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36 Fármacos em Cardiologia Dalton Valentim Vassallo José Guilherme Pinheiro Pires INTRODUçãO Neste capítulo, serão discutidos os mecanismos de ação e os principais efeitos de fármacos em uso cor- rente na prática cardiológica. O foco principal se fará sobre as substâncias mais usadas e disponíveis no mercado brasileiro. Não é nossa pretensão enfocar drogas experimentais ou de uso muito especializado. Dado o caráter generalista da abordagem, detalhes da ação das drogas ou de suas contraindicações não serão descritos. Assim, queremos enfatizar ser neces- sário ao clínico observar, para cada fármaco, as even- tuais limitações de seu uso na gestante, em crianças ou em idosos. Recomendamos, também, atentar para a existência de interações medicamentosas, bem como para a existência de doença hepática ou renal, capazes de alterar o tratamento pretendido. Abordaremos os seguintes grupos de drogas: agentes inotrópicos positivos; anti-hipertensivos; antiarrítmicos; antidislipidêmicos; drogas antitrombóticas. AGENTES INOTRÓPICOS POSITIVOS Agentes inotrópicos positivos são substâncias cujo efeito primordial é o de aumentar a contrati- lidade miocárdica. Este aumento de desempenho mecânico visa aumentar o débito cardíaco e a gênese de pressão, necessários e adequados para a perfusão de órgãos e tecidos. Em condições normais, a contração do coração é desencadeada pela excitação promovida pelo po- tencial de ação. O processo pelo qual a excitação gera a contração é conhecido como acoplamento excitação-contração. Esse acoplamento inicia-se quando o potencial de ação promove o influxo de íons cálcio por meio de canais iônicos da membra- na e estimula a liberação do cálcio armazenado no retículo sarcoplasmático. Esse processo promove o aumento do cálcio mioplasmático, que ativa a maquinaria contrátil e dispara a contração. O pro- cesso de relaxamento ocorre em seguida devido à redução da concentração do Ca +2 mioplasmático, produzida pelo seu sequestro para o interior do retículo sarcoplasmático (bomba de cálcio do re- tículo), pela extrusão de Ca +2 da célula produzida pela ação da bomba de cálcio sarcolemal e pela troca Na/Ca. Esta última é feita por um troca- dor da membrana, de natureza proteica, que usa o gradiente eletroquímico do sódio para retirar cálcio da célula. Para cada três íons sódio que entram, sai um íon cálcio. Cabe ressaltar aqui que este mecanismo de troca é inibido por aumento do sódio intracelular e estimulado pelo aumento © Direitos reservados à EDITORA ATHENEU

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Farmacos do uso corriquero em Cardiologia

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36Fármacos em Cardiologia

Dalton Valentim VassalloJosé Guilherme Pinheiro Pires

introDução

Neste capítulo, serão discutidos os mecanismos de ação e os principais efeitos de fármacos em uso cor-rente na prática cardiológica. O foco principal se fará sobre as substâncias mais usadas e disponíveis no mercado brasileiro. Não é nossa pretensão enfocar drogas experimentais ou de uso muito especializado. Dado o caráter generalista da abordagem, detalhes da ação das drogas ou de suas contraindicações não serão descritos. Assim, queremos enfatizar ser neces-sário ao clínico observar, para cada fármaco, as even-tuais limitações de seu uso na gestante, em crianças ou em idosos. Recomendamos, também, atentar para a existência de interações medicamentosas, bem como para a existência de doença hepática ou renal, capazes de alterar o tratamento pretendido.

Abordaremos os seguintes grupos de drogas: ■ agentes inotrópicos positivos; ■ anti-hipertensivos; ■ antiarrítmicos; ■ antidislipidêmicos; ■ drogas antitrombóticas.

AGEntES inotrÓPiCoS PoSitiVoS

Agentes inotrópicos positivos são substâncias cujo efeito primordial é o de aumentar a contrati-

lidade miocárdica. Este aumento de desempenho mecânico visa aumentar o débito cardíaco e a gênese de pressão, necessários e adequados para a perfusão de órgãos e tecidos.

Em condições normais, a contração do coração é desencadeada pela excitação promovida pelo po-tencial de ação. O processo pelo qual a excitação gera a contração é conhecido como acoplamento excitação-contração. Esse acoplamento inicia-se quando o potencial de ação promove o influxo de íons cálcio por meio de canais iônicos da membra-na e estimula a liberação do cálcio armazenado no retículo sarcoplasmático. Esse processo promove o aumento do cálcio mioplasmático, que ativa a maquinaria contrátil e dispara a contração. O pro-cesso de relaxamento ocorre em seguida devido à redução da concentração do Ca+2 mioplasmático, produzida pelo seu sequestro para o interior do retículo sarcoplasmático (bomba de cálcio do re-tículo), pela extrusão de Ca+2 da célula produzida pela ação da bomba de cálcio sarcolemal e pela troca Na/Ca. Esta última é feita por um troca-dor da membrana, de natureza proteica, que usa o gradiente eletroquímico do sódio para retirar cálcio da célula. Para cada três íons sódio que entram, sai um íon cálcio. Cabe ressaltar aqui que este mecanismo de troca é inibido por aumento do sódio intracelular e estimulado pelo aumento

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do cálcio intracelular, no qual o sentido da troca pode inverter-se.

Com base no seu mecanismo de ação, os agen-tes inotrópicos positivos podem ser divididos em: ■ inibidores da bomba de sódio miocárdica; ■ drogas simpatomiméticas; ■ inibidores da fosfodiesterase do AMP cíclico. O

efeito final das ações farmacológicas destas subs-tâncias é o aumento do cálcio intracelular que, por sua vez, aumenta a contratilidade miocárdica.

inibiDorES DA bombA DE SÓDio (DiGitáliCoS)

Seu mecanismo genérico de ação é a redução da atividade da bomba de sódio, expressão funcional de uma enzima sarcolemal, a Na,K-ATPase. Essa bomba retira três íons sódio do meio intracelular ao mesmo tempo que transporta dois íons potássio para o seu interior. Assim, a redução da sua ativi-dade aumenta o sódio intracelular. Esse aumento reduz a atividade da troca Na/Ca e inverte o sentido da troca, ocorrendo aumento do cálcio intracelular. O cálcio é captado pelo retículo sarcoplasmático, aumentando, assim, a sua concentração. Esse cálcio será, então, liberado em maior quantidade quando a célula cardíaca for novamente estimulada, au-mentando a força de contração. Este é o mecanismo de ação dos digitálicos, como a digoxina e o desla-nosídio. A digitoxina, já abandonada clinicamente, foi incluída para comparação (Tabela 36.1).

Os digitálicos são usados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, associados a diuréticos, inibidores da ECA e a outras drogas. Sua ação aumenta a contração do miocárdio e o débito cardíaco, além de reduzir a frequência car-díaca e a resistência vascular periférica. Estes dois

últimos efeitos diminuem o consumo energético do órgão. Além disso, inibindo a Na, K-ATPase re-nal, os digitálicos exibem discreto efeito diurético por reduzir a reabsorção renal de sódio. Devido às diferenças de início do efeito, os digitálicos podem ser usados tanto para tratamento da insuficiência cardíaca aguda (edema pulmonar e queda acentu-ada de débito, às vezes associada com hipotensão) como da crônica.

Várias drogas interagem com os digitálicos alte-rando sua concentração plasmática. Esta aumenta com o uso concomitante de eritromicina, tetraci-clinas, omeprazol, quinidina, verapamil, amioda-rona e propafenona, e se reduz com colestiramina, caolinpectina e neomicina. Além disso, diuréticos tiazídicos e de alça podem aumentar a sensibilida-de do miocárdio aos digitálicos, já que a redução do potássio extracelular aumenta a inibição da bomba de sódio.

O quadro de intoxicação digitálica acompanha-se de vários sinais e sintomas. Geralmente se obser-vam náuseas, anorexia, fadiga e distúrbios visuais. Alterações do ECG também ocorrem tais como bigeminismo, taquicardia atrial com bloqueios AV e até taquicardia ventricular do tipo fascicular, que pode levar à fibrilação ventricular. A existência de hipocalemia associada agrava este quadro.

DroGAS SimPAtomimétiCAS

Esses agentes geralmente atuam via receptores adrenérgicos, localizados na membrana celular das células-alvo. No coração, encontramos recep-tores adrenérgicos beta1 (principalmente), alfa1 e beta2 e, na vasculatura, receptores alfa1 (prin-cipalmente), alfa2 e beta2-adrenérgicos, além de receptores dopaminérgicos.

tabela 36.1 – Algumas características farmacológicas de digitálicos

Digoxina Digitoxina Deslanolídeo

Via de administração Vo, iV Vo, (iV) iV

Dose de ataque 1-1,5 mg não se aplica 0,4-1,6 mg

Dose de manutenção 0,125-0,5 mg 0,1-0,2 mg 0,4 mg

latência do efeito 15-30min iV 3-5h Vo 10-30min iV

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A estimulação dos receptores beta1-adrenérgi-cos provoca ativação de proteínas G da membrana que, por sua vez, ativam a adenilatociclase. Esta hidrolisa ATP, transformando-o em AMP cíclico (cAMP) que, em última instância, aumenta o in-fluxo de Ca2+ na célula cardíaca e acelera a capta-ção ativa desse cátion pelo retículo sarcoplasmáti-co. O aumento a concentração intracelular de Ca2+ livre aumenta a contratilidade miocárdica.

Na musculatura lisa dos vasos, a estimulação beta2-adrenérgica e dopaminérgica promovem vasodilatação. O cAMP é degradado por enzimas conhecidas como fosfodiesterases, sendo encon-trada no coração a fosfodiesterase do tipo III. A inibição das fosfodiesterases mimetiza várias das ações dos agentes simpatomiméticos, como con-sequência dos níveis elevados de cAMP.

A estimulação de receptores alfa1-adrenérgicos também ativa uma proteína G que estimula uma fosfolipase da membrana. Essa fosfolipase transfor-ma o PIP2 (fosfoinositolfosfatídeo) em IP3 (inositol trifosfato) e diacilglicerol. O IP3 estimula a libe-ração de cálcio pelo retículo endoplasmático. Este efeito provoca aumento da atividade contrátil no miocárdio e nos vasos. Como nos vasos o número de receptores alfa1-adrenérgicos é muito grande, sua estimulação provoca intensa vasoconstrição.

Os receptores dopaminérgicos têm uma ação que, aparentemente, predomina nos vasos mesenté-ricos e renais, também produzindo vasodilatação.

As drogas simpatomiméticas mais comumente encontradas são a adrenalina, a noradrenalina (ago-nistas alfa e beta-adrenérgicos), o isoproterenol e a dobutamina (agonistas beta-adrenérgicos) e a dopa-mina (agonista dopaminérgico, mas também beta1-adrenégico e, secundariamente alfa-adrenérgico).

As catecolaminas e seus derivados podem ser usados como agentes inotrópicos positivos. Entre-tanto, efeitos colaterais como vasoconstrição peri-férica e arritmias, assim como o desenvolvimento de tolerância, limitam o uso de algumas destas substâncias a situações agudas. O uso mais co-mum se faz quando da falência aguda do coração, provocando grande congestão pulmonar, edema e prejuízo da função renal. Geralmente as drogas de escolha são a dobutamina e a dopamina. O uso do

isoproterenol ou da noradrenalina é desaconselha-do, devido o desenvolvimento de arritmias e, no caso da noradrenalina, vasoconstrição excessiva (Tabela 36.2).

Os principais efeitos adversos das catecolami-nas são taquicardia, arritmias e a vasoconstrição periférica, que pode levar à hipoxia tecidual. Estes efeitos ocorrem, geralmente, devido ao uso exces-sivo ou prolongado destas drogas.

tabela 36.2 – Posologia usual (iV) de algumas drogas simpatomiméticas

Droga Doses

noradrenalina infusão inicial 8 a 12 μg/min; manutenção 2 a 4 μg/min

isoproterenol 0,5 a 5 μg/min

Dobutamina infusão inicial 2 a 3 μg/kg/min, com aumento progressivo para ajuste do débito cardíaco

Dopamina Para efeitos vasodilatadores periféricos usar doses inferiores a 2 μg/kg/min; para efeito inotrópico positivo usar 2 a 10 μg/kg/min; para vasoconstrição periférica usar 5-20 μg/kg/min

inibiDorES DA FoSFoDiEStErASE Do cAmP

No miocárdio, a inativação do cAMP se faz por ação de enzimas conhecidas como fosfodiesterases, neste caso a do tipo III. Quando esta degradação é reduzida, a concentração intracelular do cAMP au-menta, provocando o surgimento de efeitos simila-res aos das catecolaminas. Desta maneira, drogas inibidoras da fosfodiesterase também atuam como agentes inotrópicos positivos. O exemplo clássico destas drogas são as xantinas, como a aminofilina, com baixa seletividade e sem finalidade terapêutica como agentes inotrópicos. Dentre os inibidores de maior seletividade para a fosfodiesterase de cAMP (isoforma III) do miocárdio, citamos a anrinona (já abandonada) e a milrinona (Primacor IV). Além da ação cardíaca, esses compostos também promo-vem vasodilatação, que facilita a ejeção ventricular,

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aumentando o débito cardíaco. A milrinona é usualmente administrada por via intravenosa, em situações agudas (não se presta para uso crônico, dado a tolerância e os efeitos adversos). Utilizada em casos de insuficiência cardíaca aguda, como tratamento coadjuvante, sua posologia inicial é de 50 µg/kg, seguida por infusão contínua de 0,25 a 1 µg/kg/min Seus efeitos adversos incluem diversas arritmias cardíacas. Outros inibidores da fosfo-diesterase de cAMP não disponíveis clinicamente, são: vesnarinona, enoximona, pimobendano e sa-terinona, dentre outros.

DroGAS Anti-HiPErtEnSiVAS

A decisão de iniciar o tratamento farmacoló-gico da hipertensão requer que sejam levados em conta vários fatores, tais como nível pressórico, comprometimento de órgãos-alvo, presença de outras condições patológicas e fatores de risco. Vários estudos têm demonstrado que a dimi-nuição da pressão arterial com fármacos reduz a morbidade e mortalidade cardiovascular. Adi-cionalmente, ensaios clínicos sugerem que a te-rapia anti-hipertensora deve ser instituída antes do desenvolvimento das alterações secundárias à hipertensão. Entre as principais classes de drogas anti-hipertensivas, destacam-se: ■ diuréticos; ■ antagonistas de receptores adrenérgicos e sim-

patolíticos de ação central; ■ inibidores da enzima conversora de angioten-

sina (IECA) e antagonistas dos receptores de angiotensina (BRAs);

■ bloqueadores dos canais de cálcio (antagonistas do cálcio);

■ vasodilatadores de ação direta.

Na maioria das vezes, diuréticos e betabloqueado-res são considerados fármacos de primeira escolha para iniciar a terapia anti-hipertensiva, devido ao fato de que vários estudos têm demonstrado a re-dução de morbidade e mortalidade cardiovasculares por estas drogas. Entretanto, demonstrou-se que ini-bidores da ECA, antagonistas do cálcio, antagonistas

de receptores de angiotensina e alfabloqueadores são igualmente eficazes no controle da hipertensão.

DiurétiCoS

Os diuréticos são classificados, de acordo com sua estrutura e/ou seu mecanismo de atuação, em tiazídicos, de alça e poupadores de potássio.

Diuréticos tiazídicos ■ Mecanismo de ação: Os diuréticos tiazídicos

estão entre os grupos de drogas mais frequen-temente utilizados como anti-hipertensivos, sendo inclusive mais adequados, na maioria das vezes, que diuréticos de outras classes. Seu mecanismo de ação no rim compreende a inibi-ção da reabsorção de Na+ e Cl- no túbulo distal. Efeitos vasculares, inclusive depleção de sódio, foram também descritos como corresponsáveis pelo efeito anti-hipertensivo.

■ Efeitos cardiovasculares e metabólicos: Inicial-mente, a administração de tiazídicos está as-sociada à diminuição do volume plasmático e débito cardíaco, seguido por redução da resis-tência periférica e normalização do débito car-díaco. Os efeitos a longo prazo incluem redução do volume extracelular, hipocalemia, intole-rância a glicose. A resposta anti-hipertensiva é melhor obtida em pacientes idosos, e regimes com baixas doses associados a diuréticos pou-padores de potássio onde apresentam melhor eficácia, associado a baixo índice de efeitos ad-versos importantes. Estudos têm demonstrado que a eficácia anti-hipertensiva dos diuréticos correlaciona-se inversamente com níveis plas-máticos de renina. Este fato explica, pelo menos parcialmente, o efeito benéfico de diuréticos em idosos e negros, pacientes usualmente hi-porreninêmicos. O efeito anti-hipertensivo é observado mesmo quando baixas doses de clor-talidona (12,5 mg) ou hidroclorotiazida (12,5 mg) são utilizadas. Alguns estudos indicam que, na ausência de resposta clínica adequada com 25 mg/dia de hidroclorotiazida ou clortalidona, uma segunda droga deve ser adicionada para

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aumentar a eficácia do diurético. Doses maiores do que a mencionada estão associadas ao au-mento da mortalidade cardiovasculares e efeitos metabólicos indesejados.

Diuréticos de alça Furosemida, bumetanida e ácido etacrínico são

os principais agentes desse grupo de drogas. O mecanismo de ação compreende a inibição da rea-bsorção de Na+ na alça de Henle, resultando em na-triurese e diurese. Os diuréticos de alça são consi-derados alternativa aos tiazídicos em pacientes com hipersensibilidade a estas drogas e naqueles com creatinina plasmática elevada (> 2,5 mg/dL) e com edema. Altas doses de diuréticos de alça podem ser necessárias para hipertensos com insuficiência re-nal ou cardíaca congestiva associadas. Assim como os tiazídicos, essas drogas causam hipocalemia e intolerância a glicose; porém, ao contrário dos tia-zídicos, a excreção de cálcio é aumentada.

Diuréticos poupadores de potássio Este grupo de drogas causa diurese por inibição

da enzima Na+-K+-ATPase no túbulo contorcido

distal. A inibição dessa enzima resulta em menor reabsorção de Na+ tubular e menor secreção tu-bular de potássio. A espironolactona (protótipo de grupo) pode ser útil para pacientes com hipe-ruricemia, hipocalemia e intolerância à glicose. A espironolactona é o agente de escolha para o trata-mento do hiperaldosteronismo primário, uma vez que atua como antagonista da aldosterona. Outros agentes poupadores de potássio (amilorida, trian-tereno) são usados primariamente para reduzir a caliurese e potencializar a hipotensão induzida por tiazídicos.

Associações e Interações Medicamentosas: O efeito anti-hipertensivo dos diuréticos é frequentemente potencializado por outros grupos de drogas (be-tabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas do cálcio). Interações farmacológicas indesejáveis também ocorrem. O efeito hipocalêmico dos tiazí-dicos e diuréticos de alça pode intensificar a toxi-cidade digitálica. A eficácia anti-hipertensiva é re-duzida por anti-inflamatórios do tipo Aspirina®. A coadministração de diuréticos e drogas que podem causar taquicardia ventricular (quinidina) aumenta a incidência de arritmias cardíacas. (Tabela 36.3)

tabela 36.3 – Posologia usual dos diuréticos usados na hipertensão arterial

Diuréticos nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

tiazídicos clortalidona

Higroton, clortalidona 12,5-50

Hidroclorotiazida Clorana, clorizin, drenol, hidroclorana, hidroclorotiazina, hidrotiazida, mictrin

12,5-25

indapamida indapen Sr, natrilix, natrilix Sr 12,5-50

Diuréticos de alça

ácido etacrínicoFurosemida

Poupadores de K+

AmiloridaEspironolactonatriantereno

lasix, furosan, furosecord, furosemida, furosen, furosetron, furozix, uraxis

Aldactone, aldosterin, espironolactona

25-10040-240

5-1025-10025-100

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AntAGoniStAS DE rECEPtorES ADrEnérGiCoS

Os bloqueadores adrenérgicos mais eficazes e seguros no tratamento da hipertensão arterial são os betabloqueadores, que causam redução do tônus simpático e do débito cardíaco. Os alfablo-queadores atuam primordialmente pela redução da resistência periférica.

Essas drogas podem ser pouco toleradas por cau-sa de seus efeitos adversos. Entretanto, sua associa-ção a diuréticos e vasodilatadores pode minimizar os efeitos indesejáveis.

bloqueadores beta-adrenérgicos Mecanismo de Ação: os bloqueadores beta-adre-

nérgicos interferem com fatores hemodinâmicos por meio de vários mecanismos, incluindo redu-ção da contratilidade miocárdica, da frequência cardíaca e, consequentemente, do débito cardíaco. Um efeito associado ao bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos é a redução da secreção de renina com redução dos níveis de angiotensina II. Essa evidência suporta o conceito de que a redução nos níveis de angiotensina II, que possui múltiplos efeitos no controle da circulação e na liberação de aldosterona, contribui para o efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores. Em adi-ção à redução dos níveis de renina plasmáticos, mecanismos como simpatoinibição de origem central, mudança na sensibilidade do barorreflexo, alterações na função dos neurônios adrenérgicos periféricos e aumento na biossíntese de prostaci-clina foram descritos. As diferenças entre as dro-gas incluem a cardiosseletividade, lipossolubilida-de (e consequente facilidade para cruzar a barreira hematoencefálica), atividade simpaticomimética intrínseca (efeito agonista parcial) e parâmetros farmacocinéticos, como o modo de excreção.

Os bloqueadores beta-adrenérgicos são anti-hipertensivos eficazes em uma ampla variedade de pacientes. Esses agentes podem oferecer vantagens em populações selecionadas, incluindo pacientes brancos mais jovens, com atividade adrenérgica aumentada, isto é, pressão de pulso ampla e ta-quicardia, ou em paciente com doença cardíaca

isquêmica associada, especialmente com história prévia de infarto do miocárdio.

Agentes Específicos:1. Cardiosseletivos (beta1 seletivos): em baixas

doses, podem ser utilizados com cautela em pacientes com doença broncoespástica, dia-betes e doença vascular periférica. Em doses mais elevadas perdem sua seletividade beta1. Comparados aos agentes não seletivos possuem menos efeitos adversos sobre os níveis de HDL-colesterol. (Tabela 36.4)

tabela 36.4 – bloqueadores beta1 utilizados no tratamento da hipertensão arterial, com seus nomes comerciais e posologia diária por via oralbloqueadores beta1 (cardiosseletivos)

nomes comerciais

Posologia usual(mg/dia)

Atenolol Atenolol, Ablok, Angipress, Angitens, Plenacor, tenormin

25-100

betaxolol Cloridrato de betaxolol

5-20

bisoprolol Concor 2,5-10

metoprolol lopressor, Seloken, tartarato de metoprolol, Selozok

50-300

Acebutolol – 200-800

2. Não-cardiosseletivos: efeitos adversos e con-traindicações: Seus efeitos indesejáveis incluem efeitos inotrópico e cronotrópico negativos, que podem precipitar a insuficiência cardíaca ou causar bloqueio cardíaco, depressão das respos-tas regulatórias à hipoglicemia no diabetes, exa-cerbação do broncoespasmo, provocar fenôme-no de Raynaud ou mesmo agravar insuficiência vascular periférica. A suspensão abrupta de betabloqueadores pode precipitar angina e/ou IAM. Entre os efeitos metabólicos indesejáveis, destacam-se a redução do HDL-colesterol e ele-vação dos níveis de triglicerídios. (Tabela 36.5)

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Ressalte-se, entretanto, que os agentes com ati-vidade simpatomimética intrínseca apresentam pouco ou nenhum efeito sobre os níveis séricos de colesterol ou lipoproteínas. Agentes mais lipofílicos (propranolol) penetram no SNC, po-dendo causar sedação e depressão. As substân-cias mais hidrofílicas (atenolol, nadolol) causam menos efeitos no SNC, porém são excretados inalterados pelos rins, necessitando redução da dosagem em pacientes com insuficiência renal.

Os bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser usados com cautela se forem associados com ou-tras drogas que deprimem a contratilidade mio-cárdica ou a condução no nódulo AV (digitálicos). São também contraindicados na asma brônquica (esta contraindicação é relativa para os agentes “cardiosseletivos”).

bloqueadores alfa-adrenérgicos O desenvolvimento de drogas que seletiva-

mente bloqueiam os receptores alfa1-adrenérgi-cos adicionou um outro grupo de agentes anti-hipertensivos eficazes.

Mecanismo de ação: inicialmente, os bloque-adores alfa1-adrenérgicos reduzem a resistência arteriolar e a capacitância venosa, causando refle-xamente discreto aumento da atividade simpática, com consequente aumento da frequência cardíaca e da atividade da renina plasmática. Durante te-rapia prolongada, persiste a vasodilatação, mas o débito cardíaco, frequência cardíaca e atividade da renina plasmática retornam ao normal e o fluxo sanguíneo renal permanece inalterado. O blo-

queio alfa1-adrenérgico leva a variáveis quadros de hipotensão postural, dependendo do volume plasmático. Retenção de sódio e água ocorre em vários pacientes durante a administração conti-nuada, o que atenua da hipotensão postural. Os bloqueadores alfa1-adrenérgicos reduzem a con-centração plasmática de triglicerídios e colesterol total e LDL e aumentam o HDL colesterol, po-dendo, desta forma, serem usados em hipertensos com dislipidemias associadas.

Os bloqueadores alfa-adrenérgicos podem ser usados no tratamento da hipertensão em vários graus, porém são mais efetivos na hipertensão leve a moderada. Diuréticos e bloqueadores beta-adrenérgicos aumentam a eficácia dos alfa1-blo-queadores. A principal indicação de bula destas drogas é o tratamento sintomático da hiperplasia benigna de próstata. Os alfabloqueadores devem ser administrados com cautela em pacientes com insuficiência hepática, por dependerem da função metabolizadora hepática. (Tabela 36.6)

tabela 36.5 – bloqueadores beta não-seletivos utilizados no tratamento da hipertensão arterial, com seus nomes comerciais e posologia

betabloqueadoresnão-seletivos

nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

Propranolol inderal, Propranolol (genérico) etc.inderal lA, rebaten lA etc.

40-48040-480

timolol 20-60

nadolol Corgard 40-320

Pindolol (c/ atividade simpatomimética)

Visken 10-60

tabela 36.6 – bloqueadores alfa-adrenérgicos utilizados no tratamento da hipertensão arterial, com seus nomes comerciais e posologia usual

bloqueadoresalfa-adrenérgicos

nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

Doxazosina Carduran, Doxazosina 1-16

Prazosina minipress Sr 2-16

terazosina Hytrin, terazosina 1-20

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Efeitos adversos: incluem hipotensão postural, parestesias, icterícia colestática e tremores.

bloqueadores alfa e beta combinados Mecanismo de ação: agem bloqueando competi-

tivamente os receptores alfa1 e beta-adrenérgicos. Sua ação nos receptores alfa1-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascular levando à vasodilatação e concomitante queda da pressão arterial. Já o bloqueio beta-1 também contribui para a queda da pressão, em parte pelo bloqueio da estimulação simpática reflexa para o coração. O carvedilol, além do efeito bloqueador adrenér-gico, possui efeito bloqueador de cálcio, estimula a liberação de óxido nítrico pelo endotélio e exibe efeitos antioxidantes. (Tabela 36.7)

Efeitos adversos: incluem hipotensão postural, parestesias, broncoespasmo, icterícia colestáti-ca, tremores, anticorpos antinucleares positivos, hepatotoxicidade.

Simpatolíticos (“antiadrenérgicos”) de ação central

Mecanismo de ação: a clonidina, protótipo do grupo, estimula receptores alfa2-adrenérgicos em nível central, resultando em redução da atividade simpática. A redução da pressão arterial se deve ao efeito sobre o débito cardíaco e resistência

vascular periférica. Hipotensão ortostática ocorre devido à redução do retorno venoso (secundária a venodilatação sistêmica), mas esta é incomum na ausência da depleção de volume. A diminuição do tônus cardíaco simpático leva à redução na contra-tilidade miocárdica e frequência cardíaca. O fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular são mantidos. A secreção de renina é reduzida, e a retenção de sódio e água podem ocorrer com o uso dessas drogas, podendo ser necessário a associação de diuréticos. Esas drogas são eficazes em reduzir o reflexo simpático induzido por vasodilatadores.

O guanabenz e a guanfacina atuam de modo similar à clonidina, enquanto a metildopa é uma pró-droga que, ao ser biotransformada em metilnoradrenalina no sistema nervoso central, atua como alfa2-agonista, à semelhança das outras drogas do grupo.

Os simpatolíticos de ação central não possuem efeitos nos níveis plasmáticos de lipídios ou levam à uma pequena redução dos níveis plasmáticos de colesterol total, HDL colesterol e triglicerídios. (Tabela 36.8) Essas drogas podem ser usadas asso-ciadas a diuréticos no tratamento da hipertensão, mas também são eficazes como monoterapia.

Efeitos adversos: Sedação, fraqueza, xerostomia, impotência, náuseas, aumento do volume da glân-dula parótida. Alterações cardíacas incluem bra-

tabela 36.7 – bloqueadores alfa e beta adrenérgicos combinados usados no tratamento da hipertensão arterialbloqueadores alfa e beta- adrenérgicos combinados

nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

Carvedilol Coreg, Carvedilol, Divelol, ictus, Karvil 12,5-50

labetalol – 200-1.200

tabela 36.8 – Simpatolíticos de ação central utilizados no tratamento da hipertensão arterial, com seus nomes comerciais e posologia usual por via oral diária

Simpatolíticos de ação central

nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

Clonidina Atensina, Clonidin 0,2-1,2

Guanabenz lisapres 8-32

Guanfacina – 1-3

metildopa Aldomet, metildopa (genérica), tensioval etc. 500-3.000

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dicardia, disfunção do nodo sinoatrial e bloqueio atrioventricular (AV) em pacientes com doença do nodo AV ou em uso de medicamentos que deprimem a condução AV. O uso crônico de me-tildopa pode causar teste positivo para anticorpos antinucleares em cerca de 10% dos pacientes e um teste de Coombs direto positivo em até 25 % dos pacientes. Anemia hemolítica, embora rara, pode aparecer em qualquer época do tratamento, sendo tratada com a retirada da medicação. Disfunção hepática semelhante à hepatite viral é comum com o uso desses medicamentos, sendo manifestada por icterícia. Apesar desses aspectos, a metildopa é considerada segura para emprego na gravidez. A interrupção abrupta dos simpatolíticos centrais pode levar à síndrome de retirada rápida, que consiste em dores de cabeça, apreensão, tremores, dores abdominais, edema e taquicardia.

DroGAS quE intErFErEm Com o SiStEmA rEninA-AnGiotEnSinA

Há duas categorias: os inibidores da enzima de conversão (inibidores da ECA) e os bloqueadores (antagonistas) dos receptores AT1 da angiotensi-na (BRAs).

inibidores da ECA Mecanismo de ação: este grupo de drogas atua

por inibição da geração de angiotensina II (Ang II) a partir de angiotensina I (Ang I) por meio da ação enzimática da enzima conversora de an-giotensina (ECA) plasmática e tecidual. Estudos sugerem que a Ang II participa da gênese das alterações cardiovasculares associadas à hiperten-são, tais como hipertrofia e deposição anormal de colágeno no coração e vasos e disfunção endote-lial. Portanto, a inibição da síntese de Ang II pode explicar a eficácia dessas drogas em regredir e/ou prevenir hipertrofia cardíaca e vascular, bem como melhorar a função endotelial. Mecanismos adicionais, tais como potencialização do sistema bradicinina-prostaglandinas/óxido nítrico pare-cem contribuir para os efeitos terapêuticos dos IECAs. Os IECAs são drogas de escolha no tra-

tamento em pacientes com diabetes mellitus (não inteferem com a glicose plasmática, reduzem a progressão da glomeruloesclerose diabética, reduzem a resistência à insulina), hipertrofia de ventrículo esquerdo e nos com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.

Devido ao fato de os IECA reduzirem a libera-ção de aldosterona induzida por depleção de Na+, a resposta hipotensora de diuréticos é potenciali-zada por essas drogas. Hipercalemia pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal ou quando associados às drogas hipercalêmicas (diuréticos poupadores de potássio, anti-inflamatórios não-esteroidais). Pacientes brancos, jovens ou de meia-idade são potencialmente os mais responsivos à terapia com IECA. Pacientes negros (idade > 65 anos) estão entre os mais resistentes à terapia, po-rém a associação com baixas doses de diuréticos tem aumentado a eficácia.

Seus efeitos adversos principais são: tosse seca (mais frequente), angioedema, hipercalemia, erup-ções cutâneas, alterações do olfato e leucopenia. Dado a elevada possibilidade de teratogenicidade, tais fármacos são contraindicados na gravidez.

bloqueadores de receptores de Angiotensina (brAs)

Mecanismo de Ação: este grupo de drogas, que atuam por antagonismo competitivo da Ang II em receptores AT1, foi introduzido recentemente como alternativa para o controle farmacológico da pressão arterial. O losartan é disponível para admi-nistração oral como única droga ou associado à hi-droclorotiazida. A dose recomendada inicialmente é 50 mg/dia, duas vezes. Doses menores podem ser necessárias para pacientes com disfunção hepática que estão recebendo diuréticos ou para pacientes que apresentam hipertensão secundária à elevação plasmática de angiotensina II. Os estudos têm mostrado que os BRAs são igualmente eficazes aos IECAs em reduzir a pressão arterial. No entanto, a eficácia dessas drogas nas alterações associadas à hipertensão (hipertrofia e fibrose cardiovascular, nefropatia hipertensiva, disfunção endotelial) ne-cessita ser avaliada em estudos controlados.

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O efeito máximo do losartan é alcançado após três a seis semanas do início da terapia e a as-sociação losartan-hidroclorotiazida produz sig-nificante redução da pressão arterial nos pa-cientes que demonstram resposta insuficiente à hidroclorotiazida.

Outras drogas do grupo incluem o candesartan (atacand), irbesartan (ávapro, aprovel), eprosar-tan, olmesartan (benicar), telmisartan (micardis) e valsartan (diovan). Seus principais efeitos adver-sos são angioedema e hipercalemia. À semelhança dos IECAs, os BRAs são contraindicados na gra-videz. (Tabela 36.9)

bloquEADorES DE CAnAiS DE CálCio

Os bloqueadores de canais de cálcio emprega-dos no tratamento da hipertensão são divididos em três grupos: fenilalquilamínicos (p. ex.: ve-rapamil), benzotiazepínicos (p. ex.: diltiazem) e diidropiridínicos (p. ex.: nicardipina, nifedipina).

Mecanismo de ação: três mecanismos distintos são responsáveis pela contração do músculo liso vascular:

■ abertura de canais de cálcio voltagem depen-dente em resposta à despolarização da membra-na, com concomitante entrada de cálcio para o interior da célula;

■ por meio da estimulação de um agonista in-duzindo contração, sem a estimulação de des-polarização celular e sim, como resultado da hidrólise de fosfatidilinositol de membrana com a geração de inositol trifosfato (IP3) que age como segundo mensageiro, liberando cálcio do retículo sarcoplasmático;

■ canais de cálcio operados por receptor, em que ocorre a entrada de cálcio em resposta à ocupação do receptor. O aumento de cálcio intracelular resulta em aumento da ligação cálcio-calmodulina, que ativam a quinase de cadeia leve da miosina com resultante fosfo-rilação da cadeia leve da miosina e interação actina-miosina, com consequente contração do músculo liso vascular.

Os bloqueadores de canais de cálcio agem ini-bindo os canais de cálcio voltagem dependente, em especial do subtipo L, e reduzem a quantidade ne-

tabela 36.9 - inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina utilizados no tratamento da hipertensão arterial: aspectos posológicos

Fármacos nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

inibidores da ECA

CaptoprilEnalaprillisinoprol

Capoten, captopril etc.renitec, enalapril, vasopril etc.Zestril, prinivil, prilcor, lisinopril etc.

25-1505-405-40

ramipril triatec, ramipril, ecator etc. 1,25-20

Fosinopril monopril 10-40

quinapril Accupril 10-40

trandolapril Gopten 2-4

brAs

losartan Cozaar 25-100

Valsartan Diovan 80-320

irbesartan ávapro, aprovel 150-300

telmisartan micardis 20-80

Candesartan Atacand, blopress 8-16

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cessária para liberação de cálcio do retículo ou por bloquear os canais de cálcio operados por receptor. Verapamil e diltiazem, ao contrário das diidropiridi-nas, também bloqueiam canais L do miocárdio (daí sua diferença quanto aos efeitos farmacológicos).

Efeitos farmacológicos: esses bloqueadores são mais eficazes em relaxar vasos arteriais do que ve-nosos; portanto, não reduzem significativamente a pré-carga. Podem causar natriurese, provavelmen-te devido a uma vasodilatação renal, tornando desnecessária a terapêutica diurética concomitan-te. Trials comparativos têm demonstrado que as drogas não-diidropiridinas, como o verapamil e o diltiazem, com ações cardíacas, possuem menores efeitos colaterais como o rubor e edema maleolar. Essas duas drogas, além do efeito anti-hiper-tensivo, também funcionam como antianginosos (prevenção secundária) e antiarrítmicos. As dii-dropiridinas (amlodipina, felodipina, isradipina, nifedipina, nitrendipina) possuem seletiva ação de vasodilatação periférica com mínimo efeito direto no automatismo, condução e contração cardíaca. Sua ação vasodilatadora ocasiona o aumento do tônus adrenérgico reflexo, podendo, assim, ser usado com segurança em conjunto com os antago-nistas beta-adrenérgicos. Deve-se tomar cuidado ao se combinar antagonistas de cálcio e bloque-adores alfa-adrenérgicos (p. ex.: prazosina), pois

pode ocorrer hipotensão sintomática. As doses terapêuticas dos antagonistas de cálcio não afetam a tolerância à glicose, os níveis de lipoproteínas, ácido úrico ou eletrólitos séricos.

Os bloqueadores de canais de cálcio são efica-zes em todas as raças e idades, embora as redu-ções de pressão arterial sejam mais pronunciadas em pacientes idosos. São eficazes nas hiperten-sões concomitantes com redução nos níveis de renina plasmática. Sua eficácia é aumentada com o uso concomitante de inibidores da enzima conversora, metildopa ou betabloqueadores. A nifedipina foi usada como agente alternativo na terapêutica da hipertensão arterial grave e nas emergências hipertensivas, sendo, atualmente, severamente criticada nestas últimas situações. (Tabela 36.10)

Os bloqueadores de canais de cálcio são consi-derados drogas seguras no tratamento de pacientes hipertensos que possuem patologias concomitan-tes como asma, hiperlipidemia, diabetes mellitus ou insuficiência renal. A nifedipina, verapamil e diltiazem são metabolizados pelo fígado, tendo que ser reajustadas suas doses em pacientes com cirrose hepática. O verapamil é o representante do grupo considerado mais seguro para emprego na gravidez. Verapamil e diltiazem são também antiarrítmicos e antianginosos.

tabela 36.10 – bloqueadores de canais de cálcio usados no tratamento da hipertensão arterial, com seus nomes comerciais e posologia usual diária por via oral

Antagonistasdo cálcio

nomes comerciais Posologia (mg/dia)

não-diidropiridinas

Diltiazem Cardizem Sr, balcor, diltiazem

Verapamil Dilacoron, verapamil

Diidropiridinas

AnlodipinaFelodipinaisradipinanifedipinanisoldipinalercanidipinalacidipinanitrendipina

norvasc, pressat, amlocor, anlo, roxflan, tensodinSplendil, felodipinolomir, lomir SroAdalat oros, adalat retard, nifedipina etc.Syscor APZanidiplacipilCaltren, nitrencord, nitrendipino

2,5-102,5-205-2020-9020-6010-202-610-20

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Efeitos adversos e contraindicações: As diidropi-ridinas possuem como efeitos colaterais palpita-ções, rubor e cefaleia, que são significativamente reduzidos com o uso concomitante de bloquea-dores beta-adrenérgicos. Verapamil e diltiazem (não-diidropiridinas) não devem ser usados con-comitantes aos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes inotrópicos negativos em virtude de seus efeitos cardíacos aditivos. O verapamil e o dil-tiazem são responsáveis por aumentos dos níveis séricos de digoxina, podendo provocar intoxicação digitálica devido à redução do clearence de crea-tinina. A associação de quinidina e bloqueadores de canais de cálcio podem potencializar seu efeito hipotensor, particularmente em pacientes com estenose subaórtica idiopática. Deve ser criteriosa-mente administrado em pacientes com disfunção miocárdica de leve a moderada. Não deve ser usado em pacientes com anormalidades sinoatriais ou atrioventriculares e com insuficiência cardíaca congestiva. Estes fármacos não devem ser adminis-trados em pacientes com: ■ bloqueio atrioventricular de segundo ou tercei-

ro grau; ■ síndrome da doença do nódulo sinusal (sem

um marcapasso instalado). Seu principal efeito colateral não-cardiovascular é a constipação intestinal, principalmente com o verapamil em pacientes idosos.

VASoDilAtADorES DE Ação DirEtA

Os principais vasodilatadores de ação direta utilizados na clínica são a hidralazina, o minoxidil e o nitroprussiato de sódio.

Hidralazina Mecanismo de Ação: causa vasodilatação por

ação direta, mas o mecanismo exato não é co-nhecido. Ela não é capaz de causar vasodilata-ção importante em vasos de capacitância (artéria coronária epicárdica) e no leito venoso. Seu efeito vasodilatador estimula reflexamente o sistema nervoso simpático, resultando em aumento da fre-quência e contratilidade cardíaca, aumento da ati-

vidade da renina plasmática e retenção de volume. Esse aumento da atividade simpática se deve tanto à estimulação do barorreflexo pela hipotensão como pelo fato de a hidralazina poder estimular a liberação de noradrenalina dos terminais nervo-sos simpáticos. A diminuição da pressão arterial após a administração de hidralazina é associada à seletiva diminuição na resistência vascular coro-nariana, cerebral e renal, com um pequeno efeito sobre a circulação muscular e na pele. Devido sua ação preferencial em dilatar arteríolas em relação aos vasos venosos, a hipotensão postural não é um efeito comum. Embora ocorra a redução da pres-são arterial, quando utilizada como monoterapia, sua ação anti-hipertensiva é fugaz devido à taqui-filaxia secundária à retenção de sódio e líquidos e à hiperreatividade simpática, devendo ser usada em combinação com diuréticos e betabloquea-dores. Essa droga deve ser usada com cautela em pacientes idosos e hipertensos com coronariopa-tia associada devido a possibilidade de ocorrer precipitação de quadros de isquemia miocárdica. A hidralazina deve ser evitada em pacientes com insuficiência coronariana. Esse vasodilatador tem sido usado na hipertensão durante a gravidez, porém deve ser usado com cautela nos estágios iniciais da gravidez.

Efeitos adversos: taquicardia, cefaleia, náuseas, vômitos, hipotensão postural e tolerância. Anti-corpos antinucleares positivos podem desenvol-ver-se em pacientes assintomáticos. Uma síndro-me lúpica induzida pela hidralazina pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes. Entre os pacientes que possuem mais riscos para estas complicações estão os tratados com doses altas, pacientes com função cardíaca ou renal comprometida e pa-cientes com fenótipo de acetilação hepática lenta. Estudos demonstram que a hidralazina aumenta a depuração da digoxina em pacientes com insufici-ência cardíaca preexistente.

minoxidil Mecanismo de Ação: possui ação direta no

músculo liso vascular por ativar canal de potássio ATP-sensível. Ao abrir esses canais na célula

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877Capítulo 36 » Fármacos em Cardiologia

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muscular da arteríola, o minoxidil permite o efluxo de potássio, causando consequente hi-perpolarização e relaxamento do músculo liso vascular. Produz vasodilatação arteriolar sem alterar os vasos de capacitância. À semelhança da hidralazina, causa hiperreatividade simpática reflexa, que pode precipitar a angina, e retenção hídrica, necessitando de tratamento concomitan-te com diurético e bloqueador beta-adrenérgico. Pode ser utilizado no tratamento da hipertensão grave ou refratária, especialmente em pacientes com insuficiência renal crônica.

Efeitos adversos: o efeito mais comum é ganho de peso. Hipertricose, anormalidades no ECG, derrame pericárdico, hipertensão pulmonar e pe-ricardite também foram relatados.

nitroprussiato de sódio Mecanismo de ação: é metabolizado nas células

do músculo liso vascular a óxido nítrico que, por sua vez ativa a guanilatociclase solúvel, levando à formação de cGMP e consequente vasodila-tação. O nitroprussiato dilata arteríolas e vênu-las, sendo que seu efeito hemodinâmico é uma associação de redução de impedância venosa e arterial. Seu efeito de redução da pressão arterial é rápido, facilmente controlável e de curta dura-ção. Trata-se da droga de escolha para todas as crises hipertensivas e pacientes com dissecção aguda de aorta. O paciente deve ser monitorado para evitar uma resposta hipotensora exagerada com terapêutica combinada. É administrado em infusão venosa. O frasco deve ser protegido da luz, pois a droga é fotossensível.

Efeitos adversos: a administração de nitroprus-siato em pacientes com insuficiência renal pode

causar acúmulo de tiocianato, um metabólito tó-xico que pode causar zumbidos, visão borrada ou delírio. Em pacientes com disfunção hepática, pode resultar em acúmulo de cianeto, causando acidose metabólica, dispneia, vômitos, tonturas, ataxia e síncope. Entretanto, o efeito indesejável mais fre-quente é a hipotensão excessiva. (Tabela 36.11)

AntiArrÍtmiCoS

As arritmias cardíacas constituem eventos im-portantes como causa de morte, sejam principais ou secundárias a outros processos como a isque-mia miocárdica. Com causas e mecanismos fisio-patológicos diversos, compreende-se a razão da extensa gama de drogas com ação antiarrítmica e da tentativa de classificá-las. A classificação mais usada atualmente é a de Vaughn Williams modifi-cada, que tem como base a ação das drogas sobre o potencial de ação cardíaco. Cumpre observar que muitas drogas antiarrítmicas apresentam efeitos múltiplos, embora sejam classificadas de acordo com sua ação mais evidente.

ClASSiFiCAção DA DroGAS AntiArrÍtmiCAS

Classe I — Bloqueadores de canal de sódio: sub-divididos em Ia, Ib e Ic. ■ Ia – (bloqueadores de cinética intermediária

e lentificadores da repolarização): quinidina, procainamida e disopiramida;

■ Ib – (bloqueadores de cinética rápida): lidocaí-na, tocainida e mexiletina;

■ Ic – (bloqueadores de cinética lenta): moricizi-na, flecanida e propafenona.

tabela 36.11 – Vasodilatadores de ação direta utilizados no tratamento da hipertensão arterial, com seus nomes comerciais e posologia

Vasodilatadores diretos nomes comerciais Posologia usual(mg/dia)

Hidralazina Apresolina, nepresol 50-300

minoxidil loniten 5-100

nitroprussiato de sódio nipride 0,5-8 µg/kg/min, iV

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Classe II — antagonistas de receptores beta-adre-nérgicos (propranolol, acebutolol, esmolol etc.).

Classe III — drogas bloqueadoras de canais de potássio, que prolongam a repolarização ventricu-lar (bretílio, amiodarona, sotalol).

Classe IV — bloqueadores de canais de cálcio do miocárdio (verapamil, diltiazem).

Drogas sem classificação (adenosina, digital, eletrólitos [magnésio])

ClASSE iA

Essas drogas (quinidina, procainamida, diso-piramida) bloqueiam os canais sódio de cinética intermediária, deprimindo o componente rápido da despolarização, lentificando a velocidade de condução da onda de excitação cardíaca e prolon-gando a repolarização. Tais ações se refletem no ECG mostrando aumento de duração do QRS e do intervalo QT.

quinidina Usada para tratamento de taquicardias atrial,

nodal AV e ventricular, na dose de 200 a 400 mg, quatro vezes ao dia, VO. Por via intravenosa, é usada de 6 a 10 mg/kg em infusão de 0,3 a 0,5 mg/kg/min Os efeitos adversos mais comuns são gas-trointestinais, como diarreia e náusea. Pode, ain-da, causar arritmia devido ao aumento excessivo do QT (taquicardia ventricular do tipo torsade de pointes). Além disso, possui ação antagonista alfa-adrenérgica, podendo causar hipotensão.

Procainamida Seu uso é similar ao da quinidina, na dose de 30

a 60 mg/kg, dividida em três, quatro ou seis horas, VO. Por via intravenosa, recomendam-se 20 mg/kg sem exceder a 50 mg/min, acompanhada de dose de manutenção de 30 a 60 µg/kg/min em pacientes com função renal normal. Os principais efeitos adversos são náuseas, vômitos, anorexia e diarreia. Pode causar arritmia similar à quinidina. Devido à sua ação depressora miocárdica as infu-sões podem causar hipotensão.

Disopiramida Indicada para tratamento de extrassistolia ven-

tricular, prevenção ou suspensão, e de taquicardia ventricular. A dose, VO, é de 300 a 1.600 mg/dia, dividida em três ou quatro doses. Os efeitos adver-sos são depressão miocárdica, o que recomenda atenção em pacientes com disfunção ventricular; ação anticolinérgica, que provoca secura da boca, visão turva e retenção urinária, além de causar arritmias, como a quinidina.

ClASSE ib

Pertencem a esta classe a lidocaína e a mexile-tina, que também bloqueiam os canais rápidos de sódio, mas com cinética mais rápida. Tendem a encurtar a repolarização de modo mediano. Sua ação suprime extrassístoles ventriculares, mas não são tão eficientes como monoterapia para taquiar-ritmias ventriculares.

lidocaína É usada por via endovenosa na dose de 0,7 a 1,4

mg/kg, numa infusão de 25 a 50 mg/min, seguida de infusão contínua de 1 a 4 mg/min Administra-da também por via intramuscular na dose de 43 mg/kg (300 a 400 mg). Seus efeitos adversos prin-cipais são efeitos centrais, tais como parestesias e sonolência. Altas doses podem levar à convulsão e à parada respiratória, além de deprimir a contrati-lidade miocárdica.

mexiletina (mexitil) Droga usada por via oral, na dose de 200 a 400

mg, três vezes ao dia. Os efeitos adversos mais comuns são similares aos da tocainida e recaem sobre o sistema nervoso central e gastrointestinal.

ClASSE iC

Estão situados nessa classe a propafenona (Rit-monorm), a moricizina e a flecanida. Trata-se de bloqueadores de canais de sódio potentes, com cinética de ação lenta e, também, com pequeno

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efeito sobre a repolarização. Além disso, promo-vem lentificação importante da condução atrio-ventricular, o que confere a estas drogas um po-tencial pró-arrítmico ventricular. A única em uso clínico é a propafenona que, ressalte-se, apresenta outros mecanismos de ação.

Propafenona Pode ser usada por via oral ou endovenosa para

tratamento de arritmias ventriculares ou supraven-triculares. Por via oral, a dose inicial sugerida é de 150 mg três vezes ao dia, podendo ser aumentada até 900 mg, dividida em três doses. A via endove-nosa é usada com infusões de 2 mg/kg. Os efeitos adversos principais são a depressão miocárdica e a atividade pró-arrítmica. Efeitos gastrointestinais sobre o SNC podem ocorrer, tais como tonteiras, náuseas e vômitos.

Considerações sobre os antiarrítmicos classe i Essas drogas geralmente possuem muitos efeitos

colaterais (lúpus induzido por procainamida), e interações medicamentosas adversas (p. ex.: com digitálicos). Seu uso crônico tem declinado, face ao possível aumento na mortalidade cardiovascular a longo prazo; nesse aspecto, as drogas IC “puras” fo-ram abandonadas. Em situações agudas de arritmias ventriculares, lidocaína e procainamida IV são con-sideradas como alternativas ao uso da amiodarona. Em taquiarritmias induzidas por digital, fenitoína ou lidocaína são boas alternativas, mas não a procai-namida. A mexiletina por VO geralmente segue-se ao uso de lidocaína, uma vez que são drogas com propriedades farmacodinâmicas similares.

ClASSE ii

As drogas da classe II são agentes bloqueado-res beta-adrenérgicos que reduzem, portanto, os efeitos taquicardizantes e inotrópicos positivos das catecolaminas. São eles: propranolol, acebu-tolol, nadolol, metoprolol, carvedilol e esmolol (este,último de duração curta de efeito). É impor-tante salientar que, destes, somente o propranolol, o acebutolol e o esmolol têm sido indicados como

antiarrítmicos. Os betabloqueadores desenvol-vidos mais recentemente têm-se mostrado com maior especificidade quanto ao subtipo de recep-tor afetado, sendo, portanto, mais cardiosseletivos (beta1-seletivo). Além disso, a duração dos efeitos também pode variar. Por exemplo, enquanto a meia-vida do propranolol é de quatro horas, a do esmolol é de nove minutos. Essas drogas são usadas, geralmente, no tratamento de arritmias sinusais ou do nó atrioventricular (AV) podendo, também, atuar sobre ectopias ventriculares.

A propriedade de reduzir a concentração de cál-cio mioplasmático e melhorar as condições metabó-licas do miocárdio confere a essas drogas um efeito cardioprotetor, reduzindo, inclusive, a mortalidade pós-infarto do miocárdio. Seus efeitos adversos são, principalmente, de natureza cardiovascular, podendo promover bradicardia, hipotensão e blo-queio AV. Por reduzir efeitos vasodilatadores pode precipitar episódios de claudicação ou vasoconstri-ção periférica. Também, em pacientes asmáticos, podem induzir crises de asma. É importante aten-tar para o uso concomitante com bloqueadores de canais de cálcio inespecíficos, tipo verapamil, pois essa associação pode promover choque cardiogêni-co de difícil tratamento. Devido à sua característica lipofílica, essas drogas penetram a barreira hema-toencefálica, produzindo efeitos centrais, como insônia, depressão, fadiga e impotência. O bloqueio de receptores beta2-adrenérgicos, que tem ação hiperglicemiante, aumenta o risco de hipoglice-mia em pacientes diabéticos insulinodependentes. Ressalta-se ainda o fato de que o uso prolongado de betabloqueadores leva a uma expressão aumentada de betarreceptores. Tal condição pode precipitar a ocorrência de angina ou infarto de miocárdio com a parada súbita da medicação.

Descreveremos, em seguida, a posologia e via de aplicação dos betabloqueadores que são comu-mente usados para tratamento antiarrítmico.

Propranolol A dosagem para uso oral varia de 20 a 240

mg/dia, podendo ser usado a cada seis ou 12 horas, dependendo da preparação comercial.

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Permite uso endovenoso, com doses iniciais de 0,25 a 1 mg, até um total de 0,2 mg/kg.

Esmolol Devido à sua ação rápida, é usado para tra-

tamentos agudos de taquicardia sinusal ou para redução da frequência ventricular em casos de fibrilação ou flutter atrial. O tratamento deve ser iniciado com infusão de 500 µg/kg e administrado em até um minuto, devendo ser realizada infusão subsequente com 2 a 50 µg/kg/min

Acebutolol Esse composto tem se mostrado efetivo no

tratamento de extrassístoles ventriculares ou ar-ritmias supraventriculares na dose de 200 mg, duas vezes ao dia, via oral. Essa dosagem pode ser aumentadas até 600 a 1.200 mg por dia.

Considerações sobre os betabloqueadores como antiarrítmicos

Os betabloqueadores são úteis na prevenção de diversas taquiarritmias, tanto ventriculares como supraventriculares. Uma droga muito útil em emergências, por suas características farmacoci-néticas, é o esmolol (meia-vida ≅ 9min). Quan-to ao sotalol, suas propriedades antiarrítmicas devem-se também a um efeito tipo III (bloqueio da corrente IK). O carvedilol, um betabloqueador com efeito vasodilatador, parece também exercer efeitos classes III e IV, além de exibir propriedades antioxidantes. Ressalte-se que a amiodarona, uma droga tipo III e a propafenona, uma droga tipo IC, exibem um fraco efeito antiadrenérgico.

ClASSE iii

Constituem essa classe as drogas bloqueadoras de canais de potássio e ativadoras de canais de sódio. São elas a amiodarona, o sotalol, o bretílio e a ibuti-lida. Seu mecanismo de ação principal é o bloqueio dos canais de potássio durante a fase de repolariza-ção do potencial de ação cardíaco, razão pela qual aumenta a duração do potencial de ação e a refrata-riedade do tecido. Uma geração mais nova de drogas

dessa classe ativa canais de sódio durante o platô do potencial de ação, aumentando a sua duração.

Amiodarona (Ancoron, Atlansil, Amiobal, miocor, miodaron, miodon etc.)

Droga usada para tratamento de arritmias ven-triculares. Embora sua ação principal pertença à classe 3, ações secundárias são características de todas as demais classes. Usada para tratamento de arritmias ventriculares. A dose inicial, via oral, usada geralmente por uma ou duas semanas,varia entre 1 a 1,4 g/dia. O uso crônico (manutenção) da droga requer 200 a 400 mg diários. A infusão intravenosa se faz com dose inicial de 150 mg seguindo-se, após 15 minutos, de doses de 60 mg infundidas a cada hora, durante seis horas.

Os principais efeitos adversos são o depósito de cristais na córnea e a possibilidade de disfun-ção tiroidiana, que parece estar ligada ao fato da amiodarona possuir iodo em sua estrutura. Um derivado sem iodo, a dronedarona (SR 33589b), está em estudos.

Sotalol (Sotacor, Cloridrato de Sotalol) Embora seja um bloqueador beta-adrenérgico

não-seletivo, essa droga aumenta a duração do potencial de ação cardíaco, ou seja, também per-temce à classe III). Utilizada para tratamento de taquiarritmias ventriculares e supraventriculares, lentifica a condução AV. Como aumenta a duração do potencial de ação, permite maior entrada de cálcio nas células cardíacas podendo, em condi-ções predisponentes, promover o aparecimento de torsade de pointes.

Usada por via oral, com dose inicial de 80 mg a cada 12 horas, doses diárias maiores que 480 mg não são recomendadas. A infusão venosa pode ser feita com doses de 0,2 a 10 mg/kg. Os efeitos adversos mais comuns são os clássicos dos beta-bloqueadores, associados à ação potencial pró-arrítmica ventricular.

Considerações sobre os antiarrítmicos classe iii As drogas classe III possuem algumas vantagens

aparentes sobre as da classe I, principalmente pelo

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seu efeito de seletivamente prolongar a duração do potencial de ação. Elas são bastante eficazes contra as arritmias re-entrantes, tanto as supraventricula-res como as ventriculares. A longo prazo, reduzem a mortalidade por causas cardiovasculares, ao contrário do que acontece com os antiarrítmicos classe I. Um inconveniente da maioria das drogas classe III é que sua eficácia se reduz com a elevação da frequência cardíaca (reverse use-dependence).

ClASSE iV

As drogas pertencentes à esta classe são os bloque-adores de canal de cálcio do miocárdio, verapamil e diltiazem, também usados como anti-hipertensivos.

O bloqueio dos canais de cálcio reduz o influxo de seu íon e, também, o cálcio mioplasmático. Essa redução diminui a força de contração e o consumo energético do miocárdio, além de também reduzir a possibilidade de desenvolvimento de calcium overload. Fora isso, atua sobre os potenciais nodais lentificando a sua atividade de marcapasso e a con-dução AV. A economia de energia facilita a ação da bomba de sódio, que restaura as concentrações iônicas intracelulares, normaliza o potencial de repouso e a concentração intracelular de cálcio. A associação destes efeitos com os efeitos sobre os potenciais lentos garante a sua ação antiarrítmica.

Verapamil (Dilacoron, Cordilat, Cloridrato de Verapamil etc.)

O verapamil foi primeiro bloqueador de cálcio a ser comercializado. Atualmente, tem sido utili-zado para o tratamento agudo de taquicardia su-praventricular. Por lentificar a condução AV, pode ser usado para diminuir a frequência ventricular em pacientes com fibrilação ou flutter atrial. Por via oral, é usado na dose de 160 a 480 mg por dia, dividida em três ou quatro doses, ou então em preparados de absorção lenta. Por via venosa, é usado na dose de 5 a 10 mg. Seus efeitos adversos são hipotensão, bradicardia e bloqueio AV. A as-sociação com betabloqueador pode levar a choque cardiogênico de difícil tratamento. Também deve ser evitado o seu uso em pacientes com disfunção sistólica ventricular.

Diltiazem (Cardizem, Cardizem CD, Cardizem Sr, Diltizem, Diltizem AP, balcor, balcor EV, balcor retard etc.)

É um derivado benzotiazepínico, usado no tratamento agudo de diversas taquiarritmias, com ações similares às do verapamil. O diltiazem é pouco recomendado para tratamento crônico de arritmias por via oral. A dose usada é, inicialmen-te, de 5 a 25 mg, seguida de dose de manutenção de 5 a 15 mg/hora. O efeito colateral mais comum é a hipotensão devida à ação inotrópica negativa.

AGEntES AntiArrÍtmiCoS DiVErSoS

Digitálicos Seu mecanismo de ação, assim como os efeitos

adversos, já foram detalhados anteriormente. Sua ação eletrofisiológica deve-se mais aos efeitos cen-trais, que simulam uma ação vagal. Os digitálicos reduzem a frequência cardíaca e lentificam a con-dução AV. Este último efeito é usado para fins te-rapêuticos, no controle da frequência ventricular em pacientes com fibrilação ou flutter atrial. Vale ressaltar que os digitálicos são arritmogênicos por inibir a bomba de sódio e aumentar o cálcio intracelular. É claro que a redução do potássio extracelular, que também inibe a bomba de sódio ou a associação com drogas ou intervenções que aumentem o cálcio intracelular, aumenta o risco de toxicidade dos digitálicos.

Adenosina (Adenocard) Substância endógena produzida pela célula ou

por enzimas extracelulares por metabolização do ATP e seus derivados, ADP ou AMP. Sua ação é rápida, assim como a sua metabolização. É um abridor de canais de potássio, produzindo hiper-polarização, redução da frequência cardíaca e lentificação da condução, inclusive no nódulo AV. Desta forma, é eficiente para tratamento de taqui-cardias supraventriculares de origem nodal AV. Como abridor de canais de potássio, tem potente ação vasodilatadora, o que explica um dos seus principais efeitos adversos, o flushing. A adenosina é usada em doses de três a 12 mg, injetada, rapida-mente, por via endovenosa.

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magnésio Atua como fator necessário ao funcionamento

de enzimas sarcolemais e intracelulares, sendo uma delas a bomba de sódio. A hipomagnesemia reduz a atividade da bomba, aumentando o sódio intracelular e desencadeando a cascata de eventos que leva à despolarização da célula, ao aumento do cálcio intracelular e à possibilidade de aparecimen-to de potenciais de ação do tipo lento, potencial-mente arritmogênicos. Este mecanismo é similar ao dos digitálicos, que também inibem a bomba de sódio. Pode-se depreender disso que qualquer arritmia resultante de hipomagnesemia, ou de atividade diminuída da bomba de sódio, pode se beneficiar com o uso do magnésio, tais como a intoxicação digitálica e a torsade de pointes. Este eletrólito pode ser usado por injeção endovenosa de 2 g de sulfato de magnésio; dose esta que pode ser repetida. Pode ser usado por via oral sob a for-ma de cloreto de magnésio, 500 mg/dia. Observar que efeitos adversos surgem com o aumento do magnésio plasmático (> 2 mmol/L). Sua ação sobre enzimas celulares e o manuseio de cálcio pelas cé-lulas podem levar à hipotensão, arreflexia, parada respiratória e cardíaca, o que implica necessidade de controle adequado das taxas plasmáticas de magnésio durante procedimentos com o seu uso.

AntiDiSliPiDÊmiCoS

mEtAboliSmo DoS liPÍDioS

Os lipídios ou gorduras são moléculas forne-cedoras de energia e também importantes como componentes orgânicos com funções variadas (hormônios, membranas celulares, reserva ener-gética etc.). Os lipídios com interesse para o nosso estudo existem, principalmente, no plasma com-plexadas como lipoproteínas. As lipoproteínas compõem-se de proteínas, ésteres do colesterol, triglicerídios e fosfolipídios. As diversas formas (VLDL - very low density lipoproteins; IDL – in-termediate density lipoproteins; LDL – low density lipoproteins e HDL – high density lipoproteins) chegam ao plasma provenientes da absorção intestinal de gorduras, da síntese hepática ou

por síntese de precursores (IDL vem do VLDL e o LDL do IDL). São estas lipoproteínas que fornecem lipídios e ácidos graxos aos tecidos; por exemplo, as LDL fornecem colesterol. Outra fonte de colesterol é a intracelular, na qual atua a HMG-CoA redutase. A LDL também é captada por macrófagos que, ficando sobrecarregados, dão origem às células espumosas, componentes precoces das lesões ateroscleróticas.

O aumento da VLDL e LDL, assim como do colesterol e dos triglicerídios plasmáticos corre-laciona-se, positivamente, com a aterosclerose, enquanto ocorre o contrário com o HDL. Isto parece estar ligado ao fato de que a quantidade de ésteres do colesterol e de triglicerídios é propor-cionalmente maior nas VLDL, IDL e LDL que nas HDL. Deste modo, a terapia medicamentosa visa reduzir a absorção de colesterol e gorduras, dimi-nuindo as VLDL ou LDL, reduzir a síntese celular do colesterol ou aumentar a depuração plasmática dessas gorduras. Tais medidas são tomadas por-que a dislipidemia e as anormalidades das taxas plasmáticas de lipídios e lipoproteínas constituem fatores de risco importantes para as doenças obs-trutivas das artérias. Vale a pena ressaltar, ainda, a existência de outras condições ou doenças que comumente se associam às alterações lipêmicas - diabetes, a dieta, idade e o sexo.

As drogas antidislipidêmicas mais comumente encontradas em nosso meio são os quelantes de sais biliares (colestiramina), os derivados do ácido fíbri-co (clofibrato, genfibrozila, bezofibrato, fenofibrato), os inibidores da HMG-CoA redutase (“estatinas”: lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina), o ácido nicotínico e o probucol.

quElAntES DE SAiS biliArES

Os quelantes, ou sequestradores de sais bilia-res, (colestiramina) atuam, não só reduzindo a absorção de gorduras que necessitam dos sais biliares para a sua absorção, mas, principalmente, promovendo maior sequestro de LDL pelos hepa-tócitos, reduzindo, assim, o colesterol plasmático. Entretanto, a magnitude de seu efeito é discreta. A colestiramina é usada por via oral, com dose

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inicial de 4 g/dia, podendo ser aumentada até 8 g/dia. Como esta droga praticamente não é absorvi-da, seus efeitos adversos sistêmicos são mínimos. Dado, entretanto, a maior eficácia de outras cate-gorias, em particular as estatinas, os quelantes de sais biliares estão em desuso.

DEriVADoS Do áCiDo FÍbriCo (FibrAtoS)

Embora seu mecanismo de ação não esteja totalmente elucidado, sabe-se que os fibratos esti-mulam a lipase lipoproteica, reduzem a produção hepática de VLDL e aumentam discretamente a captação hepática de LDL. Seu principal efeito sobre os lipídios plasmáticos é uma marcada re-dução de VLDL (e, portanto, dos triglicerídios plasmáticos). Seus efeitos sobre as demais lipo-proteínas são considerados modestos (aumento de ~10% nas HDL e redução da ordem de 10% das LDL). Além de seus efeitos sobre as lipoproteínas, os fibratos podem reduzir o fibrinogênio e melho-rar a tolerância à glicose. Entretanto, a relevância clínica destes efeitos ainda não foi completamente estabelecida.

As doses recomendadas para seu uso encontra-se na Tabela 36.12. O principal efeito colateral destas drogas é a sua associação com quadros de colecistite e colelitíase.

inibiDorES DA HmG-CoA rEDutASE (EStAtinAS)

Como o nome indica, sua ação primária é a inibição de uma enzima limitante na via biossin-tética do colesterol, a HMG-CoA redutase. Em decorrência da inibição dessa enzima, reduz-se a síntese de colesterol no fígado, levando a um aumento na síntese de receptores de LDL. Em consequência, a extração de LDL é aumentada, o que acarreta uma redução dos níveis plasmáticos de LDL-colesterol.

Além dos efeitos sobre as lipoproteínas plas-máticas (↓↓ LDL, ↑ HDL, ↓ TG), as estatinas exibem outros efeitos, que podem variar de droga para droga: ■ efeito antioxidante; ■ efeito antitrombótico; ■ efeito vasculoprotetor; ■ efeito angiogênico; ■ liberação de NO pelo endotélio.

Embora suas reações adversas sejam poucas, o principal efeito colateral é o aparecimento de mio-patia, potencialmente grave. As doses recomenda-das das estatinas estão na Tabela 36.13.

tabela 36.12 – Drogas antidislipidêmicas derivadas do ácido fíbrico e posologia por via oral diária

Drogas Doses

Clorfibrato 1,5 a 2 g por dia em duas a quatro doses

Genfibrozila 600 mg, duas vezes ao dia; ou 900 mg ao dia (retard)

bezafibrato 200 mg, três vezes ao dia ou 400 mg ao dia (retard)

Fenofibrato 250 mg 1 vez ao dia ou 200 mg por dia (retard)

tabela 36.13 – Posologia das estatinasDrogas Doses

lovastatina A dose inicial usual é de 20 mg/dia, no jantar; aumento da dose a cada 30 dias até 80 mg/dia

Fluvastatina A dose inicial usual é de 20 mg/dia; aumento da dose a cada 30 dias até 40 mg, duas vezes ao dia

Pravastatina 10 a 40 mg/dia; doses ajustadas a cada 30 dias

Sinvastatina A dose inicial usual é de 5 a 10 mg/dia, à noite; ajuste de dose a cada 30 dias até 40 mg/dia

Atorvastatina A dose inicial é de 10 mg/dia; ajustes a cada 30 dias até 80 mg/dia

Cerivastatina A dose inicial é de 0,2 mg/dia; ajustes a cada 30 dias até 0,8 mg/dia

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áCiDo niCotÍniCo

O ácido nicotínico (niacina) e seu derivado, aci-pimox, reduzem a produção de VLDL, com redução secundária do LDL-colesterol (-15 a -25%). Causa elevação do HDL-colesterol. Como estas drogas também inibem a síntese hepática de triglicerídios, seu perfil farmacológico é bastante adequado. Infe-lizmente, a elevada incidência de efeitos adversos limita o uso do ácido nicotínico e assemelhados. Os principais efeitos adversos são o rubor e o prurido, sendo o rubor é devido à vasodilatação dependente de prostaglandinas, o que melhora com o uso de Aspirina®. A associação com outros vasodilatado-res pode levar à hipotensão. Além disso, podem ocorrer sintomas gastrintestinais, principalmente diarréia, náusea, vômitos e dor abdominal. Tam-bém pode ser alterada a função hepática e ocorrer hiperglicemia com redução de tolerância à glicose.

ProbuCol

Sua ação principal é a redução dos níveis plas-máticos de LDL, por aumentar a remoção pelo fígado. Outro mecanismo de redução do colesterol pela droga parece ser a remoção aumentada de HDL-colesterol. Embora isso reduza os níveis plas-máticos de HDL representa um aumento da remo-ção do colesterol. Além disso, este composto inibe a adesão de monócitos ao endotélio e tem ação an-tioxidante. É usado na dose de 250 mg, duas vezes ao dia, até uma dose máxima diária de 1.000 mg. Apresenta, também, a vantagem de poder ser usado em combinação com outras drogas antilipêmicas.

Seus efeitos adversos são poucos e de origem gastrointestinal. O principal efeito, e o mais pre-ocupante, é a indução de arritmias ventriculares provocadas pelo aparecimento de QT longo.

DroGAS AntitrombÓtiCAS ClASSiFiCAção

Num sentido amplo, o termo “drogas antitrom-bóticas” inclui: ■ drogas antiplaquetárias (p. ex.: Aspirina®); ■ drogas anticoagulantes (p. ex.: warfarina); ■ trombolíticos ou fibrinolíticos (ex.: alteplase).

brEVE rEViSão FiSiolÓGiCA

A compreensão da ação das medidas terapêu-ticas nesta área envolve o conhecimento dos me-canismos de ação plaquetária e da coagulação do sangue. A coagulação do sangue é sempre inicia-da quando um vaso é lesado, ou seja, cortado ou danificado. Quando o vaso é cortado, forma-se um coágulo para prevenir a perda de sangue. No entanto, se o vaso está íntegro e os mecanismos de coagulação são disparados, num ponto em que haja lesão endotelial, uma placa de ateroma, por exemplo, inicia-se a formação de um trombo, processo denominado trombogênese.

Quando ocorre a lesão vascular o mecanismo da coagulação é ativado por duas vias, pela trom-boplastina tecidual ou por reações plaquetárias e resulta, após várias reações em cascata, na trans-formação de fibrinogênio em fibrina por ação da trombina. Neste capítulo, é de nosso interesse revisar, embora superficialmente, os mecanismos de trombogênese derivados da ativação plaque-tária. As plaquetas possuem em seu interior grâ-nulos contendo fatores de coagulação. Quando expostas à parede de um vaso com endotélio lesado, as plaquetas aderem ao colágeno, à la-minina e ao fator de Von-Willebrand. O contato com o colágeno ativa as plaquetas que passam a apresentar uma superfície rugosa em vez de lisa, facilitando a adesão a outras plaquetas, e também descarregam seus grânulos. A ativação plaquetá-ria pode, ainda, ser produzida por ADP (trifos-fato de adenosina) e trombina. Além dos fatores de coagulação, os grânulos liberam o fator de ativação plaquetária, PAF, que também pode ser liberado por neutrófilos e monócitos. Este fator, além de aumentar a agregação plaquetária, esti-mula a produção do tromboxano A2 a partir do ácido araquidônico, pela via da ciclo-oxigenase. O tromboxano atua produzindo vasoconstrição e mais agregação plaquetária. Suas ações são normalmente antagonizadas pela prostaciclina, produzida pelo endotélio, que tem ação antia-gregante plaquetária e vasodilatadora. Assim, a partir da ativação e da agregação plaquetária, a cascata de reações de coagulação é ativada, levan-do à formação de fibrina. Cumpre lembrar, ainda,

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a participação importante do cálcio e da vitamina K nos processos de coagulação.

Os processos de coagulação são, normalmente, contrabalançados por mecanismos anticoagulan-tes. Os principais são devidos às ações da prosta-ciclina que antagoniza o tromboxano A2. Outro mecanismo é o da antitrombina III, que bloqueia a trombina. A ligação entre ambas é facilitada pela heparina, o que explica sua ação anticoagulante. Outro fator importante produzido pelo endotélio é a trombomodulina, que fixa a trombina. Além destes, temos a plasmina, que é fibrinolítica (uma fibrinolisina), lisando a fibrina, e o fibrinogênio. Com esta ação, um coágulo pode ser lisado. A plasmina é gerada a partir do plasminogênio, por ação da trombina e do ativador do plasminogênio tecidual (TPA).

DroGAS AntiPlAquEtáriAS

Estão inclusos neste grupo: aspirina, dipirida-mol, ticlopidina, clopidogrel (plavix, iscover) e os antagonistas de receptores IIb/IIIa. Esta última categoria possui diversos representantes, como: abciximab (Reopro), eptifibatide, lamifibano, tiro-fibano (Agrastat). Essas drogas são usualmente ad-ministradas por via oral, mas algumas delas, como o tirofibano, possuem apresentações para uso in-travenoso, úteis, por exemplo, na angina instável. Dentre as suas indicações, destaca-se a prevenção secundária de quadros clínicos decorrentes da aterosclerose, seja coronariana (p. ex.: angina de esforço) ou cerebral (p. ex.: AVC isquêmico). Os antiplaquetários típicos não funcionam nos casos de tromboses venosas.

ASPirinA®

É o ácido acetilsalicílico, droga a muito usada como analgésico, antipirético e anti-inflamatório. A aspirina, mesmo em dose baixa, inibe irrever-sivelmente a ciclooxigenase da plaqueta e, com isso, reduz a produção do tromboxano A2. Assim, reduz-se a agregação plaquetária frente a estímulos trombogênicos. Esta ação é de longa duração (cerca de uma semana), razão pela qual a supressão de tra-

tamento com esta droga deve ser feita por, pelo me-nos, 10 dias antes de cirurgias. Estas características têm tornado a aspirina uma medicação importante no tratamento da Aspirina®, crônica e instável, na prevenção do infarto do miocárdio e na redução do risco de reinfarto. Seus principais efeitos adversos são a intolerância gástrica e o sangramento em pa-cientes com história pregressa de úlcera péptica. As doses recomendadas são de 50 a 300 mg/dia.

DiPiriDAmol

Tem tanto ação antitrombótica como vasodila-tadora devido às suas propriedades de reduzir a agregação plaquetária e de bloquear a fosfodies-terase. Tem sido usado, para prevenir a agregação plaquetária e como vasodilatador coronariano, além de ser utilizado como coadjuvante na pre-venção de tromboembolismo após cirurgias de prótese valvar. Seus efeitos adversos mais comuns são náusea e vômito. É usado por via oral em do-ses de 200 a 400 mg/dia, podendo ser aumentado até 600 mg/dia. Pode ser usado por via venosa, com injeção lenta, na dose de 10 a 20 mg, até três vezes ao dia.

tiCloPiDinA

Substância que reduz a agregação plaquetária por bloquear os receptores de ADP, usualmente indicada para tratamento de acidentes vasculares cerebrais, de natureza tromboembólica, agudos ou repetitivos. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, vômitos e diarreia, sendo o mais grave a neutropenia, razão pela qual há indicação da contagem leucocitária em pacientes com este tra-tamento. A dose recomendada é de 250 mg, duas vezes ao dia, por via oral; podendo ser aumentada para 750 mg/dia.

AntiCoAGulAntES

Sob este título, são englobadas três categorias de agentes: ■ antagonistas de trombina (p. ex.: hirugen, arga-

trobam, bivalirudina);

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■ heparinas, compreendendo a heparina (lique-mine, liquemine subcutâneo) e as heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, nadropari-na, dalteparina etc.);

■ os anticoagulantes orais, também chamados “cumarínicos” (p. ex.: warfarina, femprocumo-na). A primeira categoria é a menos empregada clinicamente.

HEPArinA

A heparina catalisa a inativação da trombina, impedindo assim a coagulação. Seu efeito anticoa-gulante é potente e deve ser monitorado pelo tempo de tromboplastina ativada (PTTK). Suas indicações terapêuticas são múltiplas e incluem prevenção do tromboembolismo após infarto de miocárdio e de fibrilação atrial, prevenção de tromboembolismo venoso pós-cirúrgico e de artérias periféricas, entre outros. O efeito adverso mais importante associado ao uso da heparina é o sangramento. Sua utilização é, usualmente, ajustada para cada paciente, com base nos testes de coagulação. As doses máximas comumente usadas são de 10.000 a 20.000 unida-des, por via subcutânea, e podem ser repetidas a cada oito horas (8.000 a 10.000 unidades) ou 12 horas (15.000 a 20.000 unidades). Por via venosa, a dose inicial é de 10.000 unidades seguidas de 5.000 a 10.000 unidades a cada quatro ou seis horas.

EnoxAPArinA

Trata-se de uma “heparina de baixo peso molecu-lar”, com ações similares às da heparina, mas permi-te um melhor controle entre a dose e a resposta ao medicamento e maior vida média, o que aumenta a segurança e a eficácia do seu uso. É mais usada para o tratamento profilático do tromboembolismo venoso pós-cirurgia ortopédica ou cirurgia geral e apresenta como principal efeito colateral é a hemor-ragia. A enoxaparina é usada por via subcutânea na dose de 30 mg, duas vezes ao dia, durante sete a 10 dias, após cirurgias ortopédicas e na dose de 40 mg/dia durante 7 a 10 dias após cirurgia abdominal.

WArFArinA

Protótipo dos anticoagulantes orais. De forma simplificada, é possível afirmar que os cumaríni-cos impedem a coagulação por antagonizar a vita-mina K. A warfarina é usada como anticoagulante após cirurgia de prótese valvar, na fibrilação atrial e em algumas situações de risco de tromboembo-lia ou de trombose venosa profunda. O principal risco do tratamento é o sangramento, embora existam relatos de casos de necrose de pele. A dose recomendada é, inicialmente, de 2 a 5 mg/dia, ajustada para até 10 mg/dia com base no tempo de protrombina (TP), que pode ser expresso em se-gundos na relação TP do paciente/TP do normal, ou em porcentagem (atividade de protrombina).

Devido à variação na sensibilidade dos reagentes, tornou-se necessária a padronização dos resulta-dos para estabelecer intervalo terapêutico comum para ser utilizado em todo o mundo. Para tanto, é determinado o índice de sensibilidade internacio-nal de cada tromboplastina, conhecido como ISI, calculado para cada lote e fornecido na bula do reagente. A partir do ISI fornecido, pode-se calcular o denominado “International Normalized Ratio” (INR ou RNI), que corresponde à relação entre o TP do paciente e o TP normal, como se fosse utilizada a tromboplastina de referência. Da uniformidade dos resultados fornecidos pelo RNI, foi possível estimar o nível de anticoagulação desejável para cada situa-ção clínica e ajustar a dose do anticoagulante, basea-dos no resultado do exame fornecido, independente do local de processamento. De acordo com diferen-tes situações clínicas, o INR alvo varia de acordo com os valores mencionados na Tabela 36.14.

tabela 36.14 – Alvos de anticoagulação (inr) e faixas de variação para diferentes indicações clínicas

indicações clínicas Alvo Faixa

trombose venosa e embolia pulmonar

2,5 2 a 3

trombose arterial 2,5 2 a 3

Prótese valvular 3,0 3 a 4

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FibrinolÍtiCoS ou trombolÍtiCoS

São drogas usadas para lise ou fibrinólise de co-águlos, que atuam por ativação do plasminogênio, transformando-o em plasmina. Dentre as dro-gas disponíveis, podemos citar: estreptoquinase (Streptase, Streptokin, Solustrep, Strepronase), al-teplase (Actilyse), anistreplase, reteplase e a tenec-teplase, utilizadas no tratamento agudo do infarto do miocárdio, da trombose arterial coronária e do tromboembolismo pulmonar. A alteplase é usa-da, também, no tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico quando não há evidência de hemorragia intracraniana.

Nesta classe de fármacos, o efeito adverso de maior gravidade é a hemorragia intracraniana, mas há descrição de casos de complicação sangrante de ruptura miocárdica pós-infarto em pacientes sob tratamento trombolítico. A alteplase é usada por via parenteral. Em pacientes com mais de 65 kg, a dose para tratamento do infarto agudo do miocárdio é de 100 mg. Essa dose é administrada de modo parcelado, sendo 10 mg infundidos em um a dois minutos; 20 mg infundidos em duas horas e mais 20 mg na terceira hora. Pacientes com peso menor que 65 kg devem receber dose de 1,25 mg/kg nas três horas. A estreptoquinase é usada em doses que variam de acordo com o quadro que o paciente se apresenta (Tabela 36.15). Ressalte-se que o trata-

mento trombolítico do infarto agudo do miocárdio, embora reduza sua mortalidade, apresenta resulta-dos estatisticamente inferiores aos dos procedimen-tos de intervenção coronariana percutânea.

rEFErÊnCiAS biblioGráFiCAS

1. Abrams J. Clinical practice. Chronic stable angina. N Engl J Med 2005;352:2524-33.

2. Almeida PJ, Pires JGP. Antiplaquetários: inibidores de agonistas específicos. Arq Bras Cardiol 1989;53:55-9.

3. Almeida PJ, Pires JGP, Marquezini AJ, Barradas MA, Mikhailidis DP. Platelets, vessels and coagu-lation: basic mechanisms and drug actions. J Drug 1990;2(4):227-40.

4. Barter PJ, Rye KA. Cardioprotective properties of fibrates: which fibrate, which patients, what mecha-nism? Circulation 2006;113:1553-5.

5. Batlouni M, Ramires JAF. Importância do endotélio na doença arterial coronária e na aterogênese. Arq Bras Cardiol 1994;62:255-70.

6. Batlouni M. Estudo brasileiro com alteplase no infarto agudo do miocárdio — EBRALT. Arq Bras Cardiol 1995;65:175-9.

7. Costa EAS, Lima Filho L, Póvoa R, et al. Enalapri-lato na prevenção da hipertrofia ventricular esquer-da induzida pelo isoproterenol. Arq Bras Cardiol 1997;69:35-9.

8. Delacretaz E. Clinical practice. Supraventricular ta-chycardia. N Engl J Med 2006;354:1039-51.

9. Drugs for treatment of heart failure. Treat Guidel Med Lett 4 2006;(41):91-4.

10. Fonseca FAH. Farmacocinética das estatinas. Arq Bras Cardiol 2005;85 (Suppl.5): 9-14

11. Forti N. Reduções dos níveis sanguíneos das frações lipídicas induzidas por sinvastatina e bezafibrato. Estudo multicêntrico brasileiro. Arq Bras Cardiol 1993;60:437-44.

12. Franklin SS, Smith RD. Comparison of effects of ena-lapril plus hydrochlorothiazide versus standard triple therapy on renal function in renovascular hyperten-sion. Am J Med 1985;79 (suppl3C):15-23.

13. Frishman WF, Sonnenblick EH, Sica DA. Cardio-vascular Pharmacotherapeutics. 2. ed. New York: McGraw-Hill, 2003.

tabela 36.15 – Estreptoquinase e doses mais comumente usadas por via endovenosa em algumas situações clínicas

infarto agudo do miocárdio

1.500.000 ui por 1 hora

Embolismo pulmonar 250.000 ui por 30 minutos 100.000 ui/hora como dose de manutenção por 24 até 72 horas

trombose venosa profunda 250.000 ui por 30 minutos 100.000 ui/hora como dose de manutenção por 24 até 72 horas

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© Direitos reservados à EDITORA ATHENEU

14. Fukuda M, Kimura G. Pathophysiology of an-tihypertensive therapy with diuretics. Hypertens Res 2006;29:645-53.

15. Georghiade M, van Veldhuisen DJ, Colucci WS. Con-temporary use of digoxin in the management of car-diovascular disorders. Circulation 2006;113: 2556-64.

16. Jorge PAR. Endotélio, lípides e aterosclerose. Arq Bras Cardiol 1997;68:129-34.

17. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al. Risks associa-ted with statin therapy: a systematic overview of ran-domized clinical trials. Circulation 2006;114:2788-97.

18. Krum H, Gilbert RE. Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in the manage-ment of hypertension and related disorders. J Hyper-tens 2007;25:25-35.

19. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366(9496):1545-53.

20. Maia IG, Lorga AM, Paola AAV, et al. Estudo multi-cêntrico brasileiro da eficácia do sotalol em arritmias ventriculares. Arq Bras Cardiol 1996;66:173-8.

21. Martín LC, Velasco-Cornejo IV, Franco RJS. Trata-mento da hipertensão arterial leve e moderada com fosinopril. Comparação de efeitos adversos com outros anti-hipertensivos. Arq Bras Cardiol 1994;62:369-74.

22. Nathan S, Pepine CJ, Bakris GL. Calcium antagonists: effects on cardio-renal risk in hypertensive patients. Hypertension 2005;46:637-42.

23. Pires JGP, Vassallo DV. Novas drogas inotrópicas. Cap. 5 em: Vassallo DV, Lima EG (orgs). Contrati-lidade Miocárdica. Aspectos Básicos e Clínicos. São Paulo: Fundo Editorial BYK, 1993. p.87-99, .

24. Prichard BNC. Beta-blocking agents with vasodilating action. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19 (suppl):S1-S4.

25. Ramires JAF, Mansur AD, Martins JE, et al. Efeito da ticlopidina e do dipiridamol sobre a agregação e con-tagem das plaquetas de pacientes com angina crônica estável. Arq Bras Cardiol 1991;56:323-7.

26. Ramires JAF, Mansur AP, Oigman W, et al. Efeito do tratamento com clortalidona na redução da massa ventricular esquerda de pacientes com hipertensão arterial sistêmica. Arq Bras Cardiol 1993;60:433-5.

27. Remuzzi G, Ruggenenti P. Overview of randomized trials of ACE inhibitors. Lancet 2006;368(9535):555-6.

28. Richard S. Vascular effects of calcium channel antago-nists: new evidence. Drugs 2005;65 (Suppl 2):1-10.

29. Rohde LE, Ribeiro JP. Positive inotropic agents in heart failure. Clinico-pharmacological evidence for medical practice. Arq Bras Cardiol 1994;63:537-42.

30. Santos JE, Loure-Vale AS, Novazzi JP, et al. Avaliação da eficácia e segurança do etofibrato em pacientes dislipêmicos. Estudo multicêntrico. Arq Bras Cardiol 1996;67:419-22.

31. Sharma AM. Telmisartan: the ACE or ARBs? Hyper-tension 2006;47:822-3.

32. Simpósio “ABC” Dislipidemias.Forti,N (org).Arq Bras Cardiol 1995;65:265-304.

33. Simpósio “ABC” Trombolíticos. Nicolau, JC (org). Arq Bras Cardiol 1995;65:85-110.

34. Southorn PA, Powis G. Free radicals in medicine I. Nature and biological reactions. Mayo Clin Proc 1988;63:381-9.

35. Southorn PA, Powis G. Free radicals in medicine II. Involvement in human disease. Mayo Clin Proc 1988;63:390-408.

36. Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence for randomized trials of pravastatin, si-mvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J 2006;151:273-81.