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16/11/2009 1 Prof. Adriana Godin UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN Formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular. Participação: plaquetas, vasos, proteínas da coagulação do sangue, anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise Coagulação: complexas interações entre proteases plasmáticas e seus co-fatores = formação da enzima TROMBINA = Converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel Participação: Via extrínseca: componentes do sangue, mas também elementos que usualmente não estão presentes no espaço intravascular Via intrínseca: iniciada por componentes presentes no intravascular UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN Serino-proteasesdependentes da vitamina K = fatores II, VII, IX e X + Associadas a co-fatores = V e VIII No estado fisiológico não há formação e deposição de fibrina no intravascular em decorrência das propriedades anticoagulantes do endotélio, da forma inativa das proteínas plasmáticas envolvidas na coagulação e à presença de inibidores fisiológicos da coagulação. Perda do equilíbrio dinâmico das reações da coagulação = aparecimento de distúrbios hemorrágicos ou trombóticos UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN

FARMACOTERAPIA DO SANGUE PPT 2003 [Somente leitura] …xa.yimg.com/kq/groups/21698665/782559403/name/Sangue.pdf · 16/11/2009 3 Tratamento inicial da trombose venosa e da embolia

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Prof. Adriana Godin

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UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN

� Formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular.

� Participação: plaquetas, vasos, proteínas da coagulação do sangue, anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise

� Coagulação: complexas interações entre proteases plasmáticas e seus co-fatores = formação da enzima TROMBINA = Converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel

� Participação:

� Via extrínseca: componentes do sangue, mas também elementos que usualmente não estão presentes no espaço intravascular

� Via intrínseca: iniciada por componentes presentes no intravascular

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� Serino-proteases dependentes da vitamina K = fatores II, VII, IX e X + Associadas a co-fatores = V e VIII

� No estado fisiológico não há formação e deposição de fibrina no intravascular em decorrência das propriedades anticoagulantes do endotélio, da forma inativa das proteínas plasmáticas envolvidas na coagulação e à presença de inibidores fisiológicos da coagulação.

� Perda do equilíbrio dinâmico das reações da coagulação = aparecimento de distúrbios hemorrágicos ou trombóticos

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� TFPI (inibidor da via do fator tecidual), proteína C (PC) e proteína S (PS) e antitrombina (AT)

� TFPI (inibidor da via do fator tecidual): proteína produzida pelas células endoteliais:

� Inibição do complexo fator VII/FT� Inibição do fator Xa

� Proteína C (PC) e proteína S (PS): ligada ao seu receptor no endotélio, é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina.

� Formação da PCa = inibe a coagulação clivando e inativando os fatores Va e VIIIa.

� Processo potencializado pela PS, que atua como um co-fator não enzimático nas reações de inativação

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�Antitrombina:

� Inibidor 1ª da trombina, exerce efeito inibitório sobre

diversas outras enzimas, incluindo os fatores IXa, Xa e

XIa e acelera a dissociação do complexo fator VIIa/fator

tecidual

� A molécula de heparan sulfato, proteoglicana presente

na membrana das células endoteliais, acelera as reações

catalisadas pela AT.

� A atividade inibitória da AT é também potentemente

acelerada pela heparina, um polissacarídeo linear

estruturalmente similar ao heparan sulfato.UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN

� Glicosaminoglicano encontrado nos grânulos secretores dos mastócitos

� Cerca de 10 a 15 cadeias de glicosaminoglicano, contendo, cada uma, 200 a 300 unidades de monossacarídios, ligam-se a uma proteína central, produzindo um proteoglicano com massa molecular de 750.000 a 1.000.000 dáltons

� Síntese: polímero de resíduos alternados de ácido-D-glicurônico + N-acetil-D-glicosamina = sofre uma série de modificações: N-acetilação e N-sulfatação

� SULFATO DE HEPARAN – mesmo precursor da heparina, mas sofre menos modificação: menos grupos sulfato na estrutura

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� Pacientes com neoplasias malignas podem sofrer

sangramento relacionado com o sulfato de heparan

circulante ou com glicosaminoglicanos relacionados, que

provavelmente se originam da lise das células tumorais.

� HEPARINA: comumente extraída da mucosa intestinal

suína ou do pulmão bovino

� Preparados comerciais de heparina: Cerca de 150

unidades USP/mg

� Unidade USP: quantidade de heparina que impede a

coagulação de 1 ml de plasma ovino citratado durante

1h após adição de 0,2 ml de CaCl2 a 1%

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� 1.000 A 10.000 dáltons, 15 unidades de

monossacarídios

� Provocam um efeito anticoagulante, principalmente

através da inibição do fator Xa pela antitrombina, visto

que a maioria não tem um comprimento suficiente

para catalisar a inibição da trombina

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� Tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar, em virtude de seu rápido início de ação. Em geral, administra-se concomitantemente um anticoagulante oral, e a heparina é mantida durante 4 a 5 dias para permitir que o anticoagulante oral exerça todo o seu efeito terapêutico.

� Pacientes com tromboembolia recorrente, a despeito de anticoagulação oral inadequada – podem beneficiar-se da administração de heparina a longo prazo.

� Preparados de heparina de baixo peso molecular –inicialmente aprovados para prevenção de tromboembolia venosa, são eficazes no tratamento da trombose venosa, embolia pulmonar e angina instável

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� Principal vantagem: perfil farmacocinético mais

previsível, que permite a sua administração subcutânea

em doses ajustadas com base no peso corporal, sem

necessidade do monitoração laboratorial. Menor

incidência de trombocitopenia induzida por heparina e,

possivelmente, menor risco de sangramento e de

osteopenia.

� Em contraste com a varfarina, a heparina não atravessa

a placenta e não tem sido associada a malformações

fetais; fármaco de escolha para anticoagulação durante a

gravidez.

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� Sangramento

� Trombocitopenia induzida por heparina

� Anormalidades das provas de função hepática: elevações discretas das transaminases hepáticas no plasma, sem aumentos nos níveis de bilirrubina ou na atividade da fosfatase alcalina

� Pode ocorrer osteoporose resultando em fraturas vertebrais espontâneas em pacientes que receberam doses terapêuticas integrais de heparina durante períodos extensos.

� A heparina pode inibir a síntese de aldosterona pelas glândulas supra-renais e, em certas ocasiões, provocar hiperpotassemia, mesmo quando administrada em doses baixas

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�VITAMINA K:

� Deficiência da vitamina K: tendência aumentada ao

sangramento. Comum a ocorrência: equimoses,

sangramento gastrintestinal e hemorragia pós-

operatória, pode ocorrer hemorragia intracraniana.

� A descoberta de uma proteína dependente da vitamina

K nos ossos sugere que as anormalidades ósseas fetais

associadas à administração de anticoagulantes orais

durante o 1º trimestre de gravidez (síndrome da

varfarina fetal) podem estar relacionadas com uma

deficiência da vitamina.

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� Antagonista da vitamina K

� Fatores da coagulação II, VII, IX e X e as proteínas

anticoagulantes C e S são sintetizados em grande

parte no fígado e são biologicamente inativos

� Ativos – necessidade da participação da vitamina K

� Varfarina em doses terapêuticas – diminui em 30 a

50%a quantidade total de cada um dos fatores de

coagulação dependentes da vitamina K sintetizado no

fígado

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� Impedir a progressão ou recidiva da trombose venosa profunda aguda ou da embolia pulmonar após um curso inicial de heparina

� Eficaz: prevenção de tromboembolia venosa em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica ou ginecológica, bem como na prevenção da embolização sistêmica em pacientes com infarto agudo do miocárdio, próteses de valvas cardíacas ou fibrilação atrial crônica.

� Antes do início da terapia: são efetuados exames laboratoriais

� Resultados são utilizados juntamente com a história e o exame físico do paciente para detectar defeitos hemostáticos capazes de aumentar o risco associado ao uso de anticoagulantes orais

� Exemplos: deficiência congênita de fatores de coagulação, trombocitopenia, insuficiência hepática ou renal, anormalidades vasculares.

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� Compostos naturais e derivados sintéticos do retinol com

atividade da vitamina A. Funções: visão, regulação da

proliferação e da diferenciação celular, crescimento ósseo,

defesa imune e supressão de tumores.

� Afeta a diferenciação epitelial normal – Vitamina A foi

investigada como um possível tratamento para os distúrbios

cutâneos, sendo logo abandonada por seus efeitos colaterais

desfavoráveis.

� Modificações moleculares – compostos com maior margem de

segurança:

� 1ª geração: retinol, tretinoína, isotretinoína e alitretinoína

� 2ª geração: acitretina

� 3ª geração: tazaroteno e o bexaroteno

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� Exerce seus efeitos sobre a expressão genética pela ativação de 02 famílias de receptores:

� Receptores do ácido retinóico (RAR)

� Receptores retinóides X (RXR)

� Membros da superfamília de receptores de hormônios tireóides/esteróides

� Complexidade adicional: cada receptor tem 03 isoformas – falta de seletividade dos retinóides = maiores efeitos colaterais

� Efeitos colaterais: pele seca, sangramentos nasais por ressecamento das membranas mucosas, conjuntivite e perda de pêlos

� Menos frequentemente: dor muscloesquelética, pseudotumorcerebral, e alterações do humor.

� Retinóides orais: potentes teratógenos e causam malformações fetais graves.

� Os retinóides sistêmicos devem ser usados com muito cuidado nas mulheres em idade fértil.

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�Tratamento de distúrbios inflamatórios da pele, doenças

malignas da pele, distúrbios hiperproliferativos,

fotoenvelhecimento.

�Retinóides tópicos: normalizar a ceratinização

desordenada dos folículos pilosos, reduzir a inflamação.

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� Tratamento da acne vulgar nodulocística grave.

� Notável eficácia na acne grave e pode induzir prolongadas

remissões após um único curso do tratamento.

� Normaliza a ceratinização no folículo sebáceo, reduz o

número de sebócitos com diminuição da síntese de sebo,

bem como o número de Propionibacterium acnes .

� Dose recomendada: 0,5 a 2 mg/kg/dia durante 15 a 20

semanas.

� Aproximadamente 40% dos pacientes sofrerão recaída,

habitualmente em 3 anos após o TMT, e poderão requerer

novo tratamento.

� Indicação: acne nodular recalcitrante e grave, acne

moderada que nano responde a antibióticos orais, acne

que produz cicatriz

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� Efeitos adversos dependentes da dose: secura das membranas mucosas, olhos secos, erupções eritematosos, conjuntivite

� Alteração das superfícies epidérmicas = pode facilitar a colonização por S. aureus e, raramente, a infecção subseqüente.

� Efeitos colaterais sistêmicos são menos significantes com o TMT a curto prazo

� Raramente ocorrem elevações transitórias das transaminases séricas

� Hiperlipidemia é freqüente� 25% dos pacientes apresentam aumento dos níveis de

triglicerídios e, menos, frequentemente, aumento do nível de colesterol e lipoproteínas de baixa densidade.

� Mialgias e artralgias são queixas comuns� Dores de cabeça

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� Anormalidades do SNC, cardíacas, timo e craniofaciais

� Abortamento em 33% das pacientes

� Durante o TMT e ainda por 1 mês após o seu término,

os pacientes não podem doar sangue

� Avaliações: hemograma completo, testes da função

hepática e determinação dos lipídios em jejum, antes

de iniciar o TMT. Os testes devem ser repetidos após

um mês de tratamento e daí em diante apenas se

ocorrerem anormalidades.

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