Fechamento do canal com paracetamol endovenoso:

nova abordagem para o tratamento do canal arterial patente

Ductal closure with intravenous paracetamol: a new approach to patent ductus arteriosus treatment

Asli Memisoglu , Zeynep Alp U¨nkar, Nilufer Cetiner, et al

J Matern Fetal Neonatal Med, Early Online:1–4,2015

Apresentação: Bárbara Castro e Rebecca Lins

Coordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.br Brasília, 5 de dezembro de 2015

INTRODUÇÃO O ótimo manejo para o canal arterial patente

é um assunto controverso. 1

O canal arterial constricta rapidamente após o nascimento nos recém-nascidos (RN) normais, resultando em hipoxia da íntima do canal, remodelamento e fechamento permanente. 2

Em prematuros extremos , a não oclusão desse canal é comum: 3,4

1. 70% em < 28 semanas2. 80% em 24-25 semanas

INTRODUÇÃO Consequências do não fechamento do canal

arterial:2,5

1. Insuficiência cardíaca2. Dependência ventilatória3. Hipotensão4. Hemorragia pulmonar5. Hemorragia periventricular6. Enterocolite necrosante 7. Má perfusão cerebral

INTRODUÇÃO Na terapia medicamentosa para o canal arterial

hemodinamicamente significativo (CAHS), são usados: 1

1. Indometacina 2. Ibuprofeno

No entanto, estas drogas tem efeitos adversos, como:5-7

1. Insuficiência renal2. Perfuração gástrica3. Sangramento

Assim, para os pré-termos vulneráveis com insuficiência renal ou trombocitopenia, o uso destas drogas para o fechamento do canal

arterial é desafiador

INTRODUÇÃO

Alternativa para os pacientes que possuem contraindicação a terapia de escolha

Não foi muito bem estudado em neonatos

Tem eficácia semelhante ao e Ibuprofeno e à Indometacina

Seus efeitos adversos são dose dependente. Como atua:

Paracetamol 8,10

Paracetamol: inibidor do componente peroxidadese da prostaglandina-H2 sintetase

INTRODUÇÃO Nesse artigo: 11 recém nascidos pré-termos com

CAHS

Com contraindicação ao ibuprofeno e à indometacina

Paracetamol

MATERIAL E MÉTODOS 11 neonatos: 1. Peso ao nascer: 415-1580g2. Idade gestacional: 23-30,3 semanas3. Neonatal Intensive Care Unit at Marmara

University Hospital Istanbul4. Novembro de 2012 a Junho de 2014

MATERIAL E MÉTODOS Os neonatos com CAHS tratados com Paracetamol

intravenoso (PerfalganR) tinham contraindicações ao tratamento de escolha que incluíam

1. Intolerância2. Enterocolite necrosante3. Disfunção renal 4. Sangramento ativo5. Trombocitopenia 6. Defeitos na coagulação

MATERIAL E MÉTODOS Paracetamol: 15 mg/kg/dose de 6/6h por 3 dias Monitoração do tratamento com paracetamol:1. Concentração sérica de enzimas do fígado2. Bilirrubinas totais e direta3. Creatinina4. Uréia Não foram medidos os níveis de Paracetamol no

plasma

MATERIAL E MÉTODOS Esse é um estudo observacional O grupo foi selecionado devido a

contraindicação ao uso de Ibuprofeno e à Indometacina e portanto, não houve grupo controle.

MATERIAL E MÉTODOS 1ª ecografia: 24h de vida do RN 2ª ecografia: 72h após o início da

administração do Paracetamol IV Não há consenso comum que define critérios

para CAHS; tem sido usados11,12:1. Relação diâmetro da raiz do átrio para a aorta de 1,4

ou maior na visualização do eixo longo paraesternal 2. Ducto interno de diâmetro de 1,4 mm/kg de peso

corporal ou mais 3. Ventrículo esquerdo alargado e fluxo transductal

irrestrito4. Fluxo diastólico invertido ou ausente na aorta

descendente

MATERIAL E MÉTODOS Pacientes sintomáticos (acidose metabólica,

diminuição do débito urinário,sinais de sobrecarga,achados de insuficiência cardíaca, etc) foram considerados para o tratamento farmacológico.

Aparelho de ultrassonografia usado: Philips HD 11 XE, 8S transducer (Philips Medical Systems, Bothell, WA)

Cada paciente foi medicado com o Paracetamol após o consentimento por escrito pelos pais

ANÁLISE ESTATÍSTICA Os dados são apresentados com média e

desvio padrão e intervalos. O Statistical Package for the Social Sciences

version 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) foi utilizado como ferramenta para a análise estatística do presente trabalho.

RESULTADOS Total de pré-termos que receberam paracetamol IV: 12

1 paciente foi excluído porque faleceu devido Insuficiência Renal (IR)

11 Pacientes: 3 meninas (27,3%) e 8 meninos (72,7%).

Mediana da idade gestacional (IG): 26 semanas e 6 dias (variação: 23 – 30.3)

Mediana do peso ao nascer: 790g ( variação: 415 – 1580)

A média de idade gestacional dos 11 pacientes foi de 26.6± 3 semanas.

RESULTADOS A média de peso ao nascer foi de 897.1 ± 356.3 g.

O tratamento foi inciado com 4.6 ± 3 dias (mediana: 3, variação: 1 – 15)

A média do diâmetro interno do ducto foi de 1,5 ± 0.3 mm ( mediana: 1,5, variação: 1 -1.9)

LA – to – aorta ratio foi de 1.4 ± 0.2 (mediana: 1.4, variação: 1.2 – 1.7

A média do diâmetro interno do ducto por kg foi de 1.9 ± 0.4 mm (mediana: 1.9, variação: 1.2 – 2.6)

RESULTADOS A Patência do canal arterial foi corrigida

com uso de paracetamol em 10 pré-termos (90.9%) de 11.

Apenas 1 paciente precisou de correção cirúrgica.

2 dos 11 faleceram 1 por sepse tardia no 15o dia de vida O outro por IR por imaturidade extrema no 4o dia

de vida Na Tabela 1 as características dos pacientes

RESULTADOS

RESULTADOS

Durante o período do estudo não foram observados efeitos adversos incluindo elevação de enzimas hepáticas ou alteração da temperatura devido o tratamento com paracetamol.

DISCUSSÃO Ainda é controverso se o canal arterial patente é

uma patologia que requer tratamento ou se é apenas um reflexo da adaptação da transição em neonatos de muito baixo peso ao nascer6.

A persistência do canal em bebês é associada

com alto risco de morbidade, incluindo: enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar e prejuízo no neurodesenvolvimento12.

DISCUSSÃO O tamanho e a direção do shunt E-D, a duração da

patência do canal, a extensão e adaptação do fenômeno do mecanismo de compensação no miocárdio e outros órgãos dos prematuros são consistentes com as consequências clínica2.

A decisão de tratamento depende da clínica e se o o canal arterial é hemodinamicamente significativo.

DISCUSSÃO A indometacina e o ibuprofeno, chamados de

inibidores da ciclooxigenase (COX),usualmente usados no tratamento do CAHS13 podem causar efeitos adversos: renal, gastrointestinal e problemas de coagulação.

Em 2011, Hammerman et al8. publicaram pela primeira vez 5 casos de pré-termos com canal arterial patente que foram tratados com paracetamol oral. Após alguns anos foi sugerido que o paracetamol (inibe os componentes da peroxidade da prostaglandina sintetase-POX) oral ou IV é melhor que o ibuprofeno e a indometacina para o fechamento do canal14-17.

DISCUSSÃO Yurttutan et al10 usaram paracetamol oral como droga

de primeira linha em um pequeno número de série de casos que se mostrou eficiente.

Terrin et a18l : em 8 pré-termos com CAHS que tinham contraindicação ao ibuprofeno ou indometacina, 6 obtiveram sucesso.

Oncel et al9 estudaram o efeito do paracetamol IV como droga de primeira escolha em 10 pacientes pré-termos (24-29 semanas) com CAHS e intolerância alimentar com sucesso em todos, sem efeitos colaterais. O paracetamol que foi iniciado em bebês com mais de 22

dias de vida tem uma falha razoável no tratamento19-21

DISCUSSÃO Allan et al 20 demonstraram o fechamento do canal arterial

com o uso do paracetamol em três recém-nascidos prematuros que falharam com o tratamento usando o ibuprofeno.

Estudo em animal22 mostrou que a eficácia clínica do paracetamol em fechar o canal arterial depende da duração e o modo de tratamento.

Um estudo retrospectivo 23 avaliou 102 prematuros com IG>32 semanas que receberam paracetamol antes da idade de 72 horas (20mg/kg seguido de 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas. Após a introdução precoce de paracetamol , verificou-se que a incidência anual de canal arterial patente diminuiu de 30,7% para 14,7% sem qualquer efeito adverso.

Assim, o tempo da terapia com paracetamol pode determinar o sucesso do tratamento.

Há dois estudos comparando a eficácia e segurança do paracetamol oral com o ibuprofeno oral nos pré-termos com canal arterial patente24,25.

Ambos os estudos revelaram semelhante eficácia entre paracetamol e ibuprofeno e um deles24 demonstrou diminuição da hiperbilirrubinemia ou sangramento gastrintestinal com o uso do paracetamol oral.

DISCUSSÃO

DISCUSSÃO No presente estudo, o tratamento com paracetamol IV

foi bem sucedido em todos os pacientes , exceto o caso número 8. A reabertura do canal arterial foi detectada no 27o dia de vida e ele submeteu a ligação cirúrgica. Neste bebê a falha do fechamento do canal arterial foi pela dependência do ventilador a longo prazo e infecção, mais do que falha pelo paracetamol.

Tekgunduz et a 21 l publicaram artigo em que foi sugerido uma dosagem de paracetamol de 10 mg/kg (em três doses por dia ) alegando ser mais seguro, em invés de 15mg/kg/dose pela preocupação de efeitos adverso21. Porém , no presente estudo agora discutido utilizaram-se

doses mais elevadas do que a dose em sugerida e não foi observado qualquer efeito adverso nos pacientes prematuros, incluindo um RN com um peso de nascimento 400 g .

LIMITAÇÕES DO ESTUDO Não foram analisados os níveis plasmáticos

de paracetamol

Não é um estudo controlado

É preciso mais estudos sobre farmacocinética, farmacodinâmica e perfil de toxicidade do paracetamol em recém-nascidos.

DISCUSSÃO O tratamento com paracetamol para o canal

arterial patente parece ser consideravelmente eficaz nos recém-nascidos prematuros incluindo os de baixo peso.

Este é um momento ideal para estudos

randomizados controlados, para regimes de dosagem , segurança e eficácia de paracetamol.

O paracetamol é uma terapia promissora e deve ser avaliada em futuros estudos clínicos.

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20. Alan S, Kahvecioglu D, Erdeve O, et al. Is paracetamol a useful treatment for ibuprofen-resistant patent ductus arteriosus? Concerning the article by M.Y. Oncel et al.: intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants [Neonatology 2013;103: 166–169]. Neonatology 2013;104:168–9.

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Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

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Protocolo para o canal arterial Autor(es): Paulo R. Margotto

      

Protocolo para o canal arterial (Apresentação)Autor(es): Paulo R. Margotto

      

Resumo As morbidades associadas ao canal arterial, como hemorragia

pulmonar, hipotensão arterial refratária, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante levariam-nos a conduta simplicista de fechar todos os canais. No entanto, as evidências mostram que os resultados desta conduta podem ser piores com o tratamento agressivo, principalmente com o tratamento cirúrgico precoce, levando ao aumento de enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, além de outras complicações relacionadas ao neurodesenvolvimento. A identificação precoce de canais arteriais hemodinamicamente significativos em recém-nascidos pré-termos extremos (RN<28 semanas), associados a achados clínicos relevantes, possibilita selecionar os recém-nascidos com maior possibilidade de tratamento e com menor risco de morbidades, principalmente, com menores taxas de hemorragia pulmonar e possivelmente, menor incidência de displasia broncopulmonar. No tratamento farmacológico, surge nova opção quando não é possível o uso de antiinflamatórios não-esteroidais (indometacina, ibuprofeno), como o paracetamol, que atua inibindo o sítio da peroxidase do complexo prostaglandina H2 sintetase, sem os efeitos adversos daqueles. No pós-operatório da ligação cirúrgica do canal arterial, o neonatologista deve estar atento às complicações hemodinâmicas associadas a síndrome cardíaca pós-ligação, conhecendo a fisiopatologia para a melhor opção terapêutica.

Palavras-chave: canal arterial hemodinamicamente significativo, hemorragia pulmonar, displasia broncopulmonar, pré-termo extremo, sindrome cardíaca pós-ligação.

Abstract The morbidities associated to a patent ductus arteriosus (PDA),

such as pulmonary hemorrhage, arterial hypotension that is resistent to treatment, broncopulmonary dysplasia and necrotising enterocolitis, would lead us to the conduct of simply closing the patent canal. However, evidence shows that the results from such agressive treatment, especially early surgical treatment, could lead to an increased rate of necrotizing enterocolitis and broncopulmonary dysplasia, as well as cause complications related to neural development. The early identification of hemodynamically active ductus arteriosus in extremely early premature infants (less than 28 weeks of gestation), associated to relevant clinical data, allows screening of newborns that have higher possibility of undergoing treatment and lower morbidity rate, consequently having lower rates of pulmonar hemorrhage and broncopulmonary dysplasia. When the use of non-steroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) is not possible, a new treatment option arises. Paracetamol, for instance, acts inhibiting the peroxidase site of the H2 synthethase prostaglandin, without the effects of NSAIDs. During the post-operatory period of the patent ductus arteriosus closure, the neonatologist must remain attentive to the hemodynamic complications that are associated with a post-ligation cardiac syndrome. This professional must know the pathofisiology of the disease in order to better treat the PDA patient.

Key-words: hemodynamically active ductus arteriosus, pulmonary hemorrhage, broncopulmonary dysplasia, extremely early premature infants, post-ligation cardiac syndrome

Na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB, são considerados os seguintes marcadores ecocardiográficos para o diagnóstico de canal hemodinamicamente significativo (CAHS):

-Relação do diâmetro do canal / ramo esquerdo da pulmonar ≥0,5 (15 vezes mais o risco de um CAHS) -Fluxo reverso na aorta descendente ao nível do diafragm -Velocidade diastólica no ramo esquerdo da pulmonar: ≥3m/s -Fluxo transductal pulsátil não restritivo -Relação Átrio Esquerdo (AE)/Aorta (Ao): >1,5 (reflete a dilatação atrial esquerda; prevê o tamanho do canal arterial, uma vez que o

diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo pulmonar)

-Fluxo transmitral: relação E/A >1(E-fluxo transmitral passivo e A-fluxo transmitral ativo: avalia a carga de pressão no

coração esquerdo; no prematuro, E <A, resultando numa relação E/A<1). No CAHS há um aumento do E devido ao aumento da pressão do átrio esquerdo que leva a uma pseudonormalização da relação E/A>1, como ocorre normal no RN a termo).Isoladamente tem pouca sensibilidade e especificidade quando comparados diâmetro transductal, mas juntos proporcionam uma forma mais compreensiva da avaliação do canal arterial, facilitando a diferenciação de um CAHS e de canal inocente. Parece muito simples tomar decisões para o tratamento com base apenas no diâmetro transductal, uma vez que este varia com a saturação de oxigênio, tratamento com o surfactante ou com uso de furosemide, além de ser examinador dependenteJuntamente com os achados ecocardiográficos, considerar, presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente16 ou pelo menos 2 dos achados clínicos, laboratoriais e radiológicos, como:

-presença de taquicardia, sopro cardíaco, precórdio pulsátil, pulsos amplos, pressão arterial diastólica <30 mmHg - necessidade de parâmetros ventilatórios altos (MAP>8, FiO2 >0.4) -oligúria <1ml/kg/hora ou creatinina > 1,7 mg/dL

-acidose persistente (pH <7,2 e BE> -10mEq/L)-área cardíaca aumentada e sinais de congestão pulmonar ao Rx-necessidade de droga vasoativa ou diurético

Canal arterial hemodinamicamente significativo e DBP/Morte

Em 2015, Schena F et al avaliaram a duração da magnitude do shunt pelo canal arterial em 242 RN ≤28 semanas, nascidos entre 2007 e 2012, sendo divididos em dois grupos (1): desenvolveram displasia broncopulmonar (DBP) ou morreram e grupo (2): não desenvolveram DBP. A DBP ocorreu no grupo com CAHS, não ocorrendo no grupo com canal arterial pequeno e não significativo. Para cada semana de CAHS adicionou um risco de DBP de 1,7; a duração do pequeno canal arterial não significativo não se associou à DBP. Assim, um sistema de pontuação compartilhada da gravidade de shunt ductal é útil para avaliar corretamente a associação entre morbidades do canal arterial , comparar estudos científicos e para orientar o tratamento.

Paracetamol : -Como atua:

O complexo prostaglandina H2 sintetase tem dois sítios, a COX (ciclo-oxigenase) e o POX (peroxidade). A COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por oxidação, que é em seguida convertida a PGH2 pela POX. Os inibidores não seletivos da COX (indometacina, ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe o sítio da POX ou seja atua no segmento da peroxidase desta enzima.

-Indicação: Na presença de situações que contra-indicam o uso de ibuprofeno e

quando não há resposta ao ibuprofeno, embora esta indicação seja discutida. -Dose oral e endovenosa

A dose efetiva para o fechamento do canal arterial é desconhecida. Segundo estudo de Kessel et al uma dose de 15mg/kg/dose de 6/6 h (60mg/kg/dia) não excedeu o nível plasmático recomendado de 10-20mg/l para o controle de dor e febre (7 de 9 estudos usaram 60mg/kg/dia e 2 estudos, 30-45mg/kg/dia). Duração: tem variado, entre os estudos, de 2 a 7 dias. Há evidências que a resposta ao paracetamol é dose dependente e deve ser usado acima de 2 dias. Deve ser usado, preferencialmente, antes de duas semanas de vida. Sendo assim, até que surjam novos estudos farmacocinéticos:

15mg/kg/dose de 6/6 horas por 3 dias (a meia vida do paracetamol é mais longa em prematuros)

-Repetição do ecocadiograma: 24 horas após a 3a dose. -Tratamento prolongado (uso de 2o ciclo) Se persistência comprovada de repercussão

hemodinâmica, iniciar o segundo ciclo de paracetamol, repetindo o ecocardiograma 24 horas após o término do tratamento

Intoxicação pelo paracetamol Intoxicação: N-acetilcisteína (via oral) na dose

inicial de ataque de 140 mg/kg diluídos em 200mL de solução de glicose a 5%; dose de manutenção de 70 mg/kg diluído em solução de glicose a 5% a cada 4 horas em 17 doses consecutivas ou até zerar o nível sérico de paracetamol. Age como um doador de grupo sulfidrila, substituindo o glutation hepático e fazendo com que uma menor quantidade do metabólito tóxico seja produzida. Brener P et al relataram um caso em que o RN recebeu 20 vezes a dose normal de paracetamol, com níveis séricos de 480µg/ml, , sendo os níveis terapêuticos: ≤10µg/ml).

Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento do canal arterial. Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes, atuar!).

Como disse Descartes em 1636, "eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância", razão pela qual devemos buscar diuturnamente a certeza no exercício da melhor Medicina.

OBRIGADO!