1

Fármacos usados no tratamento de doenças de coração e

hipertensão

2

Hipertensão Sistólica: Pressão sanguínea > 160 mmHg

Diastólica: Pressão sanguínea > 96 mmHg

Hipertensão não afecta o bem estar do individuo, contudo a longo prazo

provoca problemas vasculares e coronárias. O uso da terapia anti-

hipertensiva é para prevenir estes problemas e aumentar o tempo de vida.

A sua causa é desconhecida.

Se a redução de peso ou dieta baixa em sal não for suficiente, devem ser

administrados fármacos anti-hipertensivos.

3

Farmacoterapia da hipertensão arterial pode ser de vários tipos

1- Bloqueadores

1-Bloqueadores

Antagonistas do Ca2+

ACE inibidores e AT1-

antagonistas

Activadores do canal de K+

Diuréticos

São também utilizados no

tratamento da Angina de peito

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Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalinaReceptores majoritários

α β

Sistema vascular contracção -

Útero - Relaxa

Músculo bronquial - Relaxa (β2)

Batimentos cardíacos - Aumenta (β1)

Intestino - diminui motilidade

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-Bloqueadores = Antagonistas Bloqueiam a acção da adrenalina e da nor-adrenalina nos receptores do

músculo liso dos vasos sanguíneos resultando no relaxamento dos

mesmos e na vasodilatação.

Prozosin foi o primeiro -antagonista, mas era de curta duração. Surgiram

depois o Daxosin e o Terazosin que eram administrados 1 dose diária.

N

NMeO

MeO

NH2

NN

O

Heterociclo

O

O

O

O

Prozasin

Terazosin

Doxazosin

6

Activadores do canal de K+

K+Cl-Na+

célula

7

Cromakalim como anti-hipertensivo

Mecanismo de acção:

Causam activaçãoDos canais de K+ K+ intracelular Hiperpolarização

Fecho dos canais de Ca2+

Entrada de Ca2+ é inibida

RelaxamentoMusculoliso

PressãoArterial

OMe

Me

NNC

O

Cromakalim

OH

8

Desenvolvimento da Cromakalim

1970 - ICI introduz os -bloqueadores no tratamento da angina de

peito e hipertensão. Surgem o propanolol e o atenolol. Estes

fármacos têm um substituinte ariloxi ligado uma cadeia

propanolamina flexível, que pode adoptar muitas conformações.

OCH2

HCOH

HN CH

CH3

CH3

Propanolol

H2C

H2NOCH2C O CH2CHOH

CH2 NH CH(Me)2

Atenolol

1 2 3

9

Síntese da cromakalim Foi sugerido por Watts a restrição da sua conformação por ciclização

pelo carbono seguinte ao grupo amina, ao anel aromático. Surge

então a cromakalim. Neste composto apenas é mantida a actividade

anti-hipertensiva. Perde-se o efeito -bloqueador.

NC

O MeMe

o-Ph(Cl)2

refluxoO

NC

MeMe

NBSDMSOaq

OH

Br

MeMe

NC

O

O

MeMe

NCNaH, DMSO2-pirrolidinona

O

MeMe

NCN

O

OH

KOHEt2O

10

Estudos de relação estrutura-actividade

Actividade anti-hipertensiva dos 4-substituidos benzopiranos-3-ol

Nota: composto é a mistura racémica de cromakalim

11

Estudos de relação estrutura-actividade

Variação dos substituintes e da posição no anel de benzopirano

12

Estudos de relação estrutura-actividade

Variação do tamanho do anel de lactama e a sua substituição por

heteroátomos

13

Estudos de relação estrutura-actividade

4-(aciclico amido)-benzopirano-3-ol

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Antagonistas do Ca2+

Ao impedir a entrada de Ca2+ na célula causa a dilatação dos vasos periféricos; reduz a velocidade de batimentos do coração, mas a força de contracção é mantida; e tem efeito vasodilatadora das artérias coronárias.

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Canais de Ca2+

Temos dois tipos:1- Canal voltaico: é activado por alterações de potencial eléctrico através da

membrana. A abertura destes canais permite que o Ca2+ entre e impede a libertação das vesículas com neurotransmissor;

2- Canal controlado por ligandos: está associado a receptores, como os receptores adrenergicos. Uma vez activados pela nor-adrenalina por exemplo causa o influxo do cálcio liga-se à proteína calmodulina conduzindo À contracção do músculo.

Os fármacos que falamos a seguir estão ligados aos canais voltaicos:

1-Nifedipine

2-Diltiazam

3-Verapamil

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Nifedipine, Diltiazam e Verapamil

•Nifedipine pertence à classe das dihidropiridines

•Amlodipine é a segunda geração de fármacos de dihidropiridinas; tem a

vantagem de ter um tempo de duração;

•Diltiazem resultou da pesquisa de benzotiazepinas como

antidepressivos em que se verificou ter uma actividade vasodilatadora.

• Verapamil é 1º bloqueador do canal Ca2+ comercializado USA

NH

EtO2C CO2Et

NO2

Nifedipine

NH O

NH2

O

OEtMeO

OCl

Amlodipine

N

S

N

O

OCH3

H

H

O

Diltiazem

N OMe

OMe

NC

Verapamil

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ACE inibidores e AT1-antagonistas

ACE = Enzima Conversora da angiotensina I

em angiotensina II

AT1 = é um tipo de receptor para a

angiotensina II

18

Sistema renina-angiotensina

19

Angiotensina II É uma hormona importante e que causa vasoconstrição.

É sintetisada apartir da angiotensina I por acção da enzima ACE.

Inibidores da ACE são antihipertensores uma vez que impedem a

síntese de angiotensina II. Ex: Captopril; Enalapril, Cilazapril

HS N

CO2H

CH3

OCaptopril

Ph NH

NN

CO2HO

CO2Et

Cilazapril

RONH

NCO2HO

CH3

O

R = Et (Enalaprilato)R = H (Enalapril)

20

Antagonista AT1 Losartan (Artigo)

21

1-Bloqueadores

São antagonistas do sistema adrenergico

22

Evolução dos -bloqueadores Primeiros compostos a serem sintetizados:

1. Isoprenalina: era agonista

2. Dicloroisoprenalina (DCI): é agonista parcial; ao ligar-se ao

receptor impede a ligação do neurotransmissor diminuindo

assim a actividade adrenergica.

3. Pronetalol: foi o 1º -bloqueador a ser utilizado clinicamente

contra a angina, arritmia e pressão arterial elevada. Tinha

algum efeito agonista

HO

HO

HN

OHH

Isoprenalina

Cl

Cl

HN

OHH

DCI

HN

OHH

Pronetalol

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Extensão da cadeia de modo a aumentar a selectividade

• É mais activo 10-20x

que o pronetalol

• É antagonista puro

•Estruturalmente é

ariloxypropanolamina

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Relação estrutura - actividade

• Grupos N-alquil volumosos e ramificados são importantes para a

actividade -antagonista;

• Variação dos sistema aromático e podem ser introduzidos anéis

heteroaromáticos (ex: timolol e pindolol)

• Substituição na cadeia hidrocarbonada aumenta a estabilidade

metabólica mas diminui a actividade;

• O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para a actividade;

25

2ª Geração de -bloqueadores Propanolol não selectivo entre os receptores 1 e 2. Em caso de

doente asmático dado que é antagonista 2 pode causar contracção

dos músculos dos brônquios

Practolol é o 1º antagonista selectivo para os receptores 1. Veio a

ser retirado do mercado devido a efeitos secundários (problemas de

olhos, peritonite, etc)

NHCOCH3

O NH

H

OH

Practolol Substituição do acetaminofeno por outros grupos

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3ª Geração de -bloqueadores

• Os grupos N-alquil da 1ª e 2ª geração de -bloqueadores são

normalmente grupos isopropil ou terc-butil;

• Na 3ª Geração surgiram grupos arilalquil como substituintes no N,

usando então uma adicional ligação de hidrogénio ao receptor

Grupos envolvidos na ligação de H adicional

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FIM