11

FARMACOCINÉTICA

DISTRIBUIÇÃO:Corresponde ao processo de repartição do medicamento no conjunto dos tecidos e órgãos, a quantidade a ser

distribuída depende da biodisponibilidade.

Profa. Dra. Fabiana Gatti de Menezes

22

DISTRIBUIÇÃO

• Fatores que influenciam

Fixação protéica da molécula

(forma livre X forma ligada)

Características físico-químicas

(pKa e seu coeficiente de partição)

Irrigação dos órgãos

Afinidade particular dos órgãos (tropismo)

3

Distribuição

http://pharmamotion.com.ar

Compartimentos fisiológicos:

Água extracelular:9-13LPlasma: 3-4LLíquidos intersticiais: 6-9LÁgua intracelular:20-35LÁgua total: 30-45L

Labaune, 1993

4

Volume de distribuição

Princípio da “linearidade”:Ao dobrar a dose, dobra-sea concentração.

5

Volume de distribuição• É o volume aparente de distribuição.• Relaciona a quantidade de fármaco no

organismo à sua concentração no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado.

Cp

Dose=Vd

• Representa a extensão em que um fármaco estápresente nos tecidos extravasculares.

http://pharmamotion.com.ar

6

Indivíduo de 70 kg :• Volume sanguíneo: 5,5 L.• Plasma: 3-4 L.• Volume extracelular : 10-12 L.• Volume intracelular : 28 L.• Volume de água corporal total: 42 L.Função das solubilidades em água e lipídeos e

das propriedades ligantes do fármaco a tecidos e plasma.

Goodman & Gilman, 11ed.

Volume de distribuição

7

Vd igual ou maior do que a água total do corpo

• Difusão para o fluido intracelular.

Vd = água total do corpo:– Etanol 38 L (34-41)

– Alfentanil 56 L (35-77)

• Fármacos que ligam a tecidos.

Vd > água total do corpo

- Fentanil: 280 L

- Propofol: 560 L

- Digoxina: 385 L

8

Exemplos de Vd

Vd MEDICAMENTOS

<10L AAS; clofibrato, naproxeno, probenecida, tolbutamida, varfarina.

10-50 L Ácido valpróico, amoxicilina, clordiazepóxido, eritromicina, furosemida, gentamicina, hidralazina, indometacina, penicilina G, teofilina.

50-200 L Diazepam, lidocaína, lítio, morfina, oxazepam, paracetamol, fenobarbital, fenitoína, pindolol, procainamida, quinidina.

200-1000 L Propanolol, petidina

1000-5000 L Clorpromazina, desipramina, haloperidol, imipramina, nortriptilina.

>5000 L Cloroquina

99

DISTRIBUIÇÃO: FATORES

• Ligação a proteínas– Insuficiência renal

– Hipoalbuminemia

– Gravidez

– Interações medicamentosas

– Doenças

– Ligação saturável

• Distribuição tecidual– Ligação a proteínas

Albumina, alfa-1-glicoproteína ácida.

– Sítios específicos nos tecidos

– Fluxo sanguíneo regional– Lipossolubilidade– Transporte ativo – Doenças

10

Ligação a proteínas

• Drogas ácidas (fenitoína, a maioria dos antiepilépticos): albumina

• Drogas básicas (lidocaína, quinidina, etc): ligam a globulinas.

Ghuman et al., 2005

1111

DISTRIBUIÇÃO

MEDICAMENTOS FORTEMENTE LIGADOS

Clorpromazina Imipramina TolbutamidaClofibrato IndometacinaDexametasona NaproxenoDicumarol NortriptilinaDigitoxina FenitoínaEritromicina PropanololFurosemida Rifampicina

12

Estados patológicos que provocam hipoalbuminemia

• Queimaduras, câncer, insuficiência cardíaca, doenças inflamatórias, hipertireoidismo, ferimentos diversos.

• A subnutrição, estresse, intervenção cirúrgica, entre outros.

Observação IMPORTANTE:

< ligação a proteínas → > Vd → > t 1/2

13

Ligação a proteínas na insuficiência renal

Fixação reduzida

Benzilpenicilina

Cloranfenicol

Clofibrato

Diazepam, diazóxido

Fenobarbital, fenitoína

Indometacina

Ligação a proteínas na insuficiência hepática

Fixação reduzida

Diazepam

Morfina

Propanolol

Quinidina

Tiopental, tolbutamida

1414

Resumindo….

Para uma melhor distribuição

�Ligação fraca a proteínas plasmáticas

�Forte afinidade pelas proteínas tissulares

�Lipossolubilidade

(Labaune, 1993)

1515

Distribuição no SNC

• BARREIRA HEMATOENCEFALICA

Lipossolubilidade / forma não ionizada

• BARREIRA PLACENTÁRIA

COMPOSTO: lipossolubilidade, grau de ionização, fixação protéica fraca.

Peso molecular: < 500 (facilitada)

entre 500 e 1000 (+ difícil)

> 1000 (impossível)

16

Comparação esquemática entre um capilar cerebral e um capilar periférico (Kandel et al., 2000).

Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseasesW. Lo¨scher, H. Potschka / Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76

17

Localização esquemática das proteínas responsáveis por efluxo de medicamentos nas células endoteliais dos

capilares cerebrais responsáveis pela barreira hemato-encefálica

Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseasesW. Lo¨scher, H. Potschka / Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76

18

Organização molecular das “tight junctions” na barreira

hematoencefálica

The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease Pharmacol Rev 57:173–185, 2005

19

Difusão fetoplacentária: fatoresFATORES DESEMPENHO

COMPOSTO

Lipossolubilidade Determinante

Grau de ionização Incerto

Peso molecular - <500: passagem facilitada

- Entre 500 e 1000: transferência mais difícil

- >1000 passagem impossível

Fixação protéica Quanto mais fraca, tanto mais rápida a passagem

PLACENTA

Débito sanguíneo Moléculas lipossolúveis; irrigação émodulador.

Maturação Redução da espessura: aumento de troca

2020Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8): 487-514

21

Modelos farmacocinéticos

Monocompartimental

Bicompartimental

22

Modelo Monocompartimental

22

www.rxkinetics.com/pktutorial

23

Modelo bicompartimental

23

www.rxkinetics.com/pktutorial

24

Referências

• Pharmacokinetic concepts — Drug binding, apparent volume of distribution and clearance. European Journal of Clinical Pharmacology. Volume 20, Number 4 / July, 1981.

24

25

Biotransformação, Clearancee pacientes especiais

Farmacocinética Clínica

25

2626

Biotransformação

• INTESTINO E FÍGADO

• FASES....I E II

• Pró-fármacos

• Metabólitos ativos

• Genética: acetilação, oxidação...

• Doenças hepáticas: cirrose, etc...

Clin. Pharmacokinet. v. 21, n. 1, p. 42-69, 1991

Grahame-Smith, D.G., Aronson, J.K.Farmacologia Clínica e

Farmacoterapia.2004

27

ReaReaçções de Biotransformaões de Biotransformaçção: ão: metabmetabóólitoslitos

Anfetamina

Fenobarbital

Anfetamina

Fenobarbital

Reação Exemplo

Droga ativa para Metabólito Inativo

Deaminação

Hidroxilação

Deaminação

Hidroxilação

Fenilacetona

Hidroxifenobarbital

Fenilacetona

Hidroxifenobarbital

Codeína

Fenilbutazona

Codeína

Fenilbutazona

Droga ativa para Metabólito AtivoDroga ativa para Metabólito Ativo

Desmetilação

Hidroxilação

Desmetilação

Hidroxilação

Morfina

Oxifenilbutazona

Morfina

Oxifenilbutazona

28

ReaReaçções de Biotransformaões de Biotransformaçção: ão: metabmetabóólitoslitos

SulfassalazinaSulfassalazina

Reação Exemplo

Droga inativa para Metabólito Ativo

AzoreduçãoAzoredução Sulfapiridina +Ácido- 5-aminosalicílicoSulfapiridina +Ácido- 5-aminosalicílico

ParacetamolParacetamol

Droga ativa para Intermediário ReativoDroga ativa para Intermediário Reativo

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromáticaNAPQI (necrose hepática)NAPQI (necrose hepática)

29

Reações de Fase I

• Oxidação

• Hidroxilação

• Redução

• Hidrólise

(CYP450)

Reações de Fase II

• Introdução de novo grupo funcional:

Acetilação, sulfatação

Conjugação com ácido glicurônico

Etc...

3030

Interações no processo de biotransformação

�> freqüência : citocromo P450

� Indução e inibição enzimáticas

Enzimas metabolizadoras de xenobióticos

“Oxigenases” da fase I:

Citocromo P450 (P450 ou CYP)Monoxigenases contendo flavina (FMO)Hidrolases do epóxido

Outras enzimas:AlcooldesidrogenasesAldeidodesidrogenases, etc..

“Transferases” da fase II:

SulfotransferasesUDP-glicuronosiltransferasesGlutationa-S-transferaseN-acetiltransferasesMetiltransferases

3131

Nomenclatura das isoformas

• CYP = citocromo P450 (raiz)

• 2 = família genética

• D = subfamília genética

• 6 = gene específico (tipo de CYP)

CYP das famílias 1 e 3: predominantes no metabolismo de xenobióticos

3232

BIOTRANSFORMAÇÃOIsoformas do citocromo P-450

nos seres humanos:• CYP1A1, CYP1A2• CYP1B1• CYP2A6• CYP2B6• CYP2C8• CYP2C9• CYP2C19 • CYP2D6• CYP 2E1• CYP3A4, CYP 3A5

Expressão:Fígado

GIPulmões

RinsSNC

3333

Enzimas CYP + ativas para fármacos

CYP2C; CYP2D; CYP3A (CYP3A4 – 50%).

Polimorfismos e variabilidade interindividual

Segundo Goodman:

CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6.

Indian J Med Sci 2007 61 2 102

3434www.drug-interactions.com

35

Cp d

e cl

orzo

xaon

a (m

g/L)

Horas

100

10

1

0 3 6 9 12

Efeito da administração do dissulfiram no

metabolismo da clorzoxazona

Após dissulfiram (500mg v.o. 10h antes)

Antes dissulfiram

Clin. Pharmacol, 1993

36

0.1

0.01

0.0010 2 4 6 8 10

Indução causada pelo pentobarbital sobre

Alprenolol

Horas

Cp d

e A

lpre

nol

ol (m

g/L)

v.o. depois

i.v. antes i.v. depois

v.o. antes

Clin. Pharmacol. Ther., 1977

3737

PROCESSO DE EXCREÇÃO

� Excreção > rins e fezes

�Fígado como órgão de eliminação (clearance)

�Competição pela secreção tubular renal

�Excreção biliar:

Circulação entero-hepática � atraso na excreção:> ∆t no organismo: etinilestradiol, eritromicina, fenobarbital, digitoxina

38

Néfron

GloméruloGlomérulo

Alça de HenleAlça de Henle

Túbulo ProximalTúbulo Proximal

DuctocoletorDuctocoletor

Para a bexigaPara a bexiga

Túbulodistal

Túbulodistal

Filtração deDroga não-

ligada a proteínas

Filtração deDroga não-

ligada a proteínas

Secreçãotubularda droga

Secreçãotubularda droga

Reabsorção tubularda droga

Reabsorção tubularda droga

�

��

3939

PROCESSO DE EXCREÇÃO

� Eliminação renalFiltração glomerularReabsorção tubularSecreção tubular ativa

Elevada filtração glomerular ou secreção renal � abaixa t ½ ou biodisponibilidadeElevada reabsorção tubular � aumenta t ½ e biodisponibilidade

40

0 4 8 12 16

6

4

2

0

Diurese Ácida (pH 4.9-5.3)

Sem controle pH

Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2)

Horas

Quan

tidad

e de

Met

anfe

tam

ina

Exc

reta

da

Excreção Urinária de Metanfetamina

Nature, 1965

4141

ELIMINAÇÃO

• Via renal, pulmões, leite materno, suor, lágrimas, secreções genitais, bile, saliva.

• Filtração glomerular: TFG normal = 120 mL/min

• Reabsorção tubular passiva

pH e pka = ionização

• Secreção tubular ativa

42

Clearance sistêmico

• Medida da eficiência com que a droga éirreversivelmente removida do organismo.

• Clearance sistêmico pode ser obtido a partir dos: Clearance renal (CLr) e Clearancemetabólico (CLm) :

CLCLsistsist = CLr + CLm= CLr + CLm

CLsist =CLCLsistsist ==DoseDose

ASC0-infASCASC00--infinf

43

Clearance SistêmicoClearance SistêmicoClearance Sistêmico

Clsist = Clhep + Clr + CloutrosClsist = Clhep + Clr + Cloutros

• Medidas: mL/Kg ou mL/min/Kg

• Depuração hepática e renal

kel = constante eliminação

V= Vd (volume de distribuição)

Cp= concentração plasmática

44

Nefropatia e farmacocinética:Clearance de creatinina

• Produção muscular a partir do metabolismo da creatina fosfato.

• Produção depende da idade, peso e gênero.• Eliminação predominante por filtração .• Alteração da função renal aumenta as concentrações.• A creatinina é endógena e requer a coleta da urina e

do plasma.• Unidade da conc. sérica de creatinina: mg/100mL• Unidade do clearance de creatinina: mL/min.

CL creatinina CL creatinina CL creatinina 1440 min . 1mg1440 min . 1mg1440 min . 1mg1.73g . 100mL1.73g . 100mL1.73g . 100mL

== = 120 mL/min= 120 mL/min120 mL/min

4545

Cockcroft & Gault: como calcular o CLcr a partir da Cp de creatinina

CrCl (mL/min) = [140 – idade] X peso(kg)[x 0.85 em f ]

72 X Conc. Sérica de creatinina (mg/dL)

Clin. Pharmacokinet., 1997, v. 32, n. 1, p. 31-57.

46

Constante de Eliminação(k), Clearance(CL), Cp e Vd

Constante de EliminaConstante de Eliminaçção(k), ão(k), Clearance(CL), Cp e VdClearance(CL), Cp e Vd

ke iiii

Vd iiii

Cp == CLCLiiiiiiii CpCp

ke iiii

Vd == CL CL

ke = CLCL

VdVd

47

Cálculo da meia-vida

tt½½ = = 0.6930.693

kkee

Constante de EliminaçãoConstante de Constante de EliminaEliminaççãoão

ke = ClClVdVd

kkee = = 0.6930.693

tt½½

48

Meia-vida e clearanceMeiaMeia--vida e clearancevida e clearance

0.6930.693

VdVdt½tt½½

ClCl=

Vd Vd xx 0.6930.693tt½½ =

CL

4949

Tempo de meia-vida de eliminação

5050

(A)Administração oral repetida

(B) Curvasa – dose padrãob – 1/2 dose padrãoc – 1/2 dose padrão 2x mais freqüente

5151

FARMACOCINÉTICA

POPULAÇÕES ESPECIAIS

5252

NEONATO -ABSORÇÃO

Acidez do estômago• Ao nascer pH 6-8• 1 dia pH 1-3• 3 anos = capacidade do adultoEsvaziamento gástrico< 6 meses - lento

Clin chem 43:1, p. 222-27, 1997.

• Baixa ligação a proteínas

• Baixa afinidade da albumina fetal

(fenitoÍna, salicilatos, ampicilina, nafcilina, etc)

• Água corporal (70-75%)

DISTRIBUIÇÃO

METABOLISMO

• Imaturidade da degradação metabólica

• Fase II reduzida

• Prolongamento da meia vida de eliminação

• T1/2 = 0.69Vd/Clearance

EXCREÇÃO

• Substâncias eliminadas inalteradas: penicilinas, cefalosporinas, digoxina, aminoglicosídeos.

• Ao nascer: redução da filtração glomerular, secreção tubular

5353

Farmacocinética em geriatria

ABSORÇÃO↑ pH

↓ superfície de absorção; fluxo sanguíneo esplâncnico; motilidade GI; velocidade de esvaziamento gástrico

DISTRIBUIÇÃO↓ Débito cardíaco, água corporal total, massa corporal, albumina e perfusão tecidos

↑ glicoproteína ácida-alfa1, gordura corporal

METABOLISMO↓ Massa hepática; Atividade enzimática; fluxo sanguíneo

ELIMINAÇÃO↓ fluxo sanguíneo renal; TFG; secreção tubular; massa renal.

Manual de Terapêutica aplicada, p. 95.1-95.10, 2005

Clin. Pharmacokinet. , 1998, v. 35, n. 1, p. 49-64.

54

Características comum dos idosos com problemas de medicação

• Idade > 85 anos

• Clearance creatinina estimado < 50mL/min

• IMC <22kg/m2

• Mais de 6 doenças crônicas

• Reação adversa anterior

• > 12 doses de medicação por dia

• > de 9 medicamentos

55Applied – Biopharmaceutics & Pharmacokinetics – fig. 20.2

Concentrações plasmáticas (médias) de felodipina após dose oral durante estado de equilíbrio, 5 mg/2Xdia em voluntários sadios (n = 12)

e pacientes idosos hipertensos (n = 11)

15

10

5

00 4 8 12 16 20 24 28

Tempo (horas)

Cp (nmol/m

L)

Adultos jovens

Idosos

5656

Resumindo....CONCEITOS FUNDAMENTAIS EM FARMACOCINÉTICA

Volume de distribuição

Clearance

Meia vida de eliminação

FATORES QUE INTERFEREM NA Cp

Vias de administração

Biodisponibilidade

Clearance

ESTADO DE EQUILÍBRIO (Steady-state)

Css = velocidade de infusão/CL

Am. J. Hosp. Pharm.,1983, v. 40, p. 1637-41.