FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR …livros01.livrosgratis.com.br/cp071630.pdfFerraiuoli, Giovanna Ianini D’Almeida Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes

FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS OXIIMINO-

CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RIO DE JANEIRO

Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Medicina

(Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade

de Medicina, da Universidade Federal do Rio de

Janeiro, como parte dos requisitos necessários à

obtenção do título de Mestre em Medicina

(Doenças Infecciosas e Parasitárias).

Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira

Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva

Rio de Janeiro

Abril de 2005

Livros Grátis

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Ferraiuoli, Giovanna Ianini D’Almeida Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas em um hospital universitário do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro / Giovanna Ianini D’Almeida Ferraiuoli. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005. x, 53 f. : il. ; 31 cm. Orientadores: Beatriz Meurer Moreira e Carmem Lúcia Pessoa da Silva Dissertação (Mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina / DIP, 2005. Referências Bibliográficas: f. 54-62 1. Enterobactérias. 2. Resistência microbiana a drogas. 3. Infecção hospitalar. 4. Fatores de risco. 5. Rio de Janeiro. 6. Doenças infecciosas e parasitárias – Tese. I. Moreira, Beatriz Meurer e Silva, Carmem Lúcia Pessoa. II. Universidade Federal

ii

FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS OXIIMINO-

CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RIO DE JANEIRO



Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva

Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da

Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos

necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e

Parasitárias).

Aprovada por: __________________________________________ Presidente, Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes

_________________________________________ Profª. Drª. Cristina Barroso Hofer

_________________________________________ Prof. Dr. Antonio Lêdo

Rio de Janeiro

Abril de 2005

iii

Aos meus pais, José Antônio e Graça, ao meu marido Bernardo,

com todo meu amor...

iv

AGRADECIMENTOS

Às mestras Beatriz Meurer e Carmem Lúcia Pessoa da Silva, co-responsáveis neste processo, que dividiram tarefas, dialogaram, doaram experiências, pessoas amigas, presentes e fornecedoras de inestimável suporte técnico.

Ao mestre Guilherme Santoro Lopes, pela colaboração técnica, paciência, boa vontade e valiosa preocupação com a nossa formação profissional.

À equipe da CCIH do HUCFF, especialmente à Márcia Pinto, Denise Marangoni e Simone Nouér pelo incentivo, apoio e por acreditar em meu trabalho.

Ao Laboratório de Bacteriologia Clínica em especial à bióloga Adriana Lucia Pires, pela atenção e colaboração para realização deste trabalho.

À equipe do arquivo médico do HUCFF, em especial ao Pedro, pela colaboração e boa vontade para a realização deste trabalho.

À Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas e Parasitárias HUCFF-UFRJ.

Ao CNPQ, pelos recursos e bolsa concedidos. Às amigas do Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Kátia Senna,

Marisa Santos e Márcia Vasques que estiveram sempre presentes quando precisei, colaborando incessantemente para minha formação profissional, numa torcida constante.

À equipe do Laboratório de Epidemiologia Molecular de Infecções Bacterianas, pela receptividade e companheirismo.

À equipe da Infecto Consultoria, pela colaboração e compreensão durante a realização desse trabalho.

À equipe do Projeto Praça Onze, pela compreensão e incentivo para a finalização deste trabalho.

Ao Rubens, do Laboratório de Epidemiologia Molecular de Infecções Bacterianas, pela boa vontade, paciência e exemplo de espírito de coleguismo.

À secretária Wilma Magalhães Alves, que me auxiliou durante toda a pós-graduação, com todo o carinho e paciência.

Ao amigo Márcio Fernandes, pela paciência e ajuda incondicional em todos os momentos.

Às amigas Mônica Merçon e Juliana Neto, pela ajuda nos momentos de dificuldade.

À minha amiga Danusa Ferreira, sempre presente nos momentos difíceis da minha vida.

Ao meu pai, pela ajuda com a língua portuguesa. Todos inesquecíveis! E no final fica aquele sentimento de um especial muito obrigado àqueles que

por afeto, lealdade, amizade e muito amor relevaram as constantes ausências, os freqüentes maus humores e uma infinidade de outras tantas situações. A vocês mamãe, papai, Bernardo, Adriano e Beatriz, meu eterno agradecimento.

Muito Obrigada!

v

RESUMO

FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS OXIIMINO-CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL

UNIVERSITÁRIO DO RIO DE JANEIRO


Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva

Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).

Nos últimos 30 anos, bactérias gram-negativas multirresistentes têm emergido como importante problema terapêutico. Desde 1998, nós observamos um aumento na incidência de amostras de Enterobacteriaceaea resistentes às oxiimino-cefalosporinas (EnR) no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Para melhor entendimento da epidemiologia das infecções por estes microrganismos, foi realizado um estudo do tipo caso-controle pareado, no período de março a outubro de 2001. Foram identificados 51 pacientes-caso (infecção por EnR) e 74 pacientes-controle (pacientes hospitalizados durante o período do estudo). Na análise de fatores de risco para EnR foram incluídos 44 pares de pacientes-caso e controle. A presença de cateter de Foley (razão de chances, RC:12,75; IC 95%: 1,95-83,22; p:0,008), nutrição enteral (RC: 8,58; IC 95%: 1,13-65,21; p:0.030) e o uso de quinolonas (RC: 11,49; IC 95%: 1,99-66,19; p:0.006), aminoglicosídeos (RC: 734,95; IC 95%: 6,58-82026,97; p:0.006) e carbapenêmicos (RC: 17,94; IC 95%: 1,21-264,06; p:0.035) foram encontrados como fatores de risco independentes para infecção por EnR. Estes resultados sugerem que estratégias para redução de infecção por EnR devam ter como alvo a redução do uso de antimicrobianos de amplo espectro e a utilização judiciosa de dispositivos invasivos, com ênfase para o cateter de Foley e nutrição enteral. Palavras-chave: Enterobactérias; Resistência microbiana a drogas; Infecção hospitalar; Fatores de risco; Rio de Janeiro; Doenças infecciosas e parasitárias

Rio de Janeiro

Abril de 2005

vi

ABSTRACT

RISK FACTORS FOR OXIIMINO-CEFALOSPORINE RESISTANT ENTEROBACTERIA AT A UNIVERSITY HOSPITAL IN RIO DE JANEIRO



Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).

Multidrug-resistant gram-negative bacteria have emerged as an important

therapeutic problem over the last 30 years. Since 1998, we observed an increased incidence of Enterobacteriaceae isolates that were resistant oxymino-cefalosporins (EnR) at Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. In the present study, our aim was to clarify important epidemiologic aspects of the occurrence of EnR at this hospital. We designed a matched case-control study, to describe the risk factors related to infection by EnR, from March to October 2001. A total of 51 case-patients (infection by EnR) and 74 control-patients (patients hospitalized during the study period) were enrolled in the study. Forty-four pairs of cases and controls were included in the analysis of risk factors for EnR . Presence of Foley catheter (odds ratio, OR, 12.75; 95% CI: 1.95-83.22; p:0.008), enteral nutrition (OR 8.58; 95% CI: 1.13-65.21; p:0.030) and use of quinolones (OR 11.49; 95% CI: 1.99-66.19; p:0.006), aminoglycosides (OR 734,95; CI 95%: 6,58-82026,97; p:0.006) and carbapenems (OR 17.94; 95% CI: 1.21-264.06; p:0.035) were found as independent risk factors for EnR. These results suggest that initiatives designed to decrease the prevalence of resistant gram-negative organisms should be focused on decreasing the use of broad-spectrum antibiotics and judicious utilization of invasives devices, specially a Foley catheter and enteral nutrition. Key-words: Enterobacteriaceae; Microbial drug resistance; Health care associated infections; Risk factors; Rio de Janeiro; Parasitic and infectious diseases

Rio de Janeiro

Abril de 2005

vii

SUMÁRIO

AGRADECIMENTOS ............................................................................ IV

RESUMO................................................................................................ V

ABSTRACT........................................................................................... VI

SUMÁRIO............................................................................................. VII

LISTA DE FIGURAS E TABELAS........................................................ IX

1 INTRODUÇÃO ..................................................................................1

1.1 Enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas .........................1

1.2 Evolução da resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos em enterobactérias ......................................................................................6

1.3 Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas.......................................................................12

1.3.1 Seleção dos pacientes-caso ........................................................................12

1.3.2 Seleção dos pacientes-controle ..................................................................12

1.3.3 Ajuste para período de risco ........................................................................13

1.3.4 Ajuste para gravidade da doença de base...................................................14

2 OBJETIVOS....................................................................................22

2.1 Objetivo geral .............................................................................................22

2.2 Objetivo secundário...................................................................................22

viii

3 POPULAÇÃO E MÉTODOS ...........................................................23

3.1 Ambiente do estudo...................................................................................23

3.2 Desenho do estudo....................................................................................23

3.2.1 Definições ....................................................................................................23

3.2.2 Dados coletados dos pacientes ...................................................................26

3.3 Procedimentos microbiológicos...............................................................27

4 ANÁLISE ESTATÍSTICA ................................................................28

5 RESULTADOS................................................................................30

5.1 Identificação de casos de infecção ..........................................................30

5.2 Aspectos demográficos dos pacientes-caso ..........................................31

5.3 Descrição das infecções ...........................................................................32

5.4 Análise de fatores de risco........................................................................36

5.4.1 Busca de controles.......................................................................................36

5.4.2 Comparação de variáveis entre 44 pacientes-caso e 74 pacientes

controles .................................................................................................37

5.4.3 Análise multivariada .....................................................................................40

6 DISCUSSÃO ...................................................................................42

7 CONCLUSÕES ...............................................................................53

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................54

ANEXOS................................................................................................63

ix

LISTA DE FIGURAS E TABELAS

Figura 1 Incidência de amostras bacterianas multirresistentes no

HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002).....................20

Figura 2 Incidência de amostras das principais espécies de

enterobactérias com resistência às cefalosporinas de terceira

geração, no HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH,

2002). ..................................................................................................21

Tabela 1 Freqüências de ocorrência de Enterobacteriaceae em hospitais

no Brasil. ...............................................................................................3

Tabela 2 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias

resistentes às oxiimino-cefalosporinas em pacientes

hospitalizados. ....................................................................................18

Tabela 3 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias

resistentes às oxiimino-cefalosporinas na comunidade e em

casas de apoio. ...................................................................................19

Tabela 4 Distribuição dos leitos do hospital por especialidade ..........................29

Tabela 5 Distribuição, conforme critérios de exclusão para paciente-

caso, de 53 pacientes avaliados no HUCFF atendidos no

período de março a outubro de 2001 ..................................................30

Tabela 6 Distribuição do diagnóstico principal entre os pacientes-caso ............31

Tabela 7 Descrição das infecções, segundo o agente etiológico e o sítio

de infecção..........................................................................................33

x

Tabela 8 Descrição do setor de diagnóstico de EnR (setor que o

paciente tenha ficado pelo menos 72 horas hospitalizado

imediatamente antes da identificação da infecção por EnR)...............34

Tabela 9 Distribuição das amostras de EnR, conforme o perfil de

susceptibilidade antimicrobiana e quanto à produção de beta-

lactamase de espectro estendido........................................................35

Tabela 10 Distribuição, conforme critérios de exclusão, de 127 pacientes

avaliados no HUCFF/UFRJ atendidos no período de março a

outubro/2001. ......................................................................................37

Tabela 11 Distribuição dos 118 pacientes incluídos na análise conforme o

diagnóstico principal............................................................................38

Tabela 12 Análise univariada do uso de dispositivos como fator de risco

para infecção por EnR.........................................................................39

Tabela 13 Análise univariada do uso de antimicrobianos como fator de

risco para infecção por EnR ................................................................40

Tabela 14 Análise multivariada dos fatores de risco para infecção por

EnR .....................................................................................................41

1 INTRODUÇÃO

1.1 Enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas

Enterobacteriaceae é uma grande e heterogênea família de bactérias Gram

negativas, não-formadoras de esporos e freqüentemente móveis. Podem apresentar-

se encapsuladas ou não, são negativas para a produção da enzima citocromo-

oxidase, fermentadoras de glicose com conseqüente formação de ácido e gás e com

capacidade de redução de nitrato a nitrito. São bactérias facilmente cultiváveis em

meios rotineiros de laboratório crescendo em ambiente aeróbio ou anaeróbio

(Donnenberg, 2005). Tais bactérias têm como reservatórios o solo, a água, as

plantas e o trato gastrointestinal (TGI) de humanos e animais (Black et al., 2004;

Donnenberg, 2005). Vários gêneros dessa família são patógenos intestinais

primários (Shigella, Salmonella, Yersinia) e vários podem ser encontrados na

microbiota do TGI humano, tais como Escherichia, Enterobacter e Klebsiella. Estes

últimos podem ser causa de infecção do trato urinário, pneumonia, sepse, meningite

ou formação de abscesso de origem comunitária ou nosocomial, podendo afetar

hospedeiros normais ou com doenças pré-existentes (Black et al., 2004). Indivíduos

com história de abuso crônico de álcool, diabetes mellitus, cardiopatias ou

hospitalização têm altas taxas de colonização orofaríngea por membros dessa

família (Sveinbjornsdottir et al., 1991; Cardenosa Cendrero et al., 1999; Donnenberg,

2005). Mulheres que utilizam diafragma ou agentes espermicidas para contracepção

2

e aquelas após a menopausa apresentam aumento na taxa de colonização vaginal

por Escherichia coli e outros membros desta família (Black et al., 2004). Estes nichos

ampliados que amostras da família Enterobacteriaceae podem ocupar nessas

circunstâncias,são importantes fatores predisponentes para a ocorrência de infecção

extra–intestinal.

Apresentamos a seguir alguns dados do Programa de Vigilância

Antimicrobiana SENTRY, sobre a ocorrência de patógenos bacterianos e as

tendências de resistência antimicrobiana nas infecções nosocomiais e comunitárias,

em 6 países da América Latina, incluindo o Brasil, no período de 1997 a 2000. Em

1961 amostras obtidas de urina de pacientes hospitalizados, com infecção do trato

urinário, foi observado como patógeno mais freqüente E. coli seguido por Klebisiella

spp, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. Entre amostras de E. coli foram

encontradas elevadas taxas de resistência às fluoroquinolonas (17,5%) e ao

cotrimoxazol (maiores do que 45%). Entre Klebsiella spp observou-se mais de 30%

de amostras produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL), associado

a 18,9% e >45% de resistência à fluoroquinolonas e ao cotrimoxazol,

respectivamente (Gales et al., 2002).

Neste mesmo período e locais, foram estudadas 7207 amostras de sangue

de pacientes com infecção da corrente sanguínea. Nesta coleção, E. coli foi o

segundo patógeno mais freqüente (17,2%) e Klebsiella pneumoniae foi o quarto

(9,2%), com taxas de 6,7% e 47,3% de produção de ESBL, respectivamente (Sader

et al., 2003).

Finalmente, em 1789 amostras de tecido subcutâneo de pacientes com

infecções de pele e tecido subcutâneo, E. coli foi o segundo patógeno mais

freqüente (13,1%), sendo 10% das amostras produtoras de ESBL, e K. pneumoniae

3

o quinto (5,8%), sendo 40% produtoras de ESBL (Sader et al., 2002). Os dados de

vigilância das infecções constataram que os principais problemas de resistência aos

antimicrobianos na América Latina são Enterobacteriaceae produtoras de ESBL

(Sader et al., 1999; Winokur et al., 2001).

Como um grupo, Enterobacteriaceae foram os patógenos bacterianos mais

freqüentemente recuperados de espécimes clínicos de pacientes hospitalizados e

ambulatoriais atendidos em hospitais da América Latina (incluindo o Brasil) no

período de 1997 a 2001 (Sader et al., 2004).

Na tabela 1 estão descritos os resultados sobre a freqüência de

enterobactérias em hospitais de estados brasileiros, divulgados em congressos

nacionais.

Tabela 1 Freqüências de ocorrência de Enterobacteriaceae em hospitais no Brasil.

Amostras Setores N° Enterobacteriaceae/

Total bactérias (%)

Espécimes clínicos

Estado de origem Referências

CTI

Diversos

Tx renal

Diversos

17/54 (31,2)

71/297 (24,2)

17/88 (53,0)

122/203 (60,1)

S. resp

Sangue

Urina

Urina

MG

RJ

RJ

SP

Ferrari et al., 2004

Rodrigues et al., 2004

Almeida et al., 2002

Silveira et al., 2002

S. resp: secreção respiratória, Tx renal: transplante renal.

Na América Latina, as taxas de produção de ESBL entre as amostras de K.

pneumoniae e E. coli estão entre as maiores do mundo. No mesmo estudo SENTRY

descrito acima, foram avaliados os percentuais de susceptibilidade antimicrobiana

entre os patógenos Gram-negativos mais freqüentes isolados de todos os espécimes

clínicos, de janeiro de 1997 a dezembro de 2001, na América Latina, incluindo

Brasil. Foram encontradas taxas de 42,5%, 64,2%, 70,6%, 76,3%, 81,4% 92,5%, e

94,6% de susceptibilidade à ceftriaxona entre amostras e K. pneumoniae,

4

Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Proteus spp, Morganella morgannii e

E. coli, respectivamente (Sader et al., 2004). Dados de vigilância de susceptibilidade

antimicrobiana têm demonstrado que a resistência entre as bactérias Gram-

negativas parece ser maior na América Latina, quando comparado com outras

regiões do mundo, especialmente América do Norte e Europa. Por outro lado,

problemas de resistência com cocos Gram-positivos, como Enterococcus spp e

Streptococcus pneumoniae, são menos freqüentemente descritos na América Latina

(Hoban et al., 2001).

Nos hospitais de países desenvolvidos, persiste elevada prevalência de

infecções por microrganismos Gram-positivos, como Staphylococcus spp e

Enterococcus spp, provavelmente associada ao uso cada vez mais freqüente de

dispositivos invasivos, antibióticos de amplo espectro e de agentes

imunossupressores, e a uma prevalência relativamente menor de infecções por

Enterobacteriaceae (Black et al., 2004). Apesar disto, a resistência antimicrobiana

entre bactérias do grupo Enterobacteriaceae é um problema crescente em todo o

mundo.

Entretanto, em alguns países, o problema parece ser menos intenso. Por

exemplo, em um estudo envolvendo dados do programa de vigilância denominado

Surveillance Network, foram analisados à ocorrência de patógenos bacterianos e os

seus respectivos perfis de resistência antimicrobiana em UTIs (unidades de terapia

intensiva) da Europa (França, Itália e Alemanha), do Canadá e dos Estados Unidos

da América, no período de 2000 a 2002. A suceptibilidade à ceftazidima em E. coli

foi de 94,7%, 95,3%, 97,7%, 97,9% e 98,8% nas amostras obtidas na Itália, Estados

Unidos da América, Canadá, Alemanha e França, respectivamente. Nas amostras de

K. pneumoniae, a susceptibilidade a este antimicrobiano foi de: 69,8%, 88,5%,

5

90,0%, 92,5% e 97,5%, na Itália, nos Estados Unidos da América, na Alemanha, na

França e no Canadá, respectivamente (Jones et al., 2004).

Por outro lado, dados do Projeto Norte Americano de Epidemiologia de

Resistência Antimicrobiana em Cuidados Intensivos (ICARE) e do Componente de

Resistência e de Uso de Antimicrobiano do Sistema de Vigilância de Infecções

Nosocomiais (NNIS) relativos aos anos de 1998 – 2002 mostram dados alarmantes.

Bactérias Gram-positivas resistentes estão em terceiro lugar em freqüência, P.

aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas estão em quarto lugar e amostras de

Enterobacter spp resistentes às cefalosporinas de terceira geração estão em quinto

lugar em ocorrência como patógenos mais comuns em pacientes em UTI (National

Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from

January 1992 to June 2002, issued August 2002, 2002).

Em um estudo que avaliou a produção de ESBL entre amostras de K.

pneumoniae de várias regiões do mundo no período de 1997 a 1999, como parte do

projeto SENTRY, foi observado um percentual de 45% do fenótipo ESBL na América

Latina, seguido por 25% na região do Pacífico Ocidental, 23% na Europa, 8% nos

Estados Unidos da América e 5% no Canadá (Winokur et al., 2001). De tal forma,

ficou claro que a produção de ESBL está mundialmente distribuída, mas a sua

prevalência é maior em certas regiões geográficas.

Outro importante problema entre as espécies de Enterobacteriaceae, como

E. cloacae, C. freundii e outras espécies é a resistência mediada por uma

cefalosporinase desreprimida (Knothe et al., 1983). São beta-lactamases codificadas

no cromossomo, induzíveis, conhecidas como tipo AmpC, do grupo I de Bush. A

maioria das espécies de Enterobacteriaceae produz uma AmpC, entretanto, algumas

espécies, como C. freundii, E. cloacae, S. marcescens e Proteus mirabilis (grupo

6

“CESP”) podem produzir grandes quantidades destas enzimas se tornando assim

resistentes às cefalosporinas de terceira geração, penicilinas de amplo espectro e

monobactâmicos (Coudron et al., 2003; Sader et al., 2004).

Além da resistência aos beta-lactâmicos, espécies da família

Enterobacteriaceae têm apresentado elevadas taxas de resistência à maioria dos

agentes antimicrobianos, incluindo aminoglicosídeos e fluoroquinolonas (Paterson et

al., 2000; Jones et al., 2004; Sader et al., 2004).

1.2 Evolução da resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos em

enterobactérias

Os antimicrobianos de escolha para tratamento de infecções por membros

da família Enterobacteriaceae são as sulfonamidas, aminopenicilinas, cefalosporinas

de primeira geração e os aminoglicosídeos. Porém, atualmente, como descrito na

seção anterior, os bacilos Gram-negativos são amplamente resistentes a estes

antimicrobianos, em ambientes intra e extra-hospitalares (Goldstein et al., 1986;

Jacoby e Archer, 1991).

A resistência antimicrobiana entre bactérias causadoras de infecções

humanas era pouco freqüente no início da era da antibioticoterapia (Tavares, 2002).

Com a introdução dos antimicrobianos na prática clínica na década de 50, e

posteriormente, a partir de 1960, com o surgimento dos novos antibióticos beta-

lactâmicos, houve importante expansão do problema da resistência. O aumento na

prevalência da resistência antimicrobiana entre Enterobacteriaceae está

7

freqüentemente relacionado ao uso excessivo ou disseminado de um antimicrobiano

(Jacoby e Archer, 1991).

A resistência aos antimicrobianos é um fenômeno genético, relacionado à

existência de genes contidos no microrganismo que codificam diferentes

mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas. A resistência pode ser

natural, quando faz parte do código genético original do microrganismo, ou

adquirida, quando os genes de resistência são a ele incorporados (Tavares, 2002).

No presente estudo, interessa-nos discutir a resistência antimicrobiana adquirida na

família Enterobacteriaceae.

Nesta família, os mecanismos de resistência aos antimicrobianos incluem a

produção de enzimas que inativam ou modificam a droga, a diminuição da

permeabilidade à droga e alterações nos sítios receptores dos antimicrobianos

(Black et al., 2004).

Os antimicrobianos beta-lactâmicos são amplamente utilizados na terapia de

infecções por membros da família Enterobacteriaceae e eles agem bloqueando a

atividade das transpeptidases presentes na membrana celular bacteriana através da

ligação às proteínas que ligam penicilinas (PBP), impedindo assim o alongamento da

cadeia glicopeptídica durante a síntese da parede celular (Chambers, 2005). Em

bactérias Gram-negativas, a resistência a esta classe de antimicrobianos é mais

freqüentemente ocasionada pela produção de beta-lactamases, que são enzimas

que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico, impossibilitando assim a sua

atividade antimicrobiana (Livermore, 1995). Outros mecanismos de resistência aos

beta-lactâmicos menos freqüentemente observados são alterações das proteínas da

membrana externa, dificultando a difusão dos antimicrobianos, e a atividade de

efluxo, que reduzem a quantidade do antimicrobiano no interior da bactéria.

8

Mutações nos genes que codificam PBPs também são observadas, resultando em

uma afinidade reduzida para os beta-lactâmicos (Nikaido, 1989; Tavares, 2002;

Livermore, 2003).

As beta-lactamases podem estar localizadas em plasmídeos ou no

cromossomo bacteriano. Nas bactérias Gram-negativas, essas enzimas são

liberadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores concentrações e

agirem, assim, de modo mais eficaz sobre os beta-lactâmicos que porventura aí se

encontrem (Bush et al., 1995). A capacidade ou não da beta-lactamase conferir

resistência aos antimicrobianos irá depender da quantidade da enzima produzida, do

seu poder de hidrólise sobre o antimicrobiano em questão e da velocidade com que

o beta-lactâmico penetra através da membrana celular externa (Livermore, 1995).

Com a evolução dos antimicrobianos, surgiram muitas variantes de beta-lactamases

com diferentes capacidades hidrolíticas. Na classificação mais atual, as beta-

lactamases são separadas em quatro classes moleculares: A, B, C e D, conforme a

homologia entre as seqüências de nucleotídeos dos genes que as codificam (Bush

et al., 1995; Medeiros, 1997). As beta-lactamases de classe A compreendem uma

grande categoria, incluindo os tipos TEM e SHV, e apresentam hidrólise preferencial

de penicilinas, cefalosporinas e oximino-beta-lactâmicos, sendo a maioria mediada

por plasmídeos (Payne et al., 1989; Medeiros, 1997). As beta-lactamases de classe

B são as metalo-beta-lactamases, que hidrolisam um amplo espectro de substratos,

incluindo os carbapenêmicos (Medeiros, 1997; Rasmussen e Bush, 1997). As beta-

lactamases da classe C incluem 32 cefalosporinases, sendo a maioria codificada no

cromossomo bacteriano. Estas beta-lactamases incluem aquela determinada pelo

gene cromossômico ampC da amostra E. coli K-12. Enzimas semelhantes àquela

codificada por ampC foram descritas sob a denominação genérica de “beta-

9

lactamase do tipo AmpC” (Lampe et al., 1982; Livermore, 1995; Medeiros, 1997). As

beta-lactamases da classe D são compostas pelas enzimas do tipo OXA que são

capazes de hidrolizar a oxacilina (Medeiros, 1997).

A evolução da resistência bacteriana aos antimicrobianos acompanhou as

eras de surgimento dos antibióticos (Medeiros, 1997). A pressão seletiva exercida

pelo uso excessivo dos beta-lactâmicos no tratamento de pacientes tem selecionado

progressivamente novas variantes de beta-lactamases (Harbarth et al., 2001).

Com o uso disseminado dos antimicrobianos beta-lactâmicos iniciado na

década de 60, incluindo o uso da meticilina, ampicilina e cefalosporinas de primeira

geração, foi identificada, em 1963, em Atenas, uma amostra de E. coli produtora de

uma beta-lactamase denominada TEM-1 (Medeiros, 1997). Posteriormente,

diferentes beta-lactamases mediadas por plasmídeos com diversas especificidades

de substratos se disseminaram entre amostras clínicas da família

Enterobacteriaceae e pseudomonas, particularmente em hospitais (Philippon et al.,

1994; Black et al., 2004). Em torno do ano de 1970, bacilos Gram-negativos como K.

pneumoniae, Serratia marcescens e Acinetobacter spp se tornaram importantes

agentes de infecções nosocomiais (Medeiros, 1997). Em 1978, a cefoxitina foi

aprovada para uso clínico nos Estados Unidos. Naquele momento, foi observado

que esta droga era resistente à hidrólise por todas as beta-lactamases conhecidas

mediadas por plasmídeos, entretranto, era prontamente inativada por uma beta-

lactamase cromossômica da classe C (Sanders e Sanders, 1979; Medeiros, 1997).

Posteriormente, ficaram disponíveis para uso clínico as oxiimino-

cefalosporinas. Inicialmente foi disponibilizada a cefuroxima, que era mais estável

frente às cefalosporinases C, e em seguida cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e

cefepima. Estas drogas foram mundialmente utilizadas para tratamento de infecções

10

graves por bacilos Gram-negativos desde 1980. De forma não surpreendente, a

resistência a estes beta-lactâmicos por meio de beta-lactamases de espectro

estendido surgiu rapidamente (Naumovski et al., 1992; Bradford, 2001). Em 1983, na

Alemanha, foi descoberta em amostras clínicas de Klebsiella spp resistentes às

oxiimino-cefalosporinas, uma nova variante de beta-lactamase denominada de

ESBL, que surgiu a partir da evolução das beta-lactamases do tipo TEM e SHV,

secundária a mutações, e com a capacidade de hidrolizar as oxiimino-cefalosporinas

e os monobactâmicos (Knothe et al., 1983; Jacoby e Medeiros, 1991) Atualmente, as

ESBL são observadas em todas as espécies de Enterobacteriaceae. No entanto,

são mais freqüentemente encontradas em amostras de Klebsiella spp e E. coli. Até

os dias atuais já foram descritas cerca de 200 diferentes ESBL

(http://www.lahey.org/studies).

Com a evolução dessas enzimas surgiram outros tipos de beta-lactamases

de espectro estendido em várias regiões do mundo, designadas, por exemplo, de

CTX-M, OXA, PER-1 (De Champs et al., 2000; Bradford, 2001; Baraniak et al., 2002;

Bonnet, 2004).

Bonnet e colaboradores detectaram em amostras clínicas do Rio de Janeiro

um novo gene CTX-M, designado CTX-M-8, que apresentou 80 a 88% de identidade

com outras variantes de CTX-M previamente identificadas. Posteriormente a variante

CTX-M-16 foi identificada na mesma cidade (Bonnet et al., 2000b; Bonnet et al.,

2001). Além disso, estes mesmos autores descreveram um novo grupo de ESBL,

denominado BES (do inglês Brazilian Extended-Spectrum beta-lactamase), entre

amostras daquela cidade (Bonnet et al., 2000a).

Em 1985, surgiram para uso clínico os carbapenêmicos, e em 1984, o

primeiro inibidor de beta-lactamases, o ácido clavulânico (Medeiros, 1997).

11

Porém, antes mesmo do lançamento dos carbapenêmicos para uso

comercial, foram detectadas amostras de algumas espécies da família

Enterobacteriaceae resistentes ao imipenem. Em Londres, em 1984, foi isolado na

bile de um paciente da Califórnia, uma amostra de E. cloacae resistente ao

imipenem e aminoglicosídeos, resistência esta, secundária à produção de uma

enzima do tipo carbapenemase designada IMI-1. Em 1990, em Paris, foi identificado

de um paciente com um abscesso subcutâneo, uma amostra de E. cloacae

produtora de uma beta-lactamase de classe A com atividade hidrolítica sobre o

imipenem, designada Nmc-A. Ambas, IMI-1 e NmcA são codificadas por genes

cromossômicos (Nordmann e Poirel, 2002). Em 1998 emergiu no Japão uma metalo-

beta-lactamase codificada em plasmídeos em uma amostra clínica de S.

marcescens, designada IMP-1 (Nordmann e Poirel, 2002). Estas metalo-beta-

lactamases se disseminaram principalmente em amostras de Pseudomonas

aeruginosa e Acinetobacter spp. Porém em 2004, um outro problema ainda surgiu:

os primeiros casos de amostras de Enterobacteriaceae produtoras dessas enzimas

foram detectadas no Brasil (Lincopan et al., 2005).

A partir de 1988, têm sido identificados plasmídeos que carreiam genes que

codificam beta-lactamases da classe C. A seqüência de nucleotídeos do gene de

uma dessas enzimas, denominada MIR-1, apresentou 90% de homologia com a

beta-lactamase AmpC de E. cloacae (Papanicolaou et al., 1990). Posteriormente,

houve disseminação de genes plasmidiais codificando beta-lactamases da classe C

para vários continentes (Philippon et al., 2002).

12

1.3 Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às

oxiimino-cefalosporinas

Um dos métodos mais utilizados para estudar fatores de risco para aquisição

de microrganismos resistentes a antibióticos é o estudo do tipo caso-controle

(Paterson, 2002). Tais estudos têm sido realizados com metodologias variadas que

podem levar a estimativas tendenciosas de antibióticos como fatores de risco (Harris

et al., 2001). Não são muitas as publicações sobre os padrões metodológicos para a

realização de estudos caso-controle que analisem antibióticos como fatores de risco

para aquisição de microrganismos resistentes (Harris et al., 2001). Porém, segundo

alguns autores, na elaboração deste tipo de estudo é necessário o cumprimento de

algumas etapas (Harris et al., 2001; Paterson, 2002), conforme descrito a seguir.

1.3.1 Seleção dos pacientes-caso

Segundo Paterson, os pacientes-caso ideais seriam aqueles pacientes

identificados como portadores de bactérias multiresistentes por meio de vigilância

microbiológica prospectiva. Quando são incluídos como caso somente os pacientes

com bactérias multirresistentes identificados sem coleta de culturas de vigilância

para avaliar sistematicamente a presença de colonização, há o risco de que

pacientes-caso sejam incluídos no grupo dos pacientes-controle. Já é descrito que

para cada paciente colonizado por uma bactéria multirresistente, surgem outros dois

a cinco pacientes colonizados (Paterson, 2002).

1.3.2 Seleção dos pacientes-controle

Recomenda-se que os pacientes-controle sejam selecionados da mesma

população fonte dos pacientes-caso. A estimativa do risco relativo, ou melhor, da

13

razão de chances em um estudo do tipo caso-controle se baseia na comparação da

freqüência de exposição dos pacientes-caso e pacientes-controle a essa variável. Se

os pacientes-controle são selecionados de maneira que sua freqüência de exposição

não é representativa da população base, o risco relativo estimado, ou a razão de

chance, podem ser errôneos. Em grande parte dos estudos publicados, os grupos

controle são compostos de pacientes com infecção por microrganismos susceptíveis

ao antibiótico de interesse (Harris et al., 2001). Porém, na maioria dos estudos

envolvendo pacientes hospitalizados, a pergunta a ser respondida é: “Quais são os

fatores de risco para aquisição de patógenos resistentes na população de pacientes

hospitalizados?” Sendo assim, objetivando responder à pergunta, os pacientes com

a forma susceptível do microrganismo de interesse não irão refletir a população fonte

adequadamente, representando apenas uma pequena proporção desta população.

Outro possível viés na seleção do paciente-controle está relacionado à chance de

que seja superestimado o risco da exposição a um determinado antibiótico que é

ativo contra o microrganismo susceptível, mas não o é contra o microrganismo

resistente. Tal fato pode ocorrer porque o tratamento com um antibiótico ativo

comumente inibe o crescimento dos microrganismos susceptíveis a este antibiótico,

fazendo com que a exposição seja menos freqüente entre os pacientes com

microrganismos susceptíveis do que entre os pacientes da população base (Harris et

al., 2002a). Segundo Harris e colaboradores os pacientes-controle ideais para

patógenos adquiridos no hospital são constituídos pela coorte de pacientes

hospitalizados.

1.3.3 Ajuste para período de risco

Outra importante variável de confusão nos estudos do tipo caso-controle é o

14

tempo de risco, que compreende o intervalo entre a admissão do paciente no

hospital e a detecção do microrganismo resistente na cultura. Este período de risco

está diretamente relacionado com a chance do paciente ser exposto a antibióticos e

se tornar colonizado ou infectado pelo microrganismo resistente.

1.3.4 Ajuste para gravidade da doença de base

Dependendo da condição subjacente e da presença de comorbidades, os

pacientes estarão mais susceptíveis a receber antibioticoterapia durante a

hospitalização. Por isso seria importante selecionar pacientes-controle com doenças

de base semelhantes àquelas dos pacientes-caso (Wiener et al., 1999).

Inúmeros fatores podem estar envolvidos na aquisição de microrganismos

resistentes a antimicrobianos, como o uso intenso de um antimicrobiano, a

contaminação ambiental e de soluções e equipamentos hospitalares com cepas

epidêmicas, a transmissão cruzada das cepas através das mãos de membros da

equipe de saúde, o tempo prolongado de internação hospitalar, a exposição a

procedimentos invasivos e a maior gravidade da doença de base (Dorsey et al.,

2000; Livermore, 2003). A aquisição de bactérias multirresistentes representa a

combinação da pressão de seleção exercida pelo uso de antibióticos e da

transferência horizontal de microrganismos entre pacientes, geralmente por meio

das mãos dos profissionais de saúde e algumas vezes, via objetos inanimados

(Paterson, 2002). Freqüentemente, nos estudos que avaliam fatores de risco para

aquisição de bactérias resistentes, esses dois modos de aquisição são analisados

em conjunto. Este tipo de abordagem pode levar a conclusões errôneas, porque a

pressão seletiva pelo uso de um antimicrobiano pode exercer um papel menor

naqueles pacientes que adquiriram o microrganismo resistente por transferência

15

horizontal. No entanto, alguns autores sugerem que o uso de um determinado

antimicrobiano pode aumentar a densidade de colonização pelo microrganismo

resistente e com isso contribuir para aumentar a ocorrência de transferência

horizontal (Donskey et al., 2000).

Na maioria das vezes, a colonização por bactérias resistentes antecede à

infecção. A colonização por enterobactéria resistententes às oxiimino-cefalosporinas

(EnR) tem sido identificada, em vários estudos, como um importante fator de risco

para o desenvolvimento de infecção por este patógeno em pacientes hospitalizados

(Pena et al., 1998; Pessoa-Silva et al., 2002). Como anteriormente descrito, os

reservatórios primários de Enterobacteriaceae são a água, o solo e o TGI de

humanos e animais (Donnenberg, 2005). No entanto, alguns fatores estão

relacionados com o aumento da colonização orofaríngea e gastrointestinal por EnR

em pacientes hospitalizados. A colonização orofaríngea por EnR é incomum em

pessoas saudáveis, mas é freqüente em pacientes hospitalizados (Johanson et al.,

1969; Black et al., 2004). Esta colonização está associada com a gravidade da

doença de base, com a pressão seletiva exercida pelo uso de antimicrobianos, com

a entubação orotraqueal e ventilação mecânica e com o suporte nutricional com

dieta enteral (Bonten et al., 1995; Bonten et al., 1996b; Garrouste-Orgeas et al.,

1997; Cardenosa Cendrero et al., 1999). Uma das hipóteses para esta aumentada

colonização orofaríngea é a perda da fibronectina (uma glicoproteína que está

presente nas células epiteliais orais e que facilitam a aderência de bactérias gram

positivas), deixando sítios de ligação celular livres e com isso aumentando a taxa de

colonização por bastonetes gram negativos. Uma hipótese para esta perda é que a

secreção de protease salivar, que degrada a fibronectina, está aumentada em

pacientes críticos (Woods et al., 1981).

16

O estômago normalmente não é colonizado. Porém, em pacientes graves, a

colonização gástrica ocorre freqüentemente. A colonização gástrica está associada

ao aumento do pH gástrico acima de quatro (Bonten et al., 1995; Bonten et al.,

1996a). Fatores do hospedeiro têm sido associados à colonização gástrica, como

idade avançada, desnutrição, acloridria, peristalse gástrica lenta e refluxo

gastroduodenal, tratamento com antiácidos e bloqueadores dos receptores de

histamina do tipo dois. Em um estudo que incluiu pacientes em uma UTI, recebendo

nutrição enteral, 20 a 40% dos pacientes estavam com colonização gástrica quando

a nutrição enteral foi iniciada, e a taxa de colonização aumentou para 80% após uma

semana. A colonização orofaríngea e gástrica com bastonetes gram negativos têm

sido colocada como importante fator de risco para infecção do trato respiratório

inferior (Bonten et al., 1996b; Garrouste-Orgeas et al., 1997). Porém, tal hipótese

tem sido bastante pesquisada, e vários estudos falharam em demonstrar um papel

importante da colonização gástrica na patogênese de pneumonia associada à

ventilação mecânica. A patogênese da pneumonia nosocomial envolve a aspiração

de conteúdo da orofaringe ou a inoculação de material contaminado diretamente no

tubo endotraqueal. Assim, a duração da ventilação mecânica e a colonização da

orofaringe com enterobactérias são consideradas importantes fatores de risco para

pneumonia (Garrouste-Orgeas et al., 1997; Mukhopadhyay et al., 2003).

Em contraste à colonização gástrica e orofaríngea, a colonização intestinal

por enterobactérias é universal em pessoas saudáveis e em pacientes

hospitalizados. No entanto, a densidade de colonização aumenta com a duração da

hospitalização. A colonização do TGI tem sido descrita como fonte de K.

pneumoniae multiresistentes em surtos hospitalares ocorridos em UTI (Pessoa-Silva

et al., 2002).

17

Outro reservatório de EnR entre pacientes hospitalizados é o trato urinário.

Fatores relacionados à aquisição de infecção do trato urinário nestes pacientes

estão mais freqüentemente associados com o hospedeiro e com a presença de

dispositivos invasivos, sendo o cateter vesical o mais importante (Warren, 1997).

Alguns estudos identificaram a presença do cateter vesical como um fator de

risco independente para colonização por EnR e para infecção cruzada, via mãos dos

profissionais de saúde (Pena et al., 1997)

Em relação à infecção de ferida cirúrgica, o microrganismo causal varia com

o tipo de cirurgia realizada. A presença de EnR em infecções cirúrgicas tem sido

também associada com a contaminação extrínseca de dispositivos e soluções

usados no período perioperatório (Pegues et al., 1991).

As bacteremias por EnR podem ser secundárias a infecção do trato urinário,

infecção do trato respiratório e infecção do TGI e associada à cateteres venosos ou

arteriais.

Como outra via de transmissão de EnR, vários membros da família

Enterobacteriaceae têm propensão para certos ambientes e reservatórios. Como

exemplo, Serratia spp e Enterobacter spp já foram encontrados contaminando água

destilada, humidificadores e fluidos para infusão em ambientes hospitalares (Pegues

et al., 1991; Wang et al., 1991).

Vários fatores já foram descritos como de risco para a ocorrência de

infecções por EnR. A descrição dos fatores mais freqüentemente encontrados está

na tabela 2.

Na tabela 3, estão descritos alguns fatores de risco para aquisição de EnR

entre pacientes na comunidade e em casas de apoio.

18

Tabela 2 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias resistentes

ás oxiimino-cefalosporinas em pacientes hospitalizados.

Fator de risco Tratamento estatístico Referência

OCORRÊNCIA EM SURTO

INFECÇÃO OU COLONIZAÇÃO CEF3, AMG Cirurgia abdominal de emergência CVU, CAT, tempo de hospitalização Hospitalização em CTI, cateter de drenagem biliar, CVU, cateter arterial ATB, CEF INFECÇÃO Hospitalização em CTI Tempo de hospitalização, estado nutricional, nível de dependência Colonização intestinal por KpESBL Colonização intestinal por KpESBL CVC, casa de apoio Duração da terapia com ATB

AMAMAU

AU

AM

AMAMAMAMAM

Asensio et al. 2000Champs et al. 1991

Lucet et al. 1996

Pena et al, 2001

Al-Rabea et al. 1998

Mangeney et al. 1995Peña et al. 1998

Pessoa da Silva e cols 2002*Schiappa et al, 1996

Launtenbach et al, 2001

OCORRÊNCIA ENDÊMICA INFECÇÃO OU COLONIZAÇÃO Cirurgia recente CEF3 COLONIZAÇÃO Duração CVU, VM INFECÇÃO Tempo de internção em CTI TIN, NET, nível de dependência CEF3 Doença de base, ATB, CEF3 TQT, CEF3 CEF IMP, CEF, VC, PIP/TAZ, tempo de hospitalização >6 dias, hospitalização em CTI CEF, número de antibióticos

AUAM

AM

AUAUAUAMAMAMAM

AM

Arpin e cols., 2000Kaye et al., 2001

Peña et al., 1997

Garroust-Orgeas et al., 1996Mangeney et al., 2000

Chow et al., 1991Kim et al., 2002Lin et al., 2003

Paterson et al., 2004Kim et al., 2003

Lee et al, 2002

CEF3: Uso de cefalosporinas de 3° geração, AMG: Uso de aminoglicosídeos, AM: Análise multivariada , AU: Análise univariada, CVU: Cateterismo de vias urinárias, CAT: cateter arterial, UTI: unidade de terapia intensiva, ATB: antibiótico , CEF: Uso de cefalosporinas, KpESBL: klebsiela pneumoniae CVC: cateter venoso central, VM: Ventilação mecânica, TIN: tempo de internação, NE: nutrição enteral, TQT: traqueostomia, IMP: imipenem, VC: vancomicina, PIP/TAZ: piperacilina com tazobactam, * estudo em neonatos

19

Tabela 3 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias resistentes a

oxiimino-cefalosporinas na comunidade e em casas de apoio.

Fatores de risco

Referências

COLONIZAÇÃO EM CASAS DE APOIO Maior nível de dependência de cuidados de enfermagem, úlceras de decúbito, uso de ciprofloxacina e cotrimoxazol, infecção prévia por K. pneumoniae INFECÇÃO NA COMUNIDADE Hospitalização e uso de antibiótico nos três meses antecedendo a infecção, idade >60 anos, sexo masculino, uso prévio de cefalosporinas de terceira geração, cefalosporinas de segunda geração, quinolonas e penicilinas.

Wiener et al, 1999*

Colodner et al, 2004* * estudos empregando análise multivariada, avaliando situações endêmicas.

De acordo com os dados da vigilância microbiológica coletados pela equipe

da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) do Hospital Universitário

Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),

no período de 1998 a 2002 houve um aumento significativo do número de infecções

hospitalares por amostras de EnR em diversos setores do hospital.

Na figura 1, encontra-se a representação gráfica do número de casos de

EnR e de outros patógenos multirresistentes por 1.000 pacientes-dia, no HUCFF,

entre os anos de 1998 e 2002. Na figura 2, são destacados os dados

correspondentes às amostras das principais espécies de enterobactérias

20

consideradas multirresistentes pelos membros da equipe da CCIH do HUCFF

(amostras EnR).

Esses dados denotam o destaque das enterobactérias multirresistentes

como importantes agentes de infecção hospitalar no HUCFF. O presente estudo foi

planejado com o objetivo de se adquirir melhor entendimento de aspectos

epidemiológicos da aquisição destas enterobactérias nos diversos setores do

HUCFF.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Enterobactérias I EnterobactériasII

P. aeruginosa P. MMult Acinetobacter sp MRSAcaso

s de

MD

R/1

000

paci

ente

dia

1998 1999 2000

2001 2002

Enterobactérias I : K. pneumoniae; E. coli; Proteus mirabilis .Enterobactérias II : Enterobacter sp; Citrobacter sp; Serratia marcescens ; PMMult: P. aeuriginosa só sensível a um antibiótico.MRSA : Staphyococcus aureus resistentes à meticilina.

Figura 1 Incidência de amostras bacterianas multirresistentes no HUCFF, janeiro de

1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002)

21

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

K. pne

umon

iae

E. coli

P. mira

bilis

E. cloa

cae

E. aero

gene

s

S. marc

esce

ns

P. stua

rtii

M. morg

annii

C. dive

rsus

C. freu

ndii

caso

s no

vos

/100

0 pa

cien

tes-

dia

1998 1999 2000 2001 2002

Figura 2 Incidência de amostras das principais espécies de enterobactérias com

resistência às cefalosporinas de terceira geração, no HUCFF, janeiro de

1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002).

22

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Avaliar potenciais fatores de risco para infecção por enterobactérias

multirresistentes em pacientes hospitalizados no HUCFF no período de março a

outubro de 2001.

2.2 Objetivo secundário

Descrever a distribuição temporal e geográfica de casos de enterobactérias

multirresistentes responsáveis por infecção nos pacientes hospitalizados no HUCFF

23

3 POPULAÇÃO E MÉTODOS

3.1 Ambiente do estudo

O HUCFF é um hospital universitário terciário que conta com 511 (83,8%)

leitos ativos, sendo 297 leitos de especialidades clínicas, 173 de especialidades

cirúrgicas e 41 de terapia intensiva, com aproximadamente 1200 admissões por

mês. Na tabela 4 está apresentada a distribuição dos leitos do hospital por

especialidade.

3.2 Desenho do estudo

Para a análise de fatores de risco para infecção por enterobactérias

multirresistentes foi realizado um estudo do tipo caso-controle pareado, onde

incluindo dois controles para cada caso. A descrição da distribuição de variáveis em

casos e controles incluiu: dados demográficos, doença de base, setores de

internação hospitalar, uso prévio de antimicrobianos, alimentação parenteral ou

enteral, dispositivos e procedimentos invasivos.

3.2.1 Definições

Período do estudo

24

De 1 de março a 31 de outubro de 2001

População em estudo

Pacientes com pelo menos 72 horas de internação no HUCFF, preenchendo

os critérios de inclusão como pacientes-caso ou controle.

Definição de EnR

Amostras de enterobactérias apresentando resistência às oxiimino-

cefalosporinas detectada em teste de susceptibilidade antimicrobiano (sistema

Vitek).

Critérios de inclusão como pacientes-caso

Foram considerados pacientes-caso aqueles que apresentaram isolamento

de EnR em espécime clínico representando infecção sintomática após 72 horas de

admissão hospitalar no período do estudo. Para efeito de análise de fatores de risco

apenas o primeiro episódio de infecção por EnR foi considerado. Para seleção

desses pacientes, foram utilizados os dados da vigilância microbiológica coletados

pela equipe do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do HUCFF e os dados do

relatório do Sistema Vitek de identificação bacteriana do laboratório de bacteriologia

do HUCFF, impresso diariamente.

Critérios de inclusão como pacientes-controle

Como pacientes-controle foram incluídos os pacientes internados no HUCFF

durante o período do estudo, pareando com o setor de aquisição de infecção e o

período de risco. Foi considerado provável setor de aquisição aquele em que o

paciente–caso estava internado durante pelo menos 72 horas antes do diagnóstico

25

da infecção por EnR. Definimos como "período de risco" o espaço de tempo

compreendido entre a data de admissão e a data do diagnóstico de infecção por

EnR no paciente caso correspondente, conforme ilustramos no esquema abaixo:

Data de admissão Data de Diagnóstico da infecção

Caso |-------------------------------|--------------- Alta ou óbito

Controle |-------------------------------|--------------- Alta ou óbito

Período de Risco

A seleção dos pacientes-controle foi feita de maneira aleatória consultando o

registro informatizado de pacientes internados no HUCFF e por consulta ao livro de

registro de pacientes admitidos nas unidades intensivas durante o período do

estudo, selecionando cada controle por setor onde foi feito o diagnóstico da infecção

por EnR do paciente-caso correspondente.

Critérios de exclusão

Pacientes com infecção de origem comunitária, ambulatorial ou de outro

hospital

Quando a identificação de EnR de qualquer espécime clínico

representasse colonização ou infecção do trato urinário assintomática.

Pacientes menores de 12 anos de idade.

Pacientes com história prévia de infecção por EnR, mesmo que fora do

período do estudo.

26

Critério de exclusão apenas dos pacientes-controle

Pacientes com diagnóstico de infecção sem germe identificado durante o

período de risco avaliado.

3.2.2 Dados coletados dos pacientes

Os dados a seguir foram obtidos a partir dos prontuários e registrados em

ficha própria (Anexo 1)

Dados demográficos: sexo, idade, procedência e setor de internação

hospitalar.

Diagnóstico da principal doença de base

Datas: internação hospitalar, coleta do espécime clínico, alta hospitalar,

óbito ou transferência para outra instituição

Uso de antimicrobianos durante o período de risco, incluindo datas de

início e fim.

Procedimentos invasivos realizados durante o período de risco, tais como

cirurgia, inserção de cateter venoso central, cateter vesical, cateter

arterial periférico, cateter de artéria pulmonar, cateter nasogástrico,

drenos, entubação orotraqueal, traqueostomia, ostomias, balão intra-

aórtico, cateter urinário e ventilação mecânica, com registro de datas de

início e fim.

Diagnóstico de infecção associada aos cuidados de saúde de acordo com

os critérios propostos por especialistas dos “Centers for Disease Control

and Prevention” (Garner et al., 1988)

Evolução: alta, óbito, transferência.

Os dados foram armazenados em um banco de dados no programa Access

2000, construído para este estudo.

27

3.3 Procedimentos microbiológicos

A identificação das amostras e a susceptibilidade aos antimicrobianos,

incluindo a detecção da produção de ESBL, foram avaliadas no laboratório de

microbiologia do HUCFF através do sistema Vitek (bioMérieux, EUA) utilizando-se os

cartões GNI e GNS-650, respectivamente. A susceptibilidade foi avaliada para os

antimicrobianos amicacina, cefepima, ciprofloxacina, cotrimoxazol e piperacilina–

tazobactam. Para a classificação das amostras como EnR foi observado o resultado

de susceptibildiade à ceftazidima, ceftriaxona, cefotaxima e aztreonam e a produção

de ESBL.

Aspectos éticos

No presente estudo, as amostras de materiais clínicos foram coletados

conforme rotina própria de cada setor, não havendo nenhuma interferência nas

coletas e no tratamento destes pacientes. Por ser um estudo retrospectivo,

solicitamos isenção do TCLE, que foi autorizado.

O sigilo dos dados obtidos foi mantido, sendo divulgado apenas o conjunto

dos resultados, resguardando-se a individualidade dos pacientes participantes.

Este estudo foi submetido à avaliação pelo Comitê de Ética do HUCFF-UFRJ e

aprovado pelo mesmo.

28

4 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Para a análise de fatores de risco, pacientes-caso e controle foram

comparados em análises para dados pareados, tanto na análise univariada como na

multivariada. As variáveis foram comparadas por regressão logística condicional.

Todas as variáveis para as quais o valor de p obtido na análise univariada foi menor

ou igual a 0,25 foram incluídas no modelo da análise multivariada. Foi realizado o

procedimento “backward”, ou seja, começando o modelo com todas as variáveis,

sendo mantido no modelo final apenas as variáveis com nível de significância

estatística (p<0,05).

As seguintes exposições durante o período de risco em pacientes-caso e

controle foram avaliadas como variáveis explicativas: antibióticos utilizados por pelo

menos 3 dias, exposição a cateter venoso central de curta permanência, cateter

venoso central para hemodiálise, cateter arterial periférico, tubo orotraqueal,

ventilação mecânica, cateter nasogástrico, cateter urinário, nutrição enteral, nutrição

enteral por pelo menos 7 dias, nutrição parenteral e cirurgia.

Todos os cálculos estatísticos foram feitos no programa Stata, versão 8.0.

Foi considerada significância estatística um valor de p menor ou igual a 0,05.

29

Tabela 4 Distribuição dos leitos do hospital por especialidade

Setor Andar Especialidade Leitos ativos N (%)

5C 5 Dermatologia 14 (2,7)

5C/D 5 Infectologia 34 (6,6)

8C 8 Cardiologia/ Cirurgia cardíaca 30 (5,8)

9A 9 Nefrologia 29 (5,6)

9B 9 Reumatologia/ Gastroenterologia 22 (4,3)

9C/ D 9 Clínica médica 67 (13,1)

10B 10 Oftalmologia/ Otorrinolaringologia/ Cirurgia

plástica 22 (4,3)

10C 10 Neurocirurgia/ Cirurgia Vascular 32 (6,2)

10D 10 Ortopedia 26 (5,0)

10F 10 Hematologia 14 (2,7)

11A 11 Cirurgia torácica/ Pneumologia / Cadeiras 64 (12,5)

11B/C 11 Cirurgia geral/ Urologia/ Ginecologia/ Proctologia 89 (17,4)

11B 11 Unidade intermediária 4 (0,7)

7F- 9R 7/9 Convênios 27 (5,2)

7F- 8C - 13C 7/8/13 Unidades de terapia intensiva geral e cirúrgica,

unidade coronariana, pós-operatório de cirurgia

cardíaca

37 (7,2)

Total 511 (100%)

30

5 RESULTADOS

5.1 Identificação de casos de infecção

Foram avaliados para os critérios de caso de infecção por EnR de origem

nosocomial 104 pacientes atendidos no HUCFF que apresentaram identificação de

EnR em qualquer espécime clínico, durante o período do estudo.

Foram incluídos 51 pacientes com infecção por EnR de origem nosocomial,

e 53 pacientes apresentaram critérios de exclusão. A descrição dos critérios de

exclusão está apresentada na tabela 5.

Tabela 5 Distribuição, conforme critérios de exclusão para paciente-caso, de 53

pacientes avaliados no HUCFF atendidos no período de março a

outubro/2001


Número de pacientes (%)

Paciente ambulatorial

Infecção adquirida em outro hospital

Menos de 72 horas de internação

Isolamento de EnR representando colonização

Infecção do trato urinário assintomática

Total de exclusões

09 (16,98)

03 (5,66)

01 (1,88)

20 (37,73)

20 (37,73)

53 (100)

31

5.2 Aspectos demográficos dos pacientes-caso

Quanto ao sexo, 33 (64,7%) pacientes eram do sexo masculino e 18 (35%)

do sexo feminino, e a idade dos pacientes variou de 17 a 93 anos (média: 54,2 anos;

desvio padrão: 18,3 anos). Quanto à procedência, 42 (85%) pacientes vieram de

casa e 7 (14%) eram transferidos de outro hospital. Na tabela 6 está descrita a

distribuição do diagnóstico principal dos pacientes-caso na internação. Quanto à

evolução, 28 (54,9%) e 23 (45,1%) pacientes evoluíram para alta e óbito,

respectivamente. A duração da hospitalização entre os pacientes-caso variou de 8 a

126 dias (mediana de 45 dias).

Tabela 6 Distribuição do diagnóstico principal entre os pacientes-caso

Doença de base Número de pacientes-caso Percentual

Doenças Infecciosas 9 17,64

Neoplasias 9 17,64

Pneumopatias 6 11,76

Doenças Hepato-Biliares 6 11,76

Cardiopatias 5 9,80

Endocrinopatias 4 7,84

Doenças do Tubo Digestivo 3 5,88

Outras 3 5,88

Nefropatias 2 3,92

SIDA 1 1,96

Doenças Hematológicas 1 1,96

Doenças Neurológicas 1 1,96

Doenças Auto-Imunes 1 1,96

Total 51 100

32

5.3 Descrição das infecções

A distribuição das 51 infecções por EnR segundo o agente etiológico e sítio

de infecção está apresentada na tabela 7. Foram incluídas 51 infecções que

ocorreram em 51 pacientes, distribuídas, segundo o sítio de infecção, como, óssea

ou do espaço articular (2 osteomielites, 1 artrite séptica de quadril e 1 infecção de

prótese de quadril), da corrente sanguínea (4 bacteremias associadas a cateter

venoso central de curta permanência e 3 associadas a cateter venoso periférico), do

sistema gastrointestinal (2 colangites, 1 abscesso hepático e 1 peritonite

secundária), do trato respiratório (2 traqueobronquites), do pulmão (3 pneumonias

asssociadas à ventilação mecânica e 4 pneumonias não associadas à ventilação

mecânica), do sítio cirúrgico (3 peritonites, 2 pancreatites, 2 abscessos abdominais,

2 osteomielites, 1 infecção de prótese vascular e 1 do quadril, 1 infecção profunda

de ferida torácica e 1 fasciíte necrotizante) e 13 infecções do trato urinário

sintomáticas.

A descrição do provável setor de aquisição de cada episódio de infecção

está apresentada na tabela 8.

A susceptibilidade aos antimicrobianos está descrita na tabela 9. Foram

detectadas 27 (53%) cepas bacterianas produtoras de ESBL, correspondendo a

100% (12) das cepas de E. coli, 85% (11) das cepas de K. pneumoniae, 100% (3)

das cepas de P. mirabilis e 33% (1) das cepas de M. morganii.

33

Tabela 7 Descrição das infecções, segundo o agente etiológico e o sítio de infecção

Sítio de Infecção

MicrorganismoOssos/

Articulações Corrente Sanguíne

a Gastrointestinal Trato respiratório Pulmão Sítio cirúrgico Trato Urinário

TOTAL(%)

K .pneumoniae 1 3 0 1 1 1 6 13

E. coli 1 1 3 0 1 4 2 12

E. cloacae 0 0 1 0 4 4 2 11

S. marcescens 1 1 0 1 1 1 2 7

M. morganii 0 1 0 0 0 1 1 3

P. mirabilis 1 0 0 0 0 2 0 3

E. aerogenes 0 1 0 0 0 0 0 1

C. freundii 0 0 0 0 0 1 0 1

TOTAL(%) 4(7,8) 7(13,7) 4(7,8) 2(3,9) 7(13,7) 14(27,4) 13(25,4) 51(100)

34

Tabela 8 Descrição do setor de diagnóstico de EnR (setor que o paciente tenha ficado pelo menos 72 horas hospitalizado

imediatamente antes da identificação da infecção por EnR)

Número de infecções em cada setor Microganismo

5C 5F 8C 9A 9B 9C 9D 10A 10D 11A 11B 11C 11D ECI CTI UC UCC Total

K .pneumoniae 1 1 3 1 2 1 1 2 1 13

E .coli 1 1 1 3 1 2 3 12

E. cloacae 1 1 1 2 1 3 1 1 11

S. marcescens 1 1 2 3 7

P. mirabilis 3 3

M. morganii 2 1 3

C. freundii 1 1 Total :número (%) 2(4) 1(2) 1(2) 2(4) 2(4) 3(5,8) 5(9,8) 1(2) 6(12) 3(5,8) 4(8) 1(2) 2(4) 2(4) 10(19) 2(4) 4(8) 51

5C: doenças infecciosas, 8C: cirurgia cardíaca, 9A: nefrologia, 9B: clínica médica, 9C: emergência, 9D: clínica médica, 10A: gastroenterologia, 10D: ortopedia, 11A: pneumologia, 11B e 11C: cirurgia geral, 11D: urologia, ECI: enfermaria de cuidados intensivos, CTI: centro de terapia intensiva clínico e cirúrgico, UC: unidade coronariana, UCC: unidade de cirurgia cardíaca.

35

Tabela 9 Distribuição das amostras de EnR, conforme o perfil de susceptibilidade

antimicrobiana e quanto à produção de beta-lactamase de espectro

estendido

Perfil de susceptibilidade ao antimicrobiano indicado Microrganismo Amicacina Cipro SMX-TMP CPM Pip/Taz ESBL

S R R S S N M. morganii S R S NT NT P (n=3) S R R I S N S R R NT NT N S R R S R N S R NT S NT N R R R R R N E. cloacae S R R R NT N (n=11) S S R S R N S R R NT NT N R R NT S R N S R S S R N S R R R R N S S R R R N S R R R R P S R R R R P S S R R R P R R R R I P S R R R R P E. coli S R R R R P (n=12) R R R NT NT P S R R R R P S R R R R P S R R R R P S R R R R P S R R R R P NT R R NT NT P S R R R I P S R S R S P S R R S R P S NT R R R P K. pneumoniae R R R S R N (n= 13) S S R R I P S R R R R P

S R NT R I N R R R R R P S R R R R P NT S S NT NT P NT R R NT NT P

36

Microrganismo Amicacina Cipro SMX-TMP CPM Pip-taz ESBL S S R R S P P .mirabilis S R S R I P (n=3) S R R R S P R R R S R N R R R S R N R R R S R N S. marcescens R R S S R N (n=7) R S R S R N R S R R R N S S R S R N E. aerogenes S S S S R N n=1 C. freundii S S S S S N (n=1) Total – testado Número(%) Susc

49 36(73,4)

50 11(22)

49 8(16,3)

44 16(36,3)

42 6(14,2)

- -

Cipro: ciprofloxacina, SMX-TMP: cotrimoxazol, CPM: cefepima, Pip/Taz: piperacilina/tazobactam, ESBL: beta-lactamase de espectro estendido, P: positivo, N: negativo, NT: não testado, S: susceptível, R: resistente.

5.4 Análise de fatores de risco

5.4.1 Busca de controles

Foram avaliados para a inclusão como pacientes–controle 127 pacientes

internados no HUCFF durante o período do estudo. Cinquenta e três pacientes

apresentaram critérios de exclusão e 74 pacientes foram incluídos. Na busca de

paciente-controle não identificamos pacientes com período de risco semelhante para

7 pacientes-caso correspondentes, sendo estes, portanto não incluídos na análise. A

descrição da avaliação dos pacientes conforme os critérios de exclusão está

apresentada na tabela 10.

37

Tabela 10 Distribuição, conforme critérios de exclusão, de 127 pacientes

avaliados no HUCFF/UFRJ atendidos no período de março a

outubro/2001.


Número de pacientes (%)

Infecção sem agente identificado

Histórico prévio de infecção por EnR

Menor de 12 anos de idade

Exposição hospitalar fora do setor de aquisição de EnR comparativo com o paciente – caso correspondente Período de risco menor que o paciente-caso correspondente

Total de exclusões

21 (39,62)

01 (1,88)

01 (1,88)

06 (11,32)

24 (45,28)

53 (100)

5.4.2 Comparação de variáveis entre 44 pacientes-caso e 74 pacientes controles

No grupo dos pacientes–caso incluímos 29 (65,9%) pacientes do sexo

masculino e 15 (34%) do sexo feminino e no grupo dos pacientes controle 45

(60,8%) e 29 (39,1%) pacientes do sexo masculino e feminino, respectivamente

(p=0,45).

A idade dos pacientes–caso variou de 22 a 86 anos (média: 53,9; desvio

padrão: 17,2 anos), e dos pacientes-controle, 14 a 94 anos (média: 49,9; desvio

padrão: 18,1 p=0,21).

Na tabela 11 está descrita a distribuição do diagnóstico principal na

internação hospitalar entre pacientes-caso e pacientes-controle.

Quanto à procedência, 63 (85,1%) e 11 (14,8%) pacientes no grupo dos

pacientes-controle vieram de casa e de outro hospital, respectivamente, e no grupo

38

dos pacientes–caso, 36 (85,7%) vieram de casa e 6 (14,2%) vieram transferidos de

outro hospital (p=0,77).

Quanto à evolução, 70 (94,5%) pacientes–controles receberam alta

hospitalar e 4 (5,4%) evoluíram para óbito e no grupo dos pacientes-caso 26 (59,1%)

e 18 (40,9%) evoluíram para alta e óbito, respectivamente (p< 0,001).

A mediana do período de risco foi de 21 dias, variando de 2 a 70 dias.

A duração da hospitalização variou de 14 a 148 dias (com mediana de 43,5

dias) nos pacientes caso e de 4 a 87 dias (mediana de 29,5 dia) nos pacientes-

controle e, (p<0,001).

Tabela 11 Distribuição dos 118 pacientes incluídos na análise conforme o

diagnóstico principal

Nº (%) de pacientes em cada grupo Doença de base

Pacientes-Caso Pacientes-controle Total(%) P

Neoplasias 9 (20,4) 11 (14,8) 20 (16,9) 0,53 Doença infecciosa 7 (15,9) 11 (14,8) 18 (15,2) 0,84 Cardiopatias 3 (6,8) 10 (13,5) 13 (11,0) 0,21 Pneumopatias 5 (11,3) 7 (9,4) 12 (10,1) 0,56 Doenças hepato-biliares 6 (13,6) 7 (9,4) 13 (11,2) 0,35 Outras 2 (4,5) 8 (10,8) 10 (8,4) 0,24 Doenças auto-imunes 1 (2,2) 0 (0) 2 (0,8) 1,00 Doenças tubo Digestivo 3 (6,8) 4 (5,4) 7(5,9) 0,89 Endocrinopatias 3 (6,8) 3 (4,0) 6 (5,0) 0,57 Doenças osteoarticulares 0 (0) 6 (8,1) 6 (5,0) 1,00

Doenças Neurológicas 1 (2,2) 3 (4,0) 4 (3,3) 0,60 Nefropatias 2 (4,5) 2 (2,7) 4 (3,3) 0,73 SIDA 1 (2,2) 2 ( 2,7) 3 (2,5) 0,84 Doenças Hematológicas 1 (2,2) 0 (0) 1 (0,8) 1,00

Total 44 74 118

39

A descrição da análise univariada das variáveis dispositivos invasivos, tipo

de nutrição e cirurgia está apresentada na tabela 12. A descrição da análise

univariada do uso de antimicrobianos está apresentada na tabela 13. O uso de

antibiótico entre os pacientes-caso e pacientes-controle foi avaliado individualmente

por cada antibiótico utilizado por um período maior ou igual a 3 dias. Foram também

avaliados o número de antibióticos utilizados e a duração de uso de antibióticos em

dias em cada grupo. O número de antibióticos utilizados variou de 0 a 7 (mediana de

3 antibióticos) no grupo dos pacientes caso, e de 0 a 11 (mediana de 1 antibiótico)

no grupo dos pacientes-controle (p=0,001). A duração da antibioticoterapia nos

pacientes-caso variaou de 3 a 82 dias (mediana de 9 dias) e no grupo dos

pacientes-controle variou de 3 a 35 dias (mediana de 8 dias), (p=0,003).

Tabela 12 Análise univariada do uso de dispositivos como fatores de risco para

infecção por EnR

Variável Caso N (%) Controle N (%) RC P

Cirurgia 27 (61,36) 37 (50,00) 1,79 0,287

CVU 31 (70,45) 31 (41,89) 6,98 0,002

CVC_curta 23 (52,27) 31 (41,89) 2 0,167

CNG 15 (34,09) 26 (35,14) 0,94 0,892

Sup Respiratório 15 (34,09) 17 (22,97) 4,90 0,055

NET 13 (29,55) 14 (18,92) 2,27 0,150

CAT 10 (22,73) 10 (13,51) 2,35 0,184

NPT 5 (11,36) 6 (8,11) 1,54 0,544

CVC_hemod 2 (4,55) 0 (0) 6 0,121

NPT: nutrição parenteral, NET: nutrição enteral, CVC_curta/hemod: cateter venoso central de curta duração e de hemodiálise, CAT: cateter arterial, Sup respiratório: traqueostomia+ tubo orotraqueal+ ventilação mecânica, CVU: cateter vias urinárias, CNG: cateter nasogástrico. RC – razão de chances.

40

Tabela 13 Análise univariada do uso de antimicrobianos como fatores de risco

para infecção por EnR

Tipo de antibiótico Caso

N (%)

Controle

N (%) OR p

Anti_anaero 27 (61,36) 22 (29,73) 4,59 0,001

Quinolonas 22 (50,00) 17 (22,97) 3,43 0,007

Metronidazol 11 (25,00) 10 (13,51) 2,12 0,136

Penicilinas 8 (18,18) 8 (10,81) 1,74 0,314

Cefalosporina 1G 5 (11,36) 9 (12,16) 0,68 0,585

Aminoglicosídeos 8 (18,18) 2 (2,70) 10,90 0,026

Cefalosporina 2 G 5 (11,36) 5 (6,76) 1,88 0,399

Glicopeptídeo 4 (9,09) 6 (8,11) 1 1,000

Amp_inib/blactamase 3 (6,82) 7 (9,46) 0,68 0,585

Cefalosporina 4 G 5 (11,36) 4 (5,41) 2,23 0,283

Pip/Taz 4 (9,09) 4 (5,41) 2,10 0,405

Carbapenêmico 5 (11,36) 2 (2,70) 7,70 0,066

Clindamicina 4 (9,09) 3 (4,05) 1,80 0,445

Cefalosporina 3 G 1 (2,27) 2 (2,70) 0,61 0,697

Macrolídeo 1 (2,27) 1 (1,35) 1,41 0,809

G: geração, Pip/Taz: piperacilina/tazobactam, Anti_anaero: clindamicina, metronidazol, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, carbapenêmicos.

5.4.3 Análise multivariada

Inicialmente foi realizado um modelo intermediário com análise dos dados

demográficos, dos dispositivos invasivos, do suporte nutricional e dos antibióticos

utilizados separadamente e a partir de cada um destes modelos foram selecionadas

as variáveis com valor de p menor ou igual a 0,25, e estas foram incluídas no

modelo multivariado final.

Na tabela 14, está descrito o resultado final da análise multivariada.

41

Tabela 14 Análise multivariada dos fatores de risco para infecção por EnR

Variável RC IC P valor

Aminoglicosídeos* 734,95 6,58 a 82026,97 0,006

Carbapenêmicos* 17,94 1,21 a 264,06 0,035

Cateter urinário 12,75 1,95 a 83,22 0,008

Quinolonas* 11,49 1,99 a 66,19 0,006

NE 8,58 1,13 a 65,21 0,030

Cefalosporina4G* 6,48 0,99 a 42,2 0,050

RC: razão de chances, IC: intervalo de confiança, NE: nutrição enteral, 4G: quarta geração, * uso por 3 dias ou mais.

42

6 DISCUSSÃO

Nos últimos 30 anos, EnR emergiram como causas importantes de infecções

relacionadas aos cuidados com a saúde (Jones et al., 2004; Sader et al., 2004). Na

maioria das vezes, a aquisição destas bactérias representa o resultado da pressão

seletiva exercida pelo uso de um antimicrobiano, combinado à transmissão cruzada

de microrganismos resistentes, usualmente por meio das mãos de profissionais de

saúde, mas algumas vezes via objetos inanimados (Wang et al., 1991; Paterson,

2002).

Em conseqüência da aumentada prevalência de infecções por EnR, tornam-

se cada vez mais limitadas as opções terapêuticas destas infecções. Recentemente,

Kollef e colaboradores demonstraram que o uso de terapia antibiótica empírica

inadequada para infecções em pacientes hospitalizados em UCI foi associado com

aumento na sua mortalidade. A principal causa da terapia antibiótica empírica

inadequada foi a ocorrência de resistência antimicrobiana não esperada (Kollef e

Ward, 1998). Sendo assim, estudos para identificar fatores de risco para infecções

por bactérias multirresistentes são essenciais para traçar estratégias que objetivem a

redução da seleção de microrganismos resistentes e para adequada terapia

antimicrobiana empírica (Paterson, 2002).

Vários estudos têm sido realizados com o objetivo de melhorar o

entendimento da epidemiologia destas infecções. O desenho de estudo mais

freqüentemente utilizado é o caso-controle, porém, com metodologias muito

variadas.

43

Para avaliar potenciais fatores de risco para infecção por EnR, realizamos

um estudo do tipo caso-controle pareado. Na elaboração deste estudo, seguimos

algumas etapas sugeridas por Paterson (Paterson, 2002).

Para seleção dos pacientes-caso, optamos pela inclusão apenas de

pacientes com infecção por EnR definida por parâmetros clínicos, excluindo

pacientes com amostras de EnR representando apenas colonização ou infecção

assintomática do trato urinário. Não realizamos culturas de vigilância, sendo assim,

não seria possível estudar aquisição de EnR (colonização e infecção) pois

poderíamos incluir no grupo controle pacientes-caso colonizados por EnR que não

foram identificados, conforme já descrito em outros estudos (Harris et al., 2001;

Paterson, 2002).

Como discutido por Harris e colaboradores, a seleção do grupo controle de

uma amostragem apropriada da população base é fundamental para estudos que

avaliam fatores de risco para aquisição de patógenos resistentes a antimicrobianos

(Harris et al., 2001). A escolha de pacientes-controle com a forma susceptível do

microrganismo pode levar a estimativas errôneas do risco relativo do uso do

antimicrobiano em questão como fator de risco para aquisição de resistência. Em um

estudo realizado com o objetivo de avaliar o grupo controle mais adequado em

estudos de resistência antimicrobiana, foram utilizados dois tipos de pacientes-

controle (Harris et al., 2002a). Foram estudados os fatores relacionados à resistência

à vancomicina, ampicilina-sulbactam e imipenem entre amostras de Enterococcus

spp, E. coli e P. aeruginosa, respectivamente. O primeiro grupo-controle foi

composto de pacientes com a forma susceptível do microrganismo estudado

(controle tipo 1) e o segundo foi composto por pacientes selecionados

aleatoriamente da população fonte dos pacientes-caso (controle tipo 2) durante o

44

período do estudo. Na comparação dos pacientes-caso com pacientes-controle tipo

1 foram encontradas razões de chance (RC) de 27,1; 4,38 e 2,71 e no grupo

controle tipo 2 foram encontradas RC de 6, 34; 2,77 e 1,68 para o uso de imipenem

entre pacientes com P. aeruginosa, vancomicina entre pacientes com Enterococcus

spp e ampicilina-sulbactam entre pacientes com E. coli resistentes, respectivamente.

Estes resultados ilustram como a seleção dos pacientes-controle de um controle

sub-ótimo (tipo 1) pode levar à identificação de fatores de risco falsos ou pode levar

a uma estimativa exagerada do valor do uso de certos antibióticos como fatores de

risco para aquisição de patógenos resistentes a antimicrobianos (Harris et al.,

2002a).

Com o objetivo de selecionar um grupo-controle mais representativo da

população base, optamos no presente estudo por incluir pacientes-controle

selecionados do mesmo setor dos pacientes-caso correspondente durante o período

do estudo.

O período de risco é outro fator importante a ser avaliado neste tipo de

estudo. Segundo Paterson, o grupo controle ideal para estudar fatores de risco para

aquisição de bactérias resistentes a antibióticos em pacientes hospitalizados

compreenderiam os pacientes hospitalizados com o mesmo potencial de exposição

dos pacientes-caso correspondentes (Paterson, 2002). Logo, idealmente, os

pacientes-controle deveriam estar internados por, pelo menos, o mesmo período de

tempo dos pacientes-caso até o isolamento do microrganismo resistente em questão

(Harris et al., 2001; Paterson, 2002).

Para tornar os grupos de pacientes-caso e controle mais comparáveis,

selecionamos, no presente estudo, o grupo controle de forma pareada, além do

setor, com o período de risco do seu paciente-caso correspondente.

45

Outra variável a ser considerada é a gravidade clínica entre pacientes-caso

e controle (Paterson, 2002). Uma das limitações do presente estudo foi a não

quantificação da gravidade da doença dos pacientes caso e controle. Porém, na

análise das doenças de base entre os grupos de pacientes-caso e controle não

encontramos diferença.

No presente estudo, selecionamos 51 pacientes-caso. As infecções mais

freqüentes foram as infecções do sítio cirúrgico e do trato urinário. As EnR

identificadas com maior freqüência foram: K. pneumoniae, E. coli e E. cloacae,

achado semelhante com outros centros.

Os setores predominantes de aquisição das infecções por EnR foram as

UCI, onde ocorreram 35,2% dos casos. Estudos recentes têm demonstrado que

infecções por EnR são mais prevalentes em pacientes graves, como aqueles

internados em UCI (Kim et al., 2003b). Hospitalização em UCI é descrita como fator

de risco para aquisição de microrganismos resistentes a antibióticos em outros

estudos (Vatopoulos et al., 1996; Harris et al., 2002b; Kim et al., 2003a). Nas UCI

estão internados os pacientes críticos, expostos a um maior número de dispositivos

e procedimentos invasivos, e conseqüentemente, ocorre maior manipulação pelos

profissionais de saúde, acarretando maior risco de aquisição de microrganismos

resistentes por meio de transferência horizontal. Além disso, a UCI é o local do

hospital onde há maior utilização de antimicrobianos, contribuindo para seleção de

resistência antimicrobiana. Como pareamos pacientes-caso e controle por setor de

aquisição da infecção, não pudemos avaliar a hospitalização em determinado setor

como fator de risco para infecção por EnR.

Outra limitação do presente estudo foi a não determinação do papel da

transmissão cruzada de EnR entre os pacientes estudados.

46

Nas 51 infecções por EnR identificadas observamos 14,2%, 16,3%, 22%,

36,3% e 73,4% de susceptibilidade à piperacilina/tazobactam, sulfametoxazol-

trimetroprima, ciprofloxacina, cefepima, e amicacina, respectivamente. Estes

resultados são compatíveis com outros centros, demonstrando elevada freqüência

de resistência a outras classes de drogas antimicrobianas em bactérias com

resistência aos beta-lactâmicos (Paterson et al., 2004).

Na busca dos pacientes-controle foram incluídos 74 pacientes pareados com

44 pacientes-caso. Não encontramos controles com períodos de risco semelhante

em 7 pacientes-caso avaliados.

Para análise das variáveis de risco para infecção por EnR foram incluídos 44

pacientes-caso e 74 pacientes-controle. Na análise comparativa não detectamos

diferenças quanto às variáveis demográficas e a doença de base entre casos e

controles.

No presente estudo encontramos evolução para óbito entre os pacientes-

caso (18, 40,9%) com maior freqüência do que nos pacientes-controle (4, 5,4%,

p<0,001). Tal descrição corresponde à mortalidade geral dos pacientes incluídos no

estudo. Não fez parte dos objetivos deste estudo calcular a mortalidade atribuída à

infecção. Vários estudos encontraram uma correlação entre a ocorrência de

resistência bacteriana e aumento na mortalidade, morbidade e custos em muitas

situações (Chow et al., 1991; Kim et al., 2003a; Livermore, 2003). Em um estudo,

Kollef e Ward encontraram aumento de duas vezes na mortalidade entre pacientes

internados em UCI com pneumonia associada à ventilação mecânica quando estas

eram causadas por microrganismos resistentes aos antimicrobianos utilizados

empiricamente (Kollef e Ward, 1998).

47

No presente estudo, a duração da hospitalização entre os pacientes-controle

variou de 4 a 87 dias (mediana de 29,5 dias) e entre os pacientes-caso variou de 14

a 148 (mediana de 43,5 dias, p<0,001). Achado semelhante foi encontrado em

outros estudos (Schiappa et al., 1996; Lin et al., 2003).

Em relação à epidemiologia das bactérias multirresistentes, claramente o

tipo de microrganismo é um fator importante. As bactérias gram negativas possuem

uma maior barreira à permeabilidade que as bactérias gram-positivas, além da maior

diversidade de enzimas plasmidiais e cromossômicas, com maior potencial para se

tornarem resistentes. O intestino humano e a pele são grandes reservatórios destas

bactérias, e em ambiente hospitalar, também são importantes a água e alimentos,

assim como artigos reutilizáveis (Wang et al., 1991; Gould, 1994). Estes fatores

propiciam a transmissão cruzada de microrganismos resistentes. A exposição a

antimicrobianos é um dos fatores de risco mais freqüentemente descritos para

aquisição de microrganismos multiresistentes em hospitais (Barza et al., 1987; Lucet

et al., 1996; Harbarth et al., 2001). Este fenômeno é particularmente observado com

o uso de antimicrobianos de amplo espectro, relacionando com a ocorrência de

bactérias gram negativas multirresistentes em UTI (Gould, 1994). Vários estudos

demonstram que o padrão de susceptibilidade antimicrobiana varia de acordo com a

intensidade do uso de um antimicrobiano (Gould, 1994; Friedrich et al., 1999). O uso

de uma classe de antimicrobiano pode selecionar resistência para a mesma classe

ou para classes distintas de antimicrobianos (Friedrich et al., 1999; Harbarth et al.,

2001).

No grupo dos pacientes-caso, foi observado um maior número de

antimicrobianos utilizados, variando de 0 a 7 (mediana de 3 antibióticos) e no grupo

dos pacientes-controle, esse número variou de 0 a 11 antibióticos (mediana de um

48

antibiótico, RC 1,5, p:0,001). A duração da antibioticoterapia com uso mínimo de 3

dias, variou de 3 a 82 dias (mediana de 9 dias) no grupo dos pacientes-caso e de 3

a 35 dias (mediana de 8 dias) no grupo dos pacientes-controle (RC 3,2, p:0,003).

Na análise univariada, encontramos o uso de suporte respiratório (cânula de

traqueostomia ou tubo orotraqueal associado à ventilação mecânica) e de cateter

urinário como fatores de risco para infecção por EnR. Por definição, a intubação

orotraqueal e a ventilação mecânica são pré-requisitos para o desenvolvimento de

pneumonia associada à ventilação mecânica (Bonten et al., 2004). Em relação à

patogênese da pneumonia associada à ventilação mecânica o principal mecanismo

está relacionado com a aspiração de secreções orofaríngeas, contendo patógenos,

potenciais. Sendo assim, a presença de tubo orotraqueal leva ao acúmulo de

secreção subglótica, acarretando microaspirações deste conteúdo para o trato

respiratório inferior (Black et al., 2004). Estudos prévios identificaram a exposição ao

tubo orotraqueal e à ventilação mecânica, como fatores de risco para aquisição de

EnR (Pena et al., 1997; Piroth et al., 1998; Lin et al., 2003). A presença de

dispositivos invasivos, associados a manipulações inadequadas, são os principais

fatores relacionados à transmissão cruzada de microrganismos resistentes (Pena et

al., 1997). A assistência com suporte ventilatório está associada à maior

manipulação do paciente pela equipe de saúde.

O processo de colonização ou de infecção por EnR freqüentemente se inicia

após o contato com membros da equipe de saúde ou com objetos inanimados (Lin et

al., 2003). Procedimentos invasivos e manipulações são difíceis de quantificar. No

nosso estudo, nós encontramos a presença dos dispositivos cateter urinário e

suporte ventilatório como fatores de risco para infecção por EnR. Talvez tal achado

49

possa indicar uma manipulação menos cuidadosa destes dispositivos, comparado

aos cateteres venosos e arteriais.

Outros estudos encontraram a presença de cateter urinário como um

importante fator de risco para aquisição de EnR, o que pode refletir a maior

freqüência de manipulação inadequada destes dispositivos (Lucet et al., 1996; Pena

et al., 2001). Na análise multivariada, identificamos cateter urinário como fator de

risco independente para infecção por EnR. Isto pode ser justificado pelas questões

discutidas acima ou pela maior freqüência de pacientes com infecção do trato

urinário incluídos neste estudo.

Outra variável encontrada neste estudo como fator de risco independente

para infecção por EnR foi a nutrição enteral. A dieta enteral tem sido considerada um

fator de risco para pneumonia associada à ventilação mecânica, principalmente por

causa do risco aumentado de aspiração do conteúdo de secreções orofaríngeas

para o trato respiratório inferior (Bonten et al., 2004).

A nutrição enteral contínua tem sido relacionada com o aumento no pH

gástrico, com subseqüente estímulo à colonização gástrica e possivelmente

orofaríngea (Bonten et al., 1996b). A colonização orofaríngea por bastonetes gram

negativos é um fator de risco para pneumonia associada à ventilação mecânica

(Bonten et al., 1996a; Garrouste-Orgeas et al., 1997; Cardenosa Cendrero et al.,

1999). A administração da dieta enteral está associada também a uma maior

manipulação do paciente pela equipe de assistência, propiciando maior risco de

aquisição de EnR por transmissão cruzada.

Além dos fatores relacionados com a maior manipulação do paciente e com

o risco de aquisição de EnR por transmissão cruzada, a pressão seletiva para

seleção de bactérias resistentes é um dos fatores de risco para infecção por EnR

50

mais freqüentemente descritos. No presente estudo, encontramos o uso de

quinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos por período igual ou superior a 3

dias como fatores de risco independentes para infecção por EnR. Os

antimicrobianos mais freqüentemente relacionados à aquisição de EnR em outros

estudos são as cefalosporinas de terceira geração (Asensio et al., 2000; Kaye et al.,

2001; Kim et al., 2002; Lin et al., 2003). Porém o uso destes antimicrobianos não foi

encontrado como fator de risco para infecção por EnR no nosso estudo, o que pode

ser explicado pela política de restrição do uso de cefalosporinas de terceira geração

aplicada no hospital durante o período do estudo. Outra causa possível foi o

pequeno tamanho amostral, impedindo a identificação de uma diferença significante

entre os grupos (apenas três pacientes incluídos no estudo utilizaram cefalosporinas

de terceira geração).

Identificamos ainda uma taxa elevada de resistência às quinolonas entre as

amostras de EnR estudadas. Os principais mecanismos de resistência bacteriana às

quinolonas são: alterações nas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) e

alterações no acúmulo intracelular da droga, ambas resultantes de mutação

cromossômica (Hooper, 2000). Entretanto, recentemente, foi encontrado em

amostras clínicas de K. pneumoniae no Alabama, EUA, e posteriormente na China,

resistência às quinolonas mediada por plasmídeo, em amostras produtoras de ESBL

(Martinez-Martinez et al., 1998; Wang et al., 2003). A associação da resistência às

quinolonas e cefalosporinas de terceira geração em enterobactérias tem sido

descrita em outros estudos (Paterson et al., 2000). No presente estudo, encontramos

o uso de quinolonas como fator de risco independente para infecção por EnR. Este

achado pode estar relacionado com o uso intenso do antibiótico e condições que

favorecem a transferência de microrganismos resistentes entre pacientes. Vários

51

estudos têm demonstrado que o uso de múltiplos antibióticos pode estar associado

com mudanças na susceptibilidade de bactérias a antimicrobianos de classes

diferentes daquela à qual eles foram expostos (Goldstein et al., 1986; Friedrich et al.,

1999). Uma outra possível explicação é que a resistência às quinolonas seja

mediada pelo mesmo palsmídeo que determina a produção de ESBL pela

enterobactéria.

A identificação do uso de aminoglicosídeos como fator de risco para infecção

por EnR pode estar associada à presença do gene responsável para essa

resistência no mesmo plasmídeo que codifica a produção de ESBL, como já foi

descrito em estudos prévios (Jacoby e Archer, 1991). Os plasmídeos que codificam

ESBL freqüentemente carreiam determinantes de resistência a outras classes de

antimicrobianos, particularmente os aminoglicosídeos (Tavares, 2002; Paterson et

al., 2004).

Os carbapenêmicos também foram identificados como fatores de risco para

infecção por EnR no presente estudo. A associação da exposição a antimicrobianos

de amplo espectro com o isolamento de EnR sugere um papel destes medicamentos

na indução ou desrepressão de genes de resistência ou seleção de microrganismos

(Friedrich et al., 1999).

Acreditamos que uma vez que EnR já esteja estabelecida no ambiente

hospitalar, o uso de qualquer antimicrobiano, especialmente os de amplo espectro,

possa contribuir para sua manutenção neste ambiente. A política de uso de

antimicrobianos deve ter como fundamento o uso racional de antimicrobianos de

todas as classes, especialmente aquelas que incluem drogas de amplo espectro, no

ambiente comunitário e hospitalar.

52

Melhores práticas de higienização das mãos, medidas de barreira e

manipulação adequada de dispositivos invasivos como medidas de prevenção de

transmissão cruzada de microrganismos resistentes devem ser estimuladas, assim

como a retirada o mais precocemente possível dos dispositivos invasivos.

53

7 CONCLUSÕES

O uso dos antimicrobianos quinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos

por tempo igual ou superior a três dias e o uso de nutrição enteral, foram

encontrados como fatores de risco independentes para infecção por EnR.

Na distribuição por setores das infecções por EnR, encontramos uma

concentração de casos em unidades de cuidados intensivos.

54

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