Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas

Universidade Estadual do Sudoeste da BahiaProjeto de Extensão

Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas

Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior

Doutor em Biotecnologia

Jequié

2015 1

Introdução

• Fungos são micro-organismos de vida livre:

– Leveduras

– Fungos filamentosos

– Fungos dimórficos

• Combinação de ambas as formas

• Fungos são seres eucarióticos

Desenvolvimento de antifúngicos é mais complexo que antibacterianos

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Introdução

• Pacientes suscetíveis à infecções fúngicas:

– Pacientes cirúrgicos

– Pacientes em UTI

– Pacientes com próteses

– Pacientes imunocomprometidos

• Transplante de órgão

• Terapia imunossupressora

• Terapia contra o câncer

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Introdução

• Diagnóstico de infecções fúngicas

– Clínico

– Microbiológico

• Cultura

• Exame direto de amostra à microscopia ótica

• Limitações

– Sintomatologia ambígua

– Crescimento indolente dos fungos

– Exame microscópico direto não diferencia de modo definitivo a espécie

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Introdução

• Exames com maior precisão e rapidez

– Reação em cadeia da polimerase (PCR)

– western blot

– Detecção de antígenos

– Identificação de metabólitos de fungos

Técnicas apenas investigacionais,devem ser associadas aos métodos tradicionais baseados em cultura

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Introdução

• As opções de tratamento para asinfecções fúngicas estão se ampliando,mas ainda de forma lenta

• Foco de atuação de antifúngicos

– Síntese de ácidos nucleicos

– A mitose

– A síntese e estabilidade das membranas

• Azólicos e polienos

– Síntese da parede celular

• Equinocandinas 6

BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS

• Diferenças bioquímicas entre animais e fungos singulares devem ser exploradas na descoberta de fármacos:

– Colesterol X Ergosterol

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• Parede celular fúngica

– Quitina

• Formada de 2.000 unidades de N-acetilglicosamida unidas por ligações β -(1,4).

– β-(1,3)-D-glicano,

– β-(1,6)-D-glicano

– Glicoproteínas da parede celular (mannanoproteina)

Mais abundante

Mamíferos não possuem parede celular: drogas antifúngicas que agem na parede

celular são seletivas 8


• Terceiro alvo potencial de ação dos fármacos:

– Adesinas

• Medeiam a ligação dos fungos às células dos mamíferos

• Nas levedura são as aspartil proteases e fosfolipases

Atualmente é alvo de desenvolvimento de fármacos antifúngicos

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Fisiopatologia das infecções fúngicas

• Classificação:

– Superficiais

– Cutânea

– Subcultâneas

– Sistêmicas

• São infecções oportunistas em sua maioria

– Pacientes imunocomprometidos sofre infecção com fungos não patogênicos em indivíduos imunocompetentes. 10

• Defesa imunológica:

– Polimorfonucleares

– Imunidade celular

– Imunidade humoral

• Fatores de virulência

– Adesão

• Pele, mucosas e superfícies de prótese

– Capacidade de invasão, colonização e proliferação de tecidos

• Produção de enzimas líticas (proteases).


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• Fatores de virulência

– Diminuição de proteínas de superfície que servem como detecção pelas células de defesa do hospedeiro

– Mudança fenotípica

• De leveduras para hifas– Aumenta a capacidade proliferativa

– Diminui a efetividade fagocítica de neutrófilos e macrófagos.


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Classes de agentes farmacológicos

Agente antifúngico ideal

Amplo espectro de ação

Baixa toxicidade

Múltiplas vias de

administração

Boa penetrabilidade

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• Mesmo antifúngico a depender da forma farmacêutica pode ser usado tanto para micoses superficiais quanto sistêmicas

• Outros antifúngicos tem usa utilização restrita: tópico, oral ou injetável


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• Uso de antifúngicos em diversas classes de indivíduos:

– Crianças

– Lactentes

– Gestantes

– Idosos


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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos

– A flucitosina é o representante da classe


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dUMP – Desoxiuridilato

dTMP – Desoxitimidalato

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– Atividade fungistática

– Posologia:

• 100mg/kg/dia divididas em 4 doses (6/6h)

– Seletivo para os fungos:

• Ausência de permeases de citosina em mamíferos

– Microbiota do intestino convertem parte do flucitosina em 5-fluoracila

• Reações adversas


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– Flucitocina é usado em associação com a anfotericina B (infecções sistêmicas)

• Ação sinérgica

• Monoterapia com alta incidência de resistência

– Monoterapia usada na:

• Candidíase

• Criptococose

• Cromomicose


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• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos – Flucitosina

– Vantagens farmacocinéticas

• Alto volume de distribuição

• Alta permeabilidade no SNC, olhos e trato urinário

– Reações adversas:

• Supressão da medula: leucopenia e trompocitopenia

• Náuseas e vômitos

• Diarréia

• Disfunção hepática


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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina

– Derivado do fungo Penicilium griseofulvum em 1950

– Inibe a mitose nos fungos:

• Se liga a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico

– Se liga firmemente a queratina:

• Ação contra dermatófito de cabelos e unhas


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– Uso limitado devido a outros agentes menos tóxicos

– Usados contra infecções de pele, cabelos e unhas

• Trichophyton,

• Microsporum

• Epidermophyton.

– Ineficaz contra leveduras e fungos dimórficos: Candida albicans


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• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofuvina

– Ineficaz contra micoses subcutânea ou profundas

– Posologia:

• Crianças:– 5 a 15mg/kg/dia dividido em 2 ou 4 tomadas

• Adultos:– 500 a 1000mg ao dia dividido em 2 a 4 tomadas

– Doses de 1,5 a 2g devem ser usadas em curto intervalo de tempo


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– Usos clínicos

• Desmatofitoses– Tinha da cabeça, mãos e barba

– “pé de atleta”

• Onicomicoses– Preferível itraconazol ou a terbinafina

Doses muito altas são carcinogênicas e teratogênicas


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– Reações adversas

• Cefaléia (15% dos usuários)

• Letargia

• Vertigem

• Visão embaçada

• Hepatotoxicidade

• Albuminúria

• Indução enzimática– Diminuição da ação de contraceptivos orais


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• Inibidores da síntese do ergosterol:

– Inibidores da Esqualeno Epoxidase

• Terbinafina é usada tanto oral quanto tópica– Dose oral de 250mg ao dia

– Biodisponibilidade oral de 40%

– Meia vida de 300h

– Usada de forma oral para onicomicose, tinha no corpo, cabelo, crural e pé.

– Contra indicada para pacientes com insuficiência renal, hepática e gestantes.

– Monitorar ALT e AST

– Disponível na forma tópica: creme e spray


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• Inibidores da Esqualeno Epoxidase

– Naftifina é semelhante à terbinafina

• Antifúngico de amplo espectro

• Exclusivo de uso tópico– Creme e gel

• Eficaz contra tinha do corpo, crural e do pé

– Butenafina semelhante à terbinafina e naftifina

• Mais efetivos que os azóis contra dermatófitoscomuns

• Menos efetivo que os azóis quando se trata de cândida sp.


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• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase

– Imidazólicos e Triazólicos

• Forte inibição do CYP-450– Observar interações medicamentosas a nível de

metabolismo

– Ajuste posológico de ciclosporinas

• Ativos contra muitas espécies de fungos, inclusive Cândida

• Representantes da classe:– Clorimazol, cetoconazol, miconazol, intraconazol,

fluconazol entre outros.


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• Cetoconazol oral tem sido substituído por itraconazol– Pouca penetração do LCR e urina

– Alta incidência de náuseas vômitos e anorexia (20%)

– Incidência considerável de alterações hepáticas (1 a 2 %)

– Alto poder de inibição enzimática

– Causa diminuição da síntese de esteróides

» Ginecomastia

» impotência


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• Interação de Omeprazol e antiácidos na biodisponibilidade de cetoconazol

• + =


Cetoconazol Acido do estômago

Sal facilmente absorvido

AntiácidosInibidores da bomba de prótons

Antagonistas H232



• Cetoconazol tem sido usado na dose de 200mg ao dia

• O tempo de tratamento com cetoconazol varia de acordo com a infecção., podendo girar em torno de 10 a 30 dias.


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• Dentre os triazólicos estão inclusos o Itraconazol, fluconazol, voriconazol e terconazol.

• Intraconazol:– Apresentações orais e injetáveis

– Forte inibidor enzimático

– Forma metabólito ativo

– Contra indicado em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30ml/min

– Contra indicados em gestantes


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• Intraconazol:– Ocorre o mesmo problema de absorção oral com

alteração da acidez estomacal

– Muito útil em infecções superficiais, sistêmicas e como profilaxia

– Verificar lesão hepática com o uso contínuo

– Doses e freqüência de uso varia com o estado clínico

– Doses de 300mg 3 vezes ao dia pode resultar em insuficiência suprarenal.


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• Intraconazol:– Apresentação oral: Cápsulas de 100mg em

embalagens com quantidade variadas.

– Indicações: Onicomicoses, meningite criptocócica, candidiase oral, dermatofitoses em geral (tinha vesicolor, entre outras).


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• Fluconazol é o triazólico mais utilizado

• Possui alta distribuição pelos líquidos corporais

• Potente inibidor enzimático

• Não tem sua biodsponibilidade oral diminuída com o uso de antiácidos

• Usos terapêuticos:– Candidíase orofaríngea (100mg ao dia por 2

semanas)

– Candidíase vaginal (150mg em dose única)


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• Usos terapêuticos do Fluconazol:– Criptococose (meningite criptocócica) com 400mg

ao dia por 8 semanas

– Outras dermatofitoses preferir o itraconazol

– Ineficaz contra Aspergilose pulmonar

– Contra indicado na gravidez

– Pode causar náuseas e vômitos com doses acima de 200mg/dia

– Uso prolongado gera cefaléia, exantema, vômitos, dor abdominal e diarréia


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– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol

• Disponível na forma oral e injetável

• Primeira escolha no tratamento da Aspergilose

• Associado a um melhor desfecho em infecções mais graves quando comprados a outros antifúngicos

• Potente inibidor enzimático

• Hepatotoxicidade é comum mas pode ser controlada com a diminuição da dose

• Contra indicada para gestantes (teratogênico)


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– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol

• Reações adversas:– Alteração na visão (visão turva, fotofobia e

alucinações visuais transitória)

• Posologia:– Injetável: 6mg/kg a cada 12 horas 2 doses seguida

de 4mg/kg a cada 12h (casos mais graves)

– Dose oral: 200mg a cada 12h longe das refeições

– Terconazol• Usado para candidiase vaginal na forma de óvulos

• Mecanismo de ação e espectro semelhante aos outros


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INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos

• Principais representantes da classe: Anfotericina B e nistatina

– Ambos os agentes são produtos naturais derivados de espécies de Streptomyces

• Mecanismos de ação

– Se liga com alta afinidade ao ergosterol produzindo poros na membrana do fungo

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• O efeito terapêutico e toxicidade dessa classe está pela sua afinidade pelos esterois de membrana

– Afinidade ao ergosterol é 500x maior que ao colesterol

– O mecanismo de resistência está ligado a diminuição do ergosterol na membrana do fungo


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• Anfotericina B

– Além de sua atividade na formação deporos, desestabiliza as membranas dosfungos através da geração de radicaislivres tóxicos com a oxidação do fármaco.

– Altamente insolúvel;

• Apresentação na forma de suspensão coloidal

– Pouca absorção no TGI; Administração IV


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• Anfotericina B

– Reações adversas

• Estimulação intensa do sistema imunológico (TNF-α, IL-1)– Febre, calafrio e hipotensão

– Necessidade de administração prévia de AINES

ou Aes

• Toxicidade renal:– Causa vasocontrição e isquemia renal

– Suspender o uso temporariamente caso tenha uréia acima de 50mg/dL ou creatinina acima de 3mg/dL

– Diminuição de eritropoetina causa anemia


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• Anfotericina B

– Toxicidade renal e hematológica são dose-dependentes

• Evitar associação de fármacos nefrotóxicos (aminoglicosídeos por exemplo)

– Estratégia para diminuir a toxicidade renal

• Adição da Anfotericina B a lipossomas ou outros carreadores lipídicos – Anfotericina B lipossômica ( C-AMB)

– Diminui a exposição ao túbulo renal.


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• Anfotericina B

– Usos terapêuticos:

• Dose habitual: 0,5 a 0,6mg/kg em glicose 5% durante 4h

• Meningite causada por Cocidióides: Injeção direta no LCR– 0,1 a 0,5mg 3 vezes por semana.

– Espectro de ação incluem, entre outros o (a):

• Candida spp

• Cryptococcus neoformans

• Aspergillus spp

• Penicilium marneffei


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• Nistatina:

– Estruturalmente semelhante a Anfotericina B

– Mecanismo de ação semelhante a Anfotericina B

– Usos clínicos:

• Candidíase oral, cutânea a vaginal

Não ocorre absorção sistêmica por nenhuma via


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• Parede celular dos fungos:

INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas

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• Síntese do β-1,3-glicano

Glicose + Glicose... = β-1,3-glicano

Glicose + Glicose... = β-1,6-glicano

Equinocandinas

β-glicano sintetase


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• Representantes da classe

– Caspofungina

– Micafungina

– Anidulafungina

• Espectro de atividade

– Espécies de Cândida e Aspergillus

• Biodiponibilidade insuficiente pode via oral


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• Caspofungina:

– Posologia:

• Dose inicial de 70mg 1x ao dia por 1 hora de infusão

• Dose de manutenção: 50mg/dia

– Efeitos adversos

• Flebite no local da infusão

• Reações alérgicas (liberação de histamina)

– Não administrar com ciclosporina

• Aumento das concentrações de caspofungina


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Antifúngicos tópicos

• Tratamento tópico é a primeira escolha em micoses superficiais

– Dermatofitoses

– Candidíase

– Tinha vesicolor

– Tinha nigra

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• Ineficaz contra:

– Onicomicose

– Tinha do couro cabeludo

– Micoses subcutânea


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• Imidazois e tiazóis de uso tópico

– Aplicação cutânea

• Indicações– Tinha cutânea

– Tinha do pé

– Tinha vesicolor

– Tinha crural

– Candidíase cutânea

• Aplicação– 1 a 2 vezes ao dia por 3 a 6 semanas


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– Clotrimazol

• Formas farmacêuticas– Creme, loção e solução a 1%

– Comprimidos vaginais de 100, 200 e 500mg

• Eficácia contra dermatófitos em 60 a 100% dos casos

• Eficácia contra candidíase cutânea de 60 a 100% dos casos

• Pode ocorrer recidivas


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– Miconazol (nitrato)

• Apresentações farmacêuticas– Pomada, creme, solução e aerosol a 2%

– Creme vaginal com 2 a 4%

• Indicações– Tinha do pé

– Tinha crural

– Tinha vesicolor


Taxa de cura ultrapassa 90% após

uma semana de uso

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• Tioconazol

– Indicações

• Tratamento de vulvovaginite por cândida– 4,6g de pomada (300mg de tioconazol) ao deitar

em dose única

• Ciclopirox olamina

– Indicação

• Tinha do corpo, crural, pé e vesicolor

• Penetra bem nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas– Tratamento da dermatite seborréica


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• Ciclopirox olamina

– Sem registro de toxicidade tópica

– Apresentações farmacêuticas

• Gel a 0,77%

• Xampu a 1%

• Solução tópica a 8% para onicomicose.


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• Terbinafina

– Indicados para:

• Tinha do corpo, crural e do pé

• Tinha vesicolor

• Dermatofitoses e onicomicoses (Oral)


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• Nistatina

– Estrutura semelhante a Anfotericina B

– Não possui absorção por nenhuma via

– Indicação

• Candidíase oral, cultânea e vaginal

• Não tem atividade contra onicomicose, lesões hiperceratinizadas e/ou crostosas

– Posologia

• Creme de 100.000UI/g 2 vezes ao dia

• Comprimido vaginal 100.000UI – 1x ao dia por 2 semanas


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• Nistatina

– Posologia

• Suspensão oral 100.000UI/mL 4 vezes ao dia

• Pastilha 200.000UI para tratamento de candidíase oral

• Comprimido de 500.000UI para candidíase no TGI

• Anfotericina B

– Cremes, pomadas, solução oftálmica 3% aplicados na lesão 3 a 4 vezes ao dia.


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• O desenvolvimento de agentes antifúngicosprogrediu significativamente desde aintrodução da anfotericina B.

• A resistência microbiana se apresenta comoum desafio para pesquisadores e profissionaisde saúde

• Procura por novos fármacos tópicos paratratamento de onicomicoses e tinha do courocabeludo

• Descobertas de novos alvos moleculares sãonecessários

Conclusão e Perspectivas Futuras

65

Obrigado!

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