menos, 3 FAE en politerapia. 5,943 (2,92-12,095)

Neuroimagen

Presencia de EH en neuroimagen. 3,936 (1,814-8,541)

Presencia de lesión estructural en LT

identificable en Neuroimagen. 3,354 (1,746-6,443)

Presencia de Patología dual. 1,092 (1,023-1,116)

Neurofisiología EEGs interictales seriados patológicos. 2,742 (1,431-5,256)

Neuropsicología Detección de déficits ejecutivos frontales (test de

COWAT) en la evaluación neuropsicológica. 4,2 (1,01-17,32)


P á g i n a | 181

Tabla XXVI. Factor asociado al no desarrollo de refractariedad en el análisis bivariante.

Algunos de estos factores ya habían sido descritos previamente en la literatura.

Analizaremos cada uno de ellos de manera más minuciosa.

Datos Clínicos Generales: Las ELT más refractarias son las que debutan antes y tienen un

mayor tiempo de evolución. Estos datos han sido reportados previamente en las series

publicadas y referidos como un factor de riesgo para el desarrollo de refractariedad, tanto

en epilepsias en general [McDonald et al, 2000; Kwong et al, 2003; Ramos-Lizana et al,

2009], como en estudios específicamente dirigidos a ELT [Kim et al, 1999; Falip et al, 2003;

Pittau et al, 2009; Varoglu et al, 2009].

Ambos datos coinciden con los hallazgos de nuestro trabajo de que las EMLT-EH son,

simultáneamente el tipo de ELT más refractaria (OR cruda 3,93), el de debut más precoz

(edad media de debut de 11,5 años) y el de evolución progresiva. De hecho, estas dos

últimas variables desaparecen en el análisis multivariante (ver Tabla XXIII) sugiriendo que

están relacionados con el primero de ellos. Por este motivo consideramos que su presencia

debe indicar la existencia de afectación de estructuras mesiales en el espectro de la EH,

incluso aunque no tengamos datos radiológicos definitivos y constituir un dato de alarma

que posibilite una evaluación más exhaustiva de estos pacientes, que se constituyen en

candidatos quirúrgicos.

No encontramos asociación significativa de refractariedad con antecedentes de CF.

Factores asociados al no desarrollo de Refractariedad OR (IC 95%)

Semiología

predominante

de las crisis

Presencia de CPS (I.A) como única expresión clínica. 0,14 (0,03-0,647)


P á g i n a | 182

Este dato discrepa de los obtenidos por algunas de las series previamente publicadas [Kim

et al, 1999; Hitiris et al, 2007; Pittau et al, 2009; Aguglia et al, 2010] y concuerda con los de

otras series como las de Falip et al y Varoglu et al, ambas sobre pacientes con EMLT-EH

[Falip et al, 2003; Varoglu et al, 2009] y la de Spooner et al sobre ELT en edad pediátrica

[Spooner et al, 2006], que, al igual que nosotros tampoco obtuvo asociación significativa

entre antecedentes de CF y Refractariedad.

Nuestra impresión es que el antecedente de CF puede ser un factor confundente, ya que,

como hemos demostrado previamente, se asocia de manera significativa a EH, un tipo

especialmente tendente a la refractariedad, lo que explica que pueda aparecer en algunos

estudios dentro del análisis bivariante. De hecho, en concordancia con esta interpretación,

el estudio de Aguglia, en el que obtiene significación en el análisis bivariante, la pierde en

el modelo multivariante.

Tampoco encontramos asociación entre antecedentes de infecciones del SNC y

refractariedad, en concordancia con la literatura previa que analiza este dato [Kim et al,

1999; Falip et al, 2003; Spooner et al, 2006; Varoglu et al, 2009], con lo que parece

suficientemente acreditado que los antecedentes de infecciones del SNC no condicionan

peor pronóstico en la ELT.

Semiología predominante de las crisis: De todos los datos referidos a la semiología de las

crisis analizados en nuestra serie, únicamente encontramos asociación significativa con el

desarrollo de refractariedad a variables relacionadas con el tipo de crisis y con la presencia

de automatismos. No hemos encontrado asociación, por el contrario con la presencia de

aura o algún tipo concreto de aura, con la presencia de conducta motora crítica no

automática o algún tipo concreto de dicha conducta o con la tendencia a desarrollar

generalización secundaria.

Como comentamos previamente, no es muy abundante la literatura que analiza datos

semiológicos en relación con refractariedad.

La serie de Falip [Falip et al, 2003] es una de las pocas en las que se analiza algún rasgo

semiológico. Se trata de una serie de 51 pacientes con EMLT-EH y entre sus hallazgos,

encuentran la existencia de una asociación significativa de refractariedad con presencia de


P á g i n a | 183

aura pero solo en el subgrupo de EMLT-EH con lateralidad derecha. Aunque no se muestra

en el apartado de Resultados, nosotros testamos esa hipótesis en nuestra serie de 56 casos

con lateralidad derecha exclusiva, sin conseguir replicar esos resultados ni en el caso de

presencia de aura (p=0,827; Test de Fisher) ni individualmente para cada una de los tipos

de aura que recogimos.

El artículo de Varoglu [Varoglu et al, 2009] analiza como variables semiológicas, la

presencia de aura y de generalización secundaria en un grupo de 287 pacientes

diagnosticados de EMLT-EH obteniendo datos similares a los nuestros, es decir, no relación

significativa con el pronóstico. No estudiaron, sin embargo, las variables en las que

nosotros sí obtuvimos significación.

La serie de Pittau [Pittau et al, 2009], de 133 pacientes con EMLT sólo analiza como posible

factor pronóstico la tendencia a generalizar, sin encontrar relación significativa.

Por último, la serie publicada este mismo año por Aguglia sobre 190 pacientes [Aguglia et

al, 2011] analiza varios patrones ictales, incluyendo sintomatología auditiva, autonómica,

deterioro de conciencia, deja vu, disfasia, posturas distónicas, drop attacks, aura

epigástrica y generalización secundaria sin encontrar ninguna asociación con el desarrollo

de refractariedad. No incluyen en su análisis la presencia de conductas automáticas.

El resto de series no analiza datos semiológicos.

Por tanto, nuestros hallazgos sobre la existencia de correlación de algunos datos

semiológicos con refractariedad pueden ser considerados como novedosos.

En el caso de la presencia de automatismos, la fuerza de la asociación es particularmente

llamativa (OR = 7,317; IC95% 2,98-17,964; p=< 0,001). Podría especularse con que, en

realidad se trate de un factor confundente ya que se sabe que los automatismos (más

concretamente los oro-alimentarios) son más frecuentes en los casos de EMLT y pudieran

actuar solo como un marcador de EMLT-EH [Delgado-Escueta et al, 1992; Gil-Nagel &

Risinger, 1997]. Sin embargo, nuestro análisis multivariante (ver Tabla XXIII) demuestra que

se comporta como una variable independiente de la existencia de evidencia radiológica de

EH.


P á g i n a | 184

Un dato importante a tener en cuenta, además, es que existen estudios que sugieren que

la presencia de automatismos podría relacionada con un mejor pronóstico postquirúrgico,

aunque sin significación estadística [Hennessy et al, 2001]. Esto, junto con nuestros datos,

apoyaría de alguna manera la precocidad de la decisión del tratamiento quirúrgico en

enfermos con EMLT y evidencia clínica o videoelectroencefalográfica de la existencia de

conducta motora automática.

Respecto del tipo de crisis, cabe destacar el papel protector que parece tener la existencia

exclusiva de CPS (tipo I.A de la ILAE). Sabemos que las auras epilépticas, entendidas como

CPS que anteceden al desarrollo de la CPC son muy características de las ELT, llegando a

representar el 90% de las crisis en este tipo de epilepsias. Sin embargo, la existencia de

estas crisis de forma aislada es mucho menos frecuente. En nuestra serie estos enfermos

representaron poco más del 8% del total y su subgrupo presentaba características

diferenciales que le hacía tener personalidad propia. Entre ellas, la menor tendencia a la

refractariedad a pesar de ser un grupo con mayor frecuencia de patología estructural

subyacente.

Por el contrario, el 97,6% de los casos refractarios de nuestra serie tuvieron CPC como

manifestación predominante, estableciendo una diferencia significativa frente a los casos

no refractarios. A efectos prácticos podríamos decir que es excepcional que una ELT

cumpla criterios de refractariedad si no tiene CPC como manifestación clínica

predominante.

Manejo terapéutico: Dos datos en este apartado están asociados significativamente al

desarrollo de refractariedad: La necesidad de politerapia antiepiléptica, entendida como la

utilización de, al menos, 3 FAE en combinación y la necesidad de cirugía. Ambos son

expresiones de un mismo concepto: el máximo esfuerzo terapéutico que la refractariedad

exige.

No son factores de nueva descripción, pues las principales series ya los han mencionado.

Así, el estudio de Dlugos et al, en 2001 ya otorgó un fuerte valor pronóstico a la respuesta

al primer FAE empleado en ELT de nuevo diagnostico en niños. Aproximadamente un 50%

de esos pacientes con diagnostico reciente se controlan tras ese primer FAE [Kwan &

Brodie, 2001; Mohanraj & Brodie, 2005]. Estudios posteriores han demostrado que la


P á g i n a | 185

sustitución del primer FAE o la combinación de un segundo FAE en la práctica clínica

habitual otorgó la posibilidad de controlar un porcentaje de pacientes que osciló entre el

27 y el 32% [Mohanraj & Brodie, 2005]. A partir de ese momento, la adición de FAE

adicionales aportó beneficios solo a un porcentaje muy marginal de pacientes.

En función de estos datos, son comprensibles nuestros resultados que, además, coinciden

con el análisis realizado en la serie de Kim et al [Kim et al, 1999].

Neuroimagen: Nuestro estudio encuentra 3 características de neuroimagen asociadas con

refractariedad: La presencia de EH, la existencia de lesión estructural y la demostración de

patología dual. Los tres son datos ya conocidos en los estudios previamente publicados.

En concreto, la presencia de EH en los estudios de RM es, probablemente, el factor más

acreditado en la literatura. De hecho, es mencionado todos casi todos estudios previos que

analizan factores pronósticos en ELT [Kim et al, 1999; Dlugos et al, 2001; Mohanraj &

Brodie, 2005; Spooner et al, 2006; Pittau et al, 2009; Varoglu et al, 2009; Aguglia et al,

2011].

En cuanto a la variable lesión estructural de cualquier tipo en RM, existe alguna

discrepancia entre las series. Así, en la serie de Pittau et al [Pittau et al, 2009] no se

encontró relación significativa con refractariedad (78,7% en refractarios vs 64,3% en no

refractarios; NS) mientras que el estudio de Spooner et al, sobre ELT infantil fue tajante en

el sentido contrario [Spooner et al, 2006] encontrando una clara asociación entre ambas

variables.

En nuestra serie el porcentaje en refractarios fue parecido al obtenido por Pittau et al

(72,3%) pero el de no refractarios fue bastante inferior (43,8%), lo que justifica los

diferentes resultados del análisis estadístico (Ver Tabla XXI).

Al igual que otros grupos, nosotros encontramos una gradación del grado de

refractariedad en función de la etiología subyacente en el subgrupo de ELT con causa

estructural, tal y como se puede apreciar en la Figura 47. Después de la EH, las patologías

más asociadas a refractariedad en nuestra serie fueron los tumores gliales y los TDC,


P á g i n a | 186

siendo el grupo de las MV, de causa desconocida y las porencefálicas los de evolución más

benigna.

Son datos que, básicamente coinciden con las series previas, aunque en la de Sehma et al

[Semah et al, 1998], la serie clásica que analiza este punto, las epilepsias de origen tumoral

aparecen con un perfil más benigno que las de nuestra serie.

Por último, la patología dual es reconocida como factor asociado a refractariedad por

prácticamente todas las series que analizan este dato.

Neurofisiología: En nuestra serie encontramos que la existencia de alteraciones en los

registros EEG intercríticos a lo largo de la historia natural de la enfermedad, ya sean con

características de DEI o no, confieren un riesgo de desarrollo de refractariedad. Sin

embargo, no conseguimos demostrar significación cuando analizamos sólo la ocurrencia de

DEI (ver Figura 45)

La serie de Kim et al y sobretodo la serie pediátrica de Spooner et al y la de Pittau et al

llegaron a conclusiones muy similares a las nuestras [Kim et al, 1999; Mohanrah & Brodie

2005; Pittau et al 2009]. La serie de Aguglia et al [Aguglia et al, 2011], sin embargo no

obtiene significación.

Neuropsicología: Como ya resaltamos en la parte teórica, es frecuente la presencia de

déficits frontales en la evaluación neuropsicológica de la ELT en relación a una probable

disrupción de la conectividad normal de lóbulos temporales con estructuras anteriores

[Martin et al, 2000]. En nuestra serie, la presencia de déficits ejecutivos frontales en el

estudio neuropsicológico de nuestros pacientes se correlacionó con mayor frecuencia de

refractariedad, aunque dicha asociación no alcanzó significación estadística (p=0,008; ver

Tabla XXII). A pesar de ello, merece la pena mencionar este hallazgo. En primer lugar,

porque se produjo con una alta magnitud de asociación (4,2; IC95%=1,01-17,32) y es

probable que la falta de significación sea debida a la escasa muestra (recordemos que solo

43 de nuestros pacientes fueron sometidos a un estudio neuropsicológico protocolizado).

En segundo lugar porque prácticamente no hay datos sobre la asociación de determinadas

características neuropsicológicas y el desarrollo de refractariedad, más allá del dato

constatado de que el retraso mental se asocia a ella.


P á g i n a | 187

Análisis multivariante y cálculo de Valores Predictivos:

Realizamos, como última parte de nuestro estudio estadístico, un análisis multivariante

sobre las variables clínicas que obtuvieron significación en el análisis bivariante que

acabamos de mostrar con el objetivo de conseguir variables relacionadas con el desarrollo

de refractariedad de manera independiente. Seguimos un método paso a paso hacia

adelante, intentando centrarnos en las variables clínicas y de pruebas complementarias

que pueden ser conseguidas durante la entrevista y tras la valoración de los estudios

iniciales indicados en el conjunto de pacientes (EEG intercríticos seriados separados por al

menos 6 meses o monitorización Video-EEG y RM de encéfalo con protocolo de epilepsia).

Los resultados de dicho modelo se muestran en la Tabla XXIII.

Entre las variables identificadas, encontramos una variable semiológica (la presencia de

conducta automática durante las crisis), dos variables de pruebas complementarias

(Neuroimagen patológica, incluyendo hallazgos compatibles con EH y EEG intercrítico

patológico, bien con enlentecimiento focal o con DEI) y otras dos variables terapéuticas

(necesidad de politerapia y necesidad de cirugía).

A continuación realizamos un cálculo de los Valores Predictivos de las variables

diagnósticas (incluyendo las semiológicas y las basadas en pruebas complementarias). Con

ello conseguimos un modelo de predicción de refractariedad basado en la valoración

semiológica y en los resultados de RM y EEG intercríticos. Los resultados de dicho análisis

se visualizan en la Tabla XXIV. Como podemos observar, la combinación de las variables

predictoras citadas, consigue un Valor Predictivo Positivo (VPP) de 84,78% (IC 95%;

73,32%-96,25%), asumiendo igualdad para las otras variables independientes. En el mismo

supuesto, si el EEG es normal, el VPP baja hasta el 72,6% (IC 95%; 61,69%-83,52%) y si lo

que es normal es la RM, conseguimos un VPP de 73,33% (IC 95%; 62,66%-84,01%)

Estos valores son válidos asumiendo una prevalencia preevaluación cercana al 50%, que es

una prevalencia cercana a la estimada de refractariedad en la ELT según los estudios

disponibles y que coincide con la prevalencia obtenida en nuestra serie.

La interpretación de estos datos es la siguiente:


P á g i n a | 188

En un paciente con ELT confirmada, la presencia simultánea de conducta automática

crítica recogida por anamnesis, alteración estructural en LT identificable por RM y

alteración focal en un estudio EEG intercrítico es capaz de predecir con una probabilidad

de más del 84% el desarrollo de refractariedad a tratamientos farmacológicos.

La Razón de Verosimilitud Positiva (RVP) es superior a 5, lo que puede considerarse como

una muestra de consistencia del modelo de predicción.

Si falla alguno de los criterios basados en pruebas complementarias (RM o EEG), la

capacidad predictiva de evolución a refractariedad disminuye por debajo del 75%.

Con estos datos es posible elaborar un algoritmo de predicción sencillo similar al mostrado

en la Figura 49.

La validez de este algoritmo queda supeditada a la correcta interpretación de los requisitos

y a que la población de origen de los casos tenga una prevalencia general similar a la de

nuestra serie, que osciló alrededor del 50%. En el caso del EEG intercrítico, de acuerdo con

los criterios de inclusión del estudio, será necesario para poder aplicar el algoritmo haber

realizado, al menos 2 registros EEG en momentos diferentes de la historia natural del

enfermo o una monitorización Video-EEG prolongada de más de 3 horas.

Es, por tanto, la conclusión principal de nuestro estudio la de que, en los enfermos que

cumplan las tres características dichas, no se debería demorar el estudio prequirúrgico,

pues con un nivel de certeza considerable, no vamos a ser capaces conseguir el control de

su síndrome epiléptico con terapia farmacológica.


P á g i n a | 189

Figura 49. Algoritmo predictivo de crisis en ELT.


P á g i n a | 190

Solo hemos encontrado en la literatura un estudio que desarrolla un modelo de predicción

que se asemeja al nuestro. Se trata del estudio de la serie pediátrica de Dlugos et al

[Dlugos et al, 2001]. En dicha serie se definió que en casos de ELT en edad pediátrica, la

existencia simultánea de un antecedente de riesgo en primera infancia, una lesión

estructural identificable por RM y el fallo del primer tratamiento prescrito predicen la

evolución a ER al cabo de 2 años en un 89% (IC 95%; 76%-96%). Los datos de este estudio,

siendo válidos, están referidos a una población diferente de la nuestra y utiliza una

definición de ER también diferente.

Dificultades y Limitaciones:

Como última parte de la discusión, voy a dedicar unas reflexiones a las posibles dificultades

y limitaciones de los resultados del presente estudio.

Limitaciones derivadas del diseño: Las principales limitaciones de nuestro trabajo son las

aplicables a todo estudio caso-control retrospectivo, especialmente la imposibilidad que

existe a partir de estos estudios de estimar de forma directa el Riesgo Relativo, puesto que

no podemos calcular Incidencias Acumuladas. En su lugar, como ha quedado expuesto en

el apartado de Análisis Estadístico, se estima la Odds Ratio (Razón de Ventajas o Razón de

oportunidades), definida como la probabilidad de que un caso esté expuesto dividida por

la probabilidad de que un control esté expuesto. Conceptual y matemáticamente la Odds

Ratio es similar al Riesgo Relativo en nuestro estudio puesto que se cumplen los requisitos

para que así sea: La población de base es estable y se ha realizado un Muestreo de

Densidad (casos y controles se han seleccionado simultáneamente).

Se ha intentando tratar con el mayor rigor los posibles errores de mala clasificación de los

que este tipo de estudios puede adolecer.

En concreto, podría existir un sesgo de selección, ya que los pacientes son extraídos de una

consulta hospitalaria. Cabe preguntarse si estos pacientes son representativos del grupo

total de pacientes con ELT. En este sentido debemos decir que la Unidad de Neurología del

CHT es la única existente en la provincia de Almería y actúa como centro de referencia para


P á g i n a | 191

cualquier patología neurológica para el resto de los centros hospitalarios de la provincia,

concentrando así la asistencia sanitaria para estos enfermos.

Quedarían excluidos de nuestro estudio los pacientes epilépticos que no demanden

asistencia sanitaria. Sin embargo resulta difícil pensar que pacientes con una enfermedad

tan devastadora y determinante de la calidad de vida del paciente como es la ER se

mantengan fuera de manera permanente de la atención sanitaria, por lo que estimamos

que este porcentaje debe ser mínimo.

Otro grupo, tal vez más importante que no entraría a formar parte de nuestra cohorte son

los pacientes epilépticos que sean atendidos en el ámbito de la sanidad privada. De todas

maneras, no tenemos evidencias ni está recogido en literatura previa que dichos pacientes

sean diferentes en ningún aspecto de los que se asisten en la sanidad pública.

Se ha tenido especial precaución de que, en el caso del estudio caso-control, ambos grupos

sean extraídos de la misma población de base para, de esta manera, eliminar el posible

sesgo de selección de Berkson. Esto significa que ambos grupos (casos y controles) han

tenido las mismas oportunidades de ser incluidos en uno u otro grupo, puesto que han

recibido la misma asistencia sanitaria, con los mismos recursos terapéuticos y

administrados por el mismo profesional de manera continuada.

Limitaciones derivadas de la calidad de los datos clínicos: Los datos clínicos, como se ha

comentado en el apartado de Material y Métodos se han recogido a través de un

cuestionario estructurado de revisión retrospectiva de la Historia Clínica, mejorada en los

casos necesarios por una entrevista personal con los pacientes y familiares.

En el caso de las variables semiológicas (Presencia y tipo de aura, Presencia y tipo de

automatismos, Presencia y tipo de conducta motora crítica, Presencia y cuantificación de

generalización secundaria), el patrón oro diagnóstico es el registro Video-EEG, que permite

visualizar las crisis y analizar de forma detallada la actividad motora crítica, los

automatismos y la existencia o no de generalización secundaria. Sin embargo, para los

propósitos de nuestro estudio, sería inviable conseguir los datos pertinentes por este

método, ya que ello exigiría una monitorización prolongada (probablemente superior a los

2 días) de una muestra tan amplia como la nuestra. Y aún en este caso, considerando las


P á g i n a | 192

condiciones especiales en las que la monitorización se produce (retirada de medicación

entre otras), no podríamos asegurar que los eventos críticos registrados se corresponden

de manera exacta con la generalidad de las crisis que cada enfermo ha padecido a lo largo

de la historia natural de su enfermedad epiléptica. Este sesgo, derivado de la limitación del

tiempo de observación durante un registro Video-EEG, no existe cuando se interroga de

manera dirigida y estructurada a testigos presenciales de calidad o al propio enfermo,

protagonista de las crisis cuando se trata de describir sus propias auras epilépticas.

De todas maneras, es necesario asumir un cierto grado de error derivado de los déficits

informativos que pudiéramos encontrar en determinados casos.

Limitaciones derivadas de la interpretación de las pruebas complementarias:

Como cualquier prueba complementaria, las utilizadas en el presente trabajo están

sometidas a una posible variabilidad en la interpretación de sus resultados. Conscientes de

ello, intentamos combatir esta posible fuente de sesgo haciendo que los expertos en las

diferentes técnicas encargados de su interpretación fueran siempre los mismos.

En concreto, las pruebas de neuroimagen fueron informadas por Rubén Varela, Florentina

Ostos y Rosa María Vázquez), pertenecientes a la UGC de Diagnostico por la imagen del

CHT, los registros EEG por Pablo Quiroga, Alberto Lardelli, José Ramón Toledano y Paloma

Villalobos, pertenecientes a la UGC de Neurología y Neurofisiología del CHT de Almería y

los test neuropsicológicos por José Manuel Cimadevilla, María Dolores Roldan, Rosa

Cánovas e Irene León, pertenecientes a la Universidad de Almería. Estas interpretaciones

se realizaron de manera cegada sobre la condición de refractariedad del paciente.


P á g i n a | 193

CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS


P á g i n a | 194


P á g i n a | 195

CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS

1. La ELT constituye un grupo heterogéneo de epilepsias que comparte la misma zona

epileptogénica, pero que son diferentes en edad de debut, etiología,

neurofisiología, neuropsicología y respuesta terapéutica.

2. El subgrupo etiológico de ELT constituido por las EMLT-EH tiene una edad de debut

precoz respecto del resto de las ELT, se asocia significativamente con el

antecedente de CF, y su frecuencia relativa depende del tiempo de evolución. Estos

datos clínicos apoyan la idea de que sea consecuencia de un proceso fisiopatológico

progresivo, enlazando con las teorías surgidas desde postulados de ciencia básica.

3. El subgrupo de ELT de causa desconocida probablemente incluye a pacientes

pertenecientes a los otros dos subgrupos pero en los que las técnicas de

neuroimagen no han sido capaces de identificar la lesión estructural (EH vs otras

patologías estructurales).

4. El subgrupo de ELT de origen estructural está integrado fundamentalmente por

Tumores de estirpe glial, TDC, MV y Áreas de encefalomalacia isquémica o

postraumática.

5. La expresión clínica predominante en más del 90% de pacientes con ELT son las CPC

(tipo I.B en la clasificación de la ILAE) independientemente del grupo etiológico.

Aproximadamente 2/3 de estos pacientes presentan algún tipo de aura (Crisis tipo

I.B1).

6. El aura más frecuente de las ELT son las viscerales (59%), sobretodo la epigástrica

seguidas a distancia de las experienciales y de las sensoriales especiales.

7. El subgrupo de ELT caracterizado por la existencia exclusiva de CPS (tipo I.A en la

clasificación de la ILAE) representa menos de un 10% del total de las ELT y tiene

características propias como la menor tendencia a la refractariedad, mayor


P á g i n a | 196

presencia de conducta motora crítica no automática en detrimento de los

automatismos y mayor posibilidad de patología estructural subyacente.

8. Casi tres cuartas partes de los pacientes presentan conducta motora automática

durante las crisis. Este porcentaje tendió a ser mayor en el subgrupo de EMTL-EH.

9. La presencia de crisis secundariamente generalizadas es frecuente en la ELT. Ello es

cierto incluso en el subgrupo de EMLT-EH, lo que nos hace pensar que tal vez se

haya infravalorado la capacidad para generalizar en este síndrome en la literatura.

10. Casi dos tercios de los pacientes con ELT presentan algún tipo de anomalía en el

EEG intercrítico. El subgrupo de EMLT-EH tuvieron un porcentaje de EEG

interictales anómalos superior estadísticamente al resto de los grupos y, además,

este grupo tuvo más frecuencia de DEI.

11. La ELT acarrea una importante afectación neuropsicológica. Los pacientes con ELT

izquierda o bilateral presentan tanto afectación de memoria verbal como visual y

de los test de fluencia, mientras que los pacientes con ELT derecha tienen

tendencia a preservar las habilidades lingüísticas, tanto de memoria como de

fluencia.

12. Existen 14 variables clínicas y de pruebas complementarias asociadas

significativamente al desarrollo de refractariedad y 1 que actúa como factor

protector.

13. Cinco Variables se comportan como independientes para el desarrollo de

refractariedad. Son una semiológica (presencia de automatismos de cualquier

clase), dos basadas en pruebas complementarias (RM patológica y EEG interictal

seriado patológico) y dos terapéuticas (necesidad de polifarmacia con más de 3 FAE

y necesidad de cirugía).

14. Utilizando la variable semiológica y las dos de pruebas complementarias, es posible

establecer un modelo de predicción clínica de evolución a refractariedad.


P á g i n a | 197

15. La presencia de automatismos durante las crisis asociado a una anomalía estructura

en RM con protocolo específico de epilepsia y a una alteración focal en EEGs

intercríticos seriados se asocia con una probabilidad cercana al 85% al desarrollo de

refractariedad.

P á g i n a | 199

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFÍÍAA

P á g i n a | 200

P á g i n a | 201

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFÍÍAA

Alarcon G, Elwes RDC, Polkey CE, Binnie CD. Ictal oroalimentary automatisms with preserved

consciousness: Implications for the pathophysiology of automatisms and relevance to the international

classification of seizures. Epilepsia 1998; 39: 1119–1122.

Alarcon G & Valentin A. Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampal Sclerosis. In: Atlas of

Epilepsies. Panayiotopoulos CP (Ed). Springer-Verlag. London. 2010. Pp 1171-5.

Annegers JF, Rocca WA, Hauser WA. Causes of epilepsy: contributions of the Rochester epidemiology

project. Mayo Clin Proc. 1996; 71(6):570-5

Aretaeus. Cure of the paroxysm of the epileptics, ch. V, On acute diseases, book I. In: Adams F,

translator. The extant work of Aretaeus. London: Sydenham Society; 1856. p. 399–400.

Aretaeus. On epilepsy, ch. IV, On chronic diseases, book I. In: Adams F, translator. The extant works of

Aretaeus, the Cappadocian. London: Sydenham Society; 1856. p. 297.

Arts WF, Brouwer OF, Peters AC, Stroink H, Peeters EA, Schmitz PI, van Donselaar CA, Geerts AT. Course

and prognosis of childhood epilepsy: 5-year follow-up of the Dutch study of epilepsy in childhood. Brain

2004; 127(Pt 8):1774-84.

Arzimanoglou A, Ryvlin P. Towards a clinically meaningful definition of drug-resistance. In Kahane P, Berg

A, Lçscher W, Nordli D, Perucca E (Eds) Progress in Epileptic Disorder (Volume 7): Drug resistant

epilepsies. John Libbey Eurotext. 2008. Montrouge, France, pp. 1–6.

Aguglia U, Beghi E, Labate A, Condino F, Cianci V, Mumoli L, Gasparini S, Quattrone A, Gambardella A.

Age at onset predicts good seizure outcome in sporadic non-lesional and mesial temporal sclerosis based

temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(5):555-9.

Babb TL, Brown WJ. Pathological findings in epilepsy. En: Engel J Jr, ed. Surgical treatment of epilepsies.

New York: Raven Press, 1987; 511-540.

Babb TL, Kupfer WR, Pretorius JK, Crandall PH, Levesque MF. Synaptic reorganization by mossy fibers in

human epileptic fascia dentata. Neuroscience 1991; 42:351–363.

Babb TL, Mathern GW, Leite JP, Pretorius JK, Yeoman KM, Kuhlman PA. Glutamate AMPA receptors in

the fascia dentata of human and kainate rat hippocampal epilepsy. Epilepsy Res. 1996; 26(1):193-205.

Babb TL. Synaptic reorganizations in human and rat hippocampal epilepsy. Adv Neurol 1999; 79:763-79.

Balcells Riba M. La Neurologia Mesopotámica. En: Balcells Riba M (Ed). Historia general de la Neurologia.

Saned. 2009. Madrid. Pp. 15-18.

Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation and

clinical implications. Neurobiol Dis 2004; 16:1-13.

P á g i n a | 202

Baulac S, Picard F, Herman A, Feingold J, Genin E, Hirsch E, Prud’-homme JF, Baulac M, Brice A, LeGuern

E. Evidence for digenic inheritance in a family with both febrile convulsions and temporal lobe epilepsy

implicating chromosomes 18qter and 1q25–q31. Ann Neurol 2001; 49:786–792.

Benbadis SR, Kotagal P, Klem GH. Unilateral blinking: a lateralizing sign in partial seizures.

Neurology. 1996; 46(1):45-8.

Benbadis SR, Tatum WO, Vale FL. When drugs don't work: an algorithmic approach to medically

intractable epilepsy. Neurology. 2000; 55(12):1780-4.

Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: A quantitative

review. Neurology 1991; 41: 965-72.

Berg AT. Understanding the delay before epilepsy surgery: who develops intractable focal epilepsy and

when? CNS Spectr. 2004; 9(2):136-44.

Berg AT, Vickrey BG, Testa FM, Levy SR, Shinnar S, DiMario F, Smith S. How long does it take epilepsy to

become intractable? A prospective investigation. Ann Neurol 2006; 60:73–79.

Berg AT. The natural history of mesial temporal lobe epilepsy. Curr Op Neurol 2008, 21:173–178

Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and

concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and

Terminology, 2005–2009. Epilepsia, 2010; 51(4):676-85.

Berger H. Über das Elektrenkephalogramm des Menchen. Archives für Psychiatrie. 1929; 87:527-70.

Berkovic SF, McIntosh A, Howell RA, Mitchell A, Sheffield LJ, Hopper JL. Familial temporal lobe epilepsy: a

common disorder identified in twins. Ann Neurol 1996; 40:227–235.

Bernasconi N, Natsume J, Bernasconi A. Progression in temporal lobe epilepsy: differential atrophy in

mesial temporal structures. Neurology. 2005; 65(2):223-8.

Bernhardt BC, Worsley KJ, Kim H, Evans AC, Bernasconi A, Bernasconi N. Longitudinal and cross-sectional

analysis of atrophy in pharmacoresistant temporal lobe epilepsy. Neurology 2009; 72:1747–1754.

Berto P. Quality of life in patients with epilepsy and impact of treatments. Pharmacoeconomics.

2002;20(15):1039-59

Bilevicius E, Yasuda CL, Silva MS, Guerreiro CA, Lopes-Cendes I, Cendes F. Antiepileptic drug response in

temporal lobe epilepsy: a clinical and MRI morphometry study. Neurology. 2010; 75(19):1695-701.

Biraben A, Taussig D, Thomas P, Even C, Vignal JP, Scarabin JM, et al. Fear as the main feature of epileptic

seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 18691.

Blumcke I. Neuropathology of focal epilepsies: a critical review. Epilepsy Behav 2009;15:34–39.

P á g i n a | 203

Bouchet & Cazauvieilh. De l'epilepsie consideree dans ses rapports avec l'alienation mentale: recherche

sur la nature et le siege de ces deux maladies. Arch Gen Med. 1825; 9:510-542.

Bouilleret V, Semah F, Biraben A, Taussig D, Chassoux F, Syrota A, et al. Involvement of the basal ganglia

in refractory epilepsy: an 18F-fluoro-L-DOPA PET study using 2 methods of analysis. J Nucl Med 2005; 46:

540-7.

Bratz E. Ammonshornbefunde bei Epileptikern. Arch Psychiatr Nervenkr. 1899; 31:820-835

Briellmann RS, Kalnins RM, Berkovic SF, Jackson GD. Hippocampal pathology in refractory temporal lobe

epilepsy: T2-weighted signal change reflects dentate gliosis. Neurology 2002; 58(2):265-71.

Brock AJ. Greek medicine, being extracts illustrative of medical. London: Dent & Sons; 1929.

Brodtkorb E, Steinlein OK, Sand T. Asymmetry of long-latency auditory evoked potentials in LGI1-related

autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2005; 46:1692–1694.

Bumanglag AV, Sloviter RS. Minimal latency to hippocampal epileptogenesis and clinical epilepsy after

perforant pathway stimulation-induced status epilepticus in awake rats. J Comp Neurol 2008; 510:561–

580

Burgerman RS, Sperling MR, French JA, Saykin AJ, O'Connor MJ. Comparison of mesial versus neocortical

onset temporal lobe seizures: neurodiagnostic findings and surgical outcome. Epilepsia. 1995; 36 (7):662-

70.

Callaghan N, Kenny RA, O'Neill B, Crowley M, Goggin T. A prospective study between carbamazepine,

phenytoin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed

patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985;48(7):639-44.

Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA. Likelihood of seizure remission in an adult

population with refractory epilepsy. Ann Neurol. 2007; 62(4):382-9.

Camfield P & Camfield C. Nova Scotia pediatric epilepsy study. In Jallon P, Berg A, Dulac O eds. Prognosis

of epilepsies. Montrouge, France. John Libbey, Eurotext; 2003. P 113-26.

Carreño M, Donaire A, Sánchez-Carpintero R. Cognitive disorders associated with epilepsy: diagnosis and

treatment. Neurologist. 2008; 14 (6 Suppl 1):S26-34.

Casas C y Ramos J. Epidemiología y etiología de la epilepsia de difícil control en el niño. En: Epilepsia de

Dificil Control. Sanchez-Alvarez y Villanueva-Haba, Eds. Viguera. Barcelona. 2010. Pp. 35-78.

Chapell R, Reston J, Snyder D. Management of treatment-resistant epilepsy. Evidence

Report/Technology Assessment No 77. AHRQ Publication No. 03-0028. Vol 1. Rockville, MD: Agency for

Healthcare Research and Quality, 2003.

Cendes F, Andermann F, Gloor P, Gambardella A, Lopes-Cendes I, Watson C, Evans A, Carpenter S, Olivier

A. Relationship between atrophy of the amygdala and ictal fear in temporal lobe epilepsy. Brain. 1994;

117 ( Pt 4):739-46.

P á g i n a | 204

Claes L, Audenaert D, Deprez L, Van Paesschen W, Depondt C, Goossens D, Del-Favero J, Van

Broeckhoven C, De Jonghe P. Novel locus on chromosome 12q22-q23.3 responsible for familial temporal

lobe epilepsy associated with febrile seizures. J Med Genet 2004; 41:710–714.

Cockerell OC, Johnson AL, Sander JWAS, Shorvon SD. Prognosis of epilepsy: a review and further analysis

of the first 9 years of the British National General Practice Study of Epilepsy, a prospective population

based study. Epilepsia 1997; 38: 31-46.

Colosimo E, Gambardella A, Mantegazza M, Labate A, Rusconi R, Schiavon E, Annesi F, Cassulini RR,

Carrideo S, Chifari R, Canevini MP, Canger R, Franceschetti S, Annesi G, Wanke E, Quattrone A.

Electroclinical features of a family with simple febrile seizures and temporal lobe epilepsy associated

with SCN1A loss-of-function mutation. Epilepsia. 2007; 48(9):1691-6

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for

revised clinical and electrographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22:489–501.

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for

revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30:389–399.

Cowan LD, Bodensteiner JB, Leviton A, Doherty L. Prevalence of the epilepsies in children and

adolescents. Epilepsia 1989; 30: 94-106.

Cramer JA. Exploration of Changes in Health-Related Quality of Life after 3 Months of Vagus Nerve

Stimulation. Epilepsy Behav. 2001; 2(5):460-465.

Dallas S, Miller DS, Bendayan R. Multidrug resistance-associated proteins: expression and function in the

central nervous system. Pharmacol Rev 2006; 58: 140-61.

Daras MD, Bladin PF, Eadie MJ and Millet D. Epilepsy: Historical Perspectives. In: Epilepsy. A

comprehensive textbook. Engel & Pedley eds. LWW. 2º ed. Philadelfia. 2008. Pg 13-39

De Felipe J, Markram H & Wagensberg J. Los primeros tiempos: inicio del studio sistemático del Sistema

Nervioso. En: Paisajes Neuronales. Homenaje a Santiago Ramón y Cajal. Ed. CSIC. 1ª Edicion. Madrid.

2008. P. 135.

Dean M, Rzhetsky A, Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily.

Genome Res 2001; 11: 1156-66.

Delgado-Escueta AV, Swartz B, Chauvel P, Bancaud J, Walsh GO, Halgren E, Rich JR, Dwan P. Clinical and

CCTV-EEG evaluation in presurgical work-up of temporal and frontal lobe epilepsies. Epilepsy Res Suppl.

1992; 5:37-54.

Dlugos DJ, Sammel MD, Strom BL, Farrar JT. Response to first drug trial predicts outcome in childhood

temporal lobe epilepsy. Neurology 2001; 57: 2259-64.

Donaire A y Garcia-Morales I. Optimización diagnóstica de la epilepsia de difícil control. En: Epilepsia de

Dificil Control. Sanchez-Alvarez y Villanueva-Haba, Eds. Viguera. Barcelona. 2010. Pp. 109-39.

P á g i n a | 205

Ebersole JS, Pacia SV. Localization of temporal lobe foci by ictal EEG patterns. Epilepsia. 1996; 37(4):386-

99.

Ebner A, Hoppe M. Noninvasive electroencephalography and mesial temporal sclerosis. J Clin

Neurophysiol. 1995; 12(1):23-31.

Elwes RDC, Johnson AL, Shorvon SD, Reynolds EH. The prognosis for seizure control in newly diagnosed

epilepsy. N Engl J Med1984; 311: 944-7.

Engel J Jr. Surgery for seizures. N Engl J Med. 1996; 334(10):647-52

Engel J Jr. Mesial temporal lobe epilepsy: what have we learned? Neuroscientist 2001; 7:340-52.

Engel J. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the

ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42:796–803.

Engel JJ, Wiebe SM, French JM, et al. Practice parameter: temporal lobe and localized neocortical

resections for epilepsy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of

Neurology, in association with the American Epilepsy Society and the American Association of

Neurological Surgeons. Neurology 2003; 60:538–547.

Engel J. The goal of epilepsy therapy: no seizures, no side effects, as soon as possible. CNS Spectrums

2004; 9:95–97.

Engel J. Report of the ILAE Classification Core Group. Epilepsia 2006; 47:1558–1568.

Englot DJ, Blumenfeld H. Consciousness and epilepsy: why are complex-partial seizures complex? Prog

Brain Res. 2009; 177:147-70.

Escayg A, Heils A, MacDonald BT, Haug K, Sander T, Meisler MH.A Novel SCN1A Mutation Associated

with Generalized Epilepsy with Febrile Seizures Plus—and Prevalence of Variants in Patients with

EpilepsyAm J Hum Genet 2001; 68:866–73.

Everett GM, Richards RK. Comparative anticonvulsive action of 3,5,5-trimethyloxazolidine-2,4-dione

(Tridione), Dilantin and phenobarbital. J. Pharmacol Exp Ther 1944; 81:402– 407.

Falip M, Gratacós M, Santamarina E, Rovira, R. Padró LL. Factores pronósticos asociados al control

médico en pacientes con evidencia radiológica de esclerosis mesial temporal. Rev Neurol 2003; 36 (6):

501-506

Fernández-Torre, JL. Auras epilépticas: clasificación, fisiopatología, utilidad práctica, diagnóstico

diferencial y controversias. Rev Neurol 2002; 34: 977-83.

Flink R, Pedersen B, Guekht AB, Malmgren K, Michelucci R, Neville B, Pinto F, Stephani U, Ozkara C;

Commission of European Affairs of the International League Against Epilepsy: Subcommission on

European Guidelines. Guidelines for the use of EEG methodology in the diagnosis of epilepsy.

P á g i n a | 206

International League Against Epilepsy: commission report. Commission on European Affairs:

Subcommission on European Guidelines. Acta Neurol Scand. 2002; 106(1):1-7.

Florindo I, Bisulli F, Pittau F, Naldi I, Striano P, Striano S, Michelucci R, Testoni S, Baruzzi A, Tinuper P.

Lateralizing value of the auditory aura in partial seizures. Epilepsia. 2006; 47 Suppl 5:68-72.

Foldvary N, Lee N, Thwaites G, et al. Clinical and electroencephalographic manifestations of lesional

neocortical temporal lobe epilepsy. Neurology 1997; 49: 757-63.

Forsgren L, Beghi E, Õun A, Sillanpää M. The epidemiology of epilepsy in Europe - A systematic review.

Eur J Neurol 2005; 12:245-53.

Franck JE, Pokorny J, Kunkel DD, Schwartzkroin PA. Physiologic and morphologic characteristics of

granule cell circuitry in human epileptic hippocampus. Epilepsia 1995; 36:543–558.

Freeman DH. Applied categorical data análisis. New York: Marcel Dekker Inc; 1987.

French JA, Williamson PD, Thadani VM, Darcey TM, Mattson RH, Spencer SS, Spencer DD. Characteristics

of medial temporal lobe epilepsy: I. Results of history and physical examination. Ann Neurol. 1993;

34(6):774-80.

French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Therapeutics and

Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology; Quality Standards

Subcommittee of the American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Efficacy and

tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics

and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American

Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62:1261-73.

French JA. Refractory epilepsy: clinical overview. Epilepsia 2007;48:S3-S7.

Gabellini N, Masola V, Quartesan S, Oselladore B, Nobile C, Michelucci R, Curtarello M, Parolin C, Pal_ G.

Increased expression of LGI1 gene triggers growth inhibition and apoptosis of neuroblastoma cells. J Cell

Physiol 2006; 207:711–721.

Gambardella A, Gotman J, Cendes F, Andermann F. The relation of spike foci and of clinical seizure

characteristics to different patterns of mesial temporal atrophy. Arch Neurol. 1995; 52(3):287-93.

Gambardella A, Labate A, Giallonardo A, Aguglia U. Familial mesial temporal lobe epilepsies: clinical and

genetic features. Epilepsia. 2009 ;50 Suppl 5:55-7.

Garcia-Albea E. Las primeras descripciones escritas. En: Historia de la Epilepsia. Editorial Masson.

Barcelona, 1999. Pp: 5-9.

Garcia-Albea E. Medicina griega. En: Historia de la Epilepsia. Editorial Masson. Barcelona, 1999. Pp: 10-

14.

Garcia-Albea E. Medicina helenística y romana. En: Historia de la Epilepsia. Editorial Masson. Barcelona,

1999. Pp: 15-21.

P á g i n a | 207

Garcia-Albea E. La epilepsia en el Renacimiento español: El trabajo de Perez-Cascales de Alcalá. Rev

Neurol. 1999; 29(5):467-9

Garcia-Albea E. El siglo de las luces. En: Historia de la Epilepsia. Editorial Masson. Barcelona, 1999. Pp:

45-50.

Gastaut H. Epilepsy: Electroclinical correlations. Brazier M, transl. Springfield, IL: CC Thomas. 1954.

Giblin KA, Blumenfeld H. Is epilepsy a preventable disorder? New evidence from animal models.

Neuroscientist. 2010; 16(3):253-75.

Gibbs EL, Gibbs FA and Fuster B. Psychomotor epilepsy. Arch Neurol Psychiatry. 1948; 60(4):331-9.

Gil-Nagel A and Risinger MW. Ictal semiology in hippocampal versus extrahippocampal temporal lobe

epilepsy. Brain 1997; 120: 183–192

Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, et al. ILAE treatment

guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial

monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47(7):1094-120.

Gleissner U, Helmstaedter C, Elger CE. Right hippocampal contribution to visual memory: a presurgical

and postsurgical study in patients with temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;

65(5):665-9.

Gloor P, Olivier A, Ives J. Loss of consciousness in temporal lobe epilepsy: Observations obtained with

stereotaxic depth electrode recordings and stimulations. In: Canger, R.; Angeleri, F.; Penry, JK., editors.

Advances in epileptology: The XIth Epilepsy International Symposium. Raven Press;mNew York, NY: 1980.

p. 349-353.

Gloor P. Mesial Temporal Sclerosis: Historical brackground and a overview from a modern perspective.

In: Epilepsy Surgery. Lüders H (ed). Raven Press. New York. 1991. Pp: 689-703

Goddard GV. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity. Nature 1967;

214: 1020-1.

Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. A permanent change in brain function resulting from daily electrical

stimulation. Exp. Neurol. 1969; 25: 295-330.

Gorji A, Stemmer N, Rambeck B, Jurgens U, May T, Pannek HW, et al. Neocortical microenvironment in

patients with intractable epilepsy: potassium and chloride concentrations. Epilepsia 2006; 47: 297-310.

Guedj E, Aubert S, McGonigal A, Mundler O, Bartolomei F. Déjà-vu in temporal lobe epilepsy: metabolic

pattern of cortical involvement in patients with normal brain MRI. Neuropsychologia. 2010; 48(7):2174-

81.

Guía Andaluza de Epilepsia 2009. Diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en niños y adultos. Sanchez

Alvarez JC y Serrano-Castro PJ, coord. Sociedad Andaluza de Epilepsia. Madrid. ISBN: 978-84-692-0734-5.

P á g i n a | 208

Hajek M, Antonini A, Leenders KL, Wieser HG. Mesiobasal versus lateral temporal lobe epilepsy:

metabolic differences in the temporal lobe shown by interictal 18F-FDG positron emission tomography.

Neurology. 1993; 43(1):79-86.

Hamer HM, Najm I, Mohamed A, Wyllie E. Interictal epileptiform discharges in temporal lobe epilepsy

due to hippocampal sclerosis versus medial temporal lobe tumors. Epilepsia. 1999 Sep; 40 (9):1261-8.

Hart YM, Sander JWAS, Johnson AL, Shorvon SD. National general practice study of epilepsy: recurrence

after a first seizure. Lancet 1990; 336: 1271-4.

Harvey AS, Berkovic SF, Wrennall JA, Hopkins IJ. Temporal lobe epilepsy in childhood: clinical, EEG, and

neuroimaging findings and syndrome classification in a cohort with new-onset seizures. Neurology. 1997;

49(4):960-8.

Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, Anderson VE. Seizure recurrence after a 1st unprovoked seizure: an

extended follow-up. Neurology 1990; 40: 1163-70.

Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980.

Epilepsia. 1991; 32(4):429-45

Helmstaedter C, Elger CE. Chronic temporal lobe epilepsy: a neurodevelopmental or progressively

dementing disease? Brain. 2009; 132(Pt 10):2822-30

Henkel A, Noachtar S, Pfänder M, Lüders HO. The localizing value of the abdominal aura and its

evolution: a study in focal epilepsies. Neurology. 2002 Jan 22;58(2):271-6.

Hennessy MJ, Elwes RD, Honavar M, Rabe-Hesketh S, Binnie CD, Polkey CE. Predictors of outcome and

pathological considerations in the surgical treatment of intractable epilepsy associated with temporal

lobe lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 70(4):450-8.

Hermann BP, Wyler A, Blumer D, Richey E. Ictal fear: lateralizing significance and implications for

understanding the neurobiology of pathological fear states. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol

1992;5:205–10.

Hermann BP, Seidenberg M, Schoenfeld J, Davies K. Neuropsychological characteristics of the syndrome

of mesial temporal lobe epilepsy. Arch Neurol. 1997; 54(4):369-76.

Heuser K, Taubøll E, Nagelhus EA, Cvancarova M, Petter Ottersen O, Gjerstad L. Phenotypic

characteristics of temporal lobe epilepsy: the impact of hippocampal sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl.

2009; (189):8-13.

Hippocrate. Sixième livre des épidémies, livre 5. In: Littré E, editor. Oeuvres complètes d’ Hippocrate.

Paris: Baillière; 1849. p. 324.

Hippocrate. Des plaies de tête, livre 3. In: Littre E, editor. Oeuvres complètes d’Hippocrate. Paris:

Baillière; 1849. p. 254.

P á g i n a | 209

Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Sills GJ, Brodie MJ. Predictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res.

2007; 75(2-3):192-6

Hoffmann JM, Elger CE, Kleefuss-Lie AA. Lateralizing value of behavioral arrest in patients with temporal

lobe epilepsy. Epilepsy and Behavior 2008; 13:634–636.

Hogan RE. Mesial temporal sclerosis: clinicopathological correlations. Arch Neurol. 2001; 58(9):1484-6.

Holmes MD, Born DE, Kutsy RL, Wilensky AJ, Ojemann GA, Ojemann LM. Outcome after surgery in

patients with refractory temporal lobe epilepsy and normal MRI. Seizure. 2000; 9(6):407-11.

Jack CR Jr. MRI-based hippocampal volume measurements in epilepsy. Epilepsia. 1994; 35 Suppl 6:S21-9.

Jackson GD, Berkovic SF, Tress BM, Kalnins RM, Fabinyi GC, Bladin PF. Hippocampal sclerosis can be

reliably detected by magnetic resonance imaging. Neurology. 1990; 40(12):1869-75.

Jackson GD, Connelly A, Cross JH, Gordon I, Gadian DG. Functional magnetic resonance imaging of focal

seizures. Neurology. 1994; 44(5):850-6.

Jayakar P, Duchowny M, Resnick T, Alvarez L. Ictal head deviation: lateralizing significance of the pattern

of head movement. Neurology. 1992; 42(10):1989-92.

Jokeit H, Ebner A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross

sectional study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 67:44-50.

Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B, Winawer M, Barker-Cummings C, Martinelli Boneschi F, Choi C,

Morozov P, Das K, Teplitskaya E, Yu A, Cayanis E, Penchaszadeh G, Kottmann AH, Pedley TA, Hauser WA,

Ottman R, Gilliam TC. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory

features. Nat Genet 2002; 30:335–341.

Kälviäinen R, Partanen K, Aikiä M, Mervaala E, Vainio P, Riekkinen PJ Sr, Pitkänen A.

MRI-based hippocampal volumetry and T2 relaxometry: correlation to verbal memory performance in

newly diagnosed epilepsy patients with left-sided temporal lobe focus. Neurology. 1997; 48(1):286-7.

Kanner A, De Marinis A y Balabavov A. El electroencefalograma de los sindromes epilépticos del adulto.

En: Manual de Electroencefalografía. Gil-Nagel A, Parra J, Iriarte J & Kanner A (eds). McGrawn-Hill

Interamericana. Madrid. 2002. Pp 149-172.

Kaufmann PY. Electrical phenomena in cerebral cortex. Obz Psichiatr Nev Eksp Psikhol 1912; 7-9:403

Kim WJ, Park SC, Lee SJ, Lee JH, Kim JY, Lee BI, Kim DI. The prognosis for control of seizures with

medications in patients with MRI evidence for mesial temporal sclerosis. Epilepsia 1999; 40(3):290-3.

Kobayashi E, D’Agostino MD, Lopes-Cendes I, Berkovic SF, Li ML, Andermann E, Andermann F, Cendes F.

Hippocampal atrophy and T2 weighted signal changes in familial mesial temporal lobe epilepsy.

Neurology 2003; 60:405–409

P á g i n a | 210

Kotagal P, Lüders H, Morris HH, Dinner DS, Wyllie E, Godoy J, Rothner AD. Dystonic posturing in complex

partial seizures of temporal lobe onset: a new lateralizing sign. Neurology. 1989; 39(2 Pt 1):196-201.

Kotagal P. Seizure symptomatology of temporal lobe epilepsy. In Lüder H, ed. Epilepsy surgery. New

York: Raven Press; 1991. p. 14356.

Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia. 2001; 42(10):1255-60.

Kwan P, Sander JW. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 2004; 75:1376–1381.

Kwan P, Brodie MJ. Potential role of drug transporters in the pathogenesis of medically intractable

epilepsy. Epilepsia 2005; 46: 224-35.

Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S,

French J. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE

Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51(6):1069-77.

Kwong KL, Sung WY, Wong SN, So KT. Early predictors of medical intractability in childhood epilepsy.

Pediatr Neurol 2003;29:46-52.

Lennox WG. John of the Gaddesden on epilepsy. Ann Med Hist 1939; 1:283-307.

Leppik IE, Brundage RC, Krall R, Cloyd JC, Bowman-Cloyd T, Jacobs MP. Double-blind withdrawal of

phenytoin and carbamazepine in patients treated with progabide for partial seizures. Epilepsia. 1986;

27(5):563-8.

Lévesque MF, Nakasato N, Vinters HV, Babb TL. Surgical treatment of limbic epilepsy associated with

extrahippocampal lesions: the problem of dual pathology. J Neurosurg. 1991; 75(3):364-70.

Li LM, Fish DR, Sisodiya SM, Shorvon SD, Alsanjari N, Stevens JM. High resolution magnetic resonance

imaging in adults with partial or secondary generalised epilepsy attending a tertiary referral unit. J

Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995; 59(4):384-7.

Li LM, Dubeau F, Andermann F, Arnold DL. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging studies in

patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsia. 2000; 41(7):825-31.

Lie AA, Becker A, Behle K, Beck H, Malitschek B, Conn PJ, Kuhn R, Nitsch R, Plaschke M, Schramm J, Elger

CE, Wiestler OD, Blümcke I. Up-regulation of the metabotropic glutamate receptor mGluR4 in

hippocampal neurons with reduced seizure vulnerability. Ann Neurol. 2000; 47(1):26-35.

Lieberman DN, Mody I. Regulation of NMDA channel function by endogenous Ca(2+)-dependent

phosphatase. Nature. 1994 19; 369(6477):235-9.

Liimatainen SP, Raitanen JA, Ylinen AM, Peltola MA, Peltola JT. The benefit of active drug trials is

dependent on aetiology in refractory focal epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008; 79(7):808-12.

P á g i n a | 211

Loiseau J, Loiseau P, Guyot M, Duche B, Dartigues JF, Aublet B. Survey of seizure disorders in the French

southwest. I. Incidence of epileptic syndromes. Epilepsia. 1990; 31(4):391-6.

Lorente de Nó R. Studies on the structure of the cerebral cortex. II. Continuation of the study of the

ammonic system. J Psychol Neurol 1934; 46: 113-177.

Löscher W, Poulter MO, Padjen AL. Major targets and mechanisms of antiepileptic drugs and major

reasons for failure. Adv Neurol 2006; 97: 417-27.

Löscher W. Current knowledge on basic mechanism of drug resistance. In Progress in epileptic disorders

Vol 7: Drug Resistant Epilepsies. Kahane, Berg, Löscher, Nordli and Perucca eds. Jonh Libbey. Esher, 2008.

Pp: 47-61

Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic

epilepsy. Ann Neurol 2007; 62:375–381.

MacDonald BK, Johnson AL, Goodridge DMG, et al. Factors predicting prognosis of epilepsy after

presentation with seizures. Ann Neurol 2000; 48: 833-41.

Magiorkinis E, Sidiropoulou K, Diamantis A. Hallmarks in the history of epilepsy: epilepsy in antiquity.

Epilepsy Behav. 2010; 17(1):103-8.

Malow BA, Selwa LM, Ross D, Aldrich MS. Lateralizing value of interictal spikes on overnight sleep-EEG

studies in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 1999; 40(11):1587-92.

Manford M, Hart YM, Sander JW, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy (NGPSE):

partial seizure patterns in a general population. Neurology. 1992; 42(10):1911-7.

Margerison JH, Corsellis JA. Epilepsy and the temporal lobes. A clinical, electroencephalographic and

neuropathological study of the brain in epilepsy, with particular reference to the temporal lobes. Brain

1966; 89(3):499-530.

Martin RC, Sawrie SM, Gilliam FG, Palmer CA, Faught E, Morawetz RB, Kuzniecky RI. Wisconsin Card

Sorting performance in patients with temporal lobe epilepsy: clinical and neuroanatomical correlates.

Epilepsia. 2000; 41(12):1626-32.

Mathern GW, Babb TL, Vickrey BG, Melendez M, Pretorius JK. The clinical-pathogenic mechanism of

hippocampal neuron loss and surgical outcomes in temporal lobe epilepsy. Brain 1995; 118:105-18.

Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Lozada A, Leite JP, Chimelli L, Born DE, Fried I,

Sakamoto AC, Assirati JA, Peacock WJ, Ojemann GA, Adelson PD. Altered hippocampal kainate-receptor

mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Neurobiol Dis. 1998; 5(3):151-76.

Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Smith DB, Delgado-Escueta AV, Browne TR, Williamson PD, Treiman

DM, McNamara JO, McCutchen CB, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and

primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med. 1985; 313(3):145-

51.

P á g i n a | 212

Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of

complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. The Department of

Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group. N Engl J Med. 1992 ;327(11):765-71.

Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. Prognosis for total control of complex partial and secondarily

generalized tonic clonic seizures. Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Studies No. 118

and No. 264 Group. Neurology. 1996; 47(1):68-76.

McIntosh AM, Kalnins RM, Mitchell LA, Fabinyi GC, Briellmann RS, Berkovic SF. Temporal lobectomy:

long-term seizure outcome, late recurrence and risks for seizure recurrence. Brain 2004; 127: 2018-30.

Méndez MF, Cherrier MM, Perryman KM. Epileptic forced thinking from left frontal lesions. Neurology

1996; 47: 7983.

Michelucci R, Poza JJ, Sofia V, De Feo MR, Binelli S, Bisulli F, Scudellaro E, Simionati B, Zimbello R, D’Orsi

G, Passarelli D, Avoni P, Avanzini G, Tinuper P, Biondi R, Valle G, Mautner VF, Stephani U, Tassinari CA,

Moschonas NK, Siebert R, Lopez de Munain A, Perez-Tur J, Nobile C. Autosomal dominant lateral

temporal epilepsy: clinical spectrum, new Epitempin mutations, and genetic heterogeneity in seven

European families. Epilepsia 2003; 44: 1289–1297.

Mitchell WG, Chavez JM. Carbamazepine versus phenobarbital for partial onset seizures in children.

Epilepsia. 1987;28(1):56-60.

Mody I, Pearce RA. Diversity of inhibitory neurotransmission through GABA(A) receptors. Trends

Neurosci. 2004; 27(9):569-75.

Mohamed A, Lüders HO. Magnetic resonance imaging in temporal lobe epilepsy: usefulness for the

etiological diagnosis of temporal lobe epilepsy. Neurol Med Chir (Tokyo). 2000; 40(1):1-15.

Mohamed A, Wyllie E, Ruggieri P, Kotagal P, Babb T, Hilbig A, Wylie C, Ying Z, Staugaitis S, Najm I, Bulacio

J, Foldvary N, Lüders H, Bingaman W. Temporal lobe epilepsy due to hippocampal sclerosis in pediatric

candidates for epilepsy surgery. Neurology. 2001 ;56(12):1643-9.

Mohanraj R, Brodie MJ. Outcomes in newly diagnosed localization-related epilepsies. Seizure. 2005;

14(5):318-23.

Morris AA. The surgical treatment of psychomotor epilepsy. Med Ann District of Columbia 1950; 19:121-

131.

Najm IM, Wang Y, Shedid D, Lüders HO, Ng TC, Comair YG. MRS metabolic markers of seizures and

seizure-induced neuronal damage. Epilepsia. 1998; 39(3):244-50.

Novelly RA, Augustine EA, Mattson RH, Glaser GH, Williamson PD, Spencer DD, Spencer SS. Selective

memory improvement and impairment in temporal lobectomy for epilepsy. Ann Neurol. 1984; 15(1):64-

7.

P á g i n a | 213

O'Brien TJ, Kilpatrick C, Murrie V, Vogrin S, Morris K, Cook MJ. Temporal lobe epilepsy caused by mesial

temporal sclerosis and temporal neocortical lesions. A clinical and electroencephalographic study of 46

pathologically proven cases. Brain. 1996; 119 (Pt 6):2133-41.

Ottman R. Genetics of the partial epilepsies: a review. Epilepsia 1989; 30:107–111.

Ottman R, Risch N, Hauser WA, Pedley TA, Lee JH, Barker-Cummings C, Lustenberger A, Nagle KJ, Lee KS,

Scheuer ML, Neystat M, Susser M, Wilhelmsen KC. Localization of a gene for partial epilepsy to

chromosome 10q. Nat Genet 1995; 10:56–60.

Pakkenberg B, Gundersen HJ. Neocortical neuron number in humans: effect of sex and age. J Comp

Neurol. 1997; 384(2):312-20.

Palmini A, Gloor P. The localizing value of auras in partial seizures: a prospective and retrospective study.

Neurology. 1992; 42(4):801-8.

Panayiotopoulos C. Symptomatic and probably symptomatic focal epilepsies. In: The Epilepsies. Seizures,

syndromes and management. Panayiotopoulos C (Ed). Bladon Medical Publishing. Oxford. 2005. Pp 361-

448.

Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin-4 and brain edema. Pediatr Nephrol. 2007; 22(6):778-84

Payan-Ortiz M, Quiroga-Subirana P, Rico-Arias E, Canovas R, Cimadevilla JM, Serrrano-Castro PJ. Epilepsia

del LT con crisis parciales simples exclusivas: ¿Una entidad con personalidad propia. LXIII Reunión Anual

de la Sociedad Española de Neurologia. Barcelona, Noviembre, 2010.

Penfield W & Flanangan H. Surgical therapy of temporal lobe seizures. AMA Arch Neurol

Psychiatry. 1950; 64(4):491-500.

Penfield W. Autonomic seizures. In Penfield W, Jasper H, eds. Epilepsy and the functional anatomy of

the human brain. 1st ed. London: J & A Churchill; 1954. p. 412-37.

Peña P, Sancho J, Rufo M, Martínez S, Rejas J; LINCE Study Collaborative Group. Driving cost factors in

adult outpatients with refractory epilepsy: a daily clinical practice in clinics of neurology in Spain.

Epilepsy Res. 2009;83 (2-3):133-43.

Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy. How should it be defined? CNS Drugs 1998; 10:171–179.

Pfänder M, Arnold S, Henkel A, Weil S, Werhahn KJ, Eisensehr I, Winkler PA, Noachtar S. Clinical features

and EEG findings differentiating mesial from neocortical temporal lobe epilepsy. Epileptic Disord. 2002;

4(3):189-95.

Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daurès JP, Dujols P, Crespel A. The prevalence of epilepsy and

pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country.

Epilepsia. 2008; 49(7):1230-8.

Pirmohamed M, Lin K, Chadwick D, Park BK. NFalpha promoter region gene polymorphisms in

carbamazepine-hypersensitive patients. Neurology 2001; 56:890-6.

P á g i n a | 214

Pisano T, Marini C, Brovedani P, Brizzolara D, Pruna D, Mei D, Moro F, Cianchetti C, Guerrini R. Abnormal

phonologic processing in familial lateral temporal lobe epilepsy due to a new LGI1 mutation. Epilepsia

2005; 46:118–123.

Pitkanen A, Immonen RJ, Grohn OH, Kharatishvili I. From traumatic brain injury to posttraumatic

epilepsy: what animal models tell us about the process and treatment options. Epilepsia 2009; 50 Suppl

2:21–29.

Pittau F, Bisulli F, Mai R, Fares JE, Vignatelli L, Labate A, Naldi I, Avoni P, Parmeggiani A, Santucci M,

Capannelli D, Di Vito L, Gambardella A, Baruzzi A, Tinuper P. Prognostic factors in patients with mesial

temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2009; 50 Suppl 1:41-4.

Pringle CE, Blume WT, Munoz DG, Leung LS. Pathogenesis of mesial temporal sclerosis. Can J Neurol Sci.

1993;20 (3):184-93.

Putnam TJ, Merritt HH. Experimental determination of the anticonvulsant properties of some phenyl

derivatives. Science 1937; 85:525–526.

Quesney LF. Extratemporal epilepsy: clinical presentation, pre-operative EEG localization and surgical

outcome. Acta Neurol Scand Suppl. 1992; 140:81-94.

Racoosin JA, Feeney J, Burkhart G, et al. Mortality in antiepileptic drug development programs.

Neurology 2001; 56:514–519.

Radhakrishnan K, So EL, Silbert PL, Jack CR Jr, Cascino GD, Sharbrough FW, O'Brien PC. Predictors of

outcome of anterior temporal lobectomy for intractable epilepsy: a multivariate study. Neurology. 1998;

51(2):465-71.

Ramón y Cajal, S. Estructura del asta de Ammón y fascia dentada. Anales de la Sociedad Española de

Historia Natural. Tomo XXII, 1893. Accesible on-line en

http://cisne.sim.ucm.es/articles/1513429.7561/1.PDF. Accedido el 12 de febrero de 2011.

Ramón y Cajal, S. Estudios sobre la corteza cerebral humana. IV. Estructura de la corteza cerebral olfativa

del hombre y mamíferos. Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biológicas 1901; 1: p 1-140.

Ramón y Cajal S. Histologie du systéme nerveux de l’homme et des vertébrés. Vol. 2. Paris: Ed. Maloine;

1911.

Ramos-Lizana J, Aguilera-López P, Aguirre-Rodríguez J, Cassinello-García E. Early prediction of refractory

epilepsy in childhood. Seizure. 2009; 18(6):412-6

Ramsay RE, Wilder BJ, Berger JR, Bruni J. A double-blind study comparing carbamazepine with phenytoin

as initial seizure therapy in adults. Neurology. 1983; 33(7):904-10.

Ransom, CB.; Blumenfeld, H. Acquired epilepsy: cellular and molecular mechanisms. In: Waxman, SG.,

editor. Molecular neurology. Burlington (MA): Elsevier Academic Press; 2007. p. 347-370.

P á g i n a | 215

Ravizza T, Gagliardi B, Noe F et al. Innate and adaptive immunity during epileptogenesis and

spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy.

Neurobiol Dis 2008; 29:142-60.

Remy S, Beck H. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy. Brain 2006; 129:

18-35.

Risinger MW, Engel J Jr, Van Ness PC, Henry TR, Crandall PH. Ictal localization of temporal lobe seizures

with scalp/sphenoidal recordings. Neurology. 1989; 39(10):1288-93.

Ruiz-Ezquerro JJ. Endemoniados, lunáticos y posesos: la epilepsia a través de los tiempos. En De Cerebri

Morbis. Editorial SANED. 2008. MADRID. Pp 105-124.

Sakai K, Hidari M, Fukai M, Okamura T, Asaba H, Sakai T. A chance SPECT study of ictal aphasia during

simple partial seizures. Epilepsia 1997; 38: 3746.

Sander JW. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia. 1993; 34(6):1007-16.

Sánchez-Alvarez, JC; Pastor-Pons, E; García-Gómez, T; Escamilla, F; Galdón, A; Busquier, H; Castañeda, M;

Serrano, PJ et al: El diagnóstico de la Esclerosis Temporal Mesial mediante Imagen de Resonancia

Magnética. Rev. Neurol. 2000; 31 (8): 701-11.

Sánchez-Alvarez JC, Serrano-Castro PJ, Pastor-Pons E, Altuzarra-Corral A, García del Moral-Garrido R.

Paciente de 45 años con epilepsia refractaria del LTdesde la infancia. Rev Neurol. 2002; 35(5):481-97.

Sánchez-Alvarez JC, Serrano-Castro PJ y Cañadillas-Hidalgo F: Epilepsia refractaria del adulto. Rev Neurol.

2002; 35(10):931-53.

Sánchez-Alvarez JC, Serrano-Castro PJ, Serratosa, JM: Clinical Implications of Mechanism of Resistance to

Antiepileptic drugs. The Neurologist 2007; 13(6): S38-S46.

Sánchez-Alvarez JC: Cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal. Rev Neurol 2005; 41 (1): 1-3 1

Sánchez-Alvarez JC y Gil-Nagel A. Concepto de Epilepsia de Dificil Control o Refractaria. En: Epilepsia de

Dificil Control. Sanchez-Alvarez y Villanueva-Haba, Eds. Viguera. Barcelona. 2010. Pp. 1-34

Sánchez-Alvarez JC. Cirugía de la Epilepsia. Apuntes de Epilepsia. 2010; 2:3-7.

Sancho J, Peña P, Rufo M, Palacios G, Masramon X, Rejas J; LINCE Study Collaborative Group. Health and

non-health care resources use in the management of adult outpatients with drug-resistant epilepsy in

Spain: a cost-of-illness study (LINCE study). Epilepsy Res. 2008; 81(2-3):176-87.

Saygi S, Spencer SS, Scheyer R, Katz A, Mattson R, Spencer DD. Differentiation of temporal lobe ictal

behavior associated with hippocampal sclerosis and tumors of temporal lobe. Epilepsia. 1994; 35(4):737-

42.

Schmidt D, Stavem K. Long-term seizure outcome of surgery versus no surgery for drug-resistant partial

epilepsy: A review of controlled studies. Epilepsia. 2009 Jun; 50 (6):1301-9.

P á g i n a | 216

Schulte U, Thumfart JO, Klocker N, Sailer Ca, Bidl W, Biniossek M, Dehn D, Deller T, Eble S, Abbass K,

Wangler T, Knaus HG, Fakler B. The epilepsy-linked Lgi1 protein assembles into presynaptic Kv1 channels

and inhibits inactivation by Kvbeta1. Neuron 2006; 49: 697–706.

Semah F, Picot MC, Adam C, et al. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for

recurrence? Neurology 1998; 51: 1256-62.

Semah F, Lamy C, Demeret S. Hippocampal sclerosis and other hippocampal abnormalities in the early

identification of candidates for epilepsy surgery. Arch Neurol 2002; 59: 1042-3.

Semah F, Ryvlin P. Can we predict refractory epilepsy at the time of the diagnosis? Epileptic Disord

2005;7: S10–S13.

Serles W, Li LM, Antel SB, Cendes F, Gotman J, Olivier A, Andermann F, Dubeau F, Arnold DL. Time course

of postoperative recovery of N-acetyl-aspartate in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2001; 42(2):190-7.

Serrano-Castro PJ, Sánchez-Alvarez JC y García-Gómez T: Esclerosis temporal mesial (I): Datos

histológicos, hipótesis fisiopatológicas y factores etiológicos. Rev. Neurol. 1997; 25: 584-9.

Serrano-Castro, PJ; Sánchez-Alvarez, JC y García-Gómez, T: Esclerosis temporal mesial (II): Datos clínicos

y estudios complementarios. Rev. Neurol. 1998; 26(152): 592-7.

Serrano-Castro, PJ: Legislación: Lo que se nos permite hacer a las personas epilépticas. En: Cómo

afrontar la epilepsia. Una guía para familiares y pacientes. Editorial: Entheos. MADRID, 2005. ISBN: 84-

934269-3-8.

Serrano-Castro PJ: Tratamiento no farmacológico y de situaciones especiales en la epilepsia de reciente

comienzo. En Aula para el estudio de la Epilepsia-2008. Editorial Drug Farma. SL. Madrid, 2008.

Serrano-Castro PJ y de la Peña Mayor, P. Infecciones del Sistema Nervioso Central, crisis epilépticas y

epilepsia. Particularidades del tratamiento farmacológico específico, antiepiléptico y quirúrtico. En:

Diagnóstico y tratamiento de las crisis epilépticas y de la epilepsia en el ámbito de la Neurocirugía”.

Editorial: Viguera Editores. BARCELONA. 2009.

Serrano-Castro PJ y de la Peña Mayor P. Perspectivas terapéuticas en la Epilepsia de difícil control. En:

Epilepsia de Dificil Control. Viguera Editores. Barcelona, 2010. Pp: 251-281.

Serrano-Castro PJ y Aguilar-Castillo MJ. Farmacos Clásicos. En: Tratado de Epilepsia. Ed. Luzan. Barcelona

2011. (En prensa).

Serrano-Castro PJ. ¿Existen Razones para realizar un estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia

en España? Revista del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN. Nº 6. 2011 (En prensa).

Serrano-Castro PJ, Payan-Ortiz M, Quiroga-Subirana P, Parron-Carreño T, Rico-Arias E y Fernandez-Perez

J. Temporal lobe epilepsy without loss of consciousness: an entity with own personality. Seizure 2011 (in

press).

P á g i n a | 217

Siddiqui A, Kerb R, Weale ME, Brinkmann U, Smith A, Goldstein DB, et al. Association of Multidrug

Resistance in Epilepsy with a Polymorphism in the Drug-Transporter Gene ABCB1. N Engl J Med 2003;

348:1442-8.

Sillanpää M. Remission of seizures and predictors of intractability in long-term follow-up. Epilepsia 1993;

34: 930-6.

Sills GJ, Mohanraj R, Butler E, McCrindle S, Collier L, Wilson EA, et al. Lack of association between the

C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic

drug treatment. Epilepsia 2005; 46: 643-7.

Sharma AK, Reams RY, Jordan WH, Miller MA, Thacker HL, Snyder PW. Mesial temporal lobe epilepsy:

pathogenesis, induced rodent models and lesions. Toxicol Pathol. 2007; 35(7):984-99

Sommer W. Erkrankung des Ammonshorns als aetiologisches Moment der Epilepsie. Arch Psychiatr

Nervenkr. 1880; 10:631-675

Spencer SS, Berg AT, Vickrey BG, Sperling MR, Bazil CW, Shinnar S, et al. Initial outcomes in the

Multicenter Study of Epilepsy Surgery. Neurology 2003; 61: 1680-5.

Spencer S, Hugh L. Outcomes of epilepsy surgery in adults and children. Lancet Neurology 2008; 7:525-

37.

Sperling MR, Feldman H, Kinman J, et al. Seizure control and mortality in epilepsy. Ann Neurol 1999;

46:45–50.

Spooner CG, Berkovic SF, Mitchell LA, Wrennall JA, Harvey AS New-onset temporal lobe epilepsy in

children: lesion on MRI predicts poor seizure outcome. Neurology. 2006; 67(12):2147-53

Squire LR & Zola-Morgan S. The medial temporal lobe memory system. Science 1991; 253: 1380-6.

Stephen LJ, Kwan P, Brodie MJ. Does the cause of localization related epilepsy influence the response to

antiepileptic drug treatment? Epilepsia 2001; 42: 357-62.

Suhy J, Laxer KD, Capizzano AA, Vermathen P, Matson GB, Barbaro NM, Weiner MW. 1H MRSI predicts

surgical outcome in MRI-negative temporal lobe epilepsy. Neurology 2002; 58(5):821-3.

Sundaram M, Sadler RM, Young GB, Pillay N. EEG in epilepsy: current perspectives. Can J Neurol Sci 1999;

26:255–262.

Sutula T, Zhang P, Lynch M, Sayin U, Golarai G, Rod R. Synaptic and axonal remodeling of mossy fibers in

the hilus and supragranular region of the dentate gyrus in kainate-treated rats.. J Comp Neurol. 1998;

390(4):578-94.

Tan NC, Heron SE, Scheffer IE, Pelekanos JT, McMahon JM, Vears DF, et al. Failure to confirm association

of a polymorphism in ABCB1 with multidrug-resistant epilepsy. Neurology 2004; 63: 1090-2.

P á g i n a | 218

Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM, Cavalleri GL, Schorge S, Soranzo N, et al. Genetic predictors of the

maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and

phenytoin. Proc Natl Acad Sci 2005; 102:5507-12.

Tellez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: a systematic

review and meta-analysis. Brain 2005; 128:1188–1198.

Téllez-Zenteno JF, Dhar R, Hernandez-Ronquillo L, Wiebe S. Long-term outcomes in epilepsy surgery:

antiepileptic drugs, mortality, cognitive and psychosocial aspects. Brain. 2007; 130(Pt 2):334-45.

Tessa C, Michelucci R, Nobile C, Giannelli M, Della Nave R, Testoni S, Bianucci D, Tinuper P, Bisulli F, Sofia

V, De Feo MR, Giallonardo AT, Tassinari CA, Mascalchi M. Structural anomaly of left lateral temporal lobe

in epilepsy due to mutated LGI1. Neurology 2007; 69:1298–1300.

Thom M, Mathern GW, Cross JH, Bertram EH. Mesial temporal lobe epilepsy: How do we improve

surgical outcome? Ann Neurol. 2010; 68(4):424-34.

Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C. MDR1 gene expression in brain of

patients with medically intractable epilepsy. Epilepsia 1995; 36: 1-6.

Tobias ES, Brodie AF, Brodie MJ. An outcome audit at the epilepsy clinic: results from 1000 consecutive

referrals. Seizure 1994; 3(1):37-43

Toledano R. Pruebas de Neuroimagen. En Diseño de un programa de aprendizaje por resolución de

problemas en epilepsia (ARPE). Arias, De la Peña, Pérez y Villanueva (eds). Luzan5. Madrid, 2011. pp 37-

50.

Tomson T, Nashef L, Ryvlin P. Sudden unexpected death in epilepsy: current knowledge and future

directions. Lancet Neurol 2008;7: 1021-31.

Traub RD, Wong RK, Miles R et al. A model of a CA3 hippocampal pyramidal neuron incorporating

voltage-clamp data on intrinsic conductances. J. Neurophysiol 1991; 66:635-650.

Urenjak J, Williams SR, Gadian DG, Noble M. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy

unambiguously identifies different neural cell types. J Neurosci 1993;13(3):981-9

Van Buren JM. The abdominal aura. A study of abdominal sensations ocurring in epilepsy and produced

by depth stimulation. Electroenceph Clin Neurophysiol 1963; 15: 119.

Van Paesschen W, Duncan JS, Stevens JM, Connelly A. Etiology and early prognosis of newly diagnosed

partial seizures in adults: a quantitative hippocampal MRI study. Neurology 1997; 49: 753-7.

Van Paesschen W, Revesz T, Duncan JS et al. Quantitative neuropathology and quantitative magnetic

resonance imaging of the hippocampus in temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 1997; 42:756–766.

Varoglu AO, Saygi S, Acemoglu H, Ciger A. Prognosis of patients with mesial temporal lobe epilepsy due

to hippocampal sclerosis. Epilepsy Res. 2009; 85(2-3):206-11

P á g i n a | 219

Velasco TR, Zanello PA, Dalmagro CL, Araújo D Jr, Santos AC, Bianchin MM, Alexandre V Jr, Walz R,

Assirati JA, Carlotti CG Jr, Takayanagui OM, Sakamoto AC, Leite JP. Calcified cysticercotic lesions and

intractable epilepsy: a cross sectional study of 512 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;

77(4):485-8.

Viviani B, Bartesaghi S, Gardoni F et al. Interleuquin-1 beta enhances NMDA receptor-mediated

intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinasas. J Neurosci 2003; 23: 8692-

700.

Vogt C, Vogt 0. Morphologische Gestaltungen unter normalen und pathogenen Bedingungen. J Psychol

Neurol (Leipzig) 1942; 50:382-4.

Volk HA, Loscher W. Multidrug resistance in epilepsy: rats with drug-resistant seizures exhibit enhanced

brain expression of P-glycoprotein compared with rats with drug-responsive seizures. Brain 2005; 128:

1358-68.

Walczak TS. Neocortical temporal lobe epilepsy: characterizing the syndrome. Epilepsia. 1995; 36(7):633-

5

Weaver DE and Sankar R. Basic principles of Medicinal Chemisry. In: Epilepsy: A comprehensive text

book. Engel and Pedley (Eds). 2º Edition. Philadelphia, 2008. pp 1447-56.

Westmoreland BF. Epileptiform electroencephalographic patterns. Mayo Clin Proc. 1996; 71(5):501-11

White, HS. Animal models of epileptogenesis. Neurology 2002; 59, S7–S14.

Wiebe S, Blume WT, Girvin JP, Eliasziw M, Effectiveness and Efficacy of Surgery for Temporal Lobe

Epilepsy Study Group. A randomised, controlled trial of surgery for temporal lobe epilepsy. N Engl J Med

2001; 345:311–318.

Wieser HG; ILAE Commission on Neurosurgery of Epilepsy. ILAE Commission Report. Mesial temporal

lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Epilepsia. 2004; 45(6):695-714.

Wilson-Kinnier JV and Reynolds EH. Translation and analysis of a cuneiform text forming part of a

Babylonian treatise on epilepsy. Medical History 1990; 34:185.

Williamson PD, Spencer SS. Clinical and EEG features of complex partial seizures of extratemporal origin.

Epilepsia. 1986; 27 Suppl 2: S46-63.

Williamson PD, French JA, Thadani VM, Kim JH, Novelly RA, Spencer SS, Spencer DD, Mattson RH.

Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: II. Interictal and ictal scalp electroencephalography,

neuropsychological testing, neuroimaging, surgical results, and pathology. Ann Neurol. 1993; 34(6):781-

7.

Williamson PD & Engel J. Anatomic Classification of Focal Epilepsies. In: Epilepsy. A comprehensive

textbook. Engel & Pedley eds. LWW. 2º ed. Philadelfia. 2008. Pp 2465-77

P á g i n a | 220

Woermann FG. Magnetic Resonance Imaging (MRI) in epilepsies. In: Atlas of epilepsies. Panayiotopoulos

Ed. Springer-Verlag. 1º ed. London. 2010. Pp 769-79.

P á g i n a | 221

IINNDDIICCEE PPOORR PPAALLAABBRRAASS

Serrano-Castro P.J. INDICE POR PALABRAS

P á g i n a | 222


P á g i n a | 223

INDICE POR PALABRAS

A

Abulcasis ...................................................................... 17

Ácido glutámico ........................................................... 44

Almería .......................................5, 31, 33, 112, 190, 192

Amígdala .........................................23, 47, 53, 55, 59, 67

AMPA ............................................................. xiii, 51, 201

Antasubbû ................................................................... 11

Aquisgrán .................................................................... 16

Areteo de Capadocia ................................................... 15

Arnau de Vilanova ....................................................... 16

Arquicortex ............................................................ 41, 42

Asta de Ammon ..................................................... 18, 43

Aura ............................................................... 55, 57, 206

Ausencias ..................................................... 12, 101, 235

Avesta .......................................................................... 12

B

Babb ............. 33, 49, 51, 55, 67, 172, 201, 210, 211, 212

Bennu .......................................................................... 11

Berger .......................................................... 21, 202, 215

Beziers ......................................................................... 30

Biblia ............................................................................ 16

Bouchet ............................................................... 18, 203

Bratz .................................................................... 21, 203

Bromuro ...................................................................... 23

C

CA1 .................................... xiii, 20, 43, 44, 48, 50, 53, 54

CA2 ...................................................... 43, 44, 48, 50, 53

CA3 ......................................... 43, 44, 48, 49, 50, 53, 218

CA4 .......................................................... 53, Véase hilus

Capa Granular .............................................................. 41

Capa Molecular ........................................................... 41

Capa Multiforme ......................................................... 41

Capa Piramidal ............................................................. 41

Cazauvieilh........................................................... 18, 203

CBZ .................................................. xiii, 24, 80, 145, 177

Células en cesto ..................................................... 48, 49

Células piramidales ................................................ 44, 49

Cirugía de la Epilepsia .................................... 25, 27, 216

Código de Hammurabi ................................................. 11

Constelaciones epilépticas .......................................... 36

Convulsiones febriles (CF) ..... 12, 67, 73, 76, 77, 80, 102,

103, 105, 117, 137, 138, 154, 166, 173

Corsellis ................................................................53, 211

Corteza entorrinal ..................................................44, 45

Crisis gelásticas ......................................................12, 36

Crisis Parciales Complejas . 12, 55, 57, 76, 154, 174, 180,

195

D

Danza epidémica de Maastrich ................................... 16

De epilepsia ................................................................. 16

DEI . xiii, 76, 102, 103, 105, 119, 148, 155, 156, 166, 179,

186, 187, 196

Displasia cortical ..................................................37, 146

E

Edad Media ................................................................. 15

EEG (Electroencefalografía) ... xiii, xvi, 21, 22, 47, 63, 64,

71, 75, 76, 99, 102, 103, 105, 112, 113, 117, 118,

119, 123, 126, 127, 141, 142, 147, 148, 153, 155,

156, 162, 178, 179, 186, 187, 188, 191, 192, 196,

204, 205, 206, 208, 211, 214, 218, 220

EFLT (Epilepsias Familiares del Lóbulo Temporal) .. xiii, 1,

36, 75, 173

EFLLT (Epilepsias Familiares Laterales del Lóbulo

Temporal) ................................................... xiii, 36, 75

EFMLT (Epilepsias Familiares Mesiales del Lóbulo

Temporal) ............................................. xiii, 36, 76, 77

EH (Esclerosis Hipocampal) xiii, xvi, 1, 21, 27, 33, 50, 51,

52, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 65, 68, 74, 76, 77, 81,

82, 89, 95, 101, 102, 103, 105, 119, 136, 155, 156,

161, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 180, 181, 182,

183, 185, 187, 195, 196, 205, 218, 219

ELT (Epilepsia del Lóbulo Temporal) xiii, xvi, 1, 6, 22, 27,

31, 32, 33, 35, 36, 39, 45, 54, 57, 61, 62, 63, 64, 67,

73, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 90, 95, 97, 100, 101,

102, 103, 104, 105, 109, 112, 113, 115, 135, 151,

153, 165, 167, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177,

178, 179, 181, 182, 184, 185, 186, 187, 188, 189,

190, 195, 196, 235

EMLT-EH (Epilepsia Mesial del Lóbulo Temporal con

Esclerosis Hipocampal) .... xv, 1, 27, 36, 37, 48, 51, 53,

54, 55, 56, 58, 59, 60, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 71, 73,

74, 76, 101, 102, 105, 119, 136, 137, 138, 141, 142,

143, 144, 147, 148, 171, 172, 173, 177, 179, 181,

182, 183, 195, 196

End folium sclerosis ................................................53, 54

Enfermedad sagrada .............................. 7, 11, 12, 14, 27

Engel 26, 31, 35, 73, 95, 96, 201, 204, 205, 215, 219, 220


P á g i n a | 224

Estimulacion del nervio vago (ENV) ....................... xiii, 82

Epilepsia postraumática ........................................ 14, 37

Epilepsia Refractaria (ER)....................................... 25, 33

Epileptogénesis ... 5, 7, 20, 23, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51,

52, 79

Everett ................................................................. 23, 205

Exorcismo .................................................................... 16

F

FAE (Fármacos Antiepilépticos) .... xiii, xv, xvi, 23, 24, 25,

79, 80, 81, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 96, 99, 101, 103,

118, 120, 143, 144, 145, 152, 153, 154, 156, 159,

177, 178, 180, 184, 196

Fibras musgosas .............................44, 48, 49, 50, 52, 67

Flanagan ...................................................................... 26

G

GABA ....................................................... 23, 44, 52, 212

Galeno ......................................................................... 14

Gastaut ................................................ 22, 101, 207, 235

Gibbs ................................................................... 21, 207

Goddard......................................................... 23, 47, 207

Golgi ............................................................................ 19

Gowers ........................................................................ 20

Grand mal .................................................................... 13

Gyrus dentado .......................... 43, 44, 48, 49, 50, 51, 53

H

Hauser ................ xv, 30, 31, 99, 100, 201, 203, 208, 210

Hilus ............................................................... 49, 53, 218

Hipocampo . xv, 19, 20, 23, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51,

53, 54, 57, 59, 61, 67

Hipócrates .................................................. xv, 12, 13, 14

Hipótesis de inhibición de redes.................................. 57

Horsley ........................................................................ 26

I

ILAE (Liga Internacional contra la Epilepsia) ... xiii, 22, 35,

55, 80, 85, 87, 115, 117, 118, 127, 135, 138, 174,

178, 184, 195, 202, 204, 205, 207, 210, 219, 233,

235, 237

J

Jackson ..................................... 20, 25, 59, 172, 203, 209

Jasper ....................................................... 21, 26, 55, 213

K

Kaufmann .............................................................21, 209

Kindling ..................................................................23, 47

Kwan xv, 25, 32, 85, 86, 90, 95, 104, 115, 117, 135, 178,

210, 217

L

Liber de affectionibus Puerorum ................................. 17

Lorente de Nó ................................................ 43, 44, 211

M

Manford ...............................................................31, 211

Margerison ...........................................................53, 211

MAV ...................................................... xiv, 68, 119, 146

Medicina Griega .......................................................... 12

Medicina hipocrática .................................................. 11

Medicina Romana ....................................................... 12

Medicinas prehipocráticas .......................................... 12

Merrit .......................................................................... 23

MES (Electroshock Máximo) ....................................... 23

Miedo ..................................................... 56, 58, 139, 176

Morbo sacro ................................................................ 12

Morris .................................................. 26, 210, 212, 213

N

Neocortex ......................................................... xv, 41, 42

NMDA ......................................................... xiv, 211, 219

O

Opera Omnia ............................................................... 14

P

Paleocortex ................................................................. 41

Patología dual .................. xvi, 51, 55, 101, 105, 137, 147

Penfield .................................................... 21, 26, 55, 213


P á g i n a | 225

Pentiniletenetranol ..................................................... 23

Pérez Cascales ....................................................... 17, 18

Ponce de Santa Cruz .................................................... 18

Praelectiones Vallisoletanae ........................................ 18

Putnam ................................................................ 23, 214

Q

Queen Square .............................................................. 18

R

Ramón y Cajal ............................. xv, 19, 20, 44, 204, 214

receptores NMDA ........................................................ 51

Renacimiento ................................................ 15, 17, 207

Richards ............................................................... 23, 205

RM (Resonancia Magnética) ... xiv, xv, xvi, 22, 59, 60, 61,

62, 68, 69, 70, 75, 104, 112, 119, 123, 125, 126, 136,

137, 146, 147, 153, 155, 156, 161, 162, 172, 185,

187, 188, 190, 196, 197, 203, 209, 212, 218, 232

RM funcional ............................................................... 22

Rochester .................................................... 31, 201, 208

Roma ........................................................................... 15

RVP (Razón de Verosimilitud Positiva) xiv, 130, 156, 188

S

SAdE (Sociedad Andaluza de Epilepsia) ...... 29, 208, 229,

231, 232

San Vito ....................................................................... 16

Sander .. xv, 25, 32, 95, 99, 103, 104, 204, 205, 208, 210,

211, 215

SEN (Sociedad Española de Neuorlogía) . xiv, 29, 33, 165,

217, 229

Serendipia.............................................................. 23, 24

Síndromes electroclínicos ............................................ 36

Sommer ................................................... 18, 21, 44, 217

Stigmata diaboli .......................................................... 17

Subículo ................................................................. 43, 44

T

Talmud......................................................................... 12

Tissot ..................................................................... 18, 21

Traité de l’epilepsie ...................................................... 18

V

Vía perforante .................................................. 48, 50, 51

Vogt ................................................................ xv, 42, 219

Serrano-Castro P.J. APÉNDICES

P á g i n a | 227

AAPPÉÉNNDDIICCEESS


P á g i n a | 228


P á g i n a | 229

AAPPÉÉNNDDIICCEE II

PRODUCCION CIENTIFICA PREVIA DEL AUTOR DERIVADA O RELACIONADA CON ESTA

TESIS DOCTORAL

LIBROS EDITADOS:

1. Recomendaciones terapéuticas en epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia – 2004.

Moreno, V; Rufo, M; Sánchez, JC y Serrano, PJ (eds): Grupo Ars XXI SL. Barcelona, 2004.

ISBN: 84-9751-069-0. DL: M-52017-2004.

2. 50 respuestas sobre las crisis epilépticas y la Epilepsia. Sánchez-Álvarez, JC; Galán-

Barranco, J y Serrano-Castro, PJ. Editorial Novartis Farmacéutica. 1ª ed. Barcelona, 2004.

ISBN: 84-688-3337-1. DL: B-39860.

3. Guía Andaluza de Epilepsia 2009. Diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en niños y

adultos. Sánchez Álvarez JC y Serrano-Castro PJ, coord. Sociedad Andaluza de Epilepsia.

Madrid. ISBN: 978-84-692-0734-5.

CAPÍTULOS DE LIBROS:

1. Cruz, G; Serrano, PJ y Ribacoba, R: Cuándo suprimir el tratamiento antiepiléptico. En: Guía

Oficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia 2004. Sociedad Española de

Neurología. Editorial: Prous Science. BARCELONA, 2004. ISBN: 84-8124-217-9.

2. Serrano-Castro, PJ; Herranz, JL y Vadillo, J: Seguimiento del paciente epiléptico crónico. En:

Guía Oficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia 2004. Sociedad Española de

Neurología. Editorial: Prous Science. BARCELONA, 2004. ISBN: 84-8124-217-9.

3. Serrano-Castro, PJ y Sánchez-Álvarez, JC: Recomendaciones diagnósticas y terapéuticas en

el paciente con una primera crisis epiléptica en situaciones de urgencia. En:

Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de las crisis epilépticas y de la

epilepsia en situaciones de urgencia. Editorial: Viguera Editores. BARCELONA. 2007. ISBN:

84-85424-66-2

4. Serrano-Castro, PJ: Legislación: Lo que se nos permite hacer a las personas epilépticas. En:

Cómo afrontar la epilepsia. Una guía para familiares y pacientes. Editorial: Entheos.

MADRID, 2005. ISBN: 84-934269-3-8.

5. Serrano-Castro, PJ: Epilepsia. En: A la vanguardia de la Neurología. Editorial: Scientific

Communication Management, SL. MADRID. 2006. D.L: M-17853-2006.


P á g i n a | 230

6. Serrano-Castro, PJ y Aguilar-Castillo, MJ: Utilidad de la monitorización terapéutica sérica de

los nuevos fármacos antiepilépticos. En: Los nuevos fármacos en epilepsia. Editorial:

Viguera Editores. BARCELONA, 2007. ISBN: 84-85424-67-0

7. Serrano-Castro, PJ, Cañadillas-Hidalgo, F y Sánchez-Álvarez, JC: Recomendaciones

diagnósticas y terapéuticas en el paciente con una primera crisis epiléptica en situaciones

de urgencia. En: Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de las crisis

epilépticas y de la epilepsia en situaciones de urgencia. Editorial: Viguera Editores.

BARCELONA. 2008. ISBN: 978-84-85424-82-5

8. Serrano-Castro PJ: Tratamiento no farmacológico y de situaciones especiales en la epilepsia

de reciente comienzo. En Aula para el estudio de la Epilepsia-2008. Editorial Drug Farma.

SL. Madrid, 2008. ISBN: 978-84-96724-56-3.

9. Serrano-Castro PJ y de la Peña Mayor, P. Infecciones del Sistema Nervioso Central, crisis

epilépticas y epilepsia. Particularidades del tratamiento farmacológico específico,

antiepiléptico y quirúrgico. En: Diagnóstico y tratamiento de las crisis epilépticas y de la

epilepsia en el ámbito de la Neurocirugía”. Editorial: Viguera Editores. BARCELONA. 2009.

ISBN: 978-84-85424-90-0.

10. Serrano-Castro PJ y de la Peña Mayor P. Perspectivas terapéuticas en la Epilepsia de difícil

control. En: Epilepsia de Difícil Control. Viguera Editores. Barcelona, 2010. Pp: 251-281.

ISBN: 978-84-85424-95-5.

11. Serrano-Castro PJ y Aguilar-Castillo MJ. Fármacos Clásicos. En: Tratado de Epilepsia. Ed.

Lazan. Barcelona 2011. (En prensa).

ARTÍCULOS EN REVISTAS CON FACTOR DE IMPACTO

1. Serrano-Castro PJ, Sánchez-Álvarez JC y García-Gómez T: Esclerosis temporal mesial (I):

Datos histológicos, hipótesis fisiopatológicas y factores etiológicos. Rev. Neurol. 1997; 25:

584-9.

2. Serrano-Castro, PJ; Sánchez-Álvarez, JC y García-Gómez, T: "Esclerosis temporal mesial (II):

Datos clínicos y estudios complementarios". Rev. Neurol. 1998; 26 (152): 592-7.

3. Sánchez-Álvarez, JC; Pastor-Pons, E; García-Gómez, T; Escamilla, F; Galdón, A; Busquier, H;

Castañeda, M; Serrano, PJ et al: El diagnóstico de la Esclerosis Temporal Mesial mediante

Imagen de Resonancia Magnética. Rev. Neurol. 2000; 31 (8): 701-11.

4. Serrano-Castro, PJ; Olivares-Romero, J y Guardado-Santervás, P: Caracterización

epidemiológica de la epilepsia del adulto subsidiaria de ingreso hospitalario. Rev. Neurol.

2001; 32(11): 1013-19


P á g i n a | 231

5. Carreño-José, V y Serrano-Castro, PJ: Epilepsia parcial refractaria a tratamiento médico y

lesión porencefálica occipital. Rev. Clin. Esp. 2001; 201(6): 345-6.

6. Serrano-Castro, PJ y Sánchez-Álvarez, JC: Controversias en torno a los nuevos fármacos

antiepilépticos. Rev. Neurol. 2001; 32 (2): 165-71.

7. Sánchez-Álvarez JC, Serrano-Castro PJ, Pastor-Pons E, Altuzarra-Corral A, García del Moral-

Garrido R. Paciente de 45 años con epilepsia refractaria del LT desde la infancia. Rev

Neurol. 2002; 35(5):481-97.

8. Sánchez-Álvarez JC, Serrano-Castro PJ y Cañadillas-Hidalgo F: Epilepsia refractaria del

adulto. Rev Neurol. 2002; 35(10):931-53.

9. Serrano-Castro, PJ; Ramos-Linaza, J; Pita-Calandre, E et al: Guía Terapéutica en epilepsia de

la Sociedad Andaluza de Epilepsia - 2005. Parte I: Criterios de inicio y cese de tratamiento,

bases farmacológicas y principios del tratamiento con fármacos a largo plazo. Rev Neurol

2005; 40 (9): 563-571

10. Sánchez-Álvarez JC, Galan-Barranco JM, Camino-Leon R, Pita-Calandre E, Ramos-Lizana J,

Moreno-Alegre V, Rufo-Campos M, Mercade-Cerda JM, Casado-Chocan JL, Altuzarra-Corral

A, Serrano-Castro PJ. Guía terapéutica en epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia

2005: II. Terapéutica antiepiléptica crónica en el adulto y en el niño. Rev Neurol 2005; 40

(10): 619-626.

11. Serrano-Castro, PJ; Casado-Chocán, JL; Mercade-Cerda, J et al: Guía Terapéutica en

Epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia - 2005. Parte III: Tratamiento antiepiléptico

en situaciones especiales. Rev Neurol 2005; 40 (11): 683-695-626,

12. Sanchez-Alvarez JC, Altuzarra-Corral A, Mercade-Cerda JM, Casado-Chocan JL, Moreno-

Alegre V, Rufo-Campos M, Camino-Leon R, Galan-Barranco JM, Pita-Calandre E, Ramos-

Lizana J, Serrano-Castro PJ. Guía terapéutica en epilepsia de la Sociedad Andaluza de

Epilepsia 2005: IV. Principios generales de politerapia antiepiléptica y estrategias

terapéuticas en epilepsia refractaria. Rev Neurol 2005; 40(12):743-50.

13. Serrano-Castro PJ: Cirugía de la epilepsia del LT: ¿es suficiente eliminar las crisis? Rev

Neurol 2006. 42(5):318-9.

14. Sánchez-Alvarez JC, Serrano-Castro PJ, Serratosa, JM: Clinical Implications of Mechanism of

Resistance to Antiepileptic drugs. The Neurologist 2007; 13(6): S38-S46.

15. Serrano-Castro PJ, Sanchez Alvarez JC, Cañadillas Hidalgo, FM et al: Guía de Práctica Clínica

de consenso de la Sociedad Andaluza de Epilepsia para el diagnostico y tratamiento del


P á g i n a | 232

paciente con una primera crisis epiléptica en situaciones de urgencia. Rev Neurol 2009; 48

(1): 39-50.

16. Mercadé-Cerdá JM, Sánchez-Álvarez JC, Galán-Barranco JM, Moreno-Alegre V, Serrano-

Castro PJ, Cañadillas-Hidalgo FM, en representación de la Sociedad Andaluza de Epilepsia.

Guía de práctica clínica de consenso de la Sociedad Andaluza de Epilepsia:

recomendaciones terapéuticas ante una crisis epiléptica y en el estado epiléptico. Rev

Neurol 2009; 48: 489-495

17. Cañadillas Hidalgo FM; Sanchez Alvarez JC, Serrano-Castro PJ: Guía de Práctica Clínica de

consenso de la Sociedad Andaluza de Epilepsia sobre Prescripción de Fármacos

Antiepilépticos Genéricos. Rev Neurol 2009; 49:41-47.

18. Mercade-Cerda JM, Gascon-Jimenez FJ, Ramos-Lizana J, Sanchez-Alvarez JC, Serrano-Castro

PJ, En Representacion de la Sociedad Andaluza de Epilepsia ER. Guia de Práctica Clínica de

la Sociedad Andaluza de Epilepsia sobre la profilaxis y tratamiento de las crisis sintomáticas

agudas. Rev Neurol. 2009; 1-15; 49:270-6.

19. Ruiz-Gimenez J, Sanchez-Alvarez JC, Cañadillas-Hidalgo F and Serrano-Castro PJ.

Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and other comorbidities. Seizure 2010; 19

(7):375-82.

20. Serrano-Castro PJ, Pozo-Muñoz C, Alonso-Morillejo E, Martos-Mendez MJ y Bretones-Nieto

B. Factores vinculados a la adherencia al tratamiento en pacientes con epilepsia refractaria

y no refractaria. Revista de Neurologia. 2011 (en prensa).

21. Canovas RM, Leon I, Roldan-Tapia MD, Serrano-Castro PJ & Cimadevilla JM. Spatial

navigation impairment in patients with refractory temporal lobe epilepsy: Evidences from a

new virtual-reality based task. Epilepsy & Behaviour. 2011 (in press).

PROYECTOS DE INVESTIGACION EN MARCHA

1. Serrano-Castro PJ. Proyecto EPIBERIA. Estudio epidemiológico de incidencia y prevalencia

de Epilepsia en España. Financiado por Sociedad Andaluza de Epilepsia, Sociedad Española

de Neurologia y Laboratorios BIAL/EISAI. 2011.

REGISTROS DE PROPIEDAD INTELECTUAL

Serrano-Castro PJ. Modelo predictivo de refractariedad en epilepsia del lóbulo temporal basado en características precoces semiológicas y de pruebas complementarias. Presentado en el Registro Territorial de la propiedad intelectual de Andalucía. Exp. AL-60-11. 5 de Abril de 2011.


P á g i n a | 233

AAPPÉÉNNDDIICCEE IIII

CLASIFICACIÓN DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1981)

1. CRISIS PARCIALES

A. Parciales Simples

A1- Parciales simples con síntomas motores

o Focales motoras sin progresión o Jacksonianas o Versivas o Posturales o Fonatorias

A2- Parciales simples con síntomas somatosensitivos o alucinaciones sensoriales especiales

o Somatosensoriales o Visuales o Auditivas o Olfatorias o Gustativas o Vertiginosas

A3- Parciales simples con signos y síntomas vegetativos

A4- Parciales simples con síntomas psíquicos

o disfásicos o dismnésicos o cognitivos o afectivos o ilusiones o alucinaciones estructuradas

B. Parciales complejas

B1- Parcial simple que se sigue con pérdida de conciencia

o Inicio parcial simple y trastorno de la conciencia o Con automatismos

B2- Parcial con pérdida de conciencia desde su inicio


P á g i n a | 234

o Simple trastorno de la conciencia o Con trastornos motores, sensitivos, vegetativos o psíquicos o Con automatismos

C. Parcial simple o compleja con generalización secundaria

• Crisis parcial simple que evoluciona a generalizada tónico-clónica • Crisis parcial compleja que evoluciona a generalizada tónico-clónica • Crisis parcial simple que evoluciona a parcial compleja que evoluciona generalizada tónico-

clónica

2. CRISIS GENERALIZADAS (CONVULSIVAS O NO CONVULSIVAS)

A. Crisis de ausencia

A1- Ausencias típicas

o Simple trastorno de conciencia o con automatismos o con componente mioclónico o con componente atónico o con componente tónico o con componente vegetativo

A2- Ausencias atípicas

B- Mioclonías

C- Crisis clónicas

D- Crisis tónicas

E- Crisis tónico-clónicas

F- Crisis atónicas

G- Espasmos infantiles

3. CRISIS NO CLASIFICABLES (crisis que no se incluyen en los apartados anteriores, y sea por falta de datos o porque no se ajustan a las descripciones previas.


P á g i n a | 235

AAPPÉÉNNDDIICCEE IIIIII

CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL DE LAS EPILEPSIAS Y LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS (ILAE 1989)

1. EPILEPSIAS Y SÍNDROMES RELACIONADOS CON LA LOCALIZACIÓN (FOCAL, PARCIAL) 1. Idiopática (inicio relacionado con la edad)

• Epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales • Epilepsia de la infancia con paroxismo occipital • Epilepsia primaria de la lectura

2. Sintomática

• Epilepsia parcial continua progresiva de la niñez (síndrome de Kojewnikov) • Síndromes caracterizados por crisis con modos específicos

de precipitación (epilepsia refleja) • ELT • Epilepsia del lóbulo frontal • Epilepsia del lóbulo parietal • Epilepsia del lóbulo occipital

3. Criptogenéticos

2. EPILEPSIAS Y SÍNDROMES GENERALIZADOS 1. Idiopáticos (relacionados con la edad de comienzo)

• convulsiones neonatales benignas familiares • convulsiones neonatales benignas • epilepsia mioclónica benigna de la infancia • epilepsia con ausencias infantil (picnolepsia) • epilepsia con ausencias juvenil • epilepsia mioclónica juvenil • epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas del despertar • otras epilepsias generalizadas idiopáticas • epilepsias con crisis de precipitación específicas

2. Criptogénicas o sintomáticas

• Síndrome de West • Síndrome de Lennox-Gastaut • Epilepsia con crisis mioclono-astáticas • Epilepsia con ausencias mioclónicas

3. Sintomáticas

• De etiología no específica o Encefalopatía mioclónica precoz o Encefalopatía epiléptica infantil precoz con brotes de supresión


P á g i n a | 236

o Otras epilepsias generalizadas sintomáticas

o De etiología específica. Síndromes en los que las crisis epilépticas son el síntoma más destacado.

3. EPILEPSIAS Y SÍNDROMES EPILÉPTICOS DE LOCALIZACIÓN INDETERMINADA 1. Con crisis generalizadas y parciales

• Crisis neonatales • Epilepsia mioclónica grave de la infancia • Epilepsia con punta onda continua durante el sueño lento • Afasia epiléptica adquirida (síndrome de Landau-Kleffner)

2. Otras epilepsias de localización indeterminada

4. SÍNDROMES ESPECIALES 1. Crisis circunstanciales

• Convulsiones febriles • Crisis epiléptica o status epiléptico aislados • Crisis relacionadas con procesos metabólicos o tóxicos agudos

Serrano-Castro P.J. APENDICES

P á g i n a | 237

AAPPÉÉNNDDIICCEE IIVV

PROPUESTA DE CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS (ILAE 2001)

1. EPILEPSIAS FOCALES DE LA INFANCIA

• Crisis Epileptica Benigna Infantil (no familiar)

• Epilepsia benigna del niño con puntas centro-temporales

• Epilepsia benigna occipital del niño de comienzo temprano (tipo Panayiotopoulos) • Epilepsia occipital del niño de comienzo tardío (tipo Gastaut)

2. EPILEPSIAS FOCALES FAMILIARES AUTOSOMICAS DOMINANTES

• CE Neonatales Familiares Benignas

• CE Benignas Familiares Infantiles

• Epilepsia Nocturna lóbulo frontal AD

• Epilepsia LT familiar

• Epilepsia focal familiar con focos variables

3. EPILEPSIAS FOCALES SINTOMÁTICAS

• Epilepsias Límbicas

• Epilepsia LT medial con esclerosis hipocampo

• Epilepsia LT medial por etiologías específicas

• Otros tipos definidos por localización y etiología

• Epilepsias Neocorticales

• Síndrome de Rasmussen

• Síndrome hemiconvulsión-hemiplejía

• Otros tipos definidos por localización y etiología

• Crisis epilépticas parciales “migrantes” de la infancia

4. SÍNDROMES GENERALIZADOS IDIOPÁTICOS

• Epilepsia Mioclónica Benigna de la Infancia

• Epilepsia con CE Mioclónico-Astáticas

• Epilepsia Ausencia del niño

• Epilepsia con Ausencias Mioclónicas

• Epilepsias Generalizadas Idiopáticas con fenotipos variables

• Epilepsia Ausencia Juvenil

• Epilepsia Mioclónica Juvenil

• Epilepsia con CE tónico-clónicas generalizadas solo

• Epilepsias Generalizadas con CE febriles plus

Serrano-Castro P.J. APENDICES

P á g i n a | 238

5. EPILEPSIAS REFLEJAS

• Epilepsia Idiopática fotosensible del lóbulo occipital

• Otras Epilepsias visuo-sensibles

• Epilepsia Primaria de la lectura

• Epilepsia Sobresalto

6. ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS

• Encefalopatía Mioclónica Temprana

• Síndrome de Ohtahara

• Síndrome de West

• Síndrome de Dravet

• Status Mioclónico en encefalopatía no progresiva

• Síndrome de Lennox-Gastaut

• Síndrome de Landau-Kleffner

• Epilepsia de punta-onda continua durante el sueño lento

7. EPILEPSIAS MIOCLÓNICAS PROGRESIVAS

• Ceroido-lipofuscinosis

• Sialidosis

• Enfermedad de Lafora

• Enfermedad de Unverricht-Lundborg

• Distrofia neuro-axonal

• MERRF

• Atrofia dentatorubropalidoluysiana

• Otras

8. CRISIS EPILÉPTICAS QUE NO REQUIEREN DIAGNOSTICO DE EPILEPSIA

• Crisis epilépticas Neonatales Benignas

• Crisis epilépticas Febriles

• Crisis epilépticas Reflejas

• Crisis epilépticas por privación-alcohol

• Crisis epilépticas químicamente inducidas por drogas u otros

• Crisis epilépticas post-traumáticas inmediata y temprana

• Crisis epilépticas única o Racimo aislado de CE

• Crisis epilépticas esporádicamente repetidas (oligoepilepsia)

Documents

FACTORES PRONÓSTICOS DE REFRACTARIEDAD A …