Università degli Studi di Perugia FACOLTÀ DI FARMACIA

- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA-

FARMACOVIGILANZA e FARMACOEPIDEMIOLOGIA

Prof. Silvano Monarca

Farmacoepidemiologia • “Farmacoepidemiologia” è un termine con il quale

si indica quel settore dell’epidemiologia che si occupa della valutazione dell’efficacia e della sicurezza dell’uso dei farmaci nella pratica clinica, cioè successivamente all’immissione in commercio. Alcuni autori utilizzano come sinonimi di farmacoepidemiologia anche i termini “farmacovigilanza” o “farmacosorveglianza”: questi termini tendono tuttavia a connotare soprattutto le attività e i metodi per la valutazione delle segnalazioni spontanee di reazione avversa ai farmaci.

•

È lo studio in grandi popolazioni

• degli effetti terapeutici

• dei rischi

• dell’uso dei farmaci

mediante i metodi e/o i ragionamenti dell’epidemiologia

Epidemiologia dei consumi di farmaci in Italia

• http://www.agenziafarmaco.gov.it

• L’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMed) dell’Agenzia AIFA assicura il monitoraggio della spesa farmaceutica convenzionata a livello nazionale e regionale tramite l’elaborazione di oltre 500 milioni di ricette prescritte dai medici di medicina generale e inviate da circa 18.000 farmacie del territorio.

Epidemiologia dei consumi

Dal 2000 in poi i consumi sono crescenti e i bambini ,

gli anziani e le donne sono le categorie che consumano

più farmaci in assoluto

Gli italiani sono i maggiori consumatori di antibiotici in Europa

DDD= numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1.000 abitanti.

I consumi di psicofarmaci in Italia

In Italia, i consumi di antidepressivi sono in

costante aumento con un indice medio di

variazione annua del 6,7%

Consumi di benzodiazepine

Osservando i dati relativi ai consumi regionali si nota una marcata variabilità delle

quantità consumate di benzodiazepine, che variano da un massimo di 80 DDD/1000

abitanti die della Liguria a 27,3 della Basilicata. Si nota inoltre che le Regioni del Sud e

la Sicilia mostrano un consumo di benzodiazepine inferiore alla media nazionale (52,2

DDD/abitanti die)

ADR=Adverse Drug Reactions

Numero di segnalazioni di reazioni avverse da farmaci per milione di abitanti

Chi deve segnalare?

Medici e

Operatori Sanitari Cittadini

Scheda

modello

A

Scheda allegato

4

Decreto Legislativo 8 aprile 2003, n 95

Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari (Art. 4 del D.L.vo 44/97 modificato). • Segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nell’ambito della propria attività (comma 2); • segnalare tutte le sospette reazioni avverse osservate (gravi, non gravi, attese, inattese) da tutti i vaccini e da farmaci posti sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della Salute (comma 2); � trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l’apposita scheda, tempestivamente, direttamente al responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio o, nel caso di cliniche o case di cura, tramite la Direzione Sanitaria (comma 4).

Scheda per i cittadini

da settembre 2013

Un nuovo simbolo sui

«bugiardini»

È un triangolo rovesciato nero, accompagnato dall’invito a segnalare eventuali effetti collaterali A partire dal 1° settembre, sui bugiardini di alcuni medicinali comparirà un triangolo rovesciato nero, accompagnato dall’invito a segnalare eventuali effetti collaterali. Lo ha deciso la Commissione europea, su indicazione dell’Agenzia europea del farmaco, per migliorare il suo sistema di farmacovigilanza, che permette di monitorare i prodotti già in commercio, al fine di individuare reazioni avverse che non sono emerse durante le sperimentazioni che precedono l’autorizzazione. Saranno identificati dal triangolo tutti i farmaci approvati a partire dal 2011 che contengono un principio attivo nuovo, o che si basano su prodotti biologici, come i vaccini o i derivati del plasma.

http://www.farmacovigilanza.org/

Esempio di segnalazione

Agenzia del farmaco

http://www.agenziafarmaco.it

EMEA Agenzia europea per i medicinali

• L'Agenzia europea per i medicinali è stata istituita con regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio del 22 luglio 1993 (GU L 214 del 24 agosto 1993).

• Missione principale dell'EMEA è proteggere la salute degli uomini e degli animali. L'Agenzia opera in rete e coordina le fonti scientifiche messe a disposizione dalle autorità nazionali degli Stati membri dell'Unione europea e dei paesi SEE-EFTA, in modo da garantire una valutazione e un controllo dei medicinali ai massimi livelli in Europa. Nel contesto della mondializzazione, l'Agenzia lavora in stretta collaborazione con i suoi partner internazionali, rafforzando il contributo dell'UE al processo di armonizzazione degli standard in materia di sperimentazione.

• I pareri scientifici dell'EMEA sono elaborati da tre comitati responsabili dei medicinali per uso umano (comitato per le specialità medicinali - CPMP), dei medicinali ad uso veterinario (comitato per i medicinali veterinari - CVMP) e dei cosiddetti medicinali "orfani" per la cura delle malattie rare (comitato dei medicinali orfani - COMP). L'attività dell'EMEA e dei suoi comitati è sostenuta da una rete di circa 3000 esperti europei.

Fitovigilanza

• Gravidanza indesiderata in una donna che assumeva contraccettivi orali ed iperico. (riferito da Schwarz UI,, Buschel B e Kirk W. Unwanted pregnancy on self-medication with St John’s wort despite hormonal contraception. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 112-113)

• Caso clinico Una donna di 36 anni, affetta da depressione ed ipercolesterolemia, si presentò al ginecologo sospettando una gravidanza inaspettata che venne confermata dall’ecografia. La sua storia clinica farmacologica rivelò un uso continuativo da oltre un anno di una combinazione di estradiolo e dienogesterolo. La donna era anche in terapia con fluvastatina (20 mg/die da due anni) e con diversi antidepressivi sia inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina che triciclici fin dal 1995, quando aveva tentato un suicidio. Circa 3 mesi prima della gravidanza aveva iniziato ad assumere un farmaco da banco a base di iperico a dosi giornaliere di oltre 1700 mg e, tranne l’estroprogestinico, non assumeva nessun altro farmaco. Venne eseguito un aborto terapeutico di un feto sano di 144 grammi e di 17 settimane.

Valutazione della sicurezza dei vaccini

Piano Nazionale di eliminazione del morbillo e della rosolia congenita

2003-2007

Fasi di studio di un vaccino

Fase Popolazione instudio

Scopi

1 Alcune decine Reattogenicità edimmunogenicità a varidosaggi (formulazione)

2 Centinaia Reattogenicità edimmunogenicità nellapopolazione bersaglio

3 Centinaia - decine dimigliaia

Efficacia, reattogenicitàcompresi gli eventi rari

4 Decine di migliaia -milioni

Eventi avversi rari, alungo termine, o inparticolari gruppi arischio

Sicurezza dei vaccini / 1

vengono somministrati a persone sane

vengono somministrati per la maggior parte a bambini

vengono somministrati ad un grande numero di individui

Informazioni necessarie per esprimere un giudizio sull'associazione tra vaccinazione ed evento

confermare la diagnosi relativa all'evento o proporre diagnosi alternative

identificare le caratteristiche del vaccino somministrato al/ai paziente/i

definire le indicazioni e le eventuali controindicazioni del vaccino utilizzato per immunizzare il paziente

analizzare le procedure utilizzate nella somministrazione dei vaccini

stabilire se l'evento segnalato è isolato o si tratta di un insieme di eventi (cluster)

stabilire se anche le persone non vaccinate hanno manifestato lo stesso tipo di sintomi

Possibili cause di eventi avversi dopo vaccinazione

Il vaccino è stato somministrato scorrettamente

Il vaccino ha provocato l’effetto collaterale

L’evento è solo una coincidenza temporale

Non è possibile dare un giudizio sulla relazione causale

Valutazione del nesso di causalità

1. Forza dell’associazione

2. Coerenza tra studi

3. Sequenza temporale

4. Pausibilità biologica

5. Approccio sperimentale

6. Ruolo del caso

7. Presenza di distorsioni

Informazioni da raccogliere nell’indagine degli eventi avversi

L’evento viene segnalato più volte dallo stesso servizio vaccinale ?

Le persone che non sono state vaccinate (stessa età e residenza) hanno avuto gli stessi sintomi ?

Le persone vaccinate con lo stesso vaccino (stesso lotto, stesso giorno, stesso servizio) hanno avuto gli stessi sintomi?

L’evento avverso è solo una coincidenza temporale

Lo stesso evento è stato osservato in pazienti che non sono stati vaccinati

L’evento è solo una coincidenza temporale con la vaccinazione. Che fare ?

Corretta informazione dei pazienti sulla frequenza dell’evento negli individui vaccinati ed in quelli non vaccinati

L’evento avverso è causato da un errore nelle procedure di somministrazione

L’evento viene segnalato solo dallo stesso operatore sanitario

Altri pazienti vaccinati con lo stesso lotto di vaccino, nella stessa struttura sanitaria, non hanno presentato gli stessi sintomi

Il vaccino è la causa dell’effetto collaterale

La reazione segnalata è già descritta come possibile effetto collaterale della vaccinazione

Sintomi dello stesso tipo sono segnalati in altri pazienti vaccinati con lo stesso prodotto

Sintomi simili non sono segnalati in pazienti non vaccinati

Il vaccino è la causa dell’evento. Che fare?

Corretta informazione dei pazienti sui potenziali eventi avversi e sul loro trattamento

Non è possibile esprimere un giudizio sull’associazione tra vaccinazione ed evento.

Che fare ?

Promuovere studi accurati per definire o confutare l’esistenza di tale associazione

Vaccinazione MPR, morbo di Crohn e autismo

• Ipotesi che la vaccinazione MPR fosse associata a malattie infiammatorie croniche intestinali ed autismo (Wakefield, 1998)

• Dal 1999, numerosi studi hanno mostrato l’assenza di correlazione tra questi eventi

• Nel 2003 l’OMS ha effettuato una revisione della letteratura: gli studi effettuati

hanno confermato l’assenza di correlazione con la vaccinazione MPR

Nessun rischio di sclerosi multipla dalle principali vaccinazioni: una metanalisi

• Le vaccinazioni anti-Bcg (bacillo Calmette-Guérin) e contro epatite B, influenza, MPR (morbillo,

rosolia, parotite), polio e febbre tifoide non influenzano il rischio di sviluppare sclerosi multipla. È questo il dato più significativo emerso da una revisione sistematica con metanalisi curata da Mauricio F. Farez e Jackie Correale, dell'Istituto per la ricerca neurologica Raúl Carrea di Buenos Aires (Argentina). I due autori hanno analizzato tutti gli studi pubblicati, randomizzati e non, che avessero come oggetto il rischio di sclerosi multipla o di recidiva della malattia, correlato alle vaccinazioni solitamente consigliate in bambini, adulti e viaggiatori e al vaccino Bcg. Da quanto si evince dalla lettura dei risultati presentati dai due neurologi argentini, le vaccinazioni contro Bcg (rapporto crociato/odds ratio, OR: 0,96), epatite B (OR: 1,00), influenza (OR: 0,97), MPR (OR: 1,02), polio (OR: 0,87) e febbre tifoide (OR: 1,05) non determinano alcun cambiamento nel rischio di sviluppare sclerosi multipla; alcuni vaccini, come per esempio quelli contro difterite e tetano, riducono addirittura il rischio (OR: 0,60 e 0,68, rispettivamente). L'immunizzazione contro l'influenza si associa a un rischio invariato di riacutizzazioni della sclerosi multipla (rischio relativo: 1,24). Gli autori sottolineano il bisogno di ulteriori ricerche focalizzate sui vaccini non rientrati in questo studio. J Neurol, 2011 Mar 24. [Epub ahead of print]

G. Traversa, 9 marzo 2005

Segnalazioni spontanee di intussuscezione negli Usa

•Prima dell’introduzione del vaccino: 4 in 7 anni

•Dopo l’introduzione del vaccino: 9 in 8 mesi

Vaccinazione antirotavirus (Rotashield) e intussuscezione

Incidenza di intussuscezione nei 27 RCT condotti prima della

commercializzazione:

•Placebo: 1 su 4.633

•Vaccinati: 5 su 10.054

Il vaccino è stato commercializzato con l’avvertenza dei possibili eventi di

intussuscezione

Il vaccino è stato sospeso ed è stato condotto uno studio epidemiologico

osservazionale

L’intussuscezione è una malattia intestinale curabile, ma potenzialmente mortale, in cui un segmento dell’intestino si infossa nel segmento successivo (per esempio, l’ileo nel colon), come un cannocchiale pieghevole.

Nuovi vaccini umani efficaci

• Dopo il ritiro del vaccino antirotavirus Rotashield della Wyeth per il riscontro di un numero di invaginazioni intestinali superiori all’atteso in seguito alla sua introduzione negli USA nel 1999, sono stati allestiti altri vaccini. Sul New England Journal of Medicine di gennaio 2006, sono stati pubblicati i risultati dei trial relativi a due nuovi vaccini antirotavirus, entrambi a base di virus vivi attenuati e da somministrare per os. Rotateq della Merck contiene 5 antigeni appartenenti a una combinazione di ceppi umani e bovini di rotavirus e richiede la somministrazione di 3 dosi a distanza di almeno 1 mese una dall’altra. Rotarix della Glaxo Smith Kline contiene un unico antigene di un ceppo umano e richiede la somministrazione di 2 dosi a distanza di 2 mesi una dall’altra .

• I due trial hanno coinvolto un elevato numero di bambini: circa 30.000 casi e 30.000 controlli per ciascun vaccino. L’efficacia nel ridurre le gastroenteriti gravi e l’ospedalizzazione per infezione da rotavirus e risultata pari al 94% per Rotateq e all’85% per Rotarix. Il profilo di sicurezza risulta buono e l’invaginazione intestinale non appare associata a nessuno dei due vaccini, ma sara’ necessaria un’attenta sorveglianza post-marketing.

Farmacovigilanza come elemento essenziale dei programmi di vaccinazione

individuazione e segnalazione

indagine del caso

analisi dei dati

valutazione

eventuali azioni correttive

Farmacovigilanza:nuova normativa

• Il 2/7/2012 è entrata in vigore la nuova normativa che regola la farmacovigilanza in Italia e che recepisce la normativa europea (Regolamento UE N. 1235/2010 e Direttiva 2010/84/EU). La novità è il monitoraggio più capillare delle reazioni avverse ai farmaci, comprese quelle provocate da errore terapeutico e abuso, che potrà contare anche sulle segnalazioni via web da parte di singoli cittadini e maggiore trasparenza, con una più ampia accessibilità dei dossier riguardanti i medicinali.

• Una delle modifiche più significative riguarda la nuova definizione di reazione avversa, intesa ora come «effetto nocivo e non voluto conseguente all'uso di un medicinale». Quindi, saranno oggetto di segnalazione anche le reazioni avverse derivanti da errore terapeutico, abuso, uso improprio, uso off-label, sovradosaggio ed esposizione professionale.

Farmacoepidemiologia e Ritiro di farmaci

Ritiro del Vioxx (rofecoxib) sett. 2004

• Merck & Co., Inc. announced a voluntary withdrawal of Vioxx (rofecoxib) from the U.S. and worldwide market due to safety concerns of an increased risk of cardiovascular events (including heart attack and stroke) in patients on Vioxx. Vioxx is a prescription COX-2 selective, non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that was approved by FDA in May 1999 for the relief of the signs and symptoms of osteoarthritis, for the management of acute pain in adults, and for the treatment of menstrual symptoms. Vioxx was later approved for the relief of the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in adults and children.

• Merck’s decision to withdraw Vioxx from the market is based on new data from a trial called the APPROVe [ Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX] trial. In the APPROVe trial, Vioxx was compared to placebo (sugar-pill). The purpose of the trial was to see if Vioxx 25 mg was effective in preventing the recurrence of colon polyps. This trial was stopped early because there was an increased risk for serious cardiovascular events, such as heart attacks and strokes, first observed after 18 months of continuous treatment with Vioxx compared with placebo.

VIOXX

Studi caso-controllo: confronto tra farmaci

Farmacogenetica e farmacogenomica

L’INFLUENZA DI GENI E AMBIENTE

NELLA RISPOSTA AI FARMACI

- Geni

- Ambiente

RISPOSTA

AL FARMACO

MALATTIE

CONCOMITANTI

ETA’ E

FUNZIONALITA’

EPATICA

ADERENZA

ALLA TERAPIA

DOSAGGIO

INTERAZIONI

CON ALTRI

FARMACI

PATOGENESI

E GRAVITA’

DELLA

MALATTIA

GENI

DELL’ASSORBIMENTO,

DISTRIBUZIONE,

METABOLISMO, ED

ELIMINAZIONE

GENI DEL

BERSAGLIO DEL

FARMACO

ALTRI GENI

Fattori genetici

enzimi farmaco-metabolizzanti (attività aumentata o diminuita)

recettori del farmaco

proteina bersaglio del farmaco

FARMACOGENETICA

→ Studio della variabilità di risposta individuale al farmaco legata all’ereditarietà e alle caratteristiche genetiche personali e familiari.

FARMACOGENOMICA

→ Obiettivo: utilizzare le scoperte sul genoma umano per sviluppare terapie farmacologiche personalizzate, più efficaci e meno dannose. → Test per prevedere la risposta del singolo paziente ai diversi farmaci (genotipizzazione): profilo genetico individuale di risposta ad un farmaco (genetics drug response profile).

FARMACOGENETICA

SCOPO FINALE

Test veloci e semplici per individuare per ogni soggetto le varianti dei geni coinvolti nel

metabolismo del farmaco da somministrare

• L’obiettivo finale è PREDIRE l’efficacia e la tollerabilità di un certo farmaco in un singolo individuo

UN TEST FARMACOGENETICO PER DECIDERE SE SOMMINISTRARE UN CERTO

FARMACO AD UN CERTO PAZIENTE

Diagnosi di probabile

risposta al farmaco

Terapia personalizzata per risolvere

un problema medico e sociale

I Pazienti sono diversi

I Farmaci sono molti, ma non correlabili al paziente adatto

30% dei pazienti non trae alcun beneficio da un farmaco somministrato

gli effetti collaterali anche gravi sono numerosi

differenziare la prescrizione “il farmaco giusto al paziente giusto”

Uso razionale dei farmaci

• Problemi:

• Sovrautilizzo dei farmaci

L’uso irrazionale dei farmaci rappresenta un problema di sanità pubblica in tutti i paesi, con importanti conseguenze sanitarie ed economiche

• Utilizzo di più farmaci (politerapia) • Uso incorretto dei farmaci

Sovrautilizzo dei farmaci

• Determinato da eccessive prescrizioni e consumo di farmaci

• Riguarda principalmente l’uso e la prescrizione di

antibiotici, gastroprotettori, antidolorifici,

antipertensivi, psicofarmaci

• In molti paese il volume delle vendite di questi

farmaci eccede l’incidenza delle malattie per le quali sono indicati

Uso Razionale dei Farmaci -1

• L’uso razionale dei farmaci rappresenta un obiettivo prioritario e strategico del PSN per il ruolo che il farmaco riveste nella tutela della salute

L’uso razionale dei farmaci richiede che i pazienti ricevano farmaci appropriati alle loro esigenze cliniche, in dosaggi appropriati, per un adeguato periodo di tempo e con il costo più basso per loro per la comunità WHO conference at Nairobi 1985

Utilizzo di più farmaci e politerapia

• Il numero di farmaci per prescrizione è spesso eccessivo rispetto al necessario con una media di 2,4 fino a 10 farmaci, mentre generalmente 1 o 2 farmaci dovrebbero essere sufficienti

Uso incorretto dei farmaci

• Farmaco inappropriato per una specifica condizione

• Farmaci di dubbia efficacia

• Farmaci con profilo di sicurezza incerto

• Dosaggio dei farmaci non corretto

• Compliance non corretta

Errori di prescrizione

Aderenza alle prescrizioni o compliance

• Componenti importanti nella gestione corretta delle malattie croniche sono le prescrizioni farmacologiche e l’efficacia dei farmaci. I benefici a lungo termine dipendono dall’aderenza alle prescrizioni dei farmaci (o compliance), che viene definita come “la capacità delle persone di seguire le prescrizioni farmacologiche”.

• La non aderenza ai farmaci è un evento pericoloso per la salute, riduce il benessere dei pazienti e aumenta i costi sanitari.

Cause della mancata aderenza

Come migliorare la compliance

• L'educazione del paziente : interventi educativi/informativi sulla famiglia e sul paziente

• Il miglioramento della comunicazione fra medico e paziente: è la chiave di un'efficace strategia nel potenziare la compliance

• Il miglioramento dello schema di trattamento: uso di contenitori di compresse, uso di farmaci a lento assorbimento, ecc.

Ruolo del farmacista

• Fornire e suggerire l’uso di tabelle promemoria delle medicine, utili per i pazienti che devono assumere numerosi farmaci più volte al giorno. Generalmente queste sono organizzate su 4 eventi fondamentali della giornata (colazione, pranzo, cena e prima di coricarsi).

• Consigliare l’uso di sistemi di allarme o speciali contenitori predisposti come sistemi di monitoraggio della posologia, che aiutano i pazienti ad organizzare le dosi delle loro medicine.

• Rilevare e analizzare le possibili cause di non compliance insieme al paziente, al fine di individuare strategie per migliorare il rispetto della terapia.

Conseguenze di sanità pubblica ed

economiche • Effetti avversi

• Efficacia ridotta

• Antibiotico resistenza

• Farmacodipendenza

• Rischio di infezioni (per uso improprio di farmaci iniettabili)

• Costi elevati

Farmaci essenziali -1

• Sforzi per promuovere un uso razionale dei farmaci sono iniziati negli anni ’70, quando l’OMS ha introdotto il concetto di “farmaci essenziali”

• • Un numero limitato di farmaci porta ad un migliore approvvigionamento dei farmaci, ad un miglior profilo prescrittivo ed a costi minori per la sanità pubblica

• • Il modello elenca circa 250 farmaci considerati sufficienti per trattare la maggior parte delle patologie

Farmaci essenziali -2

• Nonostante l’introduzione di un elenco di farmaci essenziali in circa 110 paesi, il consumo dei farmaci è aumentato considerevolmente in tutto il Mondo

• Durante 1975-1985 l’incremento annuale è stato di circa il 9% e, negli anni recenti, ha continuato ad essere circa il 6-8% anno

I farmaci e l’educazione sanitaria

Guida all’uso corretto dei farmaci

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_877_ulterioriallegati_ulterioreallegato_5_alleg.pdf

Opuscolo sugli psicofarmaci

Opuscolo della FDA su effetti collaterali di alcuni

psicofarmaci http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm107894.htm

Uso corretto degli antibiotici

• Gli antibiotici dovrebbero essere usati solo quando prescritti da un dottore!

• Il dosaggio è un fattore importante per l’efficacia del trattamento!

• Gli antibiotici devono essere presi per l’intero lasso di tempo prescritto!

• Non dovrebbero essere salvati per un uso futuro!

La Giornata Europea degli Antibiotici viene celebrata ogni anno il 18 Novembre

Cura “fai da te”

• In tanti ricorrono al “fai da te” e non esitano a svitare il tappo della medicina al primo comparire della febbre

• In Italia purtroppo l’antibiotico viene confuso come antifebbrile. Questo impiego inappropriato, unito al dosaggio errato ha favorito la selezione di ceppi di batteri resistenti ad alcuni farmaci

Automedicazione e salute

RICORRI SPESSO ALL’AUTOMEDICAZIONE??? SOFFERMATI A LEGGERE…POTRESTI FARE DEGLI ERRORI !!!

1- SEI SICURO DI AVER INDIVIDUATO LA PATOLOGIA??2- SEI SICURO DI NON PRENDERE ALTRI FARMACI??3-SEI SICURO DI NON ESSERE AFFETTO DA PATOLOGIE CRONICHE??4-SEI SICURA DI NON ESSERE INCINTA??

SE ANCHE SOLO UNA DELLE RISPOSTE è NEGATIVA DEVI RIVOLGERTI AL FARMACISTA,LUI SAPRàCONSIGLIARTI IL PRODOTTO MIGLIORE ALLE TUE NECESSITà !!

N.B NON ABUSARE!!!!

www.informazionisuifarmaci.it

Sitografia • www.farmaci.net

• www.farmacionline.it

• www.farmacologia.net

• www.farmacovigilanza.net

• www.farmaciaonline.net

• www.ilfarmacista.it

• www.vaccini.net

• www.vaccinionline.net

• www.xagena.it