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Fibrilhação auricular e terapia antitrombótica: que

oportunidades para a mudança de paradigma?

Ricardo Jorge Veríssimo Martins

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina

Porto, 2013

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

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Ricardo Jorge Veríssimo Martins

Fibrilhação auricular e terapia antitrombótica: que oportunidades

para a mudança de paradigma?

Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto

de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Orientador: Dr.ª Maria Sofia Nogueira Ribeiro e Freitas Cabral

Consultor em Cardiologia, Assistente Hospitalar do Serviço de Cardiologia do

Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto

Assistente Eventual do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar –

Universidade do Porto

Porto, 2013


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Índice

Agradecimentos .................................................................................................................................. 4

Resumo ................................................................................................................................................ 5

Abstract ............................................................................................................................................... 6

Lista de Abreviaturas ........................................................................................................................... 7

Fibrilhação Auricular ........................................................................................................................... 8

Fibrilhação Auricular e risco de Tromboembolismo ......................................................................... 11

Prevenção dos Fenómenos Tromboembólicos na Fibrilhação Auricular .......................................... 13

Os novos anticoagulantes orais......................................................................................................... 17

Discussão: novos anticoagulantes orais vs. antagonistas da vitamina K .......................................... 25

Conclusões ........................................................................................................................................ 29

Referências bibliográficas ................................................................................................................. 30


4

Agradecimentos

À Dra. Sofia Cabral, pela disponibilidade e dedicação a este projeto e pelo rigor

demonstrado ao nível da correção científica.

À minha família e amigos, pelo apoio e presença constante, acompanhando sempre de

perto todas as etapas deste processo.

E à minha mãe, por tudo o que me ensinou e pelo amor incondicional, que tornou a nossa

união eterna.

A todos, o meu sincero obrigado!


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Resumo

Introdução: a Fibrilhação Auricular é a arritmia cardíaca mais comum em todo o mundo,

com uma prevalência de aproximadamente 1% na população geral, que tende a aumentar

de forma drástica nos próximos anos. É tida como responsável por até um quarto de

todos os acidentes vasculares cerebrais, que são em regra mais graves neste contexto.

Assim, a sua abordagem terapêutica, para além de estratégias de controlo de ritmo e de

frequência, inclui a prevenção de fenómenos tromboembólicos, a mais temida das suas

complicações, através da anticoagulação oral. Durante décadas, os antagonistas da

vitamina K foram os únicos fármacos disponíveis para este propósito. A sua eficácia e

benefício económico são inequívocos. Apresentam, no entanto, uma série de limitações e

inconvenientes. Deste modo, alternativas válidas a estes agentes têm sido avidamente

procuradas e podem passar pelos inibidores diretos da trombina e do fator X ativado.

Objetivos: perceber em que medida se justifica a inclusão destes novos fármacos nas

guidelines europeias e americanas como agentes de primeira linha e estabelecer metas a

atingir de forma a otimizar a sua utilização na prática clínica.

Desenvolvimento e Conclusões: os novos anticoagulantes orais, além de evitarem uma

série de inconvenientes dos antagonistas da vitamina K, mostraram-se não inferiores (e

em alguns casos, superiores) a estes em termos de eficácia, segurança e custo-

efetividade. Apresentam ainda assim algumas limitações, que se perspetivam

ultrapassáveis, e que passam pela pesquisa de agentes que revertam os seus efeitos e

por testes específicos e validados para a sua monitorização e pela criação de protocolos

de atuação em caso de hemorragia ou necessidade de cirurgia urgente. Há ainda que

eliminar certas lacunas existentes na evidência, associadas à sua utilização. Se estes

objetivos forem cumpridos, a adesão à terapia anticoagulante por doentes e profissionais

será certamente superior, o que por sua vez é crucial para uma redução da incidência de

acidentes vasculares cerebrais associados à fibrilhação auricular.

Palavras-chave: fibrilhação auricular; tromboembolismo; acidente vascular cerebral;

terapia anticoagulante; antagonistas da vitamina K; dabigatran etexilato; rivaroxaban;

apixaban


6

Abstract

Introduction: Atrial fibrillation is the most common arrhythmia worldwide, affecting about

1% of the overall population and its prevalence tends to increase dramatically in the next

years. It is responsible for up to one quarter of all strokes, which are more severe in this

context. Thus, management of atrial fibrillation includes not only rhythm and rate control

strategies, but also, and above all, antithrombotic prophylaxis. During the last decades,

vitamin K antagonists were the only drugs available for this purpose. Its efficacy and

economic benefit are unequivocal. However, they have a number of limitations and

drawbacks, which triggered the search for other options such as direct thrombin and

activated factor X inhibitors, molecules with some attractive aspects when compared with

the former.

Aims: to understand if the inclusion of the new oral anticoagulants in European and

American guidelines as first line agents is warrantable and to establish goals in medical

research to optimize this drugs use in clinical practice.

Development and Conclusions: new oral anticoagulants have shown to be non-inferior

(and, in some cases, superior) to vitamin K antagonists in efficacy, safety and cost-

effectiveness. Besides, they lack some of the disadvantages of the latter. Nevertheless,

they show some limitations, which can be overcome by finding agents which revert its

effects and validated and specific laboratory tests to monitor them. Moreover, creating

recommendations regarding managing protocols in case of bleeding or need for urgent

surgery might add to their advantage in this field. However, eliminating some of the gaps in

evidence associated with these drugs use is crucial. If these goals are achieved,

adherence to anticoagulant therapy by patients and health care professionals will be surely

superior, ultimately leading to the reduction of atrial fibrillation related stroke.

Key Words: atrial fibrillation; thromboembolism; stroke; anticoagulant therapy; vitamin K

antagonists; warfarin; dabigatran etexilate; rivaroxaban; apixaban


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Lista de Abreviaturas

ESC - European Society of Cardiology

FA - Fibrilhação Auricular

EUA - Estados Unidos da América

AVC - Acidente Vascular Cerebral

EHRA - European Heart Rhythm Association

ECG - eletrocardiograma

AE – aurícula esquerda

AAE - apêndice auricular esquerdo

AVK - antagonistas da vitamina K

INR - International Normalized Ratio

CYP - citocromo P450

P-gp - glicoproteínas de permeabilidade

RE-LY - Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant TherapY

mg - miligramas

AIT - acidente isquémico transitório

FDA - Food and Drug Administration

ml/min - mililitros por minuto

EMEA - European Medicines Agency

CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use

ROCKET-AF - Rixaroxaban Once-daily oral direct Fator Xa inhibition Compared with vitamin K

antagonism for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

EAM - Enfarte Agudo do Miocárdio

AVERROES - Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to prevent stROkES

ARISTOTLE - Apixaban for the pReventIon of STrOke in subjects with aTriaL fibrillation

PFC - plasma fresco congelado

CCP - concentrado do complexo da protrombina

PT - tempo de protrombina

aPTT - tempo de tromboplastina parcial ativada

TT - tempo de coagulação da trombina

ECT – tempo de coagulação da ecarina

PiCT - tempo de coagulação induzido pela protrombinase

AHA - American Heart Association

ASA - American Stroke Association


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Fibrilhação Auricular

Segundo a European Society of Cardiology (ESC), Fibrilhação Auricular (FA) é

definida como a arritmia cardíaca que apresenta as seguintes características

eletrocardiográficas: intervalos R-R “absolutamente” irregulares, isto é, que não seguem

um padrão repetitivo; ausência de ondas P distintas e uma duração do ciclo auricular

(quando identificável), isto é, o intervalo entre duas ativações auriculares geralmente

variável e inferior a 200 milissegundos (traduzindo-se por uma frequência superior a 300

batimentos por minuto) [1].

Vários estudos epidemiológicos têm sido realizados no sentido de estimar a

prevalência de FA nas diferentes populações e, por conseguinte, aferir o seu impacto em

termos de saúde pública. Todos eles a confirmaram como sendo a arritmia cardíaca mais

comum em todo o mundo, com prevalência estimada de aproximadamente 1% nos

indivíduos com idade superior a 20 anos, nos Estados Unidos da América (EUA) [2,3],

5,5% nos indivíduos com idade superior a 55 anos, numa população holandesa [4], 8,5%

nos indivíduos com idade superior a 60 anos, numa população espanhola [5], 1,85% na

população italiana [6], e 2,5% nos indivíduos com idade superior a 40 anos, em Portugal

[7]. A sua prevalência aumenta com a idade [2,3,4,5,6,7], é mais comum em homens do

que em mulheres [2,3,4,5,6], em caucasianos do que em indivíduos de raça negra [2] e

está associada a numerosas comorbilidades (sendo causa ou consequência), como

acidente vascular cerebral (AVC) isquémico, insuficiência cardíaca congestiva,

valvulopatias, doença coronária, doença vascular periférica, cardiomiopatias, cardiopatias

congénitas, doença pulmonar obstrutiva crónica, apneia do sono, disfunção tiroideia,

dislipidemia, obesidade, diabetes mellitus e hipertensão [3,5,6,7,8,9]. Foi ainda possível

inferir/estimar que o número de indivíduos americanos com FA tenderá a aumentar de

forma drástica até 2050 para 5,6 milhões, segundo Go et al. (2001) [2], e para 8 milhões,

segundo Naccarelli et al. [3], refletindo em larga medida o esperado envelhecimento da

população, mas também se correlacionando eventualmente com a maior sobrevida das

doenças que lhe estão associadas. No que diz respeito ao prognóstico, a taxa de

mortalidade encontra-se duplicada em indivíduos com FA quando comparada com a de

indivíduos em ritmo sinusal [10,11]. Esta arritmia está ainda associada a uma elevada

taxa de internamentos hospitalares, um dos principais motivos para o seu grande impacto

económico ao nível dos sistemas de saúde. Num estudo americano, 51,9% dos doentes

com FA e idade superior a 65 anos foram hospitalizados durante um período de


9

seguimento de 24 meses, dos quais 43,7% foram readmitidos em média 24 meses após o

primeiro internamento [9].

Embora o padrão da FA possa mudar com o tempo, é útil, com vista a uma

abordagem clínica e terapêutica mais individualizada, caracterizar a arritmia num dado

momento. Desta forma, a mesma pode ser classificada em “detetada pela primeira vez”

(978 dos 5338 doentes estudados no “The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation”), num

primeiro episódio, ou “recorrente”, se dela se conhecem dois ou mais episódios. A “FA

recorrente” pode ainda ser dividida em “paroxística” (1517 dos 5338 doentes estudados

no “The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation”) se os episódios da mesma são

autolimitados, não se continuando por mais de 7 dias (geralmente menos de 48 horas),

“persistente” (1167 dos 5338 doentes estudados no “The Euro Heart Survey on Atrial

Fibrillation”) se os seus episódios duram mais de 7 dias ou requerem cardioversão

farmacológica ou elétrica para serem terminados, “persistente de longa duração” se o

episódio durou mais de um ano até ao momento em que foi decidido adotar uma

estratégia de controlo de ritmo e “permanente” (1547 dos 5338 doentes estudados no

“The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation”) se as estratégias de controlo de ritmo não

foram tentadas ou não foram eficazes, sendo a presença da arritmia aceite pelo doente e

pelo seu médico [1, 8, 12].

A avaliação clínica do doente com FA deve incluir a determinação do score da

European Heart Rhythm Association (EHRA), que classifica a arritmia com base na

severidade dos sintomas relacionados e no impacto dos mesmos na rotina diária do

doente, a determinação do risco de eventos tromboembólicos e a pesquisa de condições

que predisponham a complicações que resultem da arritmia [1].

Quanto à abordagem terapêutica, esta tem como objetivos reduzir os sintomas, se

eles existirem, e prevenir complicações graves associadas à FA [1]. Isto pode incluir

estratégias de controlo de ritmo, cuja finalidade é restaurar e/ou manter o ritmo sinusal,

estratégias de controlo de frequência, sob as quais é tentada controlar a resposta

ventricular, a terapêutica adequada de doenças concomitantes e estratégias de

prevenção tromboembólica [1,12]. Tem sido provado que as estratégias de controlo de

ritmo e de frequência não diferem em termos de prognóstico (taxas de mortalidade, quer

de todas as causas, quer de causa cardiovascular, morte súbita, AVC isquémico e

embolismo sistémico) e por isso a escolha entre uma e outra opção terapêutica deve ser

ponderada de acordo com a idade e as preferências do doente em questão, a existência

de sintomas e comorbilidades associadas, o risco de recorrência de FA e a tolerância aos


10

fármacos antiarrítmicos [1,12,13]. As estratégias de prevenção tromboembólica serão

abordadas em maior detalhe no capítulo seguinte.

Apesar da disponibilidade de orientações clínicas continuamente atualizadas,

publicadas pela ESC, foi demonstrado que a sua aplicação em diversos países europeus

não tem sido ainda a ideal, embora o cumprimento efetivo destas orientações esteja

associado a um melhor prognóstico [8].


11

Fibrilhação Auricular e risco de Tromboembolismo

A FA é considerada um fator de risco independente para trombose intracardíaca e

consequente embolização periférica, conferindo um risco aumentado, cinco vezes

superior, de AVC [14, 15]. Além disso, a FA é tida como responsável por até um quarto de

todos os AVC’s [16] e eles são em geral mais graves nestes doentes, causando maior

mortalidade, maior tempo de internamento hospitalar e maior impacto funcional [17, 18,

19]. Parece ainda haver uma marcada variação sazonal nas taxas de internamento por

AVC nos doentes com FA, que é caracterizada por um pico no inverno e uma diminuição

no verão. A mesma variação sazonal é encontrada no âmbito de outras doenças

cardiovasculares, particularmente na doença coronária. Acredita-se que pode estar

causalmente relacionada com a variação sazonal encontrada nos níveis de anticorpos

antifosfolipídio e endotelina, diminuídos no verão, e os níveis de monóxido de azoto,

notoriamente aumentados neste período [20, 21]. Esta, por sua vez, pode refletir o facto

do inverno ser um período de maior inatividade física e portanto de maior risco

cardiovascular. A FA é também um importante fator de risco para a recorrência de AVC

[22, 23]. Embora estejam aumentadas qualquer que seja o tipo de FA, as taxas de

recorrência de AVC e mortalidade são mais baixas na FA paroxística em relação à FA

persistente e permanente [24].

Atendendo a este aumento de risco, é fundamental no AVC de etiologia

indeterminada à data de alta (criptogénico), que corresponde a um terço dos AVC’s,

procurar pró-ativamente FA oculta, para que seja possível, se ela existir, atuar em

conformidade, e prevenir recorrências [25, 26, 27]. O método utilizado para deteção de FA

nestes doentes tem sido alvo de grande debate, mas estudos recentes indicam que a

realização de eletrocardiogramas (ECG’s) intermitentes em intervalos regulares em

combinação com ECG’s realizados de acordo com o aparecimento de sintomas durante

um período mais longo, parece ser o mais eficiente. O período durante o qual devem ser

utilizados e a idade mínima para a sua realização ainda não foram estabelecidos [28]. A

elevação dos níveis de troponinas no plasma parece ser um preditor da presença de FA e

poderá ser útil na seleção dos doentes com AVC que devem ser submetidos a

monitorização eletrocardiográfica subsequente [29, 30]. Com o mesmo propósito, tem sido

tentado criar sistemas de estratificação de risco, como é o exemplo do LADS e do STAF

[31, 32].


12

A formação de trombos intracardíacos na FA está relacionada com a presença de

estase do sangue ao nível da aurícula esquerda (AE) e, sobretudo no apêndice auricular

esquerdo (AAE) [33, 34, 35, 36, 37, 38] e com a libertação pelo endotélio de uma série de

mediadores bioquímicos que, em última análise, contribuem para um estado de

hipercoagulabilidade (tríade de Virchow) [39, 40, 41, 42, 43]. O material trombótico

associado à FA aparece principalmente no AAE, sendo a ecocardiografia transesofágica o

método mais sensível e específico para a sua deteção [44]. Em doentes com AVC de

causa desconhecida e com contraindicações para a realização deste exame de imagem

semi-invasivo, dados recentes sugerem que os níveis de BNP podem vir a servir como

marcadores úteis da presença de trombose na AE. Ainda não existe uma explicação

universalmente aceite para este facto, mas acredita-se que o AAE e a AE possam ter

funções neuroendócrinas que passem pela produção de BNP na presença de disfunção

geradora de velocidades de fluxo baixas. A mesma disfunção, de resto, é sabido estar

fortemente relacionada com a produção de trombos [30, 45]. A presença ou ausência de

trombo intracardíaco remanescente no pós-AVC de doentes com FA pode ainda fornecer

úteis informações etiológicas. Por exemplo, a sua presença significa embolização

fragmentária e está mais comummente associada a oclusão arterial distal, parecendo

acarretar um maior risco de recorrência precoce [46].


13

Prevenção dos Fenómenos Tromboembólicos na Fibrilhação

Auricular

O risco de tromboembolismo acima descrito tem sérias implicações na abordagem

terapêutica da FA, assumindo a prevenção destes fenómenos um papel fundamental. No

entanto, a anticoagulação não é isenta de riscos, e como tal, uma seleção adequada dos

doentes nos quais os seus benefícios superam os seus riscos potenciais deve ser

realizada. De forma a facilitar esta seleção e com base em fatores de risco de AVC

previamente identificados, têm sido criados vários esquemas de estratificação de risco

trombótico. De todos eles, o CHADS2 (Tabela 1) é o mais simples e o recomendado pela

ESC como ferramenta inicial e perfeitamente validada de avaliação ao nível dos cuidados

primários [1, 47, 48]. Scores elevados (≥2) estão associados não só a um maior risco de

AVC, mas também a uma maior taxa de mortalidade pós-AVC de todas as causas [1, 49].

De entre os doentes com scores baixos (0-1), é sabido que alguns apresentam de igual

modo risco aumentado de fenómenos tromboembólicos, por apresentarem outros fatores

de risco de AVC não contemplados no CHADS2. Para estes, está assim recomendada a

aplicação do CHA2DS2-VASc (Tabela 1), que permite descriminar os indivíduos de

“verdadeiro baixo risco” (CHA2DS2-VASc = 0), que não beneficiam do uso de

anticoagulação [1, 48, 50, 51, 52]. O maior risco de AVC em indivíduos com scores

elevados em ambas as escalas parece ser devido à frequência aumentada de fontes

concomitantes de cardioembolismo e ao aumento do risco de AVC de etiologia

aterotrombótica [53]. Por fim, há a referir que ambas as escalas apresentam elevado valor

prognóstico em indivíduos com AVC, permitindo inferir acerca da sua gravidade, risco de

recorrência e capacidade funcional residual [54, 55].

Diferenças entre esquemas de estraficação de risco trombótico

Fator de risco CHADS2 CHA2DS2-VASc

Insuficiência cardíaca congestiva 1 1 Hipertensão 1 1

Diabetes 1 1 Doença vascular NI 1

Idade entre os 65 e os 74 anos NI 1 Idade igual ou superior a 75 anos 1 2

Sexo feminino NI 1 AVC/Acidente isquémico transitório prévio 2 2

NI - critério não incluído

Tabela 1 – Diferenças entre esquemas de estratificação de risco trombótico


14

No que diz respeito às complicações da anticoagulação, a hemorragia é de entre

elas a mais importante. Por isso, têm sido de igual modo criados esquemas de

estratificação de risco hemorrágico, que devem ser aplicados antes do início da terapia

anticoagulante [56]. Estes esquemas parecem ter, entre si, idêntico valor preditivo,

apresentando o HAS-BLED (Tabela 2) a vantagem de ser o mais simples [48, 57], o que

levou a que fosse incluído nas guidelines europeias [1]. No entanto, um estudo recente

demonstrou que os scores atuais são pobres em predizer o risco de hemorragia major,

reiterando, por isso, a necessidade de criação de esquemas novos e melhorados [58].

HAS-BLED - um esquema de estratificação de risco hemorrágico

H Hipertensão 1

A Função renal e/ou hepática anormal (1 ponto cada) 1 ou 2

S Acidente Vascular Cerebral 1

B Hemorragia 1

L INR lábil 1

E Idade avançada (acima dos 65 anos) 1

D Drogas e/ou álcool (1 ponto cada) 1 ou 2

Máximo 9

Tabela 2 – HAS-BLED – um esquema de estratificação de risco hemorrágico

Para se perceber o mecanismo de ação dos diversos fármacos anticoagulantes, é

necessário conhecer bem a fisiologia da hemostase. Esta pode ser dividida em quatro

estadios: a hemostase primária, com a formação de um tampão plaquetário, a hemostase

secundária, com ativação da cascata da coagulação, a ação de mecanismos

antitrombóticos intrínsecos, que limitam a formação do coágulo, e a fibrinólise, na qual

ocorre dissolução do trombo. É na modulação da hemostase secundária que atuam os

fármacos anticoagulantes [59, 60]. A cascata da coagulação (Fig. 1) tem como resultado

final a ativação da protrombina (fator II), em trombina (fator IIa), pelo complexo ativador da

protrombina. A trombina, por sua vez, vai levar à formação do coágulo de fibrina, através

do fibrinogénio tecidular. O complexo ativador da protrombina é formado por duas vias

distintas, mas interdependentes, dentro da cascata da coagulação: a via extrínseca e a

via intrínseca. A via extrínseca é o processo que se inicia mais rapidamente, com a

libertação do fator tecidual pelos tecidos lesados e leva à formação de pequenas

quantidades de trombina. A via intrínseca é um processo mais demorado, resulta do

contacto das plaquetas e do fator XII com o colagénio da parede vascular e gera


15

quantidades explosivas de trombina [61, 62, 63, 64]. De relevar que os fatores II, VII, IX e

X são sintetizados no fígado, por um mecanismo dependente da vitamina K [64, 65].

Fig. 1 – A cascata da coagulação, com a sua via extrínseca ou de iniciação (A) e a

via intrínseca ou de amplificação (B). Adaptado de Niespialowska-Steuden et al. (2012)

[94]

Durante décadas, os antagonistas da vitamina K (AVK), de que é exemplo a

varfarina, foram a única opção disponível para anticoagulação oral e por isso elegível para

ser utilizada de forma crónica na profilaxia antitrombótica nos doentes com FA. A sua

eficácia está estabelecida e é inequívoca [66, 67], tendo sido demonstrado reduzirem o

risco de AVC, quando comparada com placebo [68, 69, 70, 71], com aspirina [72, 73] e

com uma associação de aspirina e clopidogrel [74]. A anticoagulação oral com varfarina

parece também ser poupadora de custos em relação às despesas com AVC’s [75]. Ao

mesmo tempo, os AVK apresentam uma série de limitações [76], como uma janela

terapêutica estreita, um início lento de ação, uma farmacocinética e farmacodinâmica


16

imprevisíveis levando a uma grande variabilidade na dose-resposta entre indivíduos e

múltiplas interações medicamentosas e com alimentos. Por tudo isto, requerem

monitorização laboratorial apertada do International Normalized Ratio (INR), para um

intervalo ótimo de 2 a 3 [77] e subsequentes ajustamentos na sua dose, o que representa

por um lado um inconveniente para o doente e por outro lado um aumento dos custos

associados à sua utilização [78]. Tal tem contribuído para uma má adesão à sua utilização

tanto da parte dos doentes como dos profissionais de saúde [78, 79, 80, 81, 82, 83, 84].

Este problema é particularmente notório nos indivíduos de idades mais avançadas, que

paradoxalmente são os que, pelo maior risco de AVC, beneficiariam mais deste tipo de

terapêutica [82, 83]. Por fim, há ainda a referir que o benefício da prevenção de eventos

tromboembólicos com AVK está francamente relacionada com a percentagem de tempo

que os doentes passam no intervalo terapêutico ótimo do INR [85]. Este é tipicamente ao

nível dos ensaios clínicos de 60-65%, excedendo claramente aquele que é atingido

habitualmente na prática clínica [86, 87]. Este facto deve ser tido em conta quando se

interpretam resultados de ensaios acerca da eficácia dos AVK [87].

Em resumo, pelos inconvenientes supracitados do atual paradigma, novos

anticoagulantes orais que representem alternativas válidas à terapia anticoagulante com

AVK têm sido avidamente procurados.


17

Os novos anticoagulantes orais

Uma alternativa clinicamente válida aos AVK tem de apresentar várias

características essenciais: ser no mínimo tão eficaz quanto os mesmos nos ensaios

clínicos, ser administrada por via oral, apresentar uma margem posológica estreita ou

mesmo fixa, uma janela terapêutica ampla, pouca ou nenhuma interação alimentar e

farmacológica e uma farmacocinética e farmacodinâmica previsíveis e com baixa

variabilidade inter- e intraindividual, para assim evitar a necessidade de monitorização

regular da coagulação. Tem também que ser um fármaco seguro, bem tolerado e com

baixa frequência e gravidade de efeitos adversos [88].

As duas classes principais de novos anticoagulantes orais que foram

desenvolvidas são os inibidores diretos da trombina (fator II) e os inibidores do fator X

ativado (Xa). O mecanismo de ação dos inibidores diretos do fator II consiste na ligação

reversível ao centro ativo desta enzima, impedindo a sua interação com os substratos, o

que não só inibe a produção de fibrina, como também previne a ativação dos fatores V,

VIII, XI e XIII e a agregação plaquetária [89, 90, 91]. Os inibidores do fator X ativado, por

sua vez, atuam ligando-se diretamente e de forma reversível ao centro ativo do fator Xa,

dessa forma impedindo a conversão por ele mediada de protrombina em trombina. Uma

vez que o fator Xa apresenta poucos efeitos fora da cascata da coagulação, esta classe

farmacológica tem um menor potencial de efeitos laterais do que a classe dos inibidores

diretos da trombina [92, 93].

Ximelagatran

O ximelagatran foi o primeiro inibidor direto da trombina disponível para

administração oral [95]. Apesar de ter apresentado resultados muito promissores do ponto

de vista farmacocinético e farmacodinâmico [96, 97] e em termos de eficácia [98], foi

retirado do mercado em 2004, devido a uma alta incidência de hepatotoxicidade [99].

Dabigatran etexilato

O dabigatran etexilato foi o segundo anticoagulante oral da classe dos inibidores

diretos do fator II a aparecer. Trata-se de um pró-fármaco convertido no seu metabolito

ativo, o dabigatran, por esterases hepáticas e plasmáticas não específicas. Tem uma


18

biodisponibilidade de 6,5%, atingindo o pico da sua concentração plasmática ao fim de 1-

2 horas. Apresenta por isso um rápido início de ação. A sua semivida plasmática é de 12-

18 horas, que obriga a duas tomas diárias, e os seus níveis plasmáticos são estáveis e

previsíveis, não exigindo assim monitorização regular dos seus efeitos na coagulação,

nem ajustamentos de dose periódicos. Não exerce qualquer efeito ao nível do citocromo

P450 (CYP), o que faz com que apresente menos interações alimentares e

medicamentosas que os AVK. No entanto, a sua absorção pode ser atrasada pela

ingestão de alimentos. Uma vez que é metabolizado pelo sistema de glicoproteínas de

permeabilidade (P-gp), a administração concomitante de inibidores (a amiodarona, o

verapamil, a quinidina, o cetoconazol e a claritromicina) ou indutores (rifampicina, a

carbamazepina e a fenitoína) deste sistema deve ser evitada. É excretado

predominantemente (80%) pelos rins e a idade parece exercer um efeito sobre os seus

parâmetros farmacocinéticos, devendo por isso ser utilizado com algumas precauções

nos indivíduos com insuficiência renal crónica moderada a severa e em idosos (Tabela 3)

[100, 101].

O ensaio “Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant TherapY” (RE-LY)

foi um estudo controlado e randomizado, de fase III, cego, conduzido com vista a aferir a

não inferioridade em termos de eficácia e segurança do dabigatran etexilato em relação à

varfarina, na prevenção de fenómenos tromboembólicos em doentes com FA não

valvular. Cada doente foi selecionado aleatoriamente para iniciar terapêutica com

dabigatran etexilado na dose de 110 ou 150 miligramas (mg) duas vezes por dia, de forma

cega, ou com varfarina titulada de forma à obtenção de um INR alvo de 2-3, de forma

não-cega. Foram seguidos durante um período médio de dois anos [102].

No que diz respeito à eficácia, avaliada primariamente com base na ocorrência ou

não de AVC ou embolismo sistémico, o dabigatran etexilato provou ser superior à

varfarina quando administrado na dose de 150 mg e não inferior quando administrado na

dose de 110 mg. A segurança foi avaliada tendo em conta a incidência de hemorragias

major, definidas como uma redução de 2 gramas por decilitro nos níveis de hemoglobina,

necessidade de transfusão de duas unidades de sangue ou hemorragias sintomáticas em

áreas ou órgãos críticos. Neste contexto, o dabigatran etexilado mostrou ser superior à

varfarina na dose de 110 mg, e não inferior na dose de 150 mg. Foi no entanto

encontrado um aumento significativo do risco de hemorragia gastrointestinal com

dabigatran etexilato [103]. A percentagem de tempo na janela terapêutica do INR, para os

doentes tratados com varfarina, não parece influenciar estes resultados [104].


19

O dabigatran etexilato é igualmente eficaz e seguro em doentes com AVC’s ou

acidentes isquémicos transitórios (AIT’s) prévios [105] e em doentes que vão realizar

cardioversão [106].

Outros achados relevantes do ensaio RE-LY foram uma descontinuação da

terapêutica com dabigatran etexilato significativamente superior à verificada para a

varfarina. A principal causa para este facto foi a maior propensão do dabigatran para

causar dispepsia, que aconteceu em cerca de 10% dos doentes. Foram ainda

encontradas taxas mais elevadas de enfarte do miocárdio nos doentes tratados com

dabigatran, sem que se tivesse atingido a significância estatística [103]. Outros estudos

realizados no mesmo âmbito foram inconclusivos [107, 108, 109]. De qualquer forma, a

ser real, esta ocorrência aumentada pensa-se ser mais atribuível a efeitos protetores

coronários da varfarina do que propriamente a risco de enfarte inerente à terapia com

dabigatran [110]. Nenhum destes efeitos é, de resto, dose-dependente. Por fim,

contrariamente ao que acontecia para o ximelagatran, a incidência de hepatotoxicidade

com dabigatran não é superior àquela com doses convencionais de varfarina [103].

O dabigatran etexilato foi aprovado para a prevenção de fenómenos

tromboembólicos na FA pela Food and Drug Administration (FDA) em outubro de 2010. A

única dose aprovada foi 150 mg, duas vezes por dia, dada a “incapacidade para identificar

qualquer subgrupo de doentes no qual a utilização de uma dose inferior não

representasse uma desvantagem substancial” [111]. A sua dose deve ser reduzida para

metade (75 mg, duas vezes por dia) em indivíduos com clearances de creatinina entre os

15 e os 30 mililitros por minuto (ml/min). Está contraindicado para clearances de

creatinina inferiores a 15 ml/min [112]. Por seu turno, a European Medicines Agency

(EMEA) autorizou a utilização deste fármaco com o mesmo intuito em agosto de 2011,

nas doses de 110 e 150 mg. Após essa data, foram reportados, de forma alarmante pela

imprensa, alguns casos de hemorragias fatais associadas ao seu uso. Após uma análise

atenta de todos os casos reportados, o Committee for Medicinal Products for Human Use

(CHMP) concluiu, em maio de 2012, que o risco-benefício da utilização deste

anticoagulante se mantinha em relação ao já previsto no RE-LY e que a frequência de

hemorragias fatais associadas ao dabigatran era mesmo menor do que a encontrada nos

ensaios clínicos. Foi no entanto contraindicada a sua administração a doentes com

clearances de creatinina inferiores a 30 ml/min, e recomendada uma dose de 75 mg para

clearances de creatinina entre os 30 e os 50 ml/min. Foi ainda proposto realizar-se um


20

estudo da função renal antes do início do tratamento. A repetição deste estudo deve ser

feita pelo menos uma vez por ano nos doentes com idades superiores a 75 anos [113].

Rivaroxaban

O rivaroxaban é um anticoagulante oral que pertence à classe dos inibidores do

fator X ativado. Tem uma alta biodisponibilidade, que é dose-dependente, isto é, é de 80-

100% para uma dose de 10 mg e de 66% para uma dose de 20 mg. É rapidamente

absorvido, atingindo o máximo da sua concentração plasmática ao fim de 2-4 horas da

sua administração, o que lhe confere um início rápido de ação. Apesar do seu tempo de

semivida plasmática ser de apenas 7-11 horas, a inibição do fator Xa ocorre até às 24

horas, o que permite uma única toma diária. É metabolizado no fígado pelo sistema do

CYP3A4, CYP2J2 e por hidrólise, devendo por isso ser evitada a coadministração de

inibidores ou indutores destes sistemas. É também um potente inibidor do sistema P-gp.

Não são ainda conhecidos metabolitos ativos. Sofre alguma excreção fecal (28%), mas é

eliminado predominantemente pelos rins (66%), de forma que a sua utilização não está

recomendado em indivíduos com insuficiência renal terminal e deve ser utilizado

cautelosamente em indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina

entre os 15 e os 29 ml/min). Está, tal como todos os anticoagulantes, contraindicado em

indivíduos com doença hepática associada a coagulopatia. A farmacocinética do

rivaroxaban não é, de resto, afetada pelo género, peso corporal ou idade dos doentes

(Tabela 3) [114, 115, 116].

O ensaio “Rixaroxaban Once-daily oral direct Fator Xa inhibition Compared with

vitamin K antagonism for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation”

(ROCKET-AF) foi um estudo prospetivo, randomizado e duplo cego, de fase III, destinado

a demonstrar a não inferioridade do rivaroxaban em relação à varfarina, na prevenção de

fenómenos tromboembólicos e em termos de segurança, nos doentes com FA não

valvular e história de AVC, AIT, embolismo sistémico ou pelo menos dois fatores de risco

independentes para AVC [117]. Há a destacar que a população selecionada para este

ensaio apresentava, assim, um risco médio de AVC bastante superior ao da população

estudada para o RE-LY (mais de 85% dos indivíduos apresentava um score na escala de

CHADS2 igual ou superior a 3, ao passo que no RE-LY apenas 32%) [118]. Os doentes

foram selecionados aleatoriamente para iniciar terapêutica com 20 mg de rivaroxaban (ou


21

15 mg no caso de insuficiência renal moderada) ou com varfarina, titulada para um INR

alvo de 2,5 e foram seguidos durante 2 anos [117].

Neste estudo, ficou demonstrada a não inferioridade do rivaroxaban na dose

administrada relativamente à varfarina, quer em termos de eficácia, avaliada pela

ocorrência ou não de AVC ou embolismo sistémico, quer em termos de segurança,

avaliada pela ocorrência ou não de hemorragias major ou não-major mas clinicamente

relevantes. De assinalar que o grupo de doentes tratados com rivaroxaban apresentou

significativamente menos hemorragias fatais e hemorragias intracranianas, mas em

contrapartida sofreu significativamente mais hemorragias do trato gastrointestinal, mais

quedas da hemoglobina superiores a 2 g/dl e requereu mais transfusões sanguíneas. Em

nenhum dos casos foi conseguido provar a superioridade do novo anticoagulante oral,

para os parâmetros em estudo. Ao contrário do que aconteceu para o dabigatran

etexilato, no estudo RE-LY, o rivaroxavan mostrou ser superior à varfarina na redução da

incidência de enfarte agudo do miocárdio (EAM), embora esta superioridade não tenha

atingido a significância estatística [119]. É necessário ressalvar que o tempo no intervalo

terapêutico do INR (2-3) no grupo com varfarina foi de apenas 55%, bastante abaixo do

expectável para um estudo deste calibre, e que isto pode, até prova em contrário, ter

influenciado os resultados obtidos e sobrevalorizado os efeitos benéficos do rivaroxaban

[118].

Relativamente a outros efeitos laterais que não a hemorragia, a sua incidência foi

idêntica para ambos os grupos, nomeadamente em relação à elevação das

transaminases hepáticas, o que provavelmente estará na base de taxas de

descontinuação prematura também idênticas. Foi observado um aumento da incidência

de efeitos adversos, tais como complicações tromboembólicas, EAM e morte 2-7 dias

após a descontinuação do rivaroxaban, o que pode levantar a suspeita de um possível

efeito rebound de hipercoagulabilidade [119].

Finalmente, a população em estudo apresentava um número substancial de

indivíduos com doença renal crónica ligeira a moderada, o que permitiu provar que a

administração de 15 mg de rivaroxavan a indivíduos com clearances de creatinina entre

os 30 e os 50 ml/min é tão eficaz quanto a varfarina ou a administração de 20 mg de

rivaroxaban para indivíduos com função renal preservada [120].

Com base nos dados obtidos através do estudo ROCKET-AF, a FDA aprovou o

rivaroxaban na dose de 20/15 mg para a prevenção de fenómenos tromboembólicos na

FA em novembro de 2011, deixando o alerta para os efeitos pró-trombóticos que a


22

descontinuação súbita desta terapêutica pode acarretar. A EMEA fê-lo em dezembro do

mesmo ano.

Apixaban

O apixaban é, à semelhança do rivaroxaban, um inibidor do fator Xa. Tem uma

biodisponibilidade de aproximadamente 50% e a sua absorção não é afetada pela

ingestão concomitante de alimentos. Atinge um pico na sua concentração plasmática ao

fim de 3-4 horas após a ingestão, apresentando assim um rápido início de ação. A sua

semivida é de aproximadamente 12 horas, o que obriga a duas tomas diárias. É eliminado

predominantemente com as fezes (75%), sendo a restante parte excretada na urina.

Desta forma, pode ser administrado com maior segurança que os anteriores e sem

precauções especiais a idosos ou indivíduos com insuficiência renal ligeira a moderada,

mas deve ser utilizado com cuidado em doentes com insuficiência renal grave, estando

contraindicado na insuficiência renal terminal. É metabolizado primariamente no fígado,

pelos sistemas enzimáticos do CYP3A4 e P-gp, devendo por isso ser evitado o seu uso

concomitante com inibidores ou indutores deste sistema. Pode ser usado com segurança

na doença hepática ligeira a moderada, embora esteja contraindicado na doença hepática

associada a coagulopatia (Tabela 3) [121, 122].

Propriedades farmacológicas dos novos anticoagulantes orais

Novos Anticoagulantes orais

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Mecanismo de ação Inibidor direto da trombina Inibidor do fator Xa

Biodisponibilidade 6,50% 66% na dose de

20 mg 50%

Posologia Duas vezes por dia Uma vez por dia Duas vezes

por dia Máximo de

concentração plasmática

1-2 horas 2-4 horas 3-4 horas

Semivida plasmática 12-18 horas 7-11 horas 12 horas

Principal local de eliminação

80% renal 66% renal 75% fecal

Interacções farmacológicas

Indutores e inibidores do sistema P-gp

Indutores e inibidores do sistema P-gp e CYP3A4

Tabela 3 – Propriedades farmacológicas dos novos anticoagulantes orais


23

Dois grandes ensaios clínicos são a base do que atualmente é conhecido acerca

da eficácia e segurança do apixaban. O primeiro deles é o “Apixaban VERsus

acetylsalicylic acid to prevent stROkES” (AVERROES). O seu objetivo foi avaliar a eficácia

e segurança do apixaban, em relação à aspirina, na profilaxia antitrombótica em doentes

com FA não valvular nos quais o uso dos AVK foi considerado inapropriado. Os doentes

eram selecionados aleatoriamente para a toma de apixaban 5 mg duas vezes por dia (ou

2,5 mg duas vezes por dia, se a sua idade fosse superior a 80 anos, o seu peso inferior a

60 kgs ou apresentassem insuficiência renal grave) ou aspirina na dose de 81-324 mg/dia

[123]. Este estudo foi interrompido prematuramente, após 1,1 anos de follow-up, dada a

clara vantagem do apixaban sobre a aspirina na prevenção de AVC e embolismo

sistémico. O apixaban conferiu ainda uma redução estatisticamente significativa do risco

de uma primeira hospitalização de causa cardiovascular comparativamente à aspirina.

Relativamente às taxas de hemorragia major e hemorragia intracraniana, indicadores de

segurança, nenhum dos fármacos provou ser superior sobre o outro. A aspirina foi das

duas a terapêutica menos bem tolerada [124].

O segundo ensaio efetuado foi denominado de “Apixaban for the pReventIon of

STrOke in subjects with aTriaL fibrillation” (ARISTOTLE) e visava numa primeira instância

comprovar a não inferioridade do apixaban relativamente à varfarina na prevenção de

fenómenos tromboembólicos em doentes com FA não valvular. Tratou-se dum estudo

randomizado, duplo cego e de fase III, cuja população apresentava scores de risco na

escala CHADS2 semelhantes à utilizada no ensaio RE-LY, cuja média foi 2,1. Foi

efetuada uma seleção aleatória dos doentes para a administração de 5 mg de apixaban

duas vezes por dia ou varfarina titulada de forma a atingir-se um INR entre os 2 e os 3.

Em alguns dos doentes selecionados para a administração de apixaban foi utilizada uma

dose inferior, de 2,5 mg, caso reunissem critérios de risco para exposição excessiva ao

fármaco, relacionados com a sua idade, a presença de disfunção renal ou baixo peso

corporal. O período de seguimento foi de 1,8 anos [125].

Neste estudo, o apixaban mostrou ser não apenas não inferior, mas superior à

varfarina, no que diz respeito à eficácia, isto é, na redução da incidência de AVC e

embolismo sistémico. Curiosamente, foi nas taxas de AVC hemorrágico que esta

superioridade se fez notar, não tendo sido encontradas diferenças estatisticamente

significativas entre os dois fármacos quanto à incidência de AVC isquémico. Além disso, o

inibidor do fator Xa provou ser igualmente superior em termos da ocorrência ou não de

hemorragia major, hemorragia intracraniana e mesmo na redução da mortalidade de


24

todas as causas (o que só se verificou para este fármaco). A percentagem de tempo

média no intervalo terapêutico do INR foi 62,2% [126].

Por fim, e quanto à frequência de efeitos adversos, a mesma foi similar em ambos

os grupos. As taxas de descontinuação prematura da terapêutica foram ainda assim

inferiores no grupo em que foi utilizado o apixaban [126].

A FDA aprovou a utilização do apixaban 5 mg para a prevenção de fenómenos

tromboembólicos nos doentes com FA não valvular em dezembro de 2012. A sua

aprovação na Europa foi recomendada pela CHMP.

Lip, GY et al. (2012) utilizaram os ensaios clínicos supracitados (RE-LY, ROCKET-

AF, ARISTOTLE) para efetuar comparações indiretas entre os novos anticoagulantes

orais no que diz respeito a eficácia e segurança. As diferenças encontradas foram

principalmente a maior eficácia do dabigatran na dose de 150 mg comparativamente ao

rivaroxaban e o apixaban ter mostrado ser o mais seguro quando comparado com o

rivaroxaban e o dabigatran 150 mg. Ensaios clínicos destinados a comparar de forma

direta estes fármacos são necessários para corroborar estes achados [127].

Além dos atrás referidos, outros anticoagulantes estão em estudo como potenciais

alternativas aos AVK na FA não valvular. De entre eles, destacam-se novos inibidores do

fator Xa, como o edoxaban, cuja avaliação da sua eficácia e segurança está neste

momento em curso, através de ensaios clínicos de fase III [128] e o betrixaban,

recentemente avaliado num ensaio de fase II [129].


25

Discussão: novos anticoagulantes orais vs. antagonistas da vitamina

K

As principais limitações dos novos anticoagulantes orais, que podem constituir um

entrave à sua adoção como fármacos de primeira linha na terapia antitrombótica de

doentes com FA não valvular, são a ausência de um antídoto específico e validado para

reverter os seus efeitos, a ausência de um método laboratorial simples para monitorizar

os seus efeitos e o seu ainda elevado custo.

Conforme referido anteriormente, a hemorragia é a mais importante e temida

complicação da terapia anticoagulante oral, quer se utilizem AVK, quer inibidores diretos

da trombina ou do fator Xa [103, 119, 126]. Assim, é fundamental ter-se à disposição

métodos eficazes para reverter os efeitos destes fármacos, tanto nos doentes com

eventos hemorrágicos das mais variadas etiologias, como em doentes com agendamento

cirúrgico ou a necessitar de cirurgia urgente. No caso de se utilizarem os AVK, os seus

efeitos são facilmente revertidos através da descontinuação da terapêutica e a

administração de vitamina K. Uma vez que os efeitos da vitamina K só são notórios após

2-3 dias da sua administração, em situações urgentes, como o são as hemorragias major,

está preconizada ainda a administração concomitante de plasma fresco congelado (PFC)

ou concentrado do complexo da protrombina (CCP), sendo este último preferido [130].

Quando se utilizam os novos anticoagulantes orais, não existe um antídoto específico que

permita a reversão rápida dos seus efeitos, nem indicações precisas relativamente ao

modo de atuação nestas situações, e isto constitui uma limitação. No entanto, importa

sublinhar que os tempos de semivida do dabigatran, rivaroxaban e apixaban são bastante

inferiores (7-12 horas) aos da varfarina (36-42 horas) e acenocumarol (24 horas), o que

torna desde logo a descontinuação da terapêutica com os primeiros um método mais

rápido e eficaz [131, 132]. Antes de uma cirurgia eletiva, a suspensão nas tomas de

dabigatran deve ser efetuada no mínimo 24 horas antes da mesma, ou até 5 dias em

indivíduos com insuficiência renal e elevado risco de hemorragia [133]. Concretamente

em relação ao rivaroxaban, o seu possível efeito rebound de hipercoagulabilidade após

descontinuação obriga a uma atenta ponderação do risco-benefíco da mesma [119]. Este

efeito, no entanto, não está completamente demonstrado, pelo que estudos realizados

nesta matéria e uma atenta vigilância clínica são necessários. Além da descontinuação,

outros métodos podem ser utilizados, como a infusão endovenosa de fluidos e indução de

diurese, ou em última análise, a diálise, e lavagem gástrica e administração oral de carvão


26

ativado nas primeiras quatro horas após a última toma. Estes métodos estão melhor

estudados para o dabigatran [131]. A administração de PFC, CCP e de fator VII

recombinante também permite a normalização dos tempos de protrombina (PT) e de

tromboplastina parcial ativada (aPTT), mas a sua eficácia na resolução de eventos

hemorrágicos está por provar [134, 135, 136]. Estão ainda em estudo anticorpos

neutralizadores do dabigatran [137]. Não esquecer que apesar desta limitação existe um

menor risco de hemorragias major associado aos novos anticoagulantes orais,

comparativamente aos AVK. Ou seja, em termos de prognóstico, a ausência de formas de

reverter os efeitos dos novos fármacos pode não condicionar tanto assim a sua

segurança. Independentemente disto, urge daqui uma necessidade da criação de

orientações clínicas fundamentadas para a abordagem deste tipo de situações,

particularmente em relação aos antagonistas do fator Xa.

Por apresentarem uma farmacocinética e farmacodinâmica mais previsíveis, com

um menor número de interações alimentares e medicamentosas e uma menor

variabilidade de resposta inter e intraindividual, os novos anticoagulantes orais

apresentam uma margem posológica estreita e dispensam a necessidade de

monitorização regular dos seus efeitos na coagulação. No entanto, a monitorização do

efeito anticoagulante ou mesmo o doseamento dos níveis do fármaco em questão

continuam a ser importantes em algumas situações, ainda que pontuais. É o caso de

doentes em que é suspeitada sobredosagem do fármaco ou má adesão à terapêutica

(ainda que a maior conveniência para os doentes dos novos anticoagulantes orais faça

prever uma maior adesão à terapêutica do que a que acontece para os AVK) e ainda para

confirmar a ausência de efeito anticoagulante antes de cirurgias programadas ou

urgentes. O INR permite uma avaliação rápida dos efeitos dos AVK. Em relação aos

novos anticoagulantes orais, nenhum método está ainda perfeitamente validado, embora

vários estejam já em estudo, por exemplo, é sabido que o aPTT se correlaciona com os

efeitos do dabigatran e que o PT se correlaciona com os efeitos do rivaroxaban [131, 134,

136]. Ainda, os tempos de coagulação da trombina (TT) e da ecarina (ECT) são testes

relativamente fiáveis para o dabigatran [136], enquanto que o tempo de coagulação

induzido pela protrombinase (PiCT) e o HepTest podem ter resultados satisfatórios para o

rivaroxaban [138]. O teste anti-fator Xa é também útil para determinar as concentrações

plasmáticas dos inibidores do fator Xa [139]. Estes testes não estão amplamente

disponíveis e a sua utilização em situações urgentes é dessa forma muito limitada. Assim

sendo, é muito importante perceber-se até que ponto a fiabilidade dos testes justifica a


27

sua adoção pelos diversos centros, o que, por sua vez, contribuirá também para uma

utilização mais segura e generalizada dos novos anticoagulantes orais.

O preço de venda ao público dos novos anticoagulantes orais é um dos principais

fatores com potencial para limitar a sua adoção como gold-standard na terapia

antitrombótica de doentes com FA e a adesão dos doentes à terapêutica. Embora

transversal a todos os países, esta limitação tem particular impacto em Portugal, numa

altura em que é perseguida uma contenção substancial da despesa ao nível do Sistema

Nacional de Saúde.

Os AVK são em geral fármacos muito baratos. De facto, mesmo se para além do

custo de aquisição dos fármacos, forem tidas em conta todas as despesas decorrentes da

sua utilização (monitorização laboratorial e número de consultas para ajustamento de

dose), a varfarina continua a ser mais barata que os novos anticoagulantes orais [75,

138]. No entanto, tal como demonstrado nos ensaios clínicos acima referidos, os

inibidores diretos da trombina e do fator Xa são tão ou mais eficazes que aqueles na

prevenção de fenómenos tromboembólicos e mais seguros, no que diz respeito à

ocorrência de hemorragias major, havendo, por aqui, margem para uma razão de custo-

efetividade favorável aos novos fármacos. Alguns estudos custo-efetividade têm sido

realizados nos Estados Unidos da América e demonstrado, para o dabigatran etexilato na

dose de 150 mg, uma razão de custo-efetividade adicional favorável, quando comparado

com a varfarina. Esta vantagem era mais notória nos indivíduos com maior risco de AVC e

esbatia-se naqueles sob varfarina com um excelente controlo do INR [141, 142, 143, 144].

Embora de forma menos sustentada, o rivaroxaban também parece ser custo-efetivo em

relação à varfarina, mas, na sua maioria, mais pela prevenção de eventos coronários do

que propriamente pela prevenção de AVC isquémico, na qual não tinha sido provada

vantagem [145]. Os primeiros dados existentes em relação ao apixaban demonstram o

seu custo-efetividade em relação à varfarina em doentes com no mínimo um fator de risco

adicional para AVC e um risco basal de EAM de 0,8% [146, 147]. Mais estudos a

corroborar o benefício económico destes dois últimos fármacos são necessários.

Atendendo a que a realidade americana em termos de epidemiologia e despesas em

saúde é muito diferente da europeia, e em particular da portuguesa, é fundamental a

realização de estudos de custo-efetividade mais adaptados a estas situações.

Outra desvantagem dos novos anticoagulantes orais é a ausência de dados que

comprovem a sua eficácia e segurança a longo-prazo, a qual deve ser colmatada, tal

como para a grande maioria dos novos fármacos introduzidos no mercado, por uma


28

vigilância clínica atenta. Estudos efetuados por um período mais longo poderão ainda vir a

demonstrar ou não o benefício do dabigatran e do rivaroxaban em termos de mortalidade,

o qual está apenas, e para já, comprovado para o apixaban. A curta semivida dos novos

fármacos, apesar das vantagens supracitadas, diminui de imediato o seu benefício na

prevenção de AVC, quando há esquecimento das tomas.

A vantagem da utilização do dabigatran etexilato nos indivíduos com FA de baixo

ou moderado risco de AVC ainda não foi claramente elucidada pela evidência. De facto,

foi demonstrado que este fármaco reduz as taxas de AVC também em doentes com score

CHADS2 de 0-1, em relação à varfarina, sendo mais seguro que esta [103]. É necessário

aferir a sua eficácia, mas principalmente, segurança em relação à aspirina, uma vez que é

este o fármaco indicado nos indivíduos com baixo risco para AVC.

A ESC, numa atualização das suas guidelines de 2012, e a American Heart

Association (AHA) e a American Stroke Association (ASA) recomendam a utilização do

dabigatran etexilato, do rivaroxaban e do apixaban como primeira linha na profilaxia

antitrombótica de doentes com FA não valvular. Enquanto que nas guidelines europeias,

os novos fármacos são tidos como “amplamente preferíveis” em relação à varfarina, nas

recomendações americanas, a varfarina mantém-se, ainda que a par dos restantes, como

primeira linha. Dada a inexistência de ensaios clínicos que comparem os novos

anticoagulantes orais entre si, a escolha entre os diferentes agentes deve ter em conta

características individuais de cada doente, como a tolerabilidade, as suas preferências, a

adesão à terapêutica, o potencial para interações farmacológicas, o controlo do INR

apresentado (nos previamente tratados com varfarina), a presença de fatores de risco de

AVC ou de eventos coronários, e o preço [148, 149]. Por exemplo, em doentes com risco

aumentado de EAM pode ser preferível optar por rivaroxaban, em detrimento do

dabigatran etexilato. De igual modo, em doentes com bom controlo terapêutico com

varfarina pode ser preferível manter este fármaco, embora os benefícios dos novos

anticoagulantes sejam similares independentemente do uso prévio ou não de varfarina e

isto inclui a sua superioridade na incidência de hemorragia intracraniana [103, 119, 126,

150].


29

Conclusões

Em conclusão, os novos anticoagulantes orais apresentam um grande número de

vantagens em relação aos AVK, no que diz respeito a farmacocinética e farmacodinâmica,

conveniência para o doente, eficácia, segurança e custo-efetividade. As suas potenciais

limitações são, conforme foi apresentado, passíveis de serem ultrapassadas. Para isso, é

necessário colmatar certas lacunas ainda existentes na evidência, nomeadamente ao

nível de protocolos de atuação em situações de hemorragia major ou cirurgia urgente, da

presença ou não de efeito rebound de hipercoagulabilidade do rivaroxaban, do custo-

efetividade ou não do rivaroxaban e do apixaban e do benefício ou não do uso do

dabigatran e outros novos anticoagulantes orais em indivíduos com scores de risco

trombótico baixos. É necessário ainda reforçar a pesquisa por agentes que possam

facilmente reverter os efeitos anticoagulantes dos novos fármacos e por testes específicos

para monitorizá-los. Concomitantemente a isto, uma redução do seu preço de venda

contribuiria para tornar a decisão da sua inclusão nas guidelines como fármacos de

primeira linha ainda mais robusta, e certamente para aumentar a adesão à sua utilização

por doentes e profissionais. Tal é absolutamente crucial para uma redução do número de

AVC’s, que são não só mais frequentes, como também mais graves, quando associados à

FA.


30

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