Hemodinâmica RenalCapítulo 49 - Guyton and Hall - 11a Edição. ResumoMarcelo BraganceiroJaneiro de 2010

Filtração glomerular → 1ª etapa para formação de urina. Processo circulatório (dependente da pressão arterial, do tônus das arteríolas aferente e eferente, da permeabilidade dos capilares glomerulares e do retorno venoso renal).

Fluxo Sanguíneo Renal (FSR) → se apresenta em dois componentes: FSR cortical e FSR medular. O cortical se distribui pelo córtex renal, é mais rápido e 90% do total. O medular se distribui pela zona medular do rim (apenas 2,5% atinge a medula interna), é mais lento, e equivale a 10% do total. O baixo fluxo medular é conseqüente da alta resistência dos vasos retos longos e minimiza a diluição (lavagem) do interstício medular hipertônico, o que favorece a concentração da urina. Para medir o FSR:

- Quando dependem do valor do fluxo urinário: aplicação do princípio da conservação, ou princípio de Fick → Para uma substância X que não seja sintetizada nem metabolizada no tecido renal, a quantidade que entra pelo rim pela artéria renal, em uma determinada unidade de tempo, deve corresponder à soma da quantidade que sai do rim pela veia renal e ureter, na mesma unidade de tempo.

(FSRa . Ax) = (FSRv . Vx) + (Ux . V), logo:

FSR = (UXV) / (Ax – Vx)

Ux → concentração urinária de X (mg/mL) V → fluxo urinário (mL/min) Ax→ concentração de X no sangue arterial (mg/mL) Vx → concentração de X no sangue venoso (mg/mL)

Paraamino-hipurato de sódio (PAH) →substância exógena, torna-se um método não invasivo para avaliar o FSRc. Possui um sistema

de secreção tubular muito eficiente. Assim, essa substância é excretada na urina em virtude da sua filtração glomerular e secreção tubular, sendo muito baixa a sua concentração no sangue venoso que deixa o rim. Apenas o sangue que circula pela zona medular, bem como o que irriga a cápsula renal e estruturas renais não parenquimatosas, não é depurado de PAH. O PAH encontrado na veia renal corresponde apenas ao que estava contido no sangue que irrigou a medula e as estruturas não-parenquimatosas do rim. Portanto:

FPRc = UPAH V / PPAH

E

FSRc = UPAH / PPAH x V1 / 1 – Ht

A diferença entre o FSRtotal e o FSRcortical corresponde ao FSRmedular.

- Quando não dependem do valor do fluxo urinário: diluição de corantes, gases inertes, implantação de fluxometro, anticorpo antimembrana basal dos glomérulos e perfusão renal.

Ritmo de Filtração Glomerular (RFG)→ O fluido glomerular é um ultrafiltrado do plasma. Para substâncias de baixo peso molecular, a concentração no FG é igual à plasmática, enquanto para substâncias de peso molecular mais elevado, a concentração no filtrado glomerular é quase nula.

- Inulina: FG/P = 1, ou seja, ela é ultrafiltrada livremente. Essa substância não é secretada nem reabsorvida ao longo dos túbulos renais, logo , o volume do plasma que fica livre dela corresponde ao volume de plasma filtrado no mesmo intervalo de tempo.

O fluido filtrado nos glomérulos é um ultrafiltrado do plasma e contém todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se encontram ligadas a estas.

Para determinar o RFG, basta conhecer a quantidade de uma determinada

substância filtrada no glomérulo, em determinada unidade de tempo, e sua concentração no filtrado glomerular. Se a substância for completamente filtrada no glomérulo, sua concentração no FG pode ser facilmente medida, porque será igual à sua concentração plasmática, bastando, portanto, determinar apenas esta última. E se, após filtrada ela não for nem reabsorvida nem secretada ao longo do epitélio tubular, sua quantidade filtrada será igual à sua quantidade excretada na urina.

RFG = Ux . V / PX

Clearence: volume virtual do plasma que fica livre de uma substância.

A substância mais adequada para a medida do RFG é a inulina. Entretanto, em clínica, a substância mais usada é a creatinina, por ser endógena. A creatinina é secretada pelos túbulos renais. Entretanto, como no plasma e urina ocorrem compostos (ex: acetona) que se confundem colorimetricamente com a creatinina, na aplicação da fórmula para o cálculo do RFG o erro obtido na sua dosagem plasmática compensa o dado por sua secreção tubular, aumentando proporcionalmente U e P. Entretanto, quando a sua concentração plasmática aumenta, sua secreção tubular pode ser significativa e o RFG calculado poderá ser maior do que o RFG normal.

RFGn = Ft . Vt / P

FT → concentração de inulina no fluido tubular (mg/mL) Vt → fluxo de fluido tubular (mL/min) P → concentração plasmática de inulina (mg/mL)

Membrana Filtrante → endotélio capilar, membrana basal glomerular e epitélio da parede interna da cápsula de Bowman.

- Tamanho molecular

- Carga elétrica molecular

Obs: Para a albumina, tanto a carga elétrica quanto o tamanho da molécula limitam a filtração glomerular. A albumina é a principal proteína que determina a pressão oncótica plasmática, a qual mantém o fluido no interior do espaço vascular. Assim, a normal impermeabilidade glomerular à albumina ajuda a manter o volume plasmático, por prevenção da perda urinária dessa proteína.

O RFG é governado pelo balanço entre as pressões hidrostática e oncótica transcapilares (Forças de Starling).

RFG = (coeficiente de ultrafiltração) (gradiente de pressão hidrostática –

gradiente de pressão oncótica)

ou

RFG = Kf [(PCG – PT) – (흅CG – 흅T)]

Como a [] de proteínas no ultrafiltrado glomerular é extremamente baixa, o valor de 휋T é desprezível. Então, a pressão efetiva de filtração é:

PUF = PCG – (PT – 흅CG)

O processo de FG é passivo, não necessitando de dispêndio de energia metabólica, já que, a força que o impulsiona é fornecida pelo trabalho cardíaco.

A pressão oncótica intracapilar se eleva à medida que o sangue percorre as alças capilares e se aproxima da arteríola eferente. Portanto, há uma queda progressiva na pressão de ultrafiltração.

Obs: Em capilares glomerulares, ocorre apenas filtração, não havendo volta do ultrafiltrado para o capilar glomerular.

Pressão de ultrafiltração de equilíbrio → PCG - PT = 휋CG.

- Animais fluxo-dependentes (ex: rato): é atingida a pressão de ultrafiltração de equilíbrio, momento a partir do qual cessa a filtração.

- Animais presso-dependentes (ex: cão, humano): não ocorre o equilíbrio, existindo filtração ao longo de todo o capilar glomerular.

Coeficiente de ultrafiltração → está relacionado com a permeabilidade efetiva da parede capilar (k) e com a superfície total disponível para filtração (s).

Kf = k . s

Gradientes de pressão nos vasos renais → As maiores quedas da pressão hidrostática (P) ocorrem ao nível das arteríolas aferente e eferente, sendo estes os locais de maior resistência ao fluxo sanguíneo renal e, portanto, os principais responsáveis pelo seu controle. À medida que ocorre a filtração glomerular ao longo das alças capilares, a concentração protéica intracapilar aumenta concomitantemente, consequentemente, a pressão oncótica do sangue que percorre os capilares glomerulares se eleva em direção da arteríola eferente. No leito capilar peritubular a pressão hidrostática é baixa devido à alta resistência encontrada nos segmentos anteriores, sendo então sobrepujada pela pressão oncótica. O balanço final entre essas duas forças, que agem em sentidos opostos, determina a força resultante responsável pela reabsorção de fluido isotônico do interior do túbulo proximal para o sangue capilar peritubular. Essa adição de fluido ao plasma capilar peritubular causa queda da pressão oncótica. Isto faz com que ao nível da veia renal, a pressão oncótica atinja o mesmo valor encontrado na artéria renal. O FSR e o RFG podem variar paralela ou divergentemente. O FSR é diretamente proporcional ao gradiente de pressão entre a artéria e a veia renal e inversamente proporcional à resistência da circulação renal.

FSR = ∆P / R - ↓ resistência da arteríola aferente → ↑ FSR e ↑ pressão hidrostática dentro do capilar glomerular → ↑ RFG - ↓ resistência da arteríola eferente → ↑ FSR e ↓ pressão hidrostática dentro do capilar glomerular → ↓ RFG

Fração de filtração → Quando a FF aumenta, mais líquido é filtrado para fora do capilar glomerular, resultando em um maior aumento da concentração de proteínas no sangue capilar glomerular. Consequentemente, também sobe a concentração protéica no sangue capilar peritubular, o que eleva a reabsorção de fluido no túbulo proximal.

FF = RFG / FSR

- Influência do Fluxo Plasmático Renal (FPR): o aumento do FPR tende a aumentar o RFG. Para pequenos valores de FPR, há ocorrência do ponto de equilíbrio de filtração ao longo do capilar, porque a 휋CG aumenta mais rapidamente (já que há menos plasma sanguíneo para diluir o aumento da [] protéica). Nessa situação, portanto, o aumento do RFG é linear com o aumento do FPR, porque este último desloca o ponto de equilíbrio de filtração. O aumento do RFG vai se tornando mais lento com o aumento do FPR, já que este torna o aumento da 휋CG cada vez mais lento, de modo que a Puf vai atingindo o seu valor máximo. Quando as variações da 휋CG se tornarem imperceptíveis ao longo do capilar devido ao elevado FPR, o RFG atingirá seu valor máximo e não mais variará com o aumento do FPR.

- Influência do Kf: a princípio, o RFG é diretamente proporcional ao Kf. Portanto, para pequenos valores de Kf, o seu aumento leva a um aumento proporcional do RFG. Porém, quando Kf, encontra-se elevado, a saída do fluido no início do capilar glomerular é alta, o que leva a um aumento mais rápido da pressão oncótica no capilar glomerular, favorecendo o aparecimento do equilíbrio de

filtração (∆P = 흅CG e Puf = 0) a partir do qual, a filtração cessa. Assim, para Kf elevado, seu aumento não causa aumento do RFG porque desloca o ponto de equilíbrio de filtração para porções cada vez mais proximais do CG.

- Influência da PCG: para valores de PCG tais que ∆P > 휋CG começa a ocorrer filtração glomerular. O aumento da PCG causa aumento do RFG. Entretanto, como o fluxo plasmático glomerular é constante, o aumento da PCG

causa uma maior saída de fluido para o espaço de Bowman nas porções proximais do CG, levando a um aumento mais rápido de 휋CG, o que reduz a Puf, mascarando parte do efeito produzido pelo aumento de PCG.

- Influência do 흅: Como a 흅 é a única força que se opõe à saída de fluido do capilar, o aumento da 흅 causa uma redução do RFG quase linear. No ponto em que a 흅 no início do CG se iguala à pressão hidrostática transcapilar, a Puf será nula desde o início do capilar glomerular e o RFG será também nulo.

Auto-regulação do FSR e do RFG → é um fenômeno renal intrínseco, que se manifesta quando a pressão de perfusão arterial é alterada. Garante que modificações da pressão de perfusão sejam acompanhadas por equivalentes alterações da resistência vascular. São eles:

- Mecanismo Miogênico: envolve uma propriedade intrínseca do músculo liso arterial, por meio da qual, o músculo contrai-se ou relaxa em resposta a um respectivo aumento ou queda da tensão da parede vascular. Existe uma resposta imediata e transitória, durante a qual uma elevação da pressão de perfusão é seguida por um aumento do raio vascular, determinando que o fluxo sanguíneo se eleve. Porém, quase imediatamente após, o resultante estiramento da parede do vaso rapidamente provoca contração vascular, de modo que, o fluxo volte ao valor controle. Isso se baseia na Lei de Laplace (T = R . ∆P, sendo ∆P a pressão transmural). Quando a

PA se eleva, há elevação da pressão transmural e com isso, da tensão. O aumento da tensão desencadeia contração da musculatura lisa arteriolar, com redução do raio. Portanto, o aumento da pressão arterial renal estira a parede das arteríolas aferentes, que respondem contraindo-se. Isso aumenta a resistência das arteríolas aferentes, que, então, equilibra o aumento da pressão arterial, mantendo o FSR. O mecanismo de contração das arteríolas, induzido pelo estiramento da parede vascular, envolve a abertura de canais de cátions não-seletivos sensíveis ao estiramento, presentes na membrana celular do músculo liso da parede vascular. O influxo celular de cátions despolariza a membrana das células provocando influxo celular de cálcio por canais sensíveis à voltagem. Isso dispara o processo contrátil.

- Balanço Tubuloglomerular: Mecanismo de feedback negativo, no qual, o aumento do RFGn causa um aumento do fluxo de fluido na região da mácula densa do túbulo distal, que leva a redução do RFGn nesse mesmo néfron. Isso ocorre porque o aumento do RFG aumenta a carga de Na+ e Cl- e fluido no túbulo distal e na mácula densa, cuja membrana apical é rica em transportadores triplos de K+, Na+ e Cl-. Logo, ocorre um aumento no influxo de Na+ e Cl- para as células da mácula densa. A elevação da [Cl-] intracelular em associação com os canais de Cl- da membrana basolateral, provoca uma despolarização da célula, que ativa canais de cátions não seletivos. Ocorre entrada de Ca+2 na célula, que faz com que elas liberem agentes parácrinos que provocam a contração das células musculares lisas da parede da arteríola aferente, com conseqüente redução do RFG.

Controle da circulação renal → o SNS, vários hormônios e fatores endoteliais alteram a resistência das arteríolas aferente e eferente, modificando o RFG e o FSR.

- Sistema Nervoso Simpático: Libera norepinefrina pela terminação nervosa

simpática, que causa constrição nas arteríolas aferente e eferente. Isso causa diminuição do FSR e uma relativa menor queda do RFG, devido à constrição preferencial da arteríola eferente. Com isso, há um aumento da FF. Entretanto em choque hemorrágico, em que há forte estimulação simpática, a constrição da arteríola aferente predomina, levando à drástica redução do FSR e do RFG. A estimulação simpática também determina que as células justaglomerulares aumentem a liberação de renina, o que causa elevação do nível de Ang II. A estimulação simpática também provoca aumento da reabsorção tubular de Na+.

- Sistema Renina-angiotensina-aldosterona: a Ang II é um potente vasoconstritor, que aumenta a resistência de ambas as arteríolas, reduzindo o FSR. Contudo, a arteríola eferente é mais sensível à Ang II, de modo que: -> Baixos níveis de Ang II: promovem maior constrição da arteríola eferente do que da aferente, levando ao aumento do RFG. -> Altos níveis de Ang II: causam constrição de ambas as arteríolas, reduzindo o RFG. A Ang II também causa constrição das células mesangiais, reduzindo o Kf, o que também contribui para a redução do RFG.

- Hormônio Anti-diurético (ADH): liberado pela neuro-hipófise em resposta ao aumento da pressão osmótica do fluido extracelular. Aumenta a reabsorção de água no ducto coletor, mas também aumenta a resistência vascular. Apesar das flutuações fisiológicas dos níveis de ADH, RFG e FSR permanecem constantes. Pode diminuir o fluxo sanguíneo medular, minimizando a queda da hipertonicidade medular.

- Peptídeo Atrial Natriurético (PAN): liberado pelos miócitos atriais em resposta ao aumento da pressão arterial e, então, do volume circulatório efetivo. Seu principal efeito é a vasodilatação das arteríolas aferente e eferente, aumentando o FSR cortical e medular e reduzindo a sensibilidade ao BTG. O

efeito resultante é um aumento do FPR e do RFG. Também inibe a secreção de renina e de AVP. Em altos níveis, o PAN diminui a pressão arterial sistêmica e aumenta a permeabilidade capilar.

- Epinefrina: efeitos renais vasoconstritores. Liberada pela medula adrenal.

- Dopamina: vasodilatação renal.

- Endotelinas: ação vasoconstritora, efeito local. Liberada pelos vasos renais corticais e células mesangiais em resposta a ANG II, epinefrina, ADH, trombinas, estresse. Contraem arteríolas aferente e eferente e reduzem Kf → redução do FSR e RFG.

- Prostaglandinas: ação local. Liberada por células do músculo liso vascular, do endotélio e mesangiais. Efeitos dependem do efeito basal vasoconstritor da ANG II (ação protetora, anteparo contra vasoconstrição excessiva). Mantém quase constantes FSR e RFG em situações de altos níveis de ANG II.

- Leucotrienos: ação local vasoconstritora. Liberados, em resposta à inflamação, por células do músculo liso vascular e dos glomérulos, leucócitos e plaquetas. Reduz FSR e RFG.

- Óxido Nítrico: liberada por células endoteliais renais. Ação vasodilatadora renal (defesa contra vasoconstrição da ANG II e da epinefrina).

- Células Mesangiais: estão estritamente apostas, ou presas às células endoteliais. Contém elementos contráteis passíveis de serem estimulados pela maioria dos agentes que afetam a resistência das arteríolas (ANG II, ADH, endotelinas). Sua contração afeta o número de capilares glomerulares abertos e, portanto, a área total disponível para filtração. Como essa área (s) é um componente importante do Kf, o RFG pode ser regulado, em parte, pelas células mesangiais.

Função Tubular

Capítulo 50 - Resumo

Marcelo Braganceiro

Composição do fluido tubular → A inulina é completamente filtrada, portanto, sua concentração no fluido glomerular (FG) contido no espaço de Bowman é idêntica à do plasma, ou seja, no filtrado glomerular a razão FG/P da inulina é 1. Como ela não é reabsorvida nem secretada pelos túbulos, sua concentração aumenta à medida que a água vai sendo reabsorvida pelos vários segmentos tubulares.

O mesmo raciocínio pode ser empregado nos demais segmentos do néfron e, mesmo, na urina final (U), encontrando-se nesse caso uma relação U/P de inulina aproximadamente igual a 99, o que indica que cerca de 99% da água filtrada são reabsorvidos em sua passagem pelo túbulo renal.

Para corrigir as variações das concentrações de soluto na luz tubular devidas ao transporte da água, basta relacionar a razão FT/P do soluto com a razão FT/P da inulina, visto que esta ultima avalia a reabsorção tubular de água. Portanto, esse quociente [(FT/P da substância)/(FT/P da inulina)] indica a fração remanescente da substância no fluido tubular. Quando esse quociente diminui indica reabsorção da substância. O oposto ocorre quando a substância é secretada pelo ep. tubular.

CX/CIN < 1 → Substância reabsorvida

CX/CIN > 1 → Substância secretada

MECANISMOS DE TRANSPORTE NO TÚBULO PROXIMAL

Porções iniciais possuem maior área de membrana apical e maior número de mitocôndrias, apresentando, então, uma mais elevada taxa de reabsorção de solutos. O transporte transcelular é rápido, mas como as vias paracelulares são permeáveis (volta passiva de solutos do interstício para a luz), não são formados grandes gradientes de solutos entre luz tubular e sangue peritubular. Shunt intercelular -> via paracelular de elevada permeabilidade iônica, devido à baixa densidade de cristas nas tight junctions (fraca adesão entre as células).

O túbulo proximal reabsorve cerca de 67% de água e sais filtrados. A energia para a reabsorção proximal é derivada da bomba Na+/K+, localizada na membrana basolateral.

- Segmento Inicial:

DP = -2mV, lúmen negativa -> Co-transporte eletrogênico de sódio com solutos orgânicos neutros na membrana luminal e a Na+/K+

ATPase eletrogênica na membrana basolateral podem ser os responsáveis.

Obs: co-transporte neutro de Na+/H+ -> NHE3

Pelo fato de a luz tubular no início do túbulo proximal ser negativa, e a via paracelular ser permeável ao Na+, cerca de 1/3 do Na+ que é reabsorvido pela via transcelular difunde-se de volta para o lúmen tubular, via paracelular.

- Segmento Final:

Principalmente reabsorção de NaCl. [Cl-] luminal é elevada e a de bicarbonato é baixa, porque no segmento inicial há reabsorção preferencial de NaHCO3

- com água.

DP = +2mV, lúmen positiva -> gradiente de cloreto.

TRANSCELULAR

PARACELULAR

Obs: co-transporte neutro de K+/Cl- -> KCC

Reabsorção de cloreto paracelular pelo gradiente eletroquímico: [Cl-] no fluido tubular é mais alta que no sangue peritubular e a DP transepitelial é lúmen-positiva.

- Reabsorção de fluido: A reabsorção de soluto e água ocorrem juntas e são proporcionais entre si. Se dá pelas vias para e transcelular. A elevada passagem de água pela célula tubular proximal é devida à alta densidade de canais de água (AQP1 – sensíveis ao ADH), presentes nas membranas apical e basolateral. Após serem reabsorvidos, soluto e água são depositados no espaço intercelular lateral, misturando-se com o liquido intersticial.

Espaço intercelular lateral → Sangue do capilar peritubular : FORÇAS DE STARLING

Reabs. capilar = (cap – int) – (Pcap – Pint)

A ߨcap começa com um valor de 35 mmHg na terminação arterial do capilar peritubular. Esse valor é maior do que o do sangue arterial sistêmico devido à filtração glomerular do fluido sem proteínas. A Pcap ao nível da terminação arterial peritubular é de 20mmHg, valor menor do que é encontrado no capilar peritubular. A Pcap cai um pouco, compensando parte da queda da ߨcap. As Pint e ߨint valem, respectivamente, 8mmHg e

6mmHg. Esses valores são relativamente constantes. Apesar das variações, as forças de Starling se mantêm favoráveis à reabsorção de fluido ao longo de todo o capilar peritubular, variando entre cerca de 17mmHg (na terminação arterial) e 12mmHg (na terminação venosa).

O valor da pressão hidrostática no capilar peritubular varia ainda dependendo do tônus das arteríolas renais, o qual depende de controle neuro-humoral. A constrição da arteríola aferente reduz a pressão hidrostática no capilar glomerular e, consequentemente, no capilar peritubular. A dilatação da arteríola aferente causa o efeito oposto. Já a pressão oncótica capilar é afetada pela fração de filtração (↑RFG e ↓FSR -> constrição da arteríola eferente).

Secreção: NH3, creatinina, H+ e íons orgânicos. Ocorre principalmente em S2, cujo epitélio é rico em proteínas carreadoras.

Balanço glomérulo-tubular → é a característica renal pela qual a reabsorção tubular fracional é mantida constante na vigência de variações do RFG. Esse processo evita aumento do fluido tubular, o que poderia levar a perda excessiva de água e dano aos túbulos pelo excesso de fluido. Nesse processo, há um perfeito acoplamento entre filtração e reabsorção tubular, no qual variações do RFG são acompanhadas de modificações proporcionais da reabsorção tubular. Ocorre por dois fatores:

A – Modificações da fração de filtração levam a variações da pressão oncótica nos capilares peritubulares. Ou seja, se houver redução da fraca ode filtração, as proteínas ficam menos concentradas e há, portanto, queda na pressão oncótica dos capilares peritubulares, resultando em menor reabsorção tubular. O raciocínio contrário também é verdadeiro.

B – Aumento da quantidade de solutos no filtrado glomerular (devido ao aumento do RFG) provoca elevação da reabsorção de Na+ e

água. Isso ocorre porque tais solutos aumentam a reabsorção de Na+ tanto através de mecanismos de co-transporte com Na+ quanto pela criação de gradientes para a reabsorção passiva de Na+ -> resulta em um aumento da reabsorção de água.

MECANISMOS DE TRANSPORTE NA ALÇA DE HENLE

- Segmento Fino Descendente: Passivo e paracelular. Secreção: Na+, Cl- e uréia. Reabsorção de água em resposta à hipertonicidade do interstício. Fluido se concentra.

- Segmento Fino Ascendente: Passivo e paracelular. Reabsorção: Na+ e Cl-. Secreção: uréia. Impermeável à água. Fluido se dilui.

- Segmento Grosso Ascendente: Reabsorção de Na+ trans e paracelular.

①NKCC2 ②ClC ③ROMK2

Impermeável à água -> diluição da urina. Fluido fica hiposmótico (segmento diluidor).

Também são encontrados na membrana luminal desse segmento o trocador Na+/H+ e a H+ ATPase, responsáveis pela acidifcação do fluido tubular.

O ADH estimula a reabsorção de NaCl, via AMPc. O ADH ao estimular isso e aumentando a permeabilidade à água no ducto coletor, vai possibilitar a reabsorção passiva de água no coletor.

DP = +7mV, lúmen positiva -> força motora para transporte parcelular.

MECANISMOS DE TRANSPORTE NO TÚBULO DISTAL

- Túbulo Convoluto Distal:

①NCCT ②ClC

Impermeável à água. Segmento diluidor cortical. Vias paracelulares pouco permeantes (alta resistência).

DP = -10mV, lúmen negativa

- Túbulo Distal Final e Ducto Coletor:

70% são células principais e 30% são células intercalares (α e β). Enquanto as células principais reabsorvem Na+ e secretam K+, as intercalares tipo α secretam H+ e reabsorvem K+, e as tipo β secretam HCO3

-.

❶ Células Principais:

①ENaC ②ROMK

AQP2 -> sensíveis a ADH (apical)

AQP3 -> não sensíveis a ADH (basolateral)

O NCCT da membrana luminal só está presente no ducto coletor.

❷ Células Intercalares α:

H+ + CO2 -> HCO3-

❸ Células Intercalares β:

A proporção de células α e β que determina a existência de fluxo resultante de ácidos e bases para a luz tubular depende da espécie e do estado ácido-básico do animal.

O ducto coletor reabsorve Na+ e volume em atendimento às necessidades do organismo e não em função da quantidade de Na+ que lhe é oferecida. Regulação final da excreção urinária de: Na+, K+, H+, uréia e água.

Aldosterona (mineralocorticóide): Estimula a reabsorção de Na+ e secreção de K+ e H+. Atua por indução de sínteses protéicas específicas, aumentando a densidades dos canais para Na+ e K+ da membrana luminal e de Na+/K+ ATPase e o metabolismo energético. Potencializa ação do ADH.

DP = -20mV a -60mV, lúmen negativa.

Excreção Renal de Solutos

Capítulo 51 - Resumo

Vanessa Mendes – M3 – 2011.1

SÓDIO

Como o Na+ é o principal cátion do FEC (líq intersticial + plasma) e o transporte de Na+

está, quase sempre, acoplado com a água, a quantidade de sódio no FEC determina o volume e a pressão do sangue circulante. Quando a excreção de Na+ é menor que sua ingestão, o indivíduo fica em balanço positivo de sódio. Assim, o sódio retido determina expansão do volume do FEC, com conseqüente aumento do volume e da pressão do sangue. Inversamente, quando a excreção de sódio é maior que sua ingestão, o individuo fica em balanço negativo de sódio, apresentando contração do volume do FEC e queda do volume e da pressão do sangue. É a capacidade do rim de variar a excreção diária de sódio que confere ao organismo a possibilidade de equilibrar a quantidade eliminada com a ingerida, mantendo o balanço de sódio. Duas grandes ameaças ao balanço de Na+: modificação do RFG e, então, da carga excretada de sódio; e modificação na ingestão de sódio. A primeira é contraposta pelas compensações fisiológicas feitas balanço glomerulotubular e auto-regulação do RFG. A

segunda é contraposta por alterações no RFG, por modificações na concentração plasmática de aldosterona e por variações de um ou mais fatores adicionais. Na+/K+ ATPase na membrana basolateral -> gera gradiente de Na+ entre a célula e a luz tubular.

① Túbulo Proximal

- NaCl (transcelular e paracelular) - NaHCO3 (trocador Na+/H+) - Co-transportes ativos secundários com solutos orgânicos (Na+-glicose, Na+-aminoácido, Na+-lactato)

Reabsorção proximal de água passiva e isosmótica, como conseqüência da reabsorção de Na+.

② Segmento Fino Descendente

- Secreção passiva e paracelular de Na+

- Água é reabsorvida para interstício medular hipertônico

③ Segmento Fino Ascendente

- Reabsorção passiva e paracelular - Impermeabilidade à água

④ Ramo Grosso Ascendente

- Transporte ativo secundário pelo co-transportador 1K+:1Na+:2Cl- (NKCC2) - Impermeável à água

⑤ Túbulo Convoluto Distal

- Reabsorção passiva pelo co-transportador Na+-Cl- (NCCT) - Ativa secundária pelo trocador Na+/H+ - Impermeável à água

⑥ Túbulo Distal Final e Ducto Coletor

- Passiva e eletrogênica por canais ENaC - Reabsorção de Na+ independente da de água. Esta varia pela presença de ADH.

CLORETO

① Túbulo Proximal

- Via paracelular (início) - Via transcelular (final)

S1 -> voltagem transtubular lúmen-negativa (gerada pelos co-transportadores eletrogênicos) -> Gradiente elétrico. Também há solvent drag. S2 e S3 -> voltagem lúmen-positiva. Entretanto, a reabsorção preferencial de HCO3

- em S1 deixa Cl- na luz -> gradiente químico (paracelular). Transcelular (predominante) -> trocador Cl-/OH- ou Cl-

/HCO3- (luminal) e canal de Cl- (CFTR) e co-

transportador K+-Cl-, o KCC (basolateral).

② Segmento Fino Descendente

- Secreção passiva e paracelular de Cl-

③ Segmento Fino Ascendente

- Reabsorção passiva e paracelular

④ Ramo Grosso Ascendente

- Transporte ativo secundário pelo co-transportador 1K+:1Na+:2Cl- (NKCC2) - Basolateral: canal de Cl- (ClC) - Totalmente transcelular

⑤ Túbulo Convoluto Distal

- Reabsorção passiva pelo co-transportador Na+-Cl- (NCCT) - Basolateral: canal de Cl- (ClC)

⑥ Túbulo Distal Final e Ducto Coletor

- Células principais reabsorvem Cl- pela via paracelular, movido pela DP lúmen-negativa. - Células intercalares β reabsorvem Cl- pela via transcelular, pelo trocador Cl-/HCO3

- apical e canal de Cl- basolateral.

POTÁSSIO

Hipercalemia -> redução do potencial de membrana celular (a voltagem fica menos negativa) e aumenta a excitabilidade de neurônios e das células cardíacas e musculares em geral.

Hipocalemia -> aumenta o potencial de repouso (há hiperpolarização, a voltagem fica mais negativa) e cai a excitabilidade, podendo levar à paralisia, arritmia cardíaca, queda da habilidade de concentrar urina, alcalose metabólica, etc. A relação entre ingestão e excreção de potássio determina seu balanço externo. A reabsorção tubular de potássio pode aumentar ou diminuir ou, então, pode haver secreção tubular de potássio, dependendo do caso considerado. O balanço interno de potássio se dá pela sua distribuição entre os fluidos intra e extracelulares. No início do túbulo convoluto distal, existem aproximadamente 5% da carga filtrada de potássio, indicando que, até essa porção do néfron, já foram reabsorvidos 95% do total da sua carga filtrada. Ao longo do distal convoluto há secreção tubular de potássio, o que não é nítido no coletor. Na carência de potássio, ocorre reabsorção dele também no coletor, deixando baixos níveis urinários. Na sobrecarga de potássio, há secreção dele no coletor. Os principais fatores determinantes do ritmo de excreção renal de potássio são:

- Concentração de sódio na célula tubular: aumentando-se a [Na+] luminal no túbulo distal final e coletor, mais sódio penetrará nas células principais pelos canais ENaC. Logo, a membrana luminal se despolariza, facilitando a secreção de K+ para a luz. Além disso, o aumento da [Na+] intracelular estimulará a pela Na+/K+ ATPase, levando mais potássio para dentro da célula, facilitando sua secreção para a luz tubular.

- Fluxo urinário: quanto maior o fluxo urinário, maior é a secreção de potássio pela célula principal, devido ao gradiente de concentração favorável a sua secreção para o lúmen.

- Distúrbios do equilíbrio ácido-base: a acidose sanguínea leva à hipercalemia por haver redução na excreção renal de K+. A acidose extracelular leva à perda de potássio

intracelular, por causar uma conseqüente queda no pH intracelular, a qual diminui a ligação do potássio a anions intracelulares não-difusíveis (ptns), deixando o potássio livre para sair da célula. Além disso, a acidose intracelular inibe a Na+/K+ ATPase e canais luminais de K+ de células principais, reduzindo a secreção de K+. Ocorre também estímulo à H+/K+ ATPase das células intercalares α, com aumento da secreção de H+ e da reabsorção de K+. A acidose, porem, inibe a reabsorção proximal, levando a um aumento da secreção passiva de K+, contrapondo-se ao efeito hipercalemico. Em situação de hipercalemia, há inibição da H+/K+ ATPase, o que reduz a reabsorção de K+ e a secreção de H+ pelas células intercalares α, podendo levar à acidose metabólica hipercalemica. Em situação de alcalose, há uma tendência à hipocalemia, devido a uma elevação da excreção renal de K+. Isso ocorre porque a alcalose leva a um aumento do pH intracelular, o que estimula a Na+/K+ ATPase e aumenta a permeabilidade dos canais luminais de K+ das células principais, aumentando a secreção de K+. A queda da [H+] nas células reduz a atividade da H+/K+ ATPase nas células intercalares α, reduzindo a reabsorção de potássio por essas células. Além disso, a presença de solução intratubular rica em HCO3

- aumenta o fluxo urinário, aumentando a secreção de K+. Já em uma situação de hipocalemia, a queda da [K+] plasmática estimula a H+/K+ ATPase luminal, aumentando a reabsorção de potássio e a secreção de H+ pelas células intercalares α, o que pode levar a uma alcalose hipocalemica.

- Níveis de mineralocorticóides no plasma: Insulina, agonistas β-adrenérgicos e aldosterona -> Aumentam reabsorção tubular de sódio e a secreção de potássio (e de hidrogênio). Estimulam a Na+/K+ ATPase; estimulam canais luminais de sódio ENaC; aumentam a condutância a potássio da membrana luminal.

① Túbulo Proximal

- Reabsorção via paracelular, passivamente por solvente drag e eletrodifusão. Principalmente em S2 e S3, devido à DP lúmen-postiva. - Na+/K+ ATPase na membrana basolateral - Canais de K+ (luminal e basolateral) - Co-transportador K+-Cl-, KCC (basolateral)

Canais de K+ apicais quiescentes se abrem por estiramento da membrana. Não há reabsorção transcelular de K+.

② Segmento Fino Descendente

- Secreção passiva e paracelular guiada pela alta [K+] no interstício e pela alta permeabilidade paracelular.

③ Segmento Fino Ascendente

- Reabsorção passiva e paracelular movida pelo gradiente transepitelial de K+.

④ Ramo Grosso Ascendente

- Transporte ativo secundário pelo co-transportador 1K+:1Na+:2Cl- (NKCC2) - Basolateral: canal de Cl- (ClC) - Totalmente transcelular

⑤ Túbulo Convoluto Distal

- Metade da reabsorção via transcelular e metade paracelular - Transcelular: Reabsorção pelo co-transportador Na+-Cl- (NCCT). Há também ROMK2 na membrana luminal, promovendo a reciclagem de K+ para a luz tubular. Há canais de K+ na membrana basolateral. - Paracelular: voltagem lúmen-positiva e permeabilidade paracelular ao K+.

⑥ Túbulo Distal Final e Ducto Coletor Cortical

- Células principais secretam K+ pela via transcelular por: Na+/K+ ATPase basolateral; canais de K+ na membrana luminal (ROMK); gradiente eletroquímico favorável ao efluxo de K+ para o lúmen tubular. - K+ pode sair para a luz tubular pelo KCC, co-transportador K+-Cl-.

- Células intercalares α reabsorvem K+ pela H+/K+ ATPase luminal e canais de K+ basolaterais que promovem difusão de K+ da célula para o interstício.

⑦ Ducto Coletor Medular

- Reabsorção passiva porque a [K+] na luz do coletor medular é alta (segmentos anteriores secretam K+ e a reabsorção de água concentra o fluido luminal) e permeabilidade ao K+ é alta.

GLICOSE

A concentração plasmática de glicose está entre 70 e 100mg/dL, sendo regulada pela insulina e outros hormônios. Ela tem diâmetro pequeno e não se liga às ptns plasmáticas, sendo pois livremente filtrada através da parede capilar glomerular, aparecendo no espaço de Bowman na mesma concentração que está no sangue circulante. 98% da glicose filtrada é reabsorvida no túbulo proximal. Pode haver, em caso de necessidade, reabsorção na alça de Henle e ducto coletor.

① Túbulo Proximal

- Porção inicial:

SGLT2 -> Alta capacidade e baixa afinidade

- Porção final:

SGLT1 -> Baixa capacidade e alta afinidade

A Na+/K+ ATPase permite que a [] intracelular de sódio permaneça baixa, mantendo o gradiente eletroquímico para o movimento passivo de sódio da luz tubular para a célula. Portanto, o transporte de glicose é chamado de transporte ativo secundário.

Curva de titulação da glicose: o aparecimento de glicose na urina não é um fenômeno brusco, mas gradativo, o mesmo acontecendo com sua saturação tubular. Este desvio da linearidade é chamado splay e indica que, mesmo quando ainda não foi atingida a capacidade máxima de reabsorção de glicose, já começa a haver secreção urinaria dessa substância. O splay se deve provavelmente à existência de néfrons de capacidades variáveis, isto é, alguns são saturados por uma carga filtrada de glicose mais baixa que outros, atingindo logo seu Tm e levando à excreção urinaria de glicose antes da saturação dos outros néfrons. A expansão de volume diminui o Tm de glicose, já que o transporte de sódio e de glicose estão relacionados.

URÉIA

A uréia é perfeitamente filtrável e possui considerável grau de reabsorção tubular. Quando o fluxo é baixo, sua reabsorção tubular aumenta devido à elevação da sua concentração urinária, enquanto em situações de fluxo elevado diminui sua reabsorção. Portanto, o clearence de uréia é mais elevado a fluxos urinários mais altos, reduzindo-se a fluxos altos. No túbulo proximal ocorre reabsorção de cerca de 50% da carga filtrada de uréia, a favor do seu gradiente de [ ] (criado pela progressiva reabsorção de fluido nesse segmento). Isso ocorre tanto pela via transcelular quanto pela paracelular (solvent drag). Na porção fina descendente ocorre secreção de uréia por difusão facilitada mediada pelo transportador UT2. Na porção fina ascendente também ocorre secreção por difusão facilitada. Ao longo do ducto coletor

ocorre reabsorção de água estimulada pelo ADH, resultando em aumento da concentração luminal de uréia. O ducto coletor medular interno reabsorve uréia por via transcelular por difusão facilitada: UT1 na membrana luminal e UT3 na basolateral. A passagem de uréia do interstício medular para os vasos retos ocorre também por difusão facilitada, pelo UTB.

- Ciclo da uréia: A reabsorção proximal de uréia corresponde a 50% da carga filtrada. Contudo, ao longo da alça de Henle (ramos finos ascendente e descendente) ocorre secreção de uréia, de modo que no início do túbulo distal há cerca de 110% da carga filtrada de uréia na luz tubular. No túbulo convoluto distal ocorre reabsorção e, ao final dele, há cerca de 70% da uréia filtrada. No ducto coletor ela é concomitantemente reabsorvida e somente 13% da sua carga filtrada é excretada. A uréia que é reabsorvida no túbulo coletor vai para o interstício daí se difundindo para o vaso reto e alça de Henle.

AMINOÁCIDOS

Sua reabsorção ocorre principalmente no túbulo proximal inicial (98%).

Posteriormente, eles deixam a célula pela membrana basolateral por meio de difusão facilitada. Alguns aas atravessam a membrana luminal por difusão facilitada por mecanismo independente de sódio. Alguns outros, tanto na luminal quanto na basolateral, têm seu transporte acoplado ao de potássio e hidrogênio. Na porção final do túbulo proximal pode ocorrer influxo celular de AA pela membrana basolateral, sódio-dependente,

importante para o metabolismo e nutrição celular. Apresenta saturação e Tm. Entretanto, diferente da glicose, seu Tm é baixo. Então, quando aumenta o nível plasmático de um AA, há aumento de sua excreção renal.

PARAAMINO-HIPURATO (PAH)

A excreção renal de PAH é resultante da filtração e secreção tubular, embora possa existir pequena reabsorção tubular. A entrada de PAH na célula, pela membrana basolateral, é um transporte ativo terciário.

TIAMINA

Essa vitamina é tanto secretada quanto reabsorvida pelo epitélio renal. Quando o nível plasmático de tiamina é baixo, o seu clearence fracional é maior do que um, o que indica que ela está sendo secretada pelos rins. Porem, à medida que seus níveis plasmáticos aumentam, seu clearence fracional vai caindo e, para altas concentrações de tiamina, é menor do que 1, indicando predomínio de reabsorção renal. Isso ocorre porque a níveis baixos no plasma, há também baixa concentração de tiamina no filtrado glomerular, de modo que sua reabsorção será menor do que sua secreção. Quando a concentração plasmática de tiamina é alta, entretanto, a sua secreção atinge um valor máximo, enquanto sua reabsorção passiva vai aumentando até ultrapassar a secreção.

Papel do Rim na Regulação do Volume do Fluido Extracelular

Capítulo 52 (parte 1) – Resumo

Vanessa Mendes – M3 – 2011.1

Enquanto a regulação do volume é relacionada primariamente com modificação no balanço de sódio, a regulação da tonicidade compreende essencialmente modificações no balanço da água. No caso do volume do FEC, o sistema controlador regula a excreção urinária de sódio e, no caso da tonicidade, o sistema controlador regula a excreção urinária de água.

REGULAÇÃO DO VOLUME DO FEC

O conteúdo corporal de Na+ é o mais importante determinante do volume do FEC, porque o Na+, associado aos anions Cl- e HCO3, é o principal constituinte osmótico do FEC. Assim, quando o sódio se move, a água se move com ele. O conteúdo de Na+ corporal total, que é controlado pelos rins, é o principal determinante do volume do FEC. Quando a ingestão de Na+ é elevada abruptamente, a excreção renal de Na+ não aumenta imediatamente para o mesmo valor. Sendo assim, durante cerca de 4 a 5 dias, a excreção renal de Na+ é menor do que sua ingestão e, portanto, o balanço de Na+ será positivo. Durante esse período, há uma retenção de Na+ e, consequetemente, de água, levando ao aumento do volume do FEC e do peso corporal. Depois desse período, a excreção renal de Na+ volta a se igualar à ingestão estabelecendo um novo equilíbrio do balanço de Na+. Quando retorna-se às taxas basais de ingestão de Na+, a excreção renal de Na+ (que estava alta) não diminui imediatamente. Da mesma forma ela diminui progressivamente para o valor da ingestão durante 4 ou 5 dias. Durante esse período, a excreção renal de Na+ é maior do que sua ingestão e, portanto, o

balanço de Na+ é negativo. Isso leva à redução do conteúdo corporal de Na+ e do volume do FEC, até um novo equilíbrio ser restabelecido. Portanto, uma dieta com Na+ elevado é caracterizada por um aumento do volume do FEC e da excreção de Na+, enquanto uma dieta com pouco Na+, pela queda do volume do FEC e da excreção de Na+.

Volume Circulatório Efetivo -> Corresponde à parte do fluido extracelular que está contida no espaço vascular e que, efetivamente, perfunde os tecidos em geral e varia diretamente com o volume de fluido extracelular.

Os sensores do VCE são os barorreceptores localizados em áreas circulatórias de alta pressão, como o seio carotídeo e o arco aórtico, e de baixa pressão, como artéria pulmonar, átrios e ventrículos. Há ainda barorreceptores no fígado e no SNC. Todos estes citados geram afluências para o SNC, que manda respostas eferentes via SNA ou liberação de hormônios hipofisários. Os barorreceptores atriais podem também afetar a liberação do PAN pelos miócitos atriais. Há também barorreceptores adicionais localizados nos rins (particularmente nas arteríolas aferentes) que interferem na regulação do volume do FEC através do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Sistema Renina-angiotensina-aldosterona

A renina é secretada pelas células justaglomerulares da arteríola aferente. O rim recebe ANG II de duas fontes: ANG II de origem sistêmica, que chega da circulação geral, principalmente da região pulmonar, e ANG II de origem local, formada a partir da conversão renal da ANG I sistêmica. A ANG II na circulação tem meia-vida curta.

Principal ação: regular o volume de FEC e, consequentemente, a pressão arterial.

- Controle da liberação de renina: a liberação pode ser elevada pelo aumento da atividade do SNA simpático sobre o aparelho justaglomerular, em resposta à queda de pressão sanguínea sistêmica, resultante da queda do VCE (detectada por barorreceptores localizados na circ arterial central). Contudo, existem sensores locais que também afetam a liberação de renina pelas células justaglomerulares. As próprias células granulares da arteríola aferente possuem receptores sensíveis ao estiramento. Assim, quando há queda do VCEf e, consequentemente, da pressão sanguínea, ocorre uma queda do estiramento da parede vascular, a qual é percebida por esses receptores. Isso leva a uma queda da concentração de Ca++ no citosol, aumentando a liberação de renina. Contrariamente, a elevação do estiramento desses receptores, inibe a liberação. O AMPc intracelular também parece ser um segundo mensageiro responsável pela liberação de renina, sendo, provavelmente, o mecanismo de ação dos agonistas β-adrenérgicos, dopamina e glucagon (ativam adenil ciclase). Provavelmente, age via PKA. Acredita-se que a massa de NaCl nas células de mácula densa também influencie a liberação de renina. Quando a massa de NaCl no início do túbulo convoluto distal é baixa, cai a massa de NaCl nas células da macula densa e é ativada a liberação de renina pelas células granulares da

arteríola aferente. Acredita-se que isso ocorra pela troca de informações entre as células da macula densa e as células granulares (entre as quais não há uma membrana basal íntegra) que, então, funcionariam como um sincício funcional. Há ainda outros agentes que influenciam a liberação de renina. As prostaglandinas E2 e I2 e a endotelina estimulam a liberação de renina, enquanto a ANG II, o ADH, a tromboxana A2, altas concentrações plasmáticas de K+ e o NO inibem.

- Ações da ANG II:

1. Elevação do volume de FEC e do débito cardíaco, devido à retenção de sódio e água no organismo por: a) efeito direto no aumento da reabsorção de sódio por estimular o trocador Na+/H+ (NHE3) e por estimular canais de Na+ (ENaC) b) efeito indireto na elevação da reabsorção de sódio e fluido no túbulo proximal, por meio do aumento da fração de filtração c) aumento da reabsorção de sódio no túbulo distal, ducto coletor e órgãos extra-renais, por estimulação da liberação de aldosterona pelas células glomerulosas do córtex da glândula adrenal.

2. Aumento da resistência periférica total por: a) potente ação vasoconstritora renal e periférica b) ação no tônus simpático e vagal e na sensibilidade barorreceptora

3. Aumento da ingestão e retenção de água, com conseqüente elevação do volume do FEC por: a) ação no hipotálamo, estimulando a sede e a secreção de ADH b) queda do fluxo snaguíneo medular, que causa aumento da concentração de uréia no interstício medular e da reabsorção de sódio pelo ramo fino ascendente da alça de Henle (diminui lavagem papilar).

Os efeitos da ANG II agem no sentido de aumentar a pressão sanguínea sistêmica. A

ANG II causa maior constrição da arteríola eferente, com aumento da pressão hidrostática nos capilares glomerulares, o que leva a uma menor queda do RFG.

- Aldosterona: é produzida na zona glomerulosa do córtex da glândula adrenal e age principalmente no ducto coletor. Ela entra nas células-alvo por difusão através da membrana basolateral. Nas células principais, onde a aldosterona estimula a reabsorção de Na+ e secreção de K+, o seu efeito imediato é aumentar diretamente a permeabilidade da membrana luminal ao K+. No citoplasma, a aldosterona se combina com um receptor, formando um complexo ativo receptor-esteróide, que penetra no núcleo e interage com sítios de ligação específicos do DNA, regulando a transcriçao do mRNA e levando ao aumento da produção de proteínas indutoras. Essas proteínas indutoras aumentam a síntese e/ou a incorporação de canais ENaC na membrana luminal, resultando em aumento da permeabilidade ao Na+. Esse aumento do sódio intracelular estimula a atividade da Na+/K+ ATPase basolateral, elevando a reabsorção de Na+ e a concentração intracelular de K+, que junto com a luz tubular mais negativa (devido ao maior transporte de reabsorção de Na+), eleva ainda mais a secreção de K+. Nas células intercalares α, a aldosterona leva à produção de proteínas indutoras que estimulam a secreção de H+, por uma H+ATPase luminal. Por depender de síntese protéica, esses efeitos da aldosterona demoram horas para serem detectados. Contudo, estudos recentes têm apontado possíveis efeitos rápidos da aldosterona, mediado por receptores específicos. Tais efeitos seriam a incorporação ou ativação de canais de Na+ preexistentes, resultando na sequência de eventos acima. Também deve haver aumento na secreção luminal de H+ pela via não genômica.

Inervação Simpática: A norepinefrina, liberada pelas terminações nervosas

simpáticas renais, causa 3 efeitos principais que levam à retenção de Na+ e ao aumento do volume do FEC. O primeiro deles corresponde à potente estimulação simpática vasoconstritora, que reduz o FSR e o RFG. Devido ao balanço glomerulotubular e à queda do influxo intratubular nas porções distais do néfron, a conseqüência deste fato é a queda na excreção renal de Na+. O segundo efeito é a estimulação da liberação de renina pelas células granulares da arteríola aferente, levando à ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O terceiro se deve ao fato de que a baixa estimulação simpática ativa receptores α-adrenérgicos das células tubulares renais, promovendo a ativação do trocador Na+/K+ ATPase basolateral, no túbulo proximal. Isso resulta em aumento da reabsorção de Na+, independentemente de qualquer efeito hemodinâmico.

- ADH: Sua liberação pela neuro-hipófise se dá em resposta ao aumento da osmolaridade plasmática. Aumenta a permeabilidade à água das porções distais do néfron, promove retenção de água, e, assim, regula a osmolaridade plasmática. A neuro-hipófise também libera ADH em resposta a pronunciadas quedas de VCE, sendo uma ação secundária, aumentando a reabsorção tubular de Na+.

- Peptídeo Atrial Natriurético: Efeitos vasodilatador, natriurético e diurético. Liberado em resposta ao estiramento atrial induzido por expansão do volume de sangue circulante. Seu papel é normalizar a volemia e a pressão sanguínea pelos mecanismos:

1. vasodilatação generalizada: por ação direta ou por reversão de efeito vasoconstritor

2. aumento da permeabilidade vascular à água: favorece a saída de água dos capilares para o interstício

3. vasodilatação renal: causa grande aumento do fluxo sanguíneo renal cortical e medular

4. aumento da filtração glomerular por:

a) aumento do FSR b) elevação da pressão hidrostática no capilar glomerular, devido a vasodilatação da arteríola aferente c) elevação do Kf, devido ao aumento da área filtrante, provocado por relaxamento do mesângio

5. diurese e natriurese por:

a) inibição do efeito estimulador da ANG II na reabsorção proximal de sódio b) inibição direta da reabsorção de sódio no ducto coletor, predominantemente medular, por um processo mediado por GMPc c) vasodilatação medular com aumento do FSRm d) redução da liberação de renina, aldosterona e ADH

Em conclusão, o PAN tem muitos efeitos sinérgicos que promovem a excreção renal de Na+ e água.

- Prostaglandinas: são substâncias vasodilatadoras produzidas nas células medulares renais que inibem a reabsorção de NaCl no túbulo proximal, na alça de Henle e no ducto coletor. No túbulo proximal, o seu efeito é basicamente hemodinâmico: elas diminuem o tônus das arteríolas aferente e eferente, de modo a aumentar o FSR e diminuir a pressão oncótica nos capilares peritubulares (devido à redução da FF, o que eleva a pressão sanguinea e diminui pressão oncótica), o que inibe a reabsorção proximal de sais e água. Nos demais segmentos, as pgs aumentam o FSR medular, diminuindo a osmolaridade no interstício medular, deprimindo a reabsorção de água (no coletor) e de NaCl (no ramo fino ascendente). Fisiologicamente, as pgs atuam durante situações de retração de volume, situação em que sua produção renal é estimulada pelos altos níveis de ANG II e norepinefrina circulantes. Portanto, elas têm a função de contrabalancear os efeitos vasoconstritores e poupadores de Na+ da ANG II e da norepinefrina, de modo que o FSR e o RFG são

relativamente mantidos após uma hemorragia hipotensiva. A importância disso é evitar isquemia renal durante a retração de volume.

A diurese pressórica corresponde ao aumento da perda renal de Na+ em resposta ao aumento significativo e persistente da PA. O aumento da PA causa aumento da filtração glomerular e da carga filtrada de Na+, o que já aumenta a excreção de Na+. Além disso, ocorre inibição da reabsorção tubular de sódio pelos seguintes mecanismos:

- inibição do sistema RAA pelo aumento do VCE, condição que frequentemente acompanha os estados hipertensivos

- aumento do FSR medular (pelo aumento da PA), levando à lavagem papilar e conseqüente queda da reabsorção de NaCl no ramo ascendente fino

- redução do numero de trocadores Na+/H+ na membrana luminal do túbulo proximal, causada pelo aumento abrupto da PA.

- elevação da pressão hidrostática nos capilares peritubulares (pelo aumento da PA), dificultando a reabsorção de fluido (redução das forças de Starling).

Papel do Rim na Regulação da Tonicidade do Fluido Extracelular

Capítulo 52 (parte 2) – Resumo

Marcelo Braganceiro

Osmolaridade plasmática normal (Posm): 290 mOsm. Alterações de 1 a 2% da Posm são sentidas por células osmorreceptoras hipotalâmicas que deflagram mecanismos para que a Posm volte ao nível normal. Esses mecanismos são: alteração na ingestão de água (sede) e modificação na excreção renal de água (ADH aumenta reabsorção de água no ducto coletor).

Equilíbrio: Ingestão = Eliminação (urina, fezes, evaporação pela pele e trato respiratório) -> Perdas insensíveis.

Suor -> perda sensível. Fluido hipotônico, também contribui para a termorregulação. A perda de água renal obrigatória está diretamente relacionada com a excreção de soluto.

Em termos de balanço de água, sua retenção reduz a Posm, e sua perda eleva a Posm. Quando ocorre hiperosmolaridade plasmática, a correção da deficiência de água requer sua ingestão e retenção renal. Isto é conseguido pelo aumento da sede e secreção do ADH, ambos mecanismos induzidos pelo aumento da Posm. Na hipooosmolaridade, o principal efeito é a elevação da excreção renal de água. Embora os rins possam minimizar a excreção de água via ADH, a falta de água só pode ser corrigida por aumento de sua ingestão.

ADH: Alterações na tonicidade do FEC são detectadas por osmorreceptores localizados no órgão vascular da lâmina terminal e no órgão subfornical. Eles são células localizadas em áreas que não estão submetidas à barreira hematoencefálica e não possuem mecanismos reguladores de volume celular, de modo que respondem à retração

celular, que ocorre em conseqüência ao aumento da osmolaridade do FEC, ativando canais mecanossensíveis. Isso leva a despolarização celular e aumento da freqüência de PAs. Esses osmorreceptores projetam seus axônios para as células magnocelulares dos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálamo. Elas são os integradores do sistema de controle e convertem o sinal elétrico que recebem em um sinal humoral, já que o PA nessas células estimula a entrada de Ca+2, que promove a exocitose de grânulos de secreção contendo ADH (sintetizado por essas células neuroendócrinas) na terminação do axônio, localizados na neuro-hipófise. Outros osmorreceptores, localizados nas mesmas áreas projetam para o centro da sede, estimulando a ingestão de água.

O ADH terá três ações primárias no rim, que levarão à redução da excreção de água. Ao se ligar ao receptor V2, na membrana basolateral das células-alvo, o ADH provoca ativação da proteína Gs, que aumenta a atividade da adenilato ciclase, aumentando os níveis intracelulares de AMPc. Nas células do ramo grosso ascendente, isso provoca estimulação do NKCC2 no ramo ascendente grosso da alça de Henle e do ENaC nas células principais do ducto coletor cortical, o que levará a um aumento da reabsorção de Na+ e conseqüente aumento da hipertonicidade da medula externa. Nas células do ducto coletor medular, ocorre a fosforilação e ativação de transportadores UT-A1, bem como a extrusão de vesículas contendo tais transportadores, em resposta à elevação do AMPc. Tal efeito provoca um aumento da permeabilidade do ducto coletor à uréia, aumentando a reabsorção desse soluto e, portanto, do interstício medular interno. Além disso, a cascata de sinalização iniciada pelo ADH promove a exocitose de vesículas contendo AQP2 nas células principais do ducto coletor, aumentando a permeabilidade dessas células à água. Esse efeito associado ao aumento do gradiente osmótico entre a luz tubular e o interstício (pela elevação da hipertonicidade),

promove o aumento da reabsorção passiva de água no ducto coletor.

Por outro lado, a queda do volume ou da pressão do sangue também estimula a liberação de ADH. Tal resposta é provocada por receptores localizados em pontos circulatórios de baixa pressão e de alta pressão (arco aórtico e seios carotídeos). Todos eles respondem ao estiramento e são barorreceptores. Suas eferências seguem pelos nervos vago e glossofaríngeo para o núcleo do trato solitário, onde fazem sinapses. Este núcleo, então, projeta sinais por vias pós-sinápticas para os neurônios dos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálamo. A resposta renal apropriada para a queda de VCE é a retenção de sódio, mas em situações extremas, o organismo mantém o volume do FEC em detrimento da sua osmolaridade.

A sensibilidade desse sistema barorreceptor, contudo, é menor do que o do sistema osmorreceptor, enquanto estes respondem a variações de 1% na osmolaridade, aqueles só respondem a variações de 5 a 10% do volume ou da pressão. Outra importante regulação da liberação de ADH se dá pela ANGII, produzida quando ocorre liberação de renina pelo aparelho justaglomerular do néfron, o que também ocorre em resposta à queda do VCE.

Portanto, o ADH atua no rim regulando o volume e a osmolaridade da urina.

Sede: Quando ocorre elevação da Posm ou quando o volume e/ou a pressão do sangue são diminuídos, o indivíduo sente sede. Desses estímulos, a hiperosmolaridade plasmática é o mais potente. O córtex cerebral pode influenciar o comportamento de beber, mas são ormorreceptores, distintos dos adjacentes osmorreceptores do ADH, presentes no órgão vascular da lamina terminal e no órgão subfornical do hipotálamo que são críticos na regulação da sede. Também há os sensores semelhantes aos relacionados ao ADH. Entretanto, após a

detecção da alteração do meio interno pelos mecanismos aferentes, centros hipotalâmicos são estimulados. Os mecanismos efetores envolvem áreas cerebrais corticais responsáveis pela integração dos processos que levam à consciência da necessidade de ingerir água e a comportamentos que resultam na satisfação dessa necessidade. A sensação de sede é logo satisfeita após a ingestão de água. Receptores orofaríngeos e gastrointestinais parecem estar envolvidos nessa resposta. Mas a sede só é realmente saciada quando a Posm e/ou o volume do sangue são corrigidos.

- Diabetes insipidus neurogênico: defeito na secreção de ADH. Lesão pode ser a nível do hipotálamo (onde há síntese) ou a nível da neuro-hipófise (onde há liberação). - Diabetes insipidus nefrogênico: o rim responde inadequadamente ao ADH circulante.

Em ambos os diabetes insipidus, o paciente apresenta poliúria e polidipsia.

Hipertonicidade Medular

Deve-se à reabsorção de NaCl e à impermeabilidade à água no ramo ascendente da alça de Henle. Esse mecanismo é chamado de efeito unitário do sistema contracorrente, que corresponde a um gradiente de cerca de 200 mOsm entre a luz tubular e o interstício que o envolve. A multiplicação do efeito unitário se deve ao fluxo de fluido na luz tubular. No momento em que o fluido deixa a porção descendente, a porção ascendente recebe um fluido mais concentrado, e assim continuamente. Há, então, a multiplicação do efeito unitário, até que se alcance o equilíbrio. A alça de Henle é um sistema contracorrente multiplicador: o fluido tubular, ao caminhar pelo ramo descendente, vai se concentrando em direção à curvatura da alça e, ao atingir a porção ascendente, vai se diluindo até a hipotonicidade, que é atingida quando penetra o túbulo convoluto distal. A alça de Henle estabelece dois tipos de gradientes osmóticos: no sentido horizontal

(referente ao efeito unitário, entre o ramo ascendente e o interstício medular, que está em equilíbrio com o ramo descendente); no sentido vertical (devido à multiplicação do efeito unitário, entre a jç corticomedular e a papila renal, sendo o gradiente maior quanto mais longa for a alça). Sem fluxo não se forma o gradiente corticopapilar. A uréia também é importante soluto na formação da hipertonicidade medular, uma vez que ao ser reabsorvida no ducto coletor medular interno, concentra-se no interstício medular, de onde se distribui passivamente para os dois ramos finos da alça de Henle.

A atividade da Na+/K+ATPase da membrana basolateral das células tubulares do ramo grosso ascendente cria um gradiente de Na+ (pouco concentrado no meio intracelular) que fornece energia para a absorção de 1Na+:1K+:2Cl- pelo NKCC2 na membrana luminal dessas células. O NaCl reabsorvido passa, então, para o interstício da medular renal (o sódio sai da célula pela própria bomba de sódio e potássio e o cloreto por um canal ClC), que então, se torna mais concentrada do que o fluido intratubular. Como esse fluido segue um fluxo e a reabsorção de NaCl continua ao longo do

segmento, ele vai se tornando progressivamente mais hipoosmótico, já que nesse segmento não há reabsorção de água. Esse mesmo mecanismo permite que o interstício medular fique progressivamente mais hipertônico em direção à papila renal. No ducto coletor, em presença de ADH, ocorre reabsorção de água, de modo que o fluido intratubular se torna progressivamente mais hipertônico, ate que nos 2/3 mais profundos do coletor, onde há permeabilidade à uréia (canais UT-A1 na membrana luminal e UT-A3 na membrana basolateral das células do ducto coletor medular) ele está mais hipertônico do que o interstício. Nessa porção, ocorre reabsorção passiva de uréia, que se acumula no interstício, contribuindo com sua hipertonicidade, principalmente na MI. É importante notar que, a progressiva concentração do fluido tubular que permitiu a reabsorção de uréia só é possível devido à hipertonicidade intersticial gerada pela reabsorção de NaCl sem água no ramo grosso ascendente. Parte da uréia presente no interstício é secretada passivamente no ramo ascendente fino (e, em menor escala, no descendente fino), através de um transportador UT-A2 presente tanto na membrana basolateral quanto na luminal das células desse segmento. Outra parte segue para os vasos retos (descendente células têm UTB), sendo redistribuída pelo interstício e, em parte, removida do rim. A uréia, portanto, é um dos importantes elementos que permite a formação da hipertonicidade medular, a qual é essencial para o processo de concentração urinária.

O ciclo da uréia permite que, somente com a energia gasta pela Na+/K+ ATPase para criar gradiente de sódio, possa haver reabsorção de uréia no ducto coletor e sua reciclagem para o interior do túbulo renal. Alem disso, parte da uréia fica retida no interstício, o que ajuda a criar um gradiente osmótico que permite a reabsorção passiva de água no ducto coletor. Portanto, o ciclo da

uréia contribui para o baixo custo energético da concentração urinária.

Os vasos retos têm a função de remover do interstício medular parte do NaCl, da uréia e da água reabsorvidos. Eles possuem grande permeabilidade, de modo que o sangue que os atravessa equilibra-se positivamente com o interstício medular. Desse modo, no vaso reto descendente (não-fenestrado), o sangue é progressivamente concentrado pela perda de água e adição de soluto, enquanto no ascendente (fenestrado), o soluto vai sendo diluído pelo ganho de água e perda de soluto. No final, apenas uma pequena quantidade de água e solutos é removida do interstício medular, de modo a permanecer hipertônico. Lavagem papilar: aumento do fluxo sanguíneo fazendo com que o sangue não perca soluto no ascendente em quantidade equivalente à recebida no descendente. O aumento de fluxo gera mais fluido no vaso descendente, o que diminui a concentração de soluto no interstício, já que a diluição do fluido ocasionará maior retirada de soluto da medula. Assim, haverá maior diurese.

Clearence renal:

Cx = Ux . V / Px

Cx = depuração plasmática da subst. X Ux = concentração urinária da subst. X V = fluxo urinário Px = concentração plasmática da subst. X

O clearence osmolar (Cosm) corresponde ao volume virtual de plasma que fica depurado da substância ou o componente urinário que contém todos os solutos em solução isosmótica ao plasma. Se a urina se apresentar hiposmótica em relação ao plasma, além do Cosm, ela terá uma porção que contém água livre de soluto, que torna a urina diluída, o clearence de água livre (Cágua). Portanto, o fluxo urinário será:

V = Cosm + Cágua

Quando a urina é hiperosmótica, o volume urinário de água livre de soluto que deve ser removido da urina pela reabsorção tubular do coletor, para elevar a osmolalidade da urina ao seu valor hiperosmótico é o Tcágua (transporte de água pelo coletor).

V = Cosm – Tcágua

Diuréticos: são fármacos que aumentam o fluxo de urina. A maioria inibe a reabsorção tubular de sódio, aumentando o Cosm.

Papel do Rim na Regulação do pH do Fluido Extracelular

Capítulo 53 – Resumo

Marcelo Braganceiro

O CO2 é um gás potencialmente ácido, porque reage com a água formando ácido carbônico (H2CO3) que se dissocia em H+ e HCO3

-; assim, em virtude de poder ser eliminado pelos pulmões, o CO2 é denominado ácido volátil. Os demais ácidos do organismo são fixos.

O rim, favorecendo a excreção de radicais ácidos, exerce um papel relevante na manutenção do equilíbrio ácido-base do organismo, juntamente com tampões dos meios intra e extracelulares e com a eliminação de CO2 pelos pulmões. Os mecanismos pulmonares são rápidos, ocorrendo de minutos a horas, enquanto os mecanismos renais são lentos, levando horas ou dias.

O pH da urina varia em função da dieta do indivíduo, apresentando comumente valores entre 5,5 e 7. A urina pode apresentar pH mínimo de aproximadamente 4,5, devido à capacidade dos rins de excretar ácidos fixos. O pH máximo é de aproximadamente 8,5, em uma urina alcalina, devido à capacidade dos rins de eliminar o excesso de base.

O H+ é mais secretado no primeiro segmento do túbulo proximal (S1), possuindo taxa de secreção maior do que em S2 e S3. Entretanto, em relação à secreção de H+, o túbulo proximal possui alta capacidade e baixo gradiente (há back leak, ou seja, volta paracelular, devido à baixa resistência paracelular). A secreção de H+ no túbulo proximal se dá pelo trocador Na+/ H+ (NHE3) presente na membrana apical (processo eletroneutro, transporte ativo secundário). A energia para esses processos provem da Na+/K+ATPase basolateral. Também está presente na membrana luminal a H+ ATPase,

um transporte ativo primário, que pode estabelecer elevado gradiente transepitelial de concentração de H+, diminuindo o pH da urina. No ramo grosso ascendente da alça de Henle, há o trocador Na+/ H+ e a H+ ATPase na membrana luminal. No túbulo convoluto distal, há o trocador Na+/ H+ e a H+ ATPase na membrana luminal. No ducto coletor, há as células intercalares α, que possuem em sua membrana luminal a H+ATPase e a H+/K+ATPase. Alem disso, nas células intercalares β, há uma H+ATPase na membrana basolateral. Nas porções finais do néfron, o nível de secreção de H+ é menor, mas é possível atingir pHs muito baixos, por isso, ele é considerado de baixa capacidade e de alto gradiente.

O íon H secretado na luz tubular pode ser gerado no interior celular pela hidratação do CO2, catalisada pela anidrase carbônica. O H2CO3 dissocia-se em H+ e HCO3

-. Na luz tubular, o H+ secretado reage com o HCO3

-

filtrado formando H2CO3, que é transformado em CO2 e água (pela AC na borda em escova da célula tubular proximal). Consequentemente não ocorre acúmulo de H2CO3 na luz tubular, mantendo a concentração de H+ relaticamente baixa, facilitando sua secreção. Portanto, mesmo na ausência de AC, o coletor pode aumentar a secreção de H+ acelerando a reação de desidratação de H2CO3. Ele também pode difundir-se para o interior celular pela membrana luminal.

A reabsorção de HCO3- é indireta. O

bicarbonato adicionado ao sangue é derivado da dissociação do H2CO3, enquanto o bicarbonato filtrado é removido do fluido tubular na forma de gás carbônico e água.

Portanto, para cada H+ secretado na luz tubular, um bicarbonato desaparece no lúmen e um aparece no sangue peritubular, sendo que a molécula não é a mesma. A reabsorção de HCO3

- pela membrana basolateral é feita por um co-transportador Na+/ HCO3

- e pelo trocador Cl-/ HCO3

-. A maior parte da reabsorção do HCO3

- ocorre no túbulo proximal, principalmente em S1. No túbulo proximal, a maior parte do efluxo pela membrana basolateral ser dá pelo co-transportador Na+/ HCO3

- (eletrogênico, 1:3), mas há também pelo trocador Cl-/ HCO3

-. Cerca de metade do bicarbonato que deixa o túbulo proximal é reabsorvido na alça de Henle. Na porção descendente, devido à reabsorção de água, ocorre concentração progressiva de bicarbonato ate a dobradura da alça, em paralelo com o que acontece com os demais solutos do fluido (alcalinização do fluido). Na alça ascendente fina, não há significante transporte de bicarbonato. Na alça grossa, a reabsorção pela membrana basolateral se dá pelo co-transporte Na+/ HCO3

- e pelo trocador Cl-/ HCO3-. No ducto

coletor, em condições normais e em acidose, ocorre reabsorção de HCO3

-, em troca por cloreto pelas células intercalares α. Em alcalose, as células intercalares β secretam bicarbonato para a luz tubular pelo trocador Cl-/ HCO3

- localizado na membrana luminal.

Acidez titulável: nome que se dá ao tamponamento do H+ na luz tubular por tampões filtrados no glomérulo. Para cada íon hidrogênio secretado na luz tubular para titular o tampão fosfato, a célula gera um novo íon HCO3

- que é transferido para o sangue. Ela é expressa em mililitros de NaOH (0,1N) necessários para a titulação de 1L de urina ao pH do sangue. Quanto maior sua concentração na urina, mais importante é o tampão, o fosfato tem a maior concentração. Além disso, o pK do fosfato é 6,8, sendo então titulado desde o túbulo proximal (pH = 6,8). Já a creatinina (pK=4,97) e o urato (pK=5,75) só são titulados ao longo do coletor, segmento capaz de criar menor pH urinário.

O túbulo proximal é o principal local de produção de amônia. A glutamina entra nas células pelas membranas luminal e basolateral, via co-transporte com o sódio. Para cada íon hidrogênio que é secretado na forma de íon amônio, um novo íon bicarbonato é transferido para o sangue.

A amônia que é secretada para a luz do túbulo proximal convoluto (90% da taxa excretada) é levada até a medula renal pelo fluxo do fluido intratubular. Nele, a amônia é preferencialmente secretada para o lúmen pelo trocador Na+/NH4

-. Provavelmente, esse trocador é a mesma proteína que troca Na+/ H+, responsável pela secreção proximal de H+. No túbulo reto proximal ocorre intensa secreção paralela de H+ e NH3 (proveniente da reabsorção de NH4

- no ramo grosso ascendente) que, reagindo na luz tubular formam NH4

-. Nas porções proximais do ramo descendente fino também ocorre secreção de amônia proveniente do interstício (reabsorvida no ramo grosso ascendente). Porem, com a progressiva reabsorção de água nesse segmento, aumenta a [HCO3

-] no lúmen e o pH luminal, o que favorece a formação de NH3 a partir do NH4

- intratubular, o que leva à reabsorção do NH3. A quantidade de amônia no túbulo, porém, chega a 160% da quantidade excretada. No ramo ascendente fino, ocorre reabsorção passiva de NH4

-, devido à alta permeabilidade do epitélio tubular a esse íon. No ramo ascendente grosso, a amônia é intensamente reabsorvida pelo transporte ativo secundário, substituindo o K+ no NKCC2 luminal e por transporte

passivo paracelular. Também pode ocorrer reabsorção de NH4

- pelos canais de K+. Essa reabsorção de NH4

- nesse segmento constitui um efeito unitário, que é multiplicado pelo contrafluxo existente entre os dois ramos da alça de Henle, formando, assim, um gradiente de concentração de amônia no interstício, crescente ao longo do eixo corticomedular (mecanismo contracorrente multiplicador de amônia). Ao final desse segmento, somente 30% da amônia excretada está presente no lúmen. O túbulo contorcido distal secreta amônia e, ao final dele, há 50% de amônia excretada no lúmen. Ao longo do ducto coletor, apesar de não haver transporte transepitelial de NH4

-, o NH3 se difunde passivamente do interstício para a luz tubular, onde reage com o H+, formando NH4

- (o que é possível, devido ao gradiente de amônia criado no interstício). A amônia é, então, excretada na forma de NH4Cl e (NH4

-)2SO4.

Pelo menos 3 fatores influenciam na quantidade de amônia produzida e excretada na urina:

- pH do fluido intratubular: relação inversa. Quanto mais H+ secretado no fluido tubular, mais NH4

- é formado e excretado. - equilíbrio ácido-base sistêmico: na acidose, há um estímulo das enzimas responsáveis pelo metabolismo da glutamina no túbulo proximal. Tal estímulo envolve a síntese de novas enzimas, elevando a produção de NH4

- e permite que mais H+ seja secretado e bicarbonato reabsorvido. A alcalose é oposta. - concentração plasmática de K+: a hipercalemia inibe a produção de NH4

-. O aumento do pH intracelular provocado pela hipercalemia inibe a produção de NH4

-.

A massa total de íons H+ perdida na

excreção renal pode ser avaliada por:

H+ (Mn/min) = T + NH4- - HCO3

-

T = acidez titulável, que representa a excreção de H+ ligada ao fosfato, creatinina e urato. NH4

- = quantidade de H+ excretada ligada ao NH3

HCO3- = excreção de HCO3

- filtrado (cada íon HCO3- que

foi excretado corresponde a um H+ que deixou de ser secretado, por isso, a excreção de HCO3

- é subtraída do total).

Na acidose, uma pequena queda do pH sanguíneo promove uma maior entrada de íons H+ nas células tubulares, através da membrana basolateral. Essa elevação da disponibilidade intracelular aumenta sua secreção para o lúmen tubular. Como cada íon H+ secretado resulta em adição de um bicarbonato ao plasma, o pH do sangue tende a se normalizar. Na alcalose é o oposto. Na acidose respiratória, a elevação da PCO2 do sangue atua diretamente nas células do túbulo proximal, estimulando-as a secretar H+. Já a queda do pH do sangue causa um maior influxo de H+ pela membrana basolateral da célula tubular, o que causa aumento da secreção de H+ e da reabsorção de HCO3

-. Adicionalmente, uma acidose crônica estimula a expressão do trocador Na+/H+ luminal e do co-transportador Na+- HCO3

- basolateral dessas células, o que aumenta a secreção de H+ e a reabsorção de HCO3

- a longo prazo.

Hipocalemia: devido à baixa [ ] de potássio no sangue, sai potássio de dentro da célula para o sangue. Com isso, vai aumentar as proteínas com carga negativa na célula e mais H+ passará do sangue para a célula para compensar. Nas células principais, estimula, então, o trocador Na+/H+ (luminal) e o co-transportador Na+ - HCO3

- basolateral. Há também, aumento da excreção de H+ e NH4

-. Nas células intercalares α, há estímulo à H+ATPase. Logo, gera alcalose. Pensar desse jeito para ver que a hipercalemia levará a uma acidose e que a acidose gera hipercalemia e a alcalose gera hipocalemia.

A queda do VEC estimula a reabsorção renal de Na+ por várias vias. Tanto a ANG II quanto a norepinefrina estimulam o trocador Na+/H+ no túbulo proximal. Isso leva à secreção de H+ e reabsorção de HCO3

-. A aldosterona estimula a secreção de H+ nos túbulos coletores corticais e medulares.

Diuréticos que promovem a excreção de urina alcalina:

- Inibidores da anidrase carbônica (ex: acetazolamida e diamox): maior efeito no tubulo proximal, onde inibem a AC, impedindo a secreção de H+ (e inbindo a reabsorção de HCO3

-). Podem também impedir a secreção de H+ no ramo ascendente grosso e no túbulo convoluto distal.

- Poupadores de K+ (ex: amilorida e trianterene): inibem os canais luminais de Na+ (ENaC) do túbulo coletor, levando à hiperpolarizaçao da membrana luminal e, com isso, dificultando a secreção de H+ pela H+ATPase.

Diuréticos que promovem a excreção de urina ácida: Incluem-se os diuréticos de alça (furosemida ou Lasix), que inibem o NKCC2; e os tiazídicos (clorotiazida), que inibem o NCCT. Ambas promovem acidificação por 3 mecanismos: causam alguma contração do VEC, aumentando os níveis de ANG II e de aldosterona, com isso, aumenta a secreção de H+; aumentam o aporte de Na+ no túbulo coletor, promovendo a reabsorção eletrogênica de Na+, com aumento da negatividade luminal, que estimula a H+ATPase luminal; estimulam a secreção passiva de K+ por canais luminais das porções finais do nefron, levando à depleção de K+, que, como discutido antes, aumenta a secreção de H+.