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FARMACODINÂMICA

A farmacodinâmica estuda os mecanismos pelos quais um medicamento atua sobre as

funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo (o que a droga faz no organismo).

MECANISMO DE AÇÃO DE DROGAS

Classificação das drogas quanto ao modo de ação:

1- Drogas ou Fármacos de ação inespecífica:

- Não necessitam de receptor;

- A ação biológica depende primordialmente das propriedades físico-químicas e não

diretamente da estrutura química;

- Altas concentrações

- Podem apresentar estruturas químicas variadas, mas com reações biológicas

semelhantes;

- Pequenas alterações na sua estrutura química não resultam em alterações acentuadas

na ação biológica;

- Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade termodinâmica que em

geral é alta.

2- Drogas ou Fármacos de ação específica:

- Atuam em Receptores Farmacológicos;

- Há íntima relação entre estrutura química e atividade biológica;

- Baixas concentrações

- Drogas com a mesma ação comumente apresentam características estruturais

similares;

- Pequenas alterações em suas moléculas podem acarretar grandes alterações na

intensidade ou mesmo na qualidade dos efeitos.

ALVOS PARA A AÇÃO DOS MEDICAMENTOS

Basicamente, o alvo de ligação de um medicamento no organismo são macromoléculas

protéicas com a função de enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, receptores

neurotransmissores e ácidos nucléicos.

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Interação droga-receptor

Ligações fracas e reversíveis, fortes e irreversíveis:

1- Fracas e reversíveis

- Ligações iônicas:

a) Atração eletrostática entre íons de cargas opostas

b) Grupamentos ionizáveis pH fisiológico (carboxil, hidroxil, fosforil)

- Ligações de Van der Waals:

a) Atração eletrostática entre dois átomos neutros

- Ligações de hidrogênio:

a) Átomo fortemente eletronegativo ao hidrogênio

b) Estável, porém reversível

2) Fortes e irreversíveis

- Ligações covalentes:

a) Dois átomos compartilham o mesmo par de elétrons

RECEPTORES

Final do século XIX e início do século XX

Langley (1878):

- Efeitos da atropina e da pilocarpina na secreção salivar;

- “Substância receptora”.

Ehrlich (1913):

- Especificidade química;

- Termo receptor.

Clark e Gaddum (década de 20):

- Teoria da ocupação (efeito farmacológico – número de receptores);

- Relação DOSE-RESPOSTA.

Três características encontradas em alguns grupos de medicamentos reforçam a

hipótese da existência dos receptores:

- Alta potência

- Especificidade química

- Especificidade biológica

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CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES: PRINCIPAIS TIPOS

• Receptores ligados a canais iônicos (ionotrópicos)

• Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos)

• Receptores com atividade tirosina quinase

• Receptores que regulam a transcrição de DNA

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RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA

Para grande maioria das substâncias com efeito farmacológico, a intensidade do efeito

produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada = Curva dose-

resposta.

Agonista: determinada substância que ao ligar-se ao receptor, produz ativação deste,

levando ao efeito farmacológico.

Antagonista: determinada substância que ao combinar-se com o receptor, não produz

ativação deste.

TEORIA DAS AÇÕES DAS DROGAS

Teoria de ocupação de Clark e Gaddun (1933):

A resposta farmacológica é diretamente proporcional ao número de receptores com os

quais o agente efetivamente interage e, que o efeito máximo é alcançado quando todos os

receptores estão ocupados.

Lei da ação das massas (adaptada à receptores)

K1

(M) + (R) � (MR) Onde:

K2

(M) = Medicamento

(R) = Receptor

(MR) = Complexo medicamento-receptor

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(K1) = Velocidade de ligação medicamento-receptor

(K2) = Velocidade de dissipação

Quando K1= K2, tem-se

K1 (M) (R) = K2 (MR), logo:

K1 = (MR) ou K2 = (M).(R)

K2 (M).(R) K1 (MR)

Neste caso:

K1 / K2 = KA (constante de associação)

K2 / K1 = KD (constante de dissociação)

Equação de Michaelis-Menten:

E= EMAX C

C + EC50

Onde:

(E) = % de efeito observado

(C) = concentração do medicamento

(EMAX) = resposta máxima que pode ser produzida pelo medicamento

(EC50) = concentração de medicamento que produz 50% do efeito máximo

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Teoria da atividade intrínseca ou eficácia (Äriens e Stephenson)

• Não basta afinidade

• Geração de estímulo

• Äriens → Atividade intrínseca ( α )

• Stephenson → Eficácia

Somente o agonista gera estímulo após ocupação

• Agonistas totais (α = 1)

• Agonistas parciais (0 < α < 1)

• Antagonistas (α = 0)

Teoria dos receptores de reserva (Stephenson)

• Parte dos receptores bloqueados (antagonistas)

• Agonistas totais → resposta máxima

• Não depende da quantidade de receptores ocupados, mas sim da qualidade do estímulo

produzido pela droga

Teoria da ocupação dos dois estados

• Äriens e Rodrigues de Miranda 1979

• Receptor ativado R*

• Receptor não ativado R

Potência: quanto < a dose para desencadear um efeito > potência.

• in vivo: sofre ação da farmacocinética e farmacodinâmica

• in vitro: capacidade do medicamento combinar-se com os receptores

Eficácia Máxima: é determinada por propriedades inerentes à ligação medicamento-receptor.

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Inclinação: a inclinação na curva dose-resposta reflete o mecanismo de ação de um agente

terapêutico, bem como sua ligação com o receptor.

Variação Biológica: variação da resposta de determinado medicamento em uma população

de indivíduos.

CURVAS DOSE-RESPOSTA QUANTAIS

“O efeito da droga é proporcional à quantidade de droga administrada”

Para efeitos quantais como, por exemplo, convulsão ou morte, onde prepondera a dupla

“tudo ou nada”, as melhores formas de representação são as curvas de freqüência acumulada

versus o log da dose.

• Quando os efeitos não podem ser medidos em escala contínua

• “Tudo ou nada” (morte, epilepsia, sono)

• Freqüência com que o evento aparece numa população

• Quanto maior a dose maior o nº de indivíduos que respondem

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Esta curva é utilizada para determinar a dose efetiva mediana ou dose efetiva 50%

(DE50) = 50% dos indivíduos apresentarem efeito quantal.

Se o efeito for tóxico em 50% dos animais, a dose passa a ser tóxica mediana ou dose

tóxica 50% (DT50).

Se o efeito tóxico for a morte de 50% dos animais = dose letal mediana ou dose letal

50% (DL50).

EFEITOS ANORMAIS AOS MEDICAMENTOS

Hiperreativo: indivíduos que apresentam respostas a doses baixas de determinado

medicamento, que não causam efeito na maioria da população.

Hiporreativo: indivíduos que necessitam de doses maiores em relação a uma

população.

Tolerância: a hiporreatividade também pode ser denominada de tolerância (baixa

sensibilidade). Exposição prolongada de determinado medicamento. Aumento da atividade

enzimática (aumento da biotransformação).

Taquifilaxia ou dessensibilização: hiporreatividade que se desenvolve por alguns

minutos.

Idiossincrasia ou defeito incomum: efeito não esperado após o uso de um

medicamento (pequena percentagem de indivíduos).

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Supersensibilidade: aumento do efeito de um medicamento (aumento da sensibilidade

de receptores sinápticos que ocorre normalmente após seu bloqueio prolongado).

Hipersensibilidade: fenômenos causados pelas reações alérgicas que têm como

explicação a ligação antígeno-anticorpo, com conseqüente liberação de histamina (diferente de

supersensibilidade).

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

Sinergismo: efeito de dois ou mais medicamentos ocorrendo na mesma direção.

• Sinergismo por adição ou apenas sinergismo: soma dos efeitos isolados de

dois medicamentos. Ex.: sulfas (cristalúria).

• Sinergismo por potenciação ou apenas potenciação: o efeito combinado de

dois medicamentos é maior que a soma individual (substâncias que não agem

pelo mesmo mecanismo de ação). Ex. butóxido de piperonila (sem efeito

farmacológico) associado a praguicidas piretróides (aumenta a potência

antiparasitária).

Antagonismo: a interação de dois medicamentos pode leva a diminuição ou anulação

completa dos efeitos de um deles.

TIPOS DE ANTAGONISMOS

ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO

Antagonismo farmacológico competitivo: o antagonista compete pelos mesmos sítios

de receptores. Lei de ação das massas. Ex.: contração muscular pelo efeito do agonista

(acetilcolina) e deslocamento da curva pelo antagonista (atropina).

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Antagonismo farmacológico parcial reversível: Utilização de dois agonistas, porém

com capacidades diferentes de desencadear efeitos farmacológicos (diferentes atividades

intrínsecas)

• Ocupação do mesmo receptor

• Revertido pelo aumento da dose do agonista mais eficaz

• O agonista menos eficaz atua como antagonista parcial

• “Deslocamento da curva à direita sem depressão da resposta”

Antagonismo farmacológico irreversível:

• Ligação covalente ao receptor

• Não revertido pelo aumento da dose do agonista

• Depressão da resposta máxima

• Exemplo: organofosforados inibindo de forma irreversível a acetilcolinesterase

Antagonismo farmacológico não competitivo: o antagonista bloqueia em algum ponto

a cadeia de eventos que levaria a resposta desencadeada pelo agonista (diminuição da

resposta máxima). Ex.: acetilcolina (agonista) na presença de nifedipina (impede influxo de

Ca+2).

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ANTAGONISMO FISIOLÓGICO OU FUNCIONAL

• Sistemas de receptores diferentes

• Efeitos contrabalançados

Exemplo:

Acetilcolina → coração → diminuição freqüência cardíaca

Adrenalina → coração → aumento da freqüência cardíaca

ANTAGONISMO QUÍMICO OU ANTIDOTISMO

Neste tipo de antagonismo duas substâncias não reagem com os receptores do

organismo, mas reagem quimicamente entre si em solução, antagonizando-se. Ex.: quelantes

de metais utilizados no tratamento de intoxicações por metais pesados, como o arsênico ou o

chumbo.