GBECAMREV

IST

A

Ano I • número 21º semestre 2011

Panorama Confira passo a passo a 5a Conferência Brasileira de Câncer deMama – Enfoque San Antonio

Ponto de vista Uma sele ção e análisedos principais estudos de câncer de mamano mundo

Pesquisa clínica Artigos de autoresbrasileiros em institui ções nacionais na literatura do câncer de mama

Mais GBECAM Uma atua lização sobreas atividades e as novidades do GBECAM

Diálogo Antônio Britto, presi dente executivo da Interfarma, faz uma análise da pesquisa clínica no Brasil

Encontro 5a Conferência Bra si leira deCâncer de Mama: intercâmbio científico, pessoal e social

Giro De tudo um pouco: iniciativas,prêmios, dicas de leitura

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Acima das expectativas >> SUMÁRIO

4 Panorama Confira passo apasso a 5a Conferência Brasileira deCâncer de Mama – Enfoque SanAntonio

14 Ponto de vista Uma sele -ção e análise dos principais estudosde câncer de mama no mundo

21 Pesquisa clínica Artigos deautores brasileiros em institui çõesnacionais na literatura do câncer demama

25 Mais GBECAM Uma atua -lização sobre as atividades e as novi-dades do GBECAM

28 Diálogo Antônio Britto, presi -dente executivo da Interfarma, fazuma análise da pesquisa clínica noBrasil

31 Encontro 5a Conferência Bra -si leira de Câncer de Mama: intercâm-bio científico, pessoal e social

33 Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura

Conselho editorial

Sergio D. SimonEditor clínico

José BinesDiretor científico

Carlos BarriosDiretor de relações internacionais

Cláudia VasconcelosCoordenadora executiva

GBECAM - Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de MamaTel.: (11) 2679-6093E-mail: gbecam@gbecam.org.brSite: www.gbecam.org.br

Edição e produção:

Rua João Álvares Soares, 1223Campo Belo – 04609-002 São Paulo – SPTel.: (11) 2478-6985E-mail: contato@iasoeditora.com.br

Neste ano, o

Gru po Bra si -

leiro de Estu dos

do Câncer de

Ma ma (GBECAM)

co me mora cinco

anos de existência, num ca minho árduo

construído com o auxílio de inúme ros e

valiosos parceiros: colegas que compõem o

grupo, socie dades médicas, indústria farma-

cêutica e pacien tes que participam de nos-

sos estudos clínicos.

Continuando nosso trabalho, a 5a edi -

ção da Conferência Brasileira de Câncer

de Mama do GBECAM – Enfoque San

Antonio, realizada no fim de março em

São Paulo, superou todas as nossas

expectativas. De alto nível científico, o

evento foi concorrido por profissionais

de to do o país e nos confirma que o

GBECAM está no caminho certo ao

inves tir na atualização do médico

brasileiro em câncer de mama.

Cerca de 450 pessoas lotaram o

auditório nos dois dias de conferência.

Isso nos enche de orgulho e mostra o

grau de comprometimento dos profis-

sionais brasi leiros com o aprendizado em

câncer de mama. Foi revigorante assistir

às discussões, conduzidas por especialis-

tas de renome, do Brasil e do exterior, e

enriquecidas por uma plateia interessada e

bem preparada. Qualidade foi a palavra de

ordem, comentada in clusive por nossos

convidados estrangeiros – das aulas, das

dúvidas, dos debates e, principalmente, do

intercâmbio pessoal e social do evento.

Chegamos à 5a edição do encontro

cada vez mais convictos de que a infor-

mação e a troca de experiências são o se -

gredo de um congresso pro dutivo. Ouvir

como a mesma questão é abordada num

outro contexto, por outros especialistas,

nos ajuda a pensar de maneira mais ampla

e nos dá maturidade para tomar decisões

infor ma das. O conhecimento técnico, ali-

ado ao constan te aprendizado e à expe -

riência compartilhada, nos torna profis-

sionais me lhores e mais preparados.

É nesse âmbito que se insere a Revista

GBECAM, um esforço coletivo do nosso

grupo para criar um veículo de educação

continuada para a comunidade médica.

Com essa responsabilidade, esta segunda

edição traz aos leitores um retrato fidedig-

no de nosso congresso.

A 5a Conferência Brasileira de Câncer de

Ma ma não teria sido possí vel sem o apoio

generoso da equipe GBECAM, sob coorde-

nação da doutora Cláudia Vascon celos, da

indústria farmacêutica, das sociedades

médicas que nos apoiam, dos palestrantes,

dos participan tes e de nossas pacien tes, que

são a razão de tudo isso.

A todos vocês, em nome da comu-

nidade bra sileira do câncer de mama, meu

muito obrigado.

Sergio D. SimonEditor clínico

A Revista GBECAM é uma publicação semestral do GrupoBrasileiro de Estudos do Câncer de Mama e é distribuída gratuitamente a seus membros,além de profissionais e instituições envolvidos na área de câncer de mama. A reprodução parcial ou total de seus artigos é proibida.

Tiragem: 2 mil exemplaresImpressão: Ipsis Gráfica e Editora

3Revista GBECAM

p03 edit sum exped_GBECAM 11/05/11 10:28 Page 3

Uma pesquisa conduzida na abertura da 5ª Conferência

Brasileira de Câncer de Mama – Enfoque San Antonio deixou

muito claro que se estava diante de uma plateia heterogênea,

que representava, como num microcosmo, todas as variáveis do

câncer de mama no Brasil.

Dos cerca de 450 participantes presentes nos dias 25 e 26 de

março em São Paulo, mais de 70% do público era composto por

oncologistas e 44,9% trabalhavam exclusivamente com câncer de

mama. Da amostra presente, houve um equilíbrio entre os que

prestavam assistência exclusivamente em serviços públicos e os

que prestavam assistência em serviços privados (18%).

Essa heterogeneidade norteou o Grupo Brasileiro de Estudos

do Câncer de Mama (GBECAM) na elaboração da 5ª edição de

seu evento anual. O resultado foi uma grade variada e atual, com

ampla participação dos congressistas. A conferência registrou

público recorde, apresentações de altíssimo nível e discussões

produtivas sobre tópicos controversos em câncer de mama.

“Uma das nossas missões é manter a comunidade médica

brasileira atualizada em câncer de mama. Mesmo que não haja

grandes publicações, pois em alguns anos não há trabalhos que

mudem muito o cenário, existem temas que precisam ser bem

dominados pelo profissional que trabalha com câncer de

mama”, explicou Sergio Simon, presidente do congresso e do

próprio GBECAM.

Uma das novidades dessa edição do evento foi o esforço de

traçar um perfil das práticas nas diversas áreas do câncer de

mama. Antes de cada módulo era lançada uma série de pergun-

tas, para as quais não havia certo ou errado – trava-se apenas de

uma lista de possibilidades no universo do câncer de mama. Os

dados serão consolidados e posteriormente publicados na 3ª

edição desta revista.

Destaques da programaçãoA diversidade de palestrantes também proporcionou ricos debates

sobre abordagens e práticas em diferentes contextos. Além de

importantes nomes brasileiros, o evento contou com três reno-

mados palestrantes internacionais: Seema Khan, da Northwestern

University, em Illinois, nos EUA; Lisa Carey, da University of North

Carolina, na Carolina do Norte, nos EUA; e Angelo Di Leo, do

Hospital of Prato, Istituto Toscano Tumori, na Itália.

Na área cirúrgica, Simon destacou dois temas de maior

relevância, ambos apresentados por Seema Khan, professora de

cirurgia da Northwestern University. O primeiro deles é o estudo

Z0011, que mostra que, para uma série de pacientes, a dissecção

axilar não é necessária, bastando realizar o mapeamento do lin-

fonodo sentinela. Em sua palestra, Khan ressaltou que os resulta-

dos desse estudo já vêm mudando a prática em alguns centros,

inclusive o dela.

O segundo é a possibilidade de mulheres com metástases

serem submetidas a cirurgia de mama. Simon afirmou se tratar de

um conceito relativamente novo, já que, geralmente, para a

paciente diagnosticada com metástase, descarta-se a possibili-

dade de cirurgia da mama. “O que ela [Seema Khan] mostrou foi

uma série de estudos em que as pacientes, mesmo tendo metás-

tase, fizeram mastectomia e tiveram quase 20% a mais de sobre-

vida do que as que não tiraram a mama”, explicou.

Para explorar melhor o assunto, Khan está iniciando um estu-

do prospectivo em cirurgia nessa população de pacientes e,

durante a conferência, convidou centros brasileiros para partici-

par da empreitada. “Seria interessante o Brasil fazer parte de um

estudo internacional desse tipo”, disse Simon.

Na parte de tratamento sistêmico, em hormonioterapia,

Simon frisou o uso aprovado da associação de dois agentes anti-

HER2 para tratar câncer de mama HER2+, apresentado pela

oncologista Lisa Carey. “Alguns estudos sugeriram que, se usar-

mos duas drogas diferentes para bloqueio duplo do HER2, a taxa

de resposta é maior e isso pode se traduzir num benefício impor-

tante para a paciente”, explicou.

Pouco discutidos, mas fundamentaisAos temas que foram destaque no Simpósio Anual de Câncer de

Mama em San Antonio/Texas (SABCS) em dezembro do ano pas-

sado, a comissão organizadora da 5ª Conferência adicionou tópi-

cos que ainda encontram pouco espaço na discussão do câncer de

mama no Brasil, mas que são cada vez mais imprescindíveis para

um diagnóstico bem-feito e o tratamento adequado da paciente.

Nessa categoria se encaixa a palestra do patologista Carlos

Bacchi. Usando o exemplo da testagem do HER2, Bacchi apre-

5a Conferência Brasileira de Câncerde Mama – Enfoque San Antonio

>> panorama

4 Revista GBECAM

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 4

sentou um trabalho sobre a grande taxa de discordância de diag-

nóstico imuno-histoquímico feito em laboratórios locais, não

especializados, e o laboratório central de Botucatu, considerado

padrão ouro do Brasil, e as consequências dessas discrepâncias.

Para Simon, é fundamental que o profissional esteja ciente

desse problema. “Para tratar a paciente, você tem de ter certeza

sobre o tipo de tumor. O diagnóstico imuno-histoquímico corre-

to tem de ser garantido para todas as pacientes, caso contrário

ela receberá tratamento errado. Ou ela deixará de receber um

medicamento que seria importante ou receberá um remédio do

qual ela não precisa, que não será eficaz, e ainda terá de lidar com

os efeitos colaterais”, disse.

A aula do próprio Simon, sobre câncer de mama familiar, foi

tam bém sobre um tópico ainda pouco abordado, mas de crescente

importância. Dados apresentados em sua palestra demons traram

que a mulher portadora de uma mutação da qual ainda não tem

conhecimento, e portanto não faz nenhum monitoramento da

mama ou do ovário, tem 53% de chance de chegar aos 70 anos viva.

Para a mulher sem mutação esse índice chega a 74%.

Segundo Simon, seu objetivo com a apresentação foi ressaltar a

importância de conseguir identificar clinicamente quais as mu lheres

em risco para ter mutação genética, saber fazer a testagem dessas

mulheres e saber fazer o aconselhamento genético.

“Recebo muitas pacientes com história clara de câncer fami -

liar, que já foram tratadas por dois, três médicos, mas que nunca

foram questionadas sobre isso. A mãe teve, a tia teve, todas as

mulheres da família tiveram, mas a família não foi aconselhada.

Nesses casos, não é só tratar a paciente – é preciso que se exija

para ela, para a irmã, para a mãe uma série de cuidados. É funda-

mental, porque se pode efetivamente salvar não só aquela

paciente, como familiares dela também”, afirmou.

A seguir, um breve resumo das principais apresentações da

5ª Conferência Brasileira de Câncer de Mama – Enfoque San

Antonio 2010.

Módulo 1: Adjuvância e neoadjuvância em doença HER2+

Tratamento neoadjuvante do câncer de mama HER2+

Angelo Di Leo, Catherine Oakman – Hospital de Prato, IstitutoToscano Tumori, Itália

Cerca de 15% a 20% de todos os cânceres de mama são HER2

positivo e associados a resultados clínicos ruins. Tumores de mama

HER2 positivo são geralmente inclinados a sinalização, através da

via de sinalização HER2 para sobrevivência e crescimento.

O manuseio clínico do câncer de mama HER2 positivo foi alte -

rado por estudos clínicos pivotais nos cenários metastático1 e adju-

vante2-6, que mostraram resultados dramaticamente melhores com

o uso de terapia alvo sistêmica anti-HER2 em combinação com

quimioterapia. Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal huma -

nizado direcionado contra o domínio extracelular do receptor

transmembrana de HER2. No contexto de adjuvância, trastuzuma -

be adicionado a quimioterapia padrão ou terapia endócrina levou

a uma redução de 50% no risco de recidiva. Trastuzumabe é agora

o padrão de tratamento em doença HER2 positivo.

Recentemente publicado, o estudo de fase III NOAH reve lou

melhores taxas de resposta completa patológica (pCR) com tera -

pia anti-HER2 do que com quimioterapia isolada em câncer de

mama HER2 positivo localmente avançado. Pacientes com

doença HER2 negativo receberam quimioterapia à base de

antraciclina/taxano, enquanto pacientes HER2 positivo foram ran-

domizadas para a mesma quimioterapia com ou sem trastuzu -

ma be7. As taxas de pCR foram 17%, 22% e 43%, respectivamente.

No estudo GeparQUINTO, pacientes com doença HER2 positivo

foram randomizadas para quimioterapia neodjuvante à base de

antraciclina/taxano com trastuzumabe ou la patinibe8. As taxas de

pCR foram 31,1% e 21,7%, respectivamente, mas o lapatinibe teve

sua dose reduzida ou foi descontinuado em um número signi-

ficativamente maior de pacientes.

Apesar de a terapia anti-HER2 melhorar os resultados para a

subpopulação HER2 positivo, nem todas as pacientes com

doença HER2 positivo respondem ao bloqueio do HER2.

Mecanismos de resistência são multifatoriais e estão sendo elu-

cidados, mas ainda não são completamente compreendidos. Tal

resistência exige melhor abordagem terapêutica. Resultados

recentes do duplo bloqueio do HER2 em neoadjuvância trazem

boas perspectivas nesse sentido. O estudo NeoALTTO com-

parou paclitaxel semanal combinado com trastuzumabe ou la -

pa tinibe (inibidor de HER1/HER2) ou a combinação tras tuzu -

mabe e lapatinibe9. As taxas de pCR locorregionais foram 27,6%,

20% e 46,9%, respectivamente. De grande interesse, os agentes

biológicos foram administrados numa “janela de oportunidade”

por seis semanas antes do início do paclitaxel, e respostas clíni-

cas objetivas foram observadas em 30,2%, 52,6% e 67,1%, respec-

tivamente. O lapatinibe foi associado a uma toxicidade aumen-

tada, mas gerenciável (diarreia, alteração da função hepática). O

estudo NeoSPHERE comparou quatro braços de tratamento

combinado: braço 1 com docetaxel / trastuzumabe; braço 2 com

docetaxel/trastuzumabe/pertuzumabe (inibidor de HER2/ HER3);

braço 3 com trastuzuma be/pertuzumabe; e braço 4 com doc-

etaxel /pertuzumabe10.

As taxas de pCR foram 29%, 45,8%, 16,8% e 24%, respectiva-

mente. Uma hipótese interessante, que vem gerando subanáli ses,

mostrou maior benefício em todos os quatro braços em

pacientes sem a expressão de receptores hormonais ER e PgR.

Revista GBECAM 5

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 5

Esses estudos oferecem resultados promissores para a

otimização do manuseio de indivíduos com câncer de mama

HER2 positivo. Deve-se notar que a correlação entre pCR e resul-

tados favoráveis no longo prazo ainda precisa ser demons trada

com terapia anti-HER2. A impressionante atividade antitumoral

do duplo bloqueio de HER2 oferece esperança de uma terapia

alvo biológica curativa na ausência de quimioterapia e exige

pesquisas futuras.

Referências:1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus amonoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpressesHER2. N Engl J Med 344: 783-792.2. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. (2005) Trastuzumab afteradjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1659-1672.3. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. (2006) BCIRG 006: 2nd interim analysisphase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followedby docetaxel (AC T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxeland trastuzumab (AC TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) inHer2/neu positive early breast cancer patients. Presented at the 28th Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14-17, abstract 52.4. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. (2005) Trastuzumab plus adjuvantchemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1673-1684. 5. Spielmann M, Roche H, Delozier T et al. (2009) Trastuzumab for patients with axil-lary node positive breast cancer: Results of the FNCLCC-PACS 04 trial. J Clin Oncol7: 6129-6134.6. Joensuu H, Bono P, Kataja V et al. (2009) Fluorouracil, epirubicin, and cyclophos-phamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adju-vant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol 27:5685-5692.7. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. (2010) Neoadjuvant chemotherapy withtrastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapyalone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAHtrial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort.Lancet. 375(9712):377-84.8. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al. (2010) Lapatinib vs Trastuzumab in Combinationwith Neoadjuvant Anthracycline-Taxane-Based Chemotherapy: Primary EfficacyEndpoint Analysis of the GEPARQUINTO STUDY (GBG 44). Cancer Res 70(24 Suppl.):Abstract S3-1.9. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. (2010) First Results of the NeoALTTO Trial(BIG 01-06 / EGF 106903): A Phase III, Randomized, Open Label, Neoadjuvant Studyof Lapatinib, Trastuzumab, and Their Combination Plus Paclitaxel in Women withHER2-Positive Primary Breast Cancer. Cancer Res 70(24 Suppl.): Abstract S3-3.10. Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. (2010) Neoadjuvant Pertuzumab (P) andTrastuzumab (H): Antitumor and Safety Analysis of a Randomized Phase II Study('NeoSphere'). Cancer Res 70(24 Suppl.): Abstract S3-2.

Módulo 2: Hormonioterapia

Mecanismos de resistência à hormonioterapia: atualizações da AACR-SABCS 2010

Lisa A. Carey, MD – University of North Carolina – LinebergerComprehensive Cancer Center – Chapel Hill, NC – USA

A terapia endócrina para câncer de mama receptor hor-

monal positivo é baseada em tamoxifeno e, para mulheres pós-

menopausadas, em inibidores de aromatase, apesar de outras

opções, como o fulvestranto, terem demonstrado eficácia na

doença metastática. O câncer de mama RH positivo é hete -

rogêneo e abrange pelo menos dois subtipos luminais biologi-

camente distintos, que se comportam de maneiras diferentes. O

câncer de mama luminal A é tipificado pela maior expressão de

genes relacionados a RH e genes de proliferação variada,

enquanto o câncer de mama luminal B tem um nível menor de

expressão de genes relacionados a RH e maior expressão de

genes de proliferação. A resistência à terapia pode acontecer no

nível de farmacogenômica, em que a disponibilidade da droga

é afetada pelo metabolismo, ou no nível de alterações somáti-

cas no tumor, conferindo resistência. Dados recentes esclarece-

ram ambos os tópicos.

Muitas pesquisas recentes têm objetivado melhorar a habi -

lidade em selecionar pacientes apropriadas para tamoxifeno

usando a genotipagem do citocromo p450 2D6 (CYP2D6), basea-

da em estudos que sugerem que a conversão prejudicada do

tamoxifeno para seu metabólito mais ativo, endoxifeno, é asso -

ciada a um resultado inferior. Porém, os resultados nega tivos do

braço do tamoxifeno de dois amplos estudos rando mizados de

adjuvância, ATAC e BIG 1-98, apresentados no Simpósio Anual de

Câncer de Mama em San Antonio (SABCS 2010), questionaram

essa abordagem, pelo menos para mu lheres pós-menopausadas,

e significam que o CYP2D6 não deve ser usado na tomada de

decisões clínicas nesse momento (Rae et al., Leyland-Jones et al.).

Outra análise intrigante do subgrupo Estocolmo do estudo ZIPP,

em que mulheres pré-menopausadas foram aleatoriamente de -

signadas para receber tamoxifeno, goserelina ou ambos, encon-

trou benefício das duas abordagens endócrinas, mas nenhum

benefício adicional na combinação das duas, reforçando a con-

tinuação do atual paradigma da terapia endócrina baseada em

tamoxifeno para mulheres pré-menopausadas (Sverisdottir et al.).

Há muito se sugere que a interferência da via de sinalização do

receptor de estrogênio (ER) por membros de família HER pode

conferir resistência à terapia voltada para ER. Foram também

apresentados durante o SABCS 2010 os resultados do estudo

TEAM, que examinou o resultado por expressão HER1-3 e não

encontrou associação de longo prazo (Bartlett et al.), assim como

os resultados de CALGB 40302, em que apenas pacientes com

tumores RH positivo e HER positivo pareceram ter se beneficiado

da adição de lapatinibe ao fulvestranto (Burstein et al.). Esses

achados, considerados os estudos anteriores, sugerem que é

razoável presumir que o HER2 impacta na sinalização do ER, mas

não está claro se EGFR/HER1 ou HER3 são importantes. Abordar a

via PI3K/mTOR em doença RH-positiva ainda é uma área de

6 Revista GBECAM

>> panorama

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 6

grande interesse: o estudo TAMRAD randomizado de fase 2 de

tamoxifeno com ou sem everolimo demonstrou uma taxa signi-

ficativa de melhora clínica (Bachelot et al.); estudos amplos e

definitivos estão a caminho. Entretanto, o sucesso de se concen-

trar no IGF1R é menos certo; um estudo randomizado fase 3 bem

conduzido do anticorpo anti-IGF1R AMG479 combinado com

terapia endócrina não conseguiu demonstrar benefício clínico

adicional sobre terapia endócrina isolada (Kaufmann et al.).

Ferramentas prognósticas específicas, como o Mammaprint

70-genes e o Oncotype DX, confirmam a heterogeneidade do

resultado em cânceres de mama luminais, particularmente

entre os cânceres luminal A, mais comuns e com melhor

prognóstico. Determinar tumores que requeiram tratamento

mínimo ou nenhum tratamento e quais desses tumores

requerem terapia mais agressiva é um desafio contínuo.

Instrumentos cada vez mais validados, como o Oncotype Dx,

sugerem proporcionar dados úteis para a tomada de decisão

clínica quanto à adição de quimioterapia à terapia endócrina.

Porém, também é claro que pacientes com alto risco clínico se

mantêm em alto risco independentemente do perfil biológico;

portanto a aplicação desses perfis em subgrupos de alto risco é

mais difícil e incerto, e aguarda os resultados de estudos em

andamento. Similarmente, não há dados úteis para a predição

de recorrência tardia e para a necessidade de terapia adjuvante

estendida; há poucas pesquisas nessa área.

É cada vez mais claro que muitos tumores RH positivo

podem ser gerenciados seletivamente com terapia endócrina

como meio dominante, se não único. O desafio para o futuro

será definir o limiar para adicionar terapia citotóxica, otimizan-

do estratégias para escolher entre opções para mulheres pós-

menopausadas e expandir o leque de opções para mulheres

pré-menopausadas.

Apresentação de papers de San Antonio

Gilberto Amorim – Coordenador do Grupo de Oncologia Mamária daClínica “Oncologistas Associados”

(Neo)Adjuvância e Obesidade:

1. ACOSOG Z1031: A randomized neoadjuvant comparison

between letrozole, anastrozole and exemestane for post-

menopausal women with ER rich stage 2/3 breast cancer

Não foi possível demonstrar nenhuma vantagem entre os

diferentes inibidores ou inativadores da aromatase, em termos

de taxas de resposta (60%-70%), taxas de cirurgia conservadora

(mais de 20% em pacientes com indicação de mastectomia) e

redução de Ki67.

Mensagem: O exemestano pode ser uma opção de terapia

neoadjuvante.

2. MA-27: Exemestano x anastrozole em caráter adjuvante. Goss

PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1

Eventos %

OS 5,5% 5,9% HR 0,93 (0,77-1,13) 0,64

EFS 9,2% 9,1% HR 1,02 (0,87 – 1,18) 0,85

DDFS 4,1% 4,3% HR 0,95 (0,76-1,18) 0,46

DSS 2,4% 2,6% HR 0,93 (0,70-1,24) 0,62

A análise de segurança evidenciou sangramentos vaginais

mais frequentemente ocorridos com anastrozole e efeitos

esteroidais com exemestano (E). Os eventos adversos foram to -

dos raros e com pouquíssimo significado clínico.

Mensagem: Consolida a opção de uso de exemestano em

adjuvância precoce.

3. Obesidade x câncer de mama:

Obesity at Diagnosis Is Associated with Inferior Outcomes in

Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Sparano JA et al. Proc

SABCS 2010; Abstract S2-1

The Impact of Body Mass Index (BMI) on the Efficacy of

Adjuvant Endocrine Therapy in Postmenopausal Hormone

Sensitive Breast Cancer Patients; Exploratory Analysis from the

TEAM Study. Seynaeve C et al. Proc SABCS 2010; Abstract S2-3.

Multivariate Analysis of Obesity and Disease Free Survival in

Patients with Nodal Positive Primary Breast Cancer – The ADE-

BAR Trial. Hepp P et al. Proc SABCS 2010; Abstract S2-2.

O primeiro estudo avaliou a evolução das pacientes incluídas

em estudos conduzidos pelo ECOG, principalmente o 1199

(AC-Docetaxel ou Paclitaxel a cada três semanas ou semanal). As

pacientes obesas com RH positivo e HER2 negativo tiveram pior

evolução com destaque para duas análises: 38% das pacientes

eram obesas (IMC>30) e o risco de morte foi 46% maior.

No estudo TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multi -

national) houve uma tendência para maiores taxas de recidiva

entre pacientes do braço tratado com tamoxifeno e sobre -

peso/obesidade quando comparadas ao braço exemestano.

Por fim, o terceiro abstract, o estudo ADEBAR de quimiote -

rapia neoadjuvante, também concluiu que IMC>30 é um fator de

mal prognóstico independente.

7Revista GBECAM

Anastrozole (n = 3787)

Exemestano (n = 3789)

p04-13 congresso C_GBECAM 12/05/11 11:25 Page 7

Mensagem: A obesidade acrescenta somente aspectos ne -

ga tivos ao cenário do câncer de mama.

Bisfosfonato:

4. Adjuvant Treatment with Zoledronic Acid in Stage II/III Breast

Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04) Coleman RE et al.Proc

SABCS 2010;Abstract S4-5.

Não houve diferença na sobrevida livre de doença (SLD) com

ácido zoledrônico: HR = 0,98 (95% CI: 0,85-1,13; P = 0,79). Não

houve aumento de sobrevida global (SG): HR= 0,85 (95% CI: 0,72-

1,01; P = 0,07). Numa análise exploratória, o subgrupo de pacien -

tes em menopausa há mais de cinco anos (e com mais de 60

anos de idade) apresentou benefício até na SG (120 vs 86 mortes

(P = 0,017). No geral, os resultados foram distintos do ABCSG 12.

5. The Carry-Over Effect of Adjuvant Zoledronic Acid:

Comparison of 48- and 62-Month Analyses of ABCSG-12 Gnant

M et al. Proc SABCS 2010; Abstract P5-11-02.

O seguimento de 62 meses mostra que o benefício se man-

tém em termos de sobrevida livre de doença (92% vs 88% com p

significativo) e sobrevida global não significativa com tendência

favorável ao ácido zoledrônico (97% vs 95%).

Mensagem de bisfosfonato: Cenário ainda não definido, mas

se a paciente está em menopausa (induzida ou não) parece haver

benefício, especialmente se não receber quimioterapia. Para a

maioria das pacientes que farão o tratamento “tradicional” ainda

não estamos autorizados a adicionar ácido zoledrônico.

Metastático:

A Comparison of Fulvestrant 500 mg with Anastrozole as First-

line Treatment for Advanced Breast Cancer: Follow-up Analysis

from the FIRST Study Robertson JFR et al. Proc SABCS 2010;

Abstract S1-3.

O benefício clínico foi semelhante (72% vs 67%), mas com

progressão de doença de 61,8% vs 76,7% (p = 0,01) e tempo para

progressão de 23,4 meses vs 13,1 meses (p = 0,01), favorável ao

fulvestranto. A pergunta que fica é: Quem paga a conta?

TAMRAD: Everolimus + Tamoxifeno x Tamoxifeno

(pacientes refratários aos IAs): Bachelot T, et al. SABCS 2010.

Abstract S1-6

O estudo é positivo com relação ao tempo para progressão da

doença e sobrevida global, independentemente de resistência

primária ou secundária, com benefício clínico de 62% vs 41% para

a combinação. Ainda um estudo fase II, mas bastante promissor.

AMG-479: Kaufman PA, et al. SABCS 2010. Abstract S1-4

O último abstract avalia o anticorpo monoclonal humanizado

que antagoniza IGF1R. A resistência à hormonioterapia pode

ocorrer pelo aumento do IGF1R. A estimulação da via de IGF está

presente na resistência ao tamoxifeno. A inibição do RE e IGF1R

resultaria em grande supressão da proliferação, mas a adição de

AMG479 ao exemestano ou ao fulvestranto não acrescentou

benefício quando comparado ao tratamento anti-hormonal

padrão com adição do placebo de anticorpo. Os resultados desse

estudo deixaram a desejar.

Abordagens atuais para o tratamento cirúrgico da axila

Seema Khan – Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center –Northwestern University

A abordagem cirúrgica da axila é o pilar do plano de tratamen-

to para câncer de mama invasivo; nos últimos 100 anos, tem-se

considerado um componente necessário do plano cirúrgico.

Inicialmente considerado como fator de impacto na sobrevida, nos

anos 1970 o estudo NSABP B-04 mostrou que o valor do esvazia-

mento axilar era principalmente proporcionar informação

prognóstica, apesar de terem persistido questões sobre a possibili-

dade de valor de sobrevida em alguns subgrupos de pacientes. No

final dos anos 1990, o advento do mapeamento de linfonodos sen-

tinela foi um marco na cirurgia para estadiamento axilar, e a ampla

aceitação do valor preditivo do não acometimento axilar levou à

próxima questão lógica: mulheres com baixa carga tumoral na axila

se beneficiam de dissecção axilar?

Esta questão foi então abordada no estudo ACOSOG Z0011,

elaborado para testar a hipótese de que a dissecção axilar com-

pleta em mulheres com 1-2 linfonodos sentinelas positivos pro-

porciona melhor controle axilar e melhor sobrevida. Foram ava -

lia das as pacientes submetidas a conservação da mama com

doença em estágio inicial (ex: excisão do tumor com margens

livres e radioterapia da mama) cuja biópsia do linfonodo sentinela

demonstrou 1 ou 2 linfonodos sentinela envolvidos em compara-

ção às pacientes sem grande invasão extracapsular. O estudo foi

iniciado em 1999 e encerrado precocemente em 2004, devido ao

lento recrutamento de pacientes, com uma amostra final de 900,

sem alcançar a amostra planejada de 2 mil pacientes. Os resulta-

dos foram publicados em 2010 e 2011, com um acompanhamen-

to médio de cinco anos. Houve uma taxa muito baixa de recor-

rência na axila ipsilateral: 4 pacientes (0,9%) no grupo de linfono-

do sentinela comparado a 2 pacientes (0,5%) no grupo de dis-

8 Revista GBECAM

>> panorama

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 8

secção axilar. Não houve diferenças em nenhum dos resultados

medidos, exceto os sintomas locais apresentados pelas pacientes

submetidas à dissecção axilar completa.

Esses resultados são controversos quanto à validade, sob

argumento de que a amostra planejada não tenha sido alcança-

da, prejudicando a análise estatística programada. Entretanto, a

opinião da maioria no momento é que a taxa de eventos axi-

lares foi tão baixa e tão similar entre os grupos que é pouquís-

simo provável que a amostra inicialmente planejada (2 mil pa -

cientes) impactasse no resultado. Os resultados estão por isso

influenciando a prática cirúrgica em grandes centros médicos,

incluindo Northwestern University, onde nós descontinuamos a

prática de avaliação intraoperatória dos linfonodos sentinelas

em mulheres que estão se submetendo a cirurgia para preser-

vação da mama. Se os achados patológicos finais, uma vez

disponíveis, confirmarem a presença de metástases em 1 ou 2

linfonodos sentinelas, discutiremos os prós e contras da dis-

secção axilar completa com colegas oncologistas e radiotera -

peutas, e faremos uma recomendação de consenso quanto ao

valor da dissecção axilar.

Se as características da paciente e da doença forem consis-

tentes com a população do estudo Z-0011, essas pacientes não

recebem recomendação para cirurgia axilar e seguem para te -

ra pia médica ou de radiação. Não lhes recomendamos um ter-

ceiro campo de radioterapia axilar, embora alguns radiote -

rapeutas defendam a “ampliação da borda superior do campo

de radioterapia” para abranger tecido axilar adicional. O valor

dessa prática é atualmente desconhecido, porém mais dados

podem estar a caminho através das análises adicionais dos

dados de radioterapia do Z-0011.

Módulo 3: Doença metastática HER2+

Terapia antiangiogênica para câncer de mama metas -tático

Angelo Di Leo, Catherine Oakman – Hospital de Prato, IstitutoToscano Tumori, Itália

A angiogênese e o rearranjo vascular são críticos para o

desenvolvimento e a sobrevivência do tumor. O fator de cresci-

mento endotelial vascular (VEGF) é o principal promotor da

angiogênese. A superexpressão do VEGF é associada a um

prognóstico ruim e, como tal, o foco terapêutico na angiogê-

nese é atraente.

Muitos tratamentos antiangiogênicos foram trazidos à clínica e

muitos estão em desenvolvimento. O bevacizumabe é um anticor-

po monoclonal humanizado recombinante que se liga especifica-

mente ao VEGF, evitando que ele se ligue aos receptores nas célu-

las vasculares endoteliais, e inibe seus efeitos pró-angiogênicos.

Outros inibidores de sinalização de vias de VEGF incluem pequenas

moléculas inibidoras de tirosina quinase, como sunitinibe e

sorafenibe. O bevacizumabe é a terapia antiangiogênica mais clini-

camente avançada em câncer de mama metastático.

Três estudos randomizados fase 3 em 1ª linha de tratamento do

câncer de mama metastático HER-2 negativo compararam a com-

binação bevacizumabe mais terapia à base de taxano vs. tera pia à

base de taxano isolada1, 2, 3. O estudo E2100 comparou paclitaxel

semanal com ou sem bevacizumabe (10mg/kg a cada duas se -

manas). A sobrevida livre de progressão melhorou de 5,8 para 11,3

meses (HR 0,48, 95% CI 0,39-0,61, p<0,0001). O estudo AVADO

comparou três braços de tratamento: docetaxel isolado; a combi-

nação docetaxel/bevacizumabe (7,5 mg/kg a cada 3 semanas); e a

combinação docetaxel/bevacizumabe (15mg/kg a cada 3 sema -

nas). A sobrevida livre de progressão de 8,1 meses para o braço

docetacel isolado foi mais baixa que ambos os braços contendo

bevacizumabe; 9 meses para dose de 7,5 mg/kg (HR 0,80, 95% CI

0,65-1,00, p=0,0450); e 10 meses para dose de 15 mg/kg (HR 0,67,

95% CI 0,54-0,83, p=0,0002). O estudo RIBBON1 comparou um

esquema quimioterápico, a critério do investigador (à base de taxa -

no, antraciclina ou capecitabina), isolado ou em combinação com

bevacizumabe (15 mg/kg a cada 3 semanas). Uma metanálise des -

ses três estudos demons trou uma melhora de 2,5 meses na média

de sobrevida livre de progressão, mas nenhum benefício na sobre-

vida global4. Análises retrospectivas de subgrupos não identificaram

nenhum subgrupo biológico particular com sensibilidade aumen-

tada a bevacizumabe. O estudo ATHENA, apresentado no SABCS

2010, comparou dois esquemas de dose de bevacizumabe

(10mg/kg a cada 2 semanas e 15mg/kg a cada 3 semanas) em

combinação com taxano ou outro esquema de quimioterapia

semantraciclina (a critério do investigador) em 1ª linha de trata-

mento do câncer de mama triplo negativo. Os resultados foram

similares para aqueles no braço bevacizumabe aos resultados

observados nos estudos randomizados previamente mencionados,

com tempo mediano de progressão de 9,7 meses e mediana de

sobrevida global de 25,5 meses5.

Há estudos comparando bevacizumabe mais taxano vs. ta xano

isolado, entretanto nenhum estudo randomizado comparou beva-

cizumabe mais taxano vs. dupla de taxano e quimioterapia. A

quimioterapia combinada em câncer de mama metastático tem

maior eficácia, porém com maior toxicidade que quimiote rapia de

agente único. A combinação quimiote rapia-bevacizumabe pode

9Revista GBECAM

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 9

representar opção de primeira linha em doença HER2 negativa

igualmente eficaz e menos tóxica.

O bevacizumabe foi aprovado como terapia de primeira linha

em câncer de mama metastático em combinação com um ta -

xano. Recentemente tem havido discussões dinâmicas quanto à

aprovação de bevacizumabe em câncer de mama metastático

pelas autoridades reguladoras. Essas discussões foram impulsio -

nadas pelos resultados estatisticamente significativos de sobrevi-

da livre de progressão mas ausência de benefício na sobrevida

global. Resta saber se a falta de benefício na sobrevida não foi

observada porque ela não ocorre – como em casos de resistên-

cia à terapia inata ou de rápido desenvolvimento – ou se pode

ocorrer mas ainda não foi demonstrada por questões nos estu-

dos clínicos, como populações biologicamente não selecionadas,

falta de biomarcadores preditivos e dosagem e agendamento

subótimos. O progresso pode vir através da identificação de sub-

populações biológicas, identificáveis por biomarcadores clínicos,

com maior sensibilidade ao bevacizumabe.

Referências:1. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.(2007) Paclitaxel plus bevacizumab versus paclita xelalone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357:2666–2676.2. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.(2010) Phase III study of bevacizumab plus doceta -xel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epider-mal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol28:3239–3247.3. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al.(2009) RIBBON-1: Randomized, double-blind,placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B)for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer(MBC) J Clin Oncol 27(suppl):42s, abstr 1005.4. O'Shaughnessy J, Miles D, Gray RJ, et al.(2010) A meta-analysis of overall survivaldata from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first-line chemotherapy astreatment for patients with metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 28(suppl):115s,abstr 1005.5. Pritchard KI, Thomssen C, Pierga J-Y, et al. (2010) Final Overall Survival Results,Including Analysis of Patients with Triple-Negative Disease and Aged ≥70 Years, fromthe Athena Study Evaluating First-Line Bevacizumab-Containing Therapy for LocallyRecurrent/Metastatic Breast Cancer. Cancer Res 70(24 Suppl.): Abstract P2-16-06.

Apresentação de papers de San Antonio

Ricardo Marques – Médico oncologista do Centro de Oncologia doHospital Sírio-Libanês

O câncer de mama é uma doença heterogênea, com vários

subtipos caracterizados por história natural, biologia molecular e

necessidades de tratamentos diferentes. Um desses subtipos é

definido pela amplificação do gene HER-2, que codifica um

receptor transmembrana com atividade de tirosina quinase. Na

doença metastática, a inibição da porção extracelular desse

receptor pelo anticorpo monoclonal trastuzumabe associada à

quimioterapia aumenta a taxa de resposta, a sobrevida livre de

doença e a sobrevida global e é, atualmente, o único tratamento

aprovado pelas agências regulatórias.

Durante o Simpósio Anual de Câncer de Mama de San

Antonio de 2010, um estudo randomizado de fase III mostrou

que a inibição da tirosina quinase desse receptor com o me -

dicamento lapatinibe associado à quimioterapia aumenta a taxa

de resposta e a sobrevida global no câncer de mama metastáti-

co quando comparado com quimioterapia isolada. Esse estudo

randomizou 222 pacientes para quimioterapia isolada com

paclitaxel versus 222 pacientes com a associação de quimiote -

rapia com paclitaxel e lapatinibe. Houve uma redução no risco

de mortalidade de 36% (HR=0,74, IC 95% 0,58 a 0,94) com

aumento estatisticamente significativo (p=0,0124) da sobrevida

global de 20,5 meses para 27,8 meses, favorecendo a associa -

ção de paclitaxel e lapatinibe. Portanto, a inibição da porção

extracelular do receptor HER2 com o anticorpo monoclonal

trastuzumabe e a inibição da tirosina quinase desse receptor

com o lapatinibe associado à quimioterapia com taxanos são

eficazes na doença metastática. O estudo randomizado de fase

III em andamento definirá qual a melhor estratégia em termos

de eficácia e perfil de efeitos colaterais.

A análise final da sobrevida global do estudo alemão GBG

26/BIG 3-05, que randomizou pacientes após progressão na

primeira linha com trastuzumabe entre a manutenção do tras -

tuzumabe e associação de quimioterapia com capecitabina

versus a suspensão do trastuzumabe e início de quimioterapia

isolada com capecitabina, não mostrou aumento significativo

na sobrevida entre os dois grupos (20,6 meses para a

capecitabina isolada versus 24,9 meses para a associação de

trastuzumabe com capecitabina, HR=0,94 e p=0,73). A com-

paração do subgrupo de pacientes que receberam tratamento

com inibição da via do HER-2 na terceira linha com aquelas que

não receberam nenhum tratamento anti-HER-2 após a pro-

gressão na primeira linha mostrou aumento da sobrevida glo bal

para as pacientes tratadas com a terapia anti-HER-2 após a pro-

gressão (18,8 meses versus 13,3 meses, HR=0,63 e p=0,02). A

análise desse subgrupo e os resultados previamente publicados

de estudo de fase III, mostrando aumento da sobrevida global

com a associação de lapatinibe e trastuzumabe versus lapa-

tinibe isolado, mesmo após inúmeras linhas de tratamento

quimioterápico com trastuzu mabe, sugerem fortemente que a

via de inibição do HER-2 deva continuar bloqueada mesmo

após várias progressões. Em conjunto, esses dados mostram

que trastuzumabe e lapatinibe são capazes de beneficiar as

pacientes com amplificação do HER-2 e doença metastática.

Considerando-se que várias pacientes mantêm bom desem-

penho clínico após a progressão com esses medicamentos, é

10 Revista GBECAM

>> panorama

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 10

fundamental saber se outros medicamentos que possam inibir

essa via teriam atividade na progressão. Em San Antonio 2010,

dois estudos de fase II demonstraram atividade do neratinibe

(um pan-inibidor dos receptores HER) associado à quimiote -

rapia no câncer de mama HER-2 positivo após progressão com

trastuzumabe e também após progressão com la patinibe. O

primeiro deles, que avaliou a associação de neratinibe com

vinorelbina, mostrou uma taxa de resposta objetiva de 51% em

43 pacientes sem tratamento prévio com lapatinibe e 42% em

12 pacientes previamente tratadas com lapatinibe. O outro

estudo, da associação de paclitaxel com neratinibe, mostrou

uma taxa de resposta objetiva de 70% em 33 pacientes sem

tratamento prévio anti-HER-2 e 68% em 38 pacientes com

tratamento anti-HER2 prévio, incluindo pacientes que recebe -

ram lapatinibe. Digno de nota, não houve diferença na sobrevi-

da livre de progressão entre as pacientes na primeira linha

(n=33, 57 semanas) e na segunda ou mais linhas de tratamento

(n=66, 55,6 semanas). Ambos os estudos mostraram toxicidade

importante, porém manejável, com essas associações. No estu-

do que associou neratinibe com vinorelbina houve neutropenia

com grau ≥3 em 36% e diarreia com grau ≥3 em 25,8%. O estu-

do que associou neratinibe com paclitaxel mostrou neutropenia

com grau ≥ 3 em 22% e diarreia com grau ≥3 em 28%.

Os dados apresentados em San Antonio 2010 podem ser

assim resumidos:

1. A inibição da tirosina quinase do HER-2 pelo lapatinibe asso -

ciado à quimioterapia com paclitaxel na primeira linha de trata-

mento da doença metastática aumenta a sobrevida global.

A comparação dessa estratégia com o tratamento standard de

trastuzumabe associado à quimioterapia definirá qual o melhor

tratamento em termos de eficácia e menor toxicidade;

2. Após a progressão na primeira linha de terapia anti-HER2, essa

via deve ser mantida bloqueada, seja com trastuzumabe, lapa-

tinibe ou a associação de ambos;

3. Após a progressão com os dois tratamentos anti-HER-2 atual-

mente aprovados na prática clínica (trastuzumabe e lapatinibe), o

inibidor pan-HER2 neratinibe associado à quimioterapia com

vinorelbina ou paclitaxel tem atividade.

4. A neutropenia e a diarreia são efeitos colaterais significativos,

porém manejáveis, da associação de quimioterapia com neratinibe.

Módulo 4: Tratamento local

Novas tendências na terapia local para câncer de mama

Seema Khan – Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center –Northwestern University

O conceito de radioterapia parcial da mama (RPM) conti nua a

ser testado de várias formas, sendo o desenvolvimento recente mais

significativo o relatório do estudo TARGIT-A, comparando a RPM

intraoperatória com radioterapia de mama total. Entre 2,2 mil mu -

lheres de baixo risco (90% delas com mais de 45 anos, com tumores

pequenos e prognóstico favorável), a taxa de recorrência local no

acompanhamento médio de cinco anos foi extremamente baixa e

similar entre os dois braços (1,2% vs. 0,95%). A taxa de complicação

também foi seme lhante, sendo a única diferença significativa a

incidência de seroma persistente, que foi mais alto no braço RPM

(3% vs. 1%)3. Deve ser enfatizado que a taxa de evento em cinco anos

foi substancialmente mais baixa que originalmente antecipado, e

por isso há algumas preocupações quanto à adequação do poder

estatístico. Além disso, o aparecimento de novos tumores primários

irá presumivelmente levar mais do que a média de cinco anos de

seguimento que é relatada aqui, e merece ser observado.

Dados do CALGB 9343 sobre a utilidade da radioterapia de

mama para mulheres com câncer de mama estádio I (T1N0) com

idade superior a 70 anos e que se submeteram à cirurgia conser-

vadora foram recentemente atualizados: o acompanha mento de

dez anos mostra que a taxa de recorrência local foi de 8% para o

grupo que não estava recebendo radioterapia e de 2% para o

grupo recebendo radioterapia. Porém, a sobrevida foi equivalente

nos dois grupos; particularmente digno de nota foi o fato de ter

havido apenas 3% de óbito por câncer de mama e 46% de óbito

por outras causas4. Portanto, a radioterapia de mama proporciona

uma pequena vantagem em termos de controle local para essa

subpopulação (idade superior a 70 anos), mas a maioria das

mortes ocorre devido a condições de comorbidade.

Os resultados do estudo ACOSOG Z-0011 relacionados ao

uso do imuno-histoquímico (IHQ) para avaliação dos linfono-

dos sentinela (LNS) e aspirados de medula óssea foram relata-

dos em 2010. Nesse estudo, todos os participantes submetidos

a biópsia de linfonodo sentinela tiveram as amostras analisadas

por IHQ para citoqueratina, para identificar células tumorais

ocultas no linfonodo. Das pacientes com linfonodos sentinela

negativos para H&E, 10% tinham linfonodos sentinela positivos

na IHQ, mas não havia valor prognóstico para essa informação;

11Revista GBECAM

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 11

por outro lado, embora apenas 3% das amostras de medula

óssea tenham evidenciado coloração por citoquina na IHQ, o

valor prognóstico adverso desse achado foi estatisticamente

significativo5. Essas duas análises dos dados Z-0011 levam à

conclusão de que nem IHQ do LNS nem IHQ da medula óssea

são úteis; o primeiro, por não ter significado prognóstico, e o

segundo, porque afeta apenas 3% das mu lheres com câncer de

mama em estádio precoce.

O papel da ressecção cirúrgica do tumor primário em mu -

lheres com câncer de mama estádio IV tem sido debatido nos últi-

mos dez anos; cerca de uma dúzia de estudos retrospectivos

diferentes sugerem que a ressecção do tumor primário pode tra -

zer benefício6. Entretanto, esse benefício só pode ser explicado

pelo viés de seleção consistente em todos os estudos relatados

até agora: mulheres que submetidas à cirurgia eram mais jovens,

tinham tumores menores, regiões de metástase em menor nú -

mero e prognóstico favorável, além de melhor acesso aos ser viços

de saúde7. Estudos randomizados são necessários para responder

a essa pergunta: dois estão em andamento, na Índia e na Turquia,

e um terceiro foi iniciado na América do Norte. O estudo E2108

tem um alvo de recrutamento de 880 mulheres que serão sub-

metidas à terapia sistêmica de indução selecionada pelo médico e

apropriada para seu tumor. Aquelas que não progredirem nesse

meio tempo serão randomizadas para: (A) terapia sistêmica con -

tinua da com uso de terapia local apenas se e quando o tumor

primário exigir paliação, ou (B) terapia local precoce, que reflete

diretrizes para doença não metastática (excisão do tumor ou mas-

tectomia, dissecção axilar, radiação). Esse estudo é extremamente

importante para o gerenciamento de doença metastática, já que é

possível que a terapia local precoce e completa testada aqui me -

lhore a sobrevida; mas também é possível que a interrupção da

terapia sistêmica que é exigida para uso de terapia local seja pre -

judicial. Além disso, o estudo vai definir quais pacientes se benefi-

ciarão mais da terapia local no contexto de doença metastática.

Referências: 1. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, Whitworth PW, Blumencranz P, Leitch AM, et al.Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axil-lary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: the AmericanCollege of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg2010;252:426-32.2. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, etal. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancerand sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011;305:569-75.3. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS, Bulsara M, Wenz F, Saunders C, et al. Targetedintraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer(TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3trial. Lancet 2010;376:91-102.4. Hughes KS, Schnaper LA, Cirrincione C, Berry DA, McCormick B, Muss HB, et al.Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 or olderwith early breast cancer. Journal of Clinical Oncology 28[15s]. 2011.

Ref Type: Abstract5. Cote RJ, Giuliano AE, Hawes D, Ballman KV, Whitworth PW, Blumencranz PW, etal. ACOSOG Z0010: A multicenter prognostic study of sentinel node (SN) and bone

marrow (BM) micrometastases in women with clinical T1/T2 N0 M0 breast cancer.Journal of Clinical Oncology 28[18s]. 2010.

Ref Type: Abstract6. Ly BH, Nguyen NP, Vinh-Hung V, Rapiti E, Vlastos G. Loco-regional treatment inmetastatic breast cancer patients: Is there a survival benefit? Breast Cancer Res Treat2009.7. Khan SA. Primary tumor resection in stage IV breast cancer: consistent benefit, orconsistent bias? Ann Surg Oncol 2007;14:3285-7.8. Perez CB, Khan SA. Local therapy for the primary tumor in women with metasta-tic disease. Clinical Advances in Hematology & Oncology 2011;9:113-9.

Módulo 5: Câncer de mama triplo negativo

Discrepâncias na determinação de HER2 por imuno-histoquímica

Carlos E. Bacchi – Diretor e patologista-chefe – Consultoria emPatologia

O câncer de mama é responsável por aproximadamente 25%

de todos os cânceres que acometem as mulheres. No Brasil,

segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), 50 mil novos

casos de câncer de mama são diagnosticados por ano. Esse tipo

de câncer é também a principal causa de morte por câncer entre

as mulheres. A amplificação do gene HER-2 ou a superexpressão

da proteína HER-2 ocorre em 18%-20% dos casos de carcinoma

invasivo da mama, está associada a comportamento biológico

mais agressivo e determina elegibilidade para tratamento com a

terapia-alvo pelo anticorpo monoclo nal trastuzumabe.

O teste do HER-2, ou seja, a avaliação se determinado câncer

de mama superexpressa ou não a proteína HER-2, é, portanto,

passo crucial na classificação dessa doença. A lite ratura interna-

cional tem relatado discrepâncias de resultados do teste HER-2

entre laboratórios de patologia locais (ou comunitários) e labo-

ratórios-referência. Essa discrepância pode chegar até a 25%

mesmo em países como os EUA. O resultado equivocado do teste

HER-2 pode ser devastador. No caso de resultado falso-positivo as

pacientes podem ser submetidas à terapia com trastuzumabe

desnecessariamente e, além do impacto econômico, sofrer com

toxicidade à droga. Ao contrário, resultado falso-negativo pode

excluir um tratamento que poderia ser altamente benéfico.

Nosso grupo, com a intenção de avaliar a real situação do teste

HER-2 no Brasil, analisou de maneira comparativa os resultados do

teste HER-2, através da técnica de imuno-histoquímica (IHQ), entre

149 laboratórios locais (comunitários) – oriun dos de todas as cinco

regiões geográficas do Brasil – e um la boratório-referência (consul-

toria em patologia) em 500 casos consecutivos de câncer de mama

recebidos pelo laboratório-referência entre os anos de 2008-20091.

Os resultados demonstraram baixa concordância dos resulta-

dos, de apenas 34,2% (171 concordantes em 500 casos ana lisados).

12 Revista GBECAM

>> panorama

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 12

13Revista GBECAM

Esse estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade

São Paulo (#1238/09). Quando os resultados foram comparados,

de acordo com o escore do HER-2, as concordâncias nos casos de

escore 0, 1+ e 3+ foram de 6%, 14% e 44%, respectivamente. Esses

dados são preocupantes, pois o total de resultados falso-positivos

(HER-2 3+ no laboratório local e HER-2 negativo no la boratório-

referência) foi de 36%. Por outro lado, o resultado falso-negativo

(HER-2 negativo no laboratório local e HER-2 3+ no la boratório-

referência) foi de 5%.

São várias as possíveis explicações para essas discrepâncias. As

principais seriam:

a) não adoção pelos laboratórios locais das diretrizes pre-

conizadas pela ASCO/CAP para a realização do teste HER-2;

b) não participação em programas de controle de qualidade,

internos e externos;

c) avaliação de baixo número de testes (<250 teste de

HER-2/ano/patologista) nesses laboratórios comunitários.

Referência:1. Wludarski SC, Lopes LF, Berto E Silva TR, Carvalho FM, Weiss LM, Bacchi CE. HER2testing in breast carcinoma: very low concordance rate between reference and locallaboratories in Brazil. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 Mar;19(2):112-8.

Câncer de mama triplo negativo: biologia e tratamento

Lisa A. Carey, MD – University of North Carolina – LinebergerComprehensive Cancer Center – Chapel Hill, NC – USA

O câncer de mama triplo negativo, definido por ser RE, RP e

HER2 negativo em ensaios clínicos, abrange cerca de 15% dos

casos de câncer de mama, mas carrega consigo um prognóstico

ruim e portanto é desproporcionalmente representado na doença

em fase IV. Aproximadamente 75% dos casos de câncer de mama

triplo negativo são um subgrupo molecular chamado câncer de

mama basal-like, um subgrupo de câncer de mama baseado no

perfil da expressão do gene que tem uma biologia única. O câncer

de mama basal-like é caracterizado pela alta expressão de genes

proliferativos, instabilidade genômica e expressão de um agrupa-

mento único de genes que incluem citoqueratinas basais, EGFR e

c-kit. Os cânceres de mama triplo negativos ou basal-like são

comuns entre mulhe res jovens, parti cularmente negras, e tendem

a se comportar de maneira agressiva, com um padrão de recidiva

precoce com envolvimento visceral ou de SNC. É raro um câncer

de mama triplo negativo apresentar uma recidiva mais de oito anos

depois do diagnóstico. Os cânceres de mama encontrados em por-

tadoras da mutação BRCA1 são geralmente triplo negativo e basal-

like, o que é intrigante dada a importância do BRCA1 no reparo do

dano no DNA. Porém, enquanto a maioria dos cânceres de mama

em portadoras da mutação BRCA1 é basal-like, a maio ria dos

cânceres de mama basal-like é esporádica e não aparece em por-

tadoras da mutação BRCA1. O pressuposto de que a via BRCA1 é de

alguma forma desordenada em câncer de mama triplo

negativo/basal-like esporádico tem orientado muitas pesquisas

recentes em câncer de mama triplo negativo.

As estratégias terapêuticas se baseiam em quimioterapia.

Felizmente, a quimioterapia convencional é eficaz e permanece o

padrão de tratamento adjuvante. Além disso, avanços modernos

em quimioterapia parecem ter particularmente beneficiado esse

subtipo. Estudos neoadjuvantes suge rem que se a resposta

patológica completa é alcançada em câncer de mama triplo ne -

gativo há um bom prognóstico; o prognóstico ruim desse subtipo

comparado a outros deriva do maior risco de recidiva entre aque-

les com doença residual. Dado o risco de recidiva apesar da

quimioterapia moderna, um grande interesse de pesquisa se con-

centra na terapia sistêmica melhorada. Análises de subgrupos de

estudos randomizados em fase 3 sugerem que drogas antian-

giogênicas como bevacizumabe são tão eficazes em triplo negati-

vo como em qualquer outro subgrupo. Apesar de ainda não haver

um processo de seleção efetivo para tais drogas, uma recente

análise de subgrupo do estudo neodujvante em câncer de mama

HER2 ne gativo, o estudo Geparquinto1, sugeriu que a adição de

bevacizumabe à quimioterapia apenas aumentava a resposta

patológica completa entre os cânceres triplo negativos. Devido à

implicação do reparo do dano de DNA aberrante baseado na asso-

ciação do BRCA1, estudos estão examinando o papel de terapias

baseadas em platina ou agentes alquilantes nesse subtipo. Estudos

em andamento estão examinando inibidores de EGFR, inibidor da

quinase src, inibidores de PI3K/mTOR e inibidores de poli (ADP-

ribose) polimerase. Esses últimos têm como alvo as vias de respos-

ta ao dano do DNA que parecem ser relevantes em câncer de

mama triplo negativo. Um estudo randomizado fase II do inibidor

PARP (iniparibe)2 adicionado a gemcitabina/carboplatina observou

que o inibidor de PARP melhorou significativamente não apenas a

taxa de resposta e sobrevida livre de progressão mas também a

sobrevida global, apesar do desenho tipo crossover. Entretanto,

enquanto a apresentação de dados mais robustos des ses estudos é

esperada na ASCO 2011, sabe-se que o registro do estudo fase III

não cumpriu os fins pré-especificados; além disso, pequenos estu-

dos de inibidores de PARP orais sugerem que a maior parte de sua

atividade, se não toda, está em portadoras da mutação BRCA ger-

minativa, fazendo o futuro dessa classe de compostos em câncer

de mama triplo negativo incerto.

Referências:1. Untch M et al. Lapatinib vs Trastuzumab in Combination with NeoadjuvantAnthracycline-Taxane-Based Chemotherapy: Primary Efficacy Endpoint Analysis ofthe GEPARQUINTO STUDY (GBG 44). Proc SABCS 2010; Abstract S3-1. 2. O’Shaughnessy J et al. Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple-NegativeBreast Cancer. N Engl J Med 2011; 364:205-214.

p04-13 congresso C_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 13

14

>> ponto de vista

Revista GBECAM

Atualizações em câncer de mama

Por Sergio D. Simon

Esta seção tem por objetivo oferecer um panorama das principais pesquisas

em câncer de mama publicadas nos últimos seis meses

Desde seu lançamento no mercado americano, em 2002, há

dúvidas sobre qual a melhor dose do fulvestranto. A droga foi

aprovada na dose de 250 mg por via intramuscular a cada quatro

semanas, mas nunca foi realizado um estudo verdadeiro de

escalonamento de dose até o limite de toxicidade em seres

humanos. Parte dessa ausência de informação se deve ao fato de

que o volume necessário para a suspensão do fulvestranto, de

5 ml para cada 250 mg de droga, torna de certa maneira traba -

lhoso e difícil o aumento de dose. A evidência laboratorial, entre-

tanto, aponta para maior eficácia da droga com doses maiores.

O estudo CONFIRM, por exemplo, apresentado em San Antonio

em 2009, randomizou mulheres pós-menopausadas com doença

avançada para receber 500 mg (N=362) vs. 250 mg (N=374) de ful-

vestranto (F) a cada 28 dias. O endpoint primário do estudo havia

sido tempo para progressão (TTP) e havia demonstrado uma me -

diana de TTP de 6,5 meses para a dose de 500 mg, contra 5,5

meses para a dose de 250 mg (HR = 0,80, p=0,006). Outros dados,

como taxa de resposta objetiva e de benefício clínico, foram simi-

lares nos dois grupos, e o perfil de toxicidade foi similar com as

duas doses. Em sua apresentação final, feita por Di Leo no Journal

of Clinical Oncology em 2010, esses dados são confirmados, o que

levou à alteração da indicação de bula nos EUA para a dose de

500 mg em maio de 2010. Outros 45 países já aprovaram a dose

de 500 mg como dose padrão aprovada para o fulvestranto.

O estudo atual, chamado de FIRST – na verdade, um segui-

mento da análise inicial –, comparou fulvestranto 500 mg a cada

28 dias vs. anastrozole (A) 1 mg/dia em pacientes pós-meno -

pausadas com câncer de mama avançado. A análise inicial

mostrara que F 500 mg era pelo menos tão eficaz quanto A em

termos de benefício clínico e taxa de respostas objetivas, e a

apresentação atual analisou dados de TTP e de tempo para falha

de tratamento (TTF). Esse estudo randomizado multicêntrico de

fase 2, aberto, aleatorizou mulheres para receber F 500 mg no

D1, no D14, no D28 (“loading dose”) e depois a mesma dose a

cada 28 dias versus A 1 mg/dia. Um total de 205 pacientes foi

tratado, 102 com F e 103 com A.

O TTP mediano foi de 23,4 meses para o grupo tratado com

F 500 mg versus 13,1 meses para o grupo tratado com A, equi -

valendo a uma redução no risco de progressão de 35% (HR =

0,66, p=0,02).

A TTF mediana foi de 17,6 meses para F 500 mg vs. 12,7 meses

para A (HR = 0,73, p=0,05). As taxas de resposta objetiva e o

número de pacientes com resposta parcial ou completa foram

iguais nos dois grupos, e não houve diferença clinicamente

importante de toxicidade.

Os autores concluem que os dados desse estudo sugerem

uma maior eficácia do fulvestranto 500 mg quando comparado

ao anastrozole 1 mg, e que em câncer de mama avançado a dose

ideal de F seria de 500 mg a cada quatro semanas.

Esse é mais um dado que sugere maior eficácia da dose

mais alta de fulvestranto, apesar de ser um estudo de fase 2,

aberto, e com N relativamente pequeno. O estudo tampouco

randomizou pacientes para um terceiro braço com a dose de

250 mg/mês, o que serviria para confirmar a vantagem da dose

mais alta de fulvestranto.

Nos países onde a dose de 500 mg/mês foi aprovada, a apre-

sentação de 250 mg foi retirada do mercado. Na nova apresen-

tação, dois frascos de 5 ml com 250 mg da droga são incluídos

na embalagem. O preço da droga não foi dobrado, mas aumen-

tou entre 30% e 50%, dependendo do país. Apesar da aprovação

da dose de 500 mg mensais como dose padrão pelo FDA, pela

EMEA e por outros órgãos reguladores, a ANVISA negou o re -

gistro dessa nova dose no nosso país, e a dose registrada no Brasil

continua sendo de 250 mg a cada quatro semanas.

Uma comparação entre fulvestranto 500 mg e anastrozole como tratamento de primeira linha em câncer de mama avançado: análise de seguimento do estudo FIRST

Robertson JFR, Lindenmann JPO et al. Proc SABCS 2010; Abstract S1-3.

p14-19 ponto de vista_GBECAM 12/05/11 10:41 Page 14

Os ossos se constituem no sítio mais comum de doença

metastática em mulheres com câncer de mama, estando afeta-

dos com metástases em pelo menos 80% das pacientes com

doença avançada. Os sintomas que acompanham a instalação

de metástases ósseas, como dor, fraturas, imobilidade, com-

pressão de medula vertebral, hipercalcemia etc., interferem ne -

gativamente na qualidade de vida das pacientes, sendo impor-

tante causa de morbidade.

Avanços recentes nas últimas décadas, como regimes

quimioterápicos mais eficazes, uso de radioterapia e/ou cirurgia pro-

filáticas em áreas de metástases sujeitas a fraturas e, principalmente,

o advento dos bisfosfonatos, reduziram marcadamente a mor-

bidade das metástases ósseas, bem como os eventos relacionados

ao esqueleto (EREs) [chamamos de ERSs a fratura patológica, a

compressão da medula vertebral com resultante déficit neurológico

e a radioterapia ou cirurgia para aliviar ou prevenir dor e fraturas em

áreas de metástases ósseas].

O uso rotineiro dos bisfosfonatos endovenosos reduziu mar-

cadamente a incidência de EREs nessa população. Nos últimos

anos, o ácido zoledrônico (Zometa®, Novartis) tornou-se o bisfos-

fonato mais usado, pela facilidade de administração, por sua baixa

toxicidade e pela alta potência com que ele inibe a atividade

osteoclástica na área tumoral. Mesmo assim, apesar de menos

frequentes, os EREs continuam ocorrendo nessa população de

pacientes. A toxicidade do zoledronato, como nefrotoxicidade,

osteonecrose de mandíbula e fratura subtrocantérica do fêmur,

apesar de relativamente infrequente, também pode ser proble -

mática para essas pacientes.

As células metastáticas em ossos secretam citoquinas e

fatores de crescimento que induzem os osteoblastos a liberar um

ligante conhecido como ativador do receptor do fator nuclear

κ B (chamado de RANKL – receptor activator of nuclear factor

κ B ligand), substância que é um potente mediador da formação,

proliferação e sobrevida dos osteoclastos. Os osteoclastos, de

outro lado, causam lise óssea e liberam fatores de crescimento

que, por sua vez, favorecem a proliferação, a sobrevida e a metas-

tatização das células tumorais. Esse ciclo vicioso favorece o

crescimento tumoral e a lise óssea.

O denosumabe é um anticorpo monoclonal totalmente

humanizado que se liga especificamente ao RANKL e, portanto,

inibe a atividade osteoclástica. Ele consegue, assim, romper o ciclo

vicioso tumor -> osteoblasto -> RANKL -> osteoclasto -> tumor,

inibindo a reabsorção óssea, o crescimento tumoral e diminuindo

os EREs. O denosumabe é eficazmente administrado por via sub-

cutânea, sem necessidade de injeção endovenosa.

Estudos iniciais mostraram que o denosumabe é capaz de

suprimir o turnover ósseo e aumentar a densidade óssea em mu -

lheres pós-menopausadas que faziam uso de inibidores de aro-

matase. Em outro estudo, em mulheres pós-menopausadas com

osteoporose, o denosumabe foi capaz de diminuir os EREs de

maneira significativa. Já havia sido também demonstrado que, em

mulheres com doença metastática em ossos, o denosumabe é

capaz de suprimir os marcadores de turnover ósseo aumentado

(principalmente o N-telopeptídeo urinário) e de diminuir os EREs.

Agora um novo estudo, relatado no JCO de dezembro de

2010, avalia a eficácia do denosumabe em comparação com o

zoledronato, de maneira randomizada e duplo-cega. Nesse estu-

do, 2.046 mulheres com doença metastática foram randomi -

zadas para receber 120 mg de denosumabe por via subcutânea +

placebo de zoledronato por via endovenosa a cada quatro se -

manas ou um placebo por via SC e zoledronato 4 mg por via EV,

também a cada quatro semanas. As pacientes tinham clearance

de creatinina > 30 ml/min e não poderiam ter usado bisfos-

fonatos endovenosos anteriormente. Suplementação diária de

cálcio (mínimo de 500 mg/dia) e de vitamina (mínimo de 400

u/dia) era fortemente recomendada, mas não obrigatória. A dose

de zoledronato era corrigida em pacientes com clearance entre

30 e 60 ml/min, de acordo com as instruções do fabricante.

O endpoint primário do estudo era o tempo até o primeiro

evento esquelético (ERE) após a inclusão no estudo. Como ERE os

investigadores consideraram: fratura patológica, cirurgia óssea,

radioterapia a osso e compressão de medula vertebral. Hiper -

calcemia foi analisada isoladamente. O estudo foi calculado para

demonstrar não inferioridade do denosumabe comparado ao zole-

dronato. Os grupos eram bem balanceados quanto a receptores

hormonais, amplificação de HER2, presença de metástases viscerais

e tratamento anticâncer durante o estudo. O denosumabe retardou

o tempo para o primeiro ERE em 18%. Este hazard ratio de 0,82 foi

significativo tanto para não inferioridade quanto para superioridade

do denosumabe. O tempo mediano para o primeiro ERE foi de 26,4

meses para o zoledronato e ainda não foi atingido para o denosu -

mabe. O denosumabe também reduziu o risco de múltiplos EREs

em 23%, sendo que todos os outros parâmetros de morbidade

óssea foram favoráveis ao grupo tratado com denosumabe. A

sobrevida livre de progressão e a sobrevida global foram similares

nos dois grupos. Em termos de toxicidade, os eventos adversos

15Revista GBECAM

Denosumabe versus zoledronato em metástases ósseas de câncer de mama: um estudo duplo-cego e randomizado

Stopek AT, Lipton A et al. Journal of Clinical Oncology 2010 Dec 28(35):5132-5139.

p14-19 ponto de vista_GBECAM 11/05/11 14:40 Page 15

16

>> ponto de vista

Revista GBECAM

foram bastante similares nos dois grupos e se deveram, em sua

grande maioria, a tratamentos concomitantes dirigidos ao câncer. As

reações tipo fase aguda (febre, calafrios, dores ósseas e musculares)

foram 2,7 vezes mais frequentes com zoledronato. Insuficiência

renal foi mais comum com zoledronato (8,5%) do que com deno-

sumabe (4,9%). Osteonecrose de mandíbula foi vista em ambos os

grupos, com incidência ao final de três anos de 2% no grupo de

denosumabe e de 1,4% no grupo que recebeu ácido zoledrônico.

Hipocalcemia e dor de dente foram mais comuns no grupo que

recebeu denosumabe, mas essa dor de dente não esteve associada

ao aparecimento de osteonecrose de mandíbula.

Assim, esse estudo duplo-cego e randomizado demonstra que o

denosumabe foi superior ao ácido zoledrônico em retardar e pre-

venir eventos relacionados ao esqueleto, tanto em um primeiro

evento quanto em eventos subsequentes. Os riscos de nefrotoxici-

dade, já conhecidos do ácido zoledrônico, são mais uma razão para

se optar pelo anticorpo, que não apresenta excreção renal, no caso

das pacientes com baixo clearance de creatinina ou que estejam em

uso de drogas potencialmente nefrotóxicas, como a cisplatina. A sín-

drome “flu-like”, comumente vista com zoledronato, foi quase três

vezes menos frequente no grupo do denosumabe.

Os autores concluem que o denosumabe foi superior ao ácido

zoledrônico para prevenir ou retardar os EREs, e que essa droga tem

diversas vantagens potencialmente benéficas para os pacientes,

dando suporte ao uso de denosumabe como uma importante

opção terapêutica para o manejo das metástases ósseas em

pacientes com câncer de mama.

Em editorial no volume de 20 de março de 2011 do mesmo

Journal of Clinical Oncology, Howard West, de Seattle, comenta

que os resultados desse e de outros estudos em tumores sólidos

levou o FDA a aprovar o denosumabe em novembro de 2010

para o tratamento de metástases ósseas em portadores de

tumores sólidos (e não de mieloma múltiplo). Esse autor pondera

que o benefício da droga é real, mas que seu custo nos Estados

Unidos é cerca de duas vezes maior do que o zoledronato (e que

essa diferença deverá aumentar a partir do próximo ano, com a

perda da patente do zoledronato naquele país). Numa época de

aperto fiscal e recursos restritos para os planos de saúde, ele

questiona se se deve adotar imediatamente toda nova terapia

aprovada pelo FDA, sem considerar seu custo financeiro. E suge -

re que o denosumabe possa ser reservado para casos de mau

controle da doença óssea com o ácido zoledrônico, como forma

de conter os custos do tratamento médico. Em suas palavras,

“acho apropriado considerar denosumabe uma boa opção para

substituir o ácido zoledrônico para uma grande população-alvo

de pacientes, se bem que a necessidade de balancear custos e

benefícios deveria nos levar a concluir que essa substituição não

é mandatória como um novo standard de tratamento”.

A amplificação do gene HER2 no cromossomo 17 ocorre em

cerca de 20% dos casos de câncer de mama, levando ao desen-

volvimento de tumores mais agressivos e de pior prognóstico. O

anticorpo monoclonal trastuzumabe (T) e o inibidor oral de tirosi-

na quinase lapatinibe (L) são as duas drogas anti-HER2 aprovadas

para tratamento dessas pacientes. O trastuzumabe é aprovado

para tratamento adjuvante e de doença metastática, enquanto o

lapatinibe tem indicação em casos de progressão de doença após

exposição ao anticorpo monoclonal.

Sabe-se, entretanto, que o uso combinado de trastuzumabe e

lapatinibe (o chamado “duplo bloqueio” da via HER2) aumenta a

eficácia antitumoral do trastuzumabe em modelos de laboratório.

Sabe-se também que o duplo bloqueio aumenta a sobrevida livre

de progressão e sobrevida global em pacientes com doença

metastática HER2 positiva (Blackwell K, JCO, 2010). O estudo

atual testa a hipótese de que o bloqueio duplo talvez seja mais

eficaz do que as drogas isoladamente, em esquema neoadju-

vante em pacientes sem tratamento prévio.

No estudo Neo-ALTTO, 450 mulheres com tumores operáveis

> 2 cm e HER2 positivos (carcinoma inflamatório excluído) foram

randomizadas para receber tratamento quimioterápico com pacli-

taxel semanal mais trastuzumabe (braço padrão) versus lapatinibe

versus a combinação de trastuzumabe + lapatinibe, por 12 sema -

nas antes da cirurgia definitiva. Antes de iniciar o tratamento

quimioterápico, essas mulheres receberam apenas o tratamento

anti-HER2 para o qual haviam sido randomizadas, por um período

de seis semanas (chamada pelos autores de “janela biológica”).

Após a cirurgia definitiva, as pacientes receberam três ciclos de

FEC e em seguida receberam novamente a terapia anti-HER2 por

mais 34 semanas, para um total de um ano de tratamento anti-

HER2. As pacientes foram estratificadas em T>5 cm e T<5cm,

receptores hormonais positivos ou negativos, N0-1 ou N>2 e

cirurgia conservadora ou radical.

Paclitaxel foi usado na dose semanal de 80 mg/m2.

Primeiros resultados do estudo Neo-ALTTO, uma comparação entre trastuzumabe, lapatinibe ou a combinação de ambos em tratamento neoadjuvante de tumores HER2+

Baselga J, Bradbury I et al., Proc SABCS 2010; Abstract S3-3.

p14-19 ponto de vista_GBECAM 11/05/11 14:40 Page 16

17Revista GBECAM

Trastuzumabe foi usado na dose padrão (4 mg/dk na dose de

ataque, depois 2 mg/kg/semana). Lapatinibe foi usado na dose de

1.500 mg/dia no braço isolado, baixando-se a dose para 1.000

mg/dia no braço de combinação com o trastuzumabe.

O endpoint primário do estudo foi a taxa de resposta

patológica completa (pCR), definida como ausência de tumor

invasivo, ou apenas carcinoma in situ, no espécime cirúrgico.

Endpoints secundários incluíram: taxa de resposta patológica

completa na mama e na axila (chamada pelos autores de

resposta patológica total, tpCR), taxa de resposta clínica após as

seis semanas iniciais da “janela biológica”, segurança e tolera-

bilidade, porcentagem de pacientes com axila negativa à cirur-

gia, taxa de conversão para cirurgia conservadora ou para

operabilidade nos casos inoperáveis, e, finalmente, sobrevida

livre de doença e sobrevida global.

Em termos de toxicidade, os braços de lapatinibe apresen-

taram mais diarreia, hepatotoxicidade, neutropenia e alterações

de pele, dentro de um padrão já esperado para a droga. Uma

paciente morreu imediatamente após o término da combinação

de T+L, de causas não esclarecidas.

Um maior número de pacientes nos dois braços com lapa-

tinibe não conseguiu completar o tratamento como planejado

(34% no braço de L isolado e 39% no braço da combinação) se

comparado com o braço de trastuzumabe (8%).

Em termos de eficácia, o braço padrão de T+paclitaxel resul-

tou em 29,5% de pCR, contra 24,7% no braço de lapatinibe isola-

do (p=0,34, NS). Já o braço de combinação L+T apresentou 51,3%

de pCR (p=0,0001), altamente favorável à combinação. Quando

examinadas quanto a tpCR (resposta patológica completa em

mama e axila), o braço padrão teve 27,6% de respostas contra 20%

para o braço de lapatinibe (p=0,13) e contra 46,9% para a combi-

nação (p=0,001). Essa diferença significativa de pCR com a com-

binação de L + T foi observada tanto em pacientes com RH po -

sitivos quanto negativos, porém as taxas de pCR foram maiores

no grupo de pacientes com receptores negativos (61,3%) do que

nos tumores com receptores positivos (41,6%).

Em termos de resposta clínica, a combinação de T+L também

foi superior ao braço padrão: após seis semanas de T+L isolada-

mente, 67,1% das pacientes apresentavam redução clínica do vo -

lume tumoral, contra apenas 30,2% do braço de T isolado (p<0,001).

Como conclusão, os autores demonstraram que o braço da

combinação de lapatinibe + trastuzumabe foi significativamente

mais ativo em neoadjuvância do que os outros dois braços, em

termos de resposta patológica completa. A toxicidade foi maior

nos braços com lapatinibe, mas foi plenamente manejável.

Concluíram ainda que o conceito de bloqueio duplo da via HER2

é um conceito válido, cujo resultado final deve ser demonstrado

no estudo ALTTO, no qual um dos braços de adjuvância utiliza a

combinação de trastuzumabe + lapatinibe por um ano.

No final da apresentação, os autores agradeceram a todos os

grupos participantes deste importante estudo, entre os quais

incluíram o GBECAM.

O uso do trastuzumabe revolucionou a maneira como trata-

mos o câncer de mama HER2+. Os vários estudos de adjuvância

com trastuzu mabe não deixam margem a dúvidas no manejo de

tumores maiores do que 1 cm. Entretanto, a decisão sobre o mane-

jo dos tumores < 1 cm conti nua difícil. Cada vez mais, entretanto,

os tumores < 1 cm (T1a = < 0,5 cm e T1b = maiores do que 0,5 cm

e menores do que 1 cm) são encontrados na prática oncológica,

tornando-se necessário tentar extrair dados da lite ratura que nos

deem elementos para uma decisão informada sobre o manejo

dessas pacientes. Esses dois autores, do Royal Marsden Hospital de

Londres, apresentam sua visão sobre esse assunto.

A maioria dos tumores de mama pequenos é de bom

prognóstico e quimioterapia adjuvante não é recomendada nes -

ses casos, pelo menos de uma maneira rotineira. Entretanto,

sabe-se que alguns desses tumores são bastante agressivos e que

irão causar metástases – e, entre eles, os HER2+ são os mais

importantes. Os grandes estudos pivotais de adjuvância com

trastuzumabe normalmente não incluíam tumores < 1 cm, uma

vez que, na época em que esses estudos foram desenhados, con-

siderava-se que eles seriam de ótimo prognóstico. Assim, com a

falta de um bom estudo randomizado de fase 3, o oncologista

clínico se vê diante de um dilema: qual é o prognóstico real de

um tumor HER2+ pequeno e qual será o benefício que a paciente

terá com o uso adjuvante de trastuzumabe?

A maioria dos estudos de seguimento de pacientes com

tumores de mama pequenos (T1a,b N0) mostra que o prognósti-

co aos dez anos é bom, com cerca de 90% das pacientes livres de

recidiva. Entretanto, com observação mais longa, esses números

vão diminuindo gradativamente. Por exemplo, dois estudos com

seguimento de 20 anos (Ichizawa et al. 2002; Quiet et al., 1995)

mostram que a sobrevida livre de doença baixa para 71% com

seguimento maior.

Manejo de pequenos tumores de mama HER2 positivos

Banerjee S, Smith I. Lancet Oncology, 2010 Dec;11(12):1193-9.

p14-19 ponto de vista_GBECAM 11/05/11 14:40 Page 17

18

>> ponto de vista

Revista GBECAM

Chia et al., de Vancouver, seguiram 430 pacientes da provín-

cia canadense de British Columbia, todas com tumores < 1 cm,

axila negativa e sem tratamento adjuvante. Esses autores

notaram que o risco de recidiva era tanto maior quanto maior

fosse o grau tumoral, indo de 12% nos tumores grau 1 para 26%

nos tumores grau 3. Concluíram que nem todos os tumores

pequenos são iguais e de bom prognóstico. Uma análise comple-

mentar de 2.026 mulheres, das quais 206 eram HER2+, concluiu

que os tumores HER2+ são de prognóstico muito pior do que os

HER2 negativos: aos dez anos, a sobrevida livre de recidiva era de

apenas 66% (contra 76% nos HER2 negativos), e a sobrevida glo -

bal era de apenas 65% (contra 75% nos HER2 negativos).

Dois outros estudos analisaram especificamente a evolução

dos tumores HER2+ menores do que 1 cm, com axila negativa

(pT1a-b pN0). A série do MD Anderson, relatada pela doutora

Gonzales-Angulo et al. em 2009, seguiu 965 pacientes, das quais

98 eram HER2+. Nenhuma delas recebeu tratamento adjuvante.

A sobrevida livre de recidiva aos cinco anos foi significativamente

pior para as pacientes HER2+ (77% vs. 94%, p<0,0001). Curigliano

et al., no mesmo ano, publicam estudo similar com 350 pacientes

italianas que confirma esses resultados.

Em suma, diversas observações sugerem, em análises multi-

variadas, que os tumores HER2+ menores do que 1 cm têm pior

prognóstico do que os HER2 negativos e que, portanto, não

devem ser classificados automaticamente como “de baixo risco”.

A dúvida, entretanto, continua: esse aumento de risco justifica

o uso de adjuvância com trastuzumabe em tumores pequenos?

Nenhum ensaio clínico específico estudou essa questão.

Entretanto, há evidência indireta sobre o assunto. O estudo HERA

(trastuzumabe vs. observação, após quimioterapia adjuvante), por

exemplo, tinha um terço das pacientes com axila negativa (1.099

de 3.401 pacientes). Análise retrospectiva mostrou que o mesmo

benefício observado no grupo total era encontrado nas pacientes

com axila negativa (HR = 0,59 nas N0, 0,64 nas N+). Esse sub-

grupo de axila negativa incluiu 93 pacientes com tumores

menores do que 1 cm. Além disso, as pacientes com tumores de

1,1 - 2 cm (510 pacientes) tiveram o mesmo benefício que o

grupo total de pacientes (HR = 0,53). Aos três anos, a sobrevida

livre de doença foi de 91,3% no grupo tratado versus 86,7% no

grupo de observação – uma melhora absoluta de 4,6%.

O estudo BCIRG006 estudou adjuvância em pacientes HER2+

com três braços: um de AC seguido de docetaxel (AC->T), outro

com a mesma combinação + trastuzumabe, e um terceiro braço

de docetaxel + carboplatina + trastuzumabe (TCH). Nesse estudo,

novamente pouco menos de um terço das pacientes (928 de

3.222) tinha axila negativa. Uma análise preliminar de subgrupos

mostrou que as pacientes linfonodo negativas tiveram pelo

menos o mesmo benefício do trastuzumabe que o grupo total,

confirmando os achados do estudo HERA.

Dois outros estudos retrospectivos de instituições isoladas abor-

dam o mesmo assunto: McArthur et al., do Memorial Sloan Ket -

tering, compararam pacientes com tumores < 2 cm e axila negativa

tratadas naquela instituição antes e depois da introdução de

trastuzumabe na adjuvância (146 e 148 pacientes, respectivamente).

No grupo sem tratamento adjuvante houve 10 recidivas locorre-

gionais, 9 recidivas a distância e 6 mortes. No grupo tratado com

trastuzumabe, houve apenas 1 morte. Rodrigues et al., do Institut

Curie de Paris, relataram na ASCO de 2009 sobre o seguimento de

96 pacientes T1a-b, das quais 75 tinham axila negativa. As pacientes

receberam ou não adjuvância com trastuzumabe com base no que

os autores consideraram fatores prognósticos adversos (índice

mitótico alto, receptores hormonais negativos e alto grau). Num

seguimento de apenas 25 meses, não havia nenhuma recidiva no

grupo tratado com trastuzumabe, enquanto 5/56 pacientes do

grupo sem tratamento adjuvante já haviam recidivado. Apesar das

óbvias limitações metodológicas desses dois pequenos estudos,

ambos sugerem que o tratamento adjuvante com trastuzumabe

seja importante para pacientes com tumores pequenos.

O que fazer, então, com nossas pacientes? Os guidelines de St.

Gallen, que devem ser atualizados proximamente, alegam que, em

virtude da falta de dados, o uso de trastuzumabe não deve ser con-

siderado tratamento padrão em mulheres com tumores < 1 cm e

axila negativa, principalmente nos casos com receptores hormo -

nais positivos (RH+). Os guidelines do NCCN recomendam que

pacientes de baixo risco (T1aN0 ou T1bN0 RH+, além de tumores

grau 1) não devem receber adjuvância, com exceção de hormo-

nioterapia para as pacientes RH+ com doença microscópica em

linfonodos (N1mic). Para pacientes com tumores T1b de graus 2 ou

3 ou com invasão vasculolinfática, considerados de maior risco,

deve-se considerar hormonioterapia +/- quimioterapia +/-

trastuzumabe. Para pacientes HER2+ e RH negativos deve-se con-

siderar QT adjuvante +/- trastuzumabe para as pacientes T1bN0 ou

T1aNmic, mas não para tumores T1aN0. A categoria de evidência

dessas recomendações é 3 (baseada em qualquer nível de evidên-

cia, com discordância entre os membros do painel).

Com tantas incertezas, é interessante lembrar uma pesquisa

feita com 530 participantes do Simpósio de San Antonio em

2009: 74% recomendariam trastuzumabe adjuvante para uma

paciente < 50 anos de idade com um câncer T1bN0 HER2+.

Um estudo clínico específico para resolver essa questão seria

extremamente difícil de ser concretizado. Primeiramente, a doença

T1a-bN0 é rara e as taxas de eventos são baixas, exigindo a arregi-

mentação de um enorme número de pacientes e um tempo de

seguimento muito longo. Segundo, a maioria dos investigadores

não incluiria pacientes com tumores T1a, devido ao seu bom

prognóstico, restringindo ainda mais a população-alvo do estudo.

Alguns estudos, entretanto, estão incluindo pacientes com

tumores HER2+ <1 cm, como o estudo BETH, que compara

p14-19 ponto de vista_GBECAM 11/05/11 14:40 Page 18

braços de adjuvância +/- trastuzumabe +/- bevacizumabe. Nesse

estudo, pacientes T1N0 podem ser incluídas se forem de alto

grau, RH- ou tiverem < 35 anos.

Os autores recomendam, assim, que se considere fortemente

o tratamento adjuvante com trastuzumabe nas pacientes HER2+

com tumores T1b (de 5-10mm), especialmente aquelas com ca -

racterísticas de mau prognóstico (RH-, grau 3 e idade jovem).

Trata-se de um ponto de vista pessoal, sujeito a discussões.

Entretanto, vindo do professor Ian Smith, este artigo certamente

influenciará muitos oncologistas clínicos em suas decisões diárias.

19Revista GBECAM

Existe forte evidência teórica e pré-clínica ligando a resistência a

tratamento hormonal à “linha cruzada” entre as vias de transdução

de sinal e a via do receptor de estrógeno (RE). Várias linhas de

evidência apontam para o surgimento de vias alternativas de trans-

dução de sinal, como a via do IGF-R e do próprio EGFR, como uma

maneira de a célula maligna continuar estimulando seu crescimen-

to. Essas vias de transdução de sinal atuam sobre duas cadeias pro-

teicas distintas, a cadeia das Ras -> Raf -> MEK -> ERK (responsável

pela proliferação celular) e a cadeia do Fosfatidil-inositol-3-quinase

(PI3K) -> Akt -> mTOR (responsável pela sobrevida celular e

resistência à apoptose). O RE pode modular e interferir na cadeia do

PI3K, principalmente na fase inicial de fosforilação da molécula e de

sua ativação (veja uma excelente revisão sobre esse assunto com-

plexo em Yue W, J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106:102-110).

O everolimo (RAD001) é um inibidor potente do complexo 1 do

mTOR (mTORC1), cuja ação termina por inibir a transdução de sinal

por essa via. A droga é bastante ativa quando administrada por via

oral e atualmente é aprovada comercialmente em diversos países,

com o nome de Afinitor® (Novartis), para tratamento do carcinoma

de células renais (e com aprovação nos EUA também para o trata-

mento de astrocitoma de células gigantes subependimário = SEGA).

Há atividade promissora em modelos subclínicos, em ensaios clíni-

cos iniciais e em uso concomitante com letrozol na neoadjuvância

(Baselga J et al., J Clin Onc, 2009).

O presente estudo parte da premissa de que tumores previa-

mente tratados com inibidores de aromatase (IA) têm mais chance

de ter a via do PI3K ativada, o que favoreceria a ação do everolimo.

O protocolo TAMRAD, de fase 2, randomizou mulheres com

exposição prévia a IAs para serem tratadas com 20 mg/dia de

tamoxifeno isolado (braço standard) versus a combinação de

tamoxifeno (20 mg/dia) mais everolimo (10 mg/dia). As pacientes

foram estratificadas em dois grupos de resistência ao IA: primária

(recidiva durante IA adjuvante ou progressão dentro de 6 meses do

início do IA para doença metastática) e secundária (recidiva tardia

[>6 meses] ou resposta prévia com progressão subsequente a trata-

mento de doença metastática com IA).

O endpoint primário do estudo era a taxa de benefício clínico

aos seis meses (resposta completa + resposta parcial + doença

estável). Os endpoints secundários foram: tempo para progressão,

sobrevida global, taxa de resposta objetiva e toxicidade. Estudos

translacionais concomitantes foram realizados.

Um total de 111 pacientes foi estudado, com um seguimento

mediano de cerca de 22 meses. As características das pacientes

foram bem balanceadas quanto a duração da doença metastáti-

ca, tipo de doença metastática, tipo de uso de IA prévio (adju-

vante vs. metastático) e tratamentos prévios, incluindo ta mo -

xifeno e quimioterapia. Os dois grupos apresentavam cerca de

50% de pacientes em cada braço de resistência primária vs.

secundária. A idade mediana do grupo TAM foi de 66 anos, e a do

grupo TAM+RAD foi de 62,5 anos.

O endpoint primário de taxa de benefício clínico foi de 42,1%

(IC95% = 29,1-55,9) no grupo TAM vs. 61,1% (IC95% = 46,9-74,1) no

grupo TAM+RAD, com um valor de p = 0,045. O gráfico da página

seguinte mos tra o tempo para progressão (SLP) dos dois grupos,

que foi de 4,5 meses com tamoxifeno e 8,6 meses com a combi-

nação tamo xifeno + everolimo.

TAMRAD: um estudo de fase II de tamoxifeno + everolimo versus tamoxifeno isoladoem mulheres com câncer de mama metastático, receptores hormonais positivos,HER2 negativo, após progressão com inibidor de aromatase

Bachelot T, Bourgier C, et al. Proc SABCS 2010; Abstract S1-6.

p14-19 ponto de vista_GBECAM 11/05/11 14:40 Page 19

20

>> ponto de vista

Revista GBECAM

Em termos de toxicidade, houve necessidade de redução de

dose em 28% das pacientes do grupo TAM + RAD vs. nenhum caso

no grupo de tamoxifeno isolado, mas a parada de tratamento por

toxicidade foi igual em ambos os braços (7% TAM, 5,6% TAM + RAD).

Fadiga, estomatite, rash cutâneo, anorexia e diarreia foram mais

comuns no grupo da combinação, mas toxicidade grau 3 e 4 foi rara.

Nas pacientes com resistência primária a hormonioterapia, não

houve benefício na adição de everolimo ao tamoxifeno (tempo para

progressão 3,9 meses vs. 5,4 meses, NS). Já nas pacientes com

resistência secundária, a diferença em tempo para progressão foi

muito importante: 5 meses para o grupo TAM e 17,4 meses para a

combinação com everolimo (HR = 0,38, IC 95% = 0,21-0,71).

Em suma, esse pequeno estudo randomizado de fase II su -

gere que a combinação de everolimo + tamoxifeno causa bene-

fício clínico em 61% das pacientes, comparado com 42% nas

pacientes tratadas somente com tamoxifeno. A combinação

aumentou o tempo para progressão e a sobrevida global das

pacientes, com uma toxicidade conhecida e manejável. A combi-

nação parece ser particularmente ativa em pacientes com

resistência secundária a hormonioterapia, ou seja, aquelas que

recidivam > 6 meses após o término do IA ou que apresentaram

resposta a IA no passado e depois progrediram.

A inibição do mTOR parece ser importante para a sobrevida da

célula maligna, pois causa bloqueio de uma importante via de

estimulação. Essa mesma estratégia tem sido adotada em inúmeras

outras situações clínicas de câncer de mama, como nos casos de

doença HER2 positiva (estudo BOLERO-1) e doença triplo negativa.

O everolimo é usado atualmente em 1.116 protocolos de pesquisa

registrados no ClinicalTrials.gov.

Neste estudo de adjuvância hormonal, mulheres pós-menopau-

sadas foram randomizadas para receber tratamento com exemes-

tano versus anastrozole. Após tratamento local adequado (cirurgia,

quimioterapia adjuvante, radioterapia), 7.576 pacientes pós-

menopausadas foram estratificadas por status axilar, quimioterapia

adjuvante (sim/não), uso de trastuzumabe (sim/não, após 2005), uso

de celeco xibe (sim/não, interrompido em 2004) e uso de aspirina

(sim/não, interrompido em 2004). Um total de 3.789 mu lheres rece-

beu exemestano (Aromasin®) 25 mg/dia, e 3.787 mulheres recebe -

ram anastrozole (Arimidex®) 1 mg/dia, durante cinco anos.

O endpoint primário do estudo foi sobrevida livre de eventos

(SLE). O seguimento mediano do grupo foi de 4,1 anos. Todos os

parâmetros clínicos estudados foram praticamente idênticos nos

dois grupos: a SLE aos 4,1 anos foi de 9,2 vs. 9,1 (HR=1,02, p=0,85), a

sobrevida global foi de 5,5 vs. 5,9 (HR=0,93, p=0,46), a sobrevida livre

de metástase à distância foi de 4,1 vs. 4,3 (HR=0,95, p=0,64) e a

sobrevida específica de câncer foi de 2,4 vs. 2,6% (HR=0,93, p=0,62).

A estratificação quimioterapia versus não quimioterapia tam-

bém não mostrou diferença significativa entre os dois grupos.

O perfil de toxicidade foi levemente diferente entre as duas dro-

gas. Quanto a alguns dos principais efeitos colaterais dos inibidores

de aromatase (fogachos, dores musculares e artrite/artralgia), as dro-

gas se mostraram ri gorosamente idênticas. O sangramento vaginal

foi estatisticamente mais frequente com anastrozole. O exemestano

apresentou um pouco mais de efeitos esteroidais, incluindo alte -

rações das transa minases hepáticas, e o anastrozole apresentou

maior número de casos novos de osteoporose.

Os autores concluem que a atividade antitumoral das duas

drogas é igual, não havendo vantagens de uma sobre a outra. O

perfil de toxi cidade é levemente distinto, mas com poucas con-

sequências clínicas.

Este estudo, junto com outros dados da literatura, aponta para

uma similaridade importante entre a ação dos três inibidores da

aromatase disponíveis no mercado: anastrozole, letrozole e

exemestano. Os vários estudos de adjuvância hormonal com

essas drogas testadas isoladamente contra o tamoxifeno são sur-

preendentemente parecidos em seus endpoints, e este estudo

MA27 mostra que, numa comparação direta, exemestano e anas-

trozole têm eficácia igual.

Análise final do estudo NCIC CTG MA.27: Um estudo randomizado de fase IIIcomparando exemestano e anastrozole no tratamento adjuvante de mulherespós-menopausadas com câncer de mama receptor hormonal positivo

Goss PE, Ingle, JN et al. Proc SABCS 2010; Abstract S1-1.

p14-19 ponto de vista_GBECAM 12/05/11 11:52 Page 20

21Revista GBECAM

Nesta seção reproduzimos algumas contribuições de autores

brasileiros em instituições nacionais, dentro da literatura de

câncer de mama. Buscamos em revistas indexadas, onde encon-

tramos uma lista extensa (e, espe ramos, crescente).

Fizemos uma seleção baseada na relevância do artigo, desta-

cando temas variados dentro do universo de câncer de mama. O

abstract é apresentado seguido de um breve comentário.

Esperamos aperfeiçoar esse módulo nos próximos exem-

plares e, para isso, agradecemos a colaboração dos leitores,

através da sugestão de artigos que tenham chamado sua atenção

ao longo do ano. Esta também é uma grande oportunidade para

conhecermos as diversas linhas de pesquisa em curso no país e

um estímulo para futuras colaborações.

HER2 testing in breast carcinoma: very low concordance ratebetween reference and local laboratories in Brazil. ApplImmunohistochem Mol Morphol. 2011 Mar;19(2):112-8.

Wludarski SC, Lopes LF, Berto E Silva TR, Carvalho FM, Weiss

LM, Bacchi CE.

Consultoria em Patologia, Rua Major Leônidas Cardoso, 739,

Botucatu, SP, CEP 18602-010, Brasil.

Abstract

Breast cancer accounts for approximately one quarter of all can-

cers in females. HER2 gene amplification or HER2 protein overex-

pression, detected in about 20% of breast carcinomas, predicts a

more aggressive clinical course and determines eligibility for tar-

geted therapy with trastuzumab. HER2 testing has become an

essential part of the clinical evaluation of all breast carcinoma

patients, and accurate HER2 results are critical in identifying

patients who may be benefited from targeted therapy. This study

investigated the concordance in the results of HER2 immunohis-

tochemistry assays performed in 500 invasive breast carcinomas

between a reference laboratory and 149 local laboratories from all

geographic regions of Brazil. Our results showed an overall poor

concordance (171 of 500 cases, 34.2%) regarding HER2 results

between local and reference laboratories, which may be related

to the low-volume load of HER2 assays, inexperience with HER2

scoring system, and/or technical issues related to immunohisto-

chemistry in local laboratories. Standardization of HER2 testing

with rigorous quality control measures by local laboratories is

highly recommended to avoid erroneous treatment of breast

cancer patients.

Comentário

A caracterização dos receptores hormonais e do HER-2 em

câncer de mama é fundamental na determinação dos tratamen-

tos apropriados: terapia hormonal e anti-HER-2, respectivamente.

Dessa forma, a sua realização e a divulgação dos resultados por

parte dos patologistas são essenciais para a tomada de decisões

e, principalmente, para a modificação do curso da doença em

questão. A comparação entre 149 laboratórios “locais” e um la -

boratório “de referência” demonstrou concordância de apenas

34% entre ambos. A disparidade ocorreu de forma mais frequente

quanto à imuno-histoquímica 2+. Os resultados desse artigo

trazem à discussão a necessidade de aprimoramento assim

como de controle de qualidade na testagem de HER-2 no país.

(Veja também: Paik S, et al. Real-world performance of HER2

testing - National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

experience. J Natl Cancer Inst 94(11): 852-854, 2002.)

Meningeal carcinomatosis in breast cancer: prognostic factors andoutcome. J Neurooncol. 2011 Jan 14. [Epub ahead of print]

de Azevedo CR, Cruz MR, Chinen LT, Peres SV, Peterlevitz MA,

de Azevedo Pereira AE, Fanelli MF, Gimenes DL.

Department of Medical Oncology, Hospital A. C. Camargo, Rua

Prof. Antônio Prudente, 211, CEP 01509-900, Liberdade, São

Paulo, Brasil, carla.rameri@bol.com.br.

Abstract

Meningeal carcinomatosis (MC) occurs in up to 5% of breast can-

cer patients. Few studies have evaluated prognostic markers in

breast cancer patients with MC. Our aim was to describe the treat-

ment of breast cancer patients with MC, and identify prognostic

Artigos brasileiros sobre câncer de mama 2010/2011

>> pesquisa clínica

Por José Bines

p20-23 pesquisa_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 21

22 Revista GBECAM

>> pesquisa clínica

factors related to survival. Sixty breast cancer patients that had a

diagnosis of MC between January 2003 and December 2009 were

included. The median age was 46 years (range 27-76). Most

patients had invasive ductal carcinoma (78.3%) and high histologi-

cal/nuclear grade (61.7/53.3%). Estrogen and progesterone recep-

tors were positive in 51.7 and 43.3% of patients, respectively, and

15% were HER-2-positive. Symptoms at presentation were

headache, cranial nerve dysfunction, seizures, and intracranial

hypertension signals. Diagnosis was made by CSF cytology in

66.7% of cases and by MRI in 71.7%. Intrathecal (IT) chemotherapy

was used in 68.3% of patients, and 21.6% received a new systemic

treatment (chemo- or hormone therapy). Median survival was 3.3

months (range 0.03-90.4). There was no survival difference

according to age, nuclear grade, hormonal and HER-2 status, CSF

features, sites of metastasis, systemic and IT chemotherapy, or

radiotherapy. However, histological grade and performance status

had a significant impact on survival in the multivariate analysis.

Only four papers have addressed prognostic factors in breast can-

cer patients with MC in the last two decades. The results of those

reports are discussed here. High histological grade and poor per-

formance status seem to impact survival of breast cancer patients

with MC. Prospective studies are necessary to clarify the role of IT

and systemic treatment in the treatment of those patients.

Comentário

Carcinomatose meníngea é uma manifestação clínica infre-

quente, sendo câncer de mama o tumor sólido mais comumente

associado. O artigo analisa de forma retrospectiva um grande

número de pacientes (60) com câncer de mama e carcinomatose

meníngea, ao longo de sete anos. Os autores identificaram grau

tumoral e performance status (PS) como fatores prognósticos

independentes quanto à sobrevida.

(Veja também: Gauthier H, et al. Survival of breast cancer

patients with meningeal carcinomatosis. Ann Oncol 21: 2183-7,

2010.)

Epidemiology and risk factors for osteonecrosis of the jaw in can-cer patients. Ann N Y Acad Sci. 2011 Feb;1218:47-54. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05771.x. Epub 2010 Sep 28.

Hoff AO, Toth B, Hu M, Hortobagyi GN, Gagel RF

Department of Endocrinology, Fleury Group, Brasil,

ana.hoff@fleury.com.br.

Abstract

Osteonecrosis of the jaw (ONJ), previously an entity associated

with radiation therapy to the head and neck, has been observed

in patients treated with bisphosphonates. Patients with metasta -

tic breast cancer and myelomatous bone disease, commonly

treated with high-potency nitrogen-containing bisphosphonates

for a prolonged period of time, have the greatest risk of ONJ

development. The reported frequency of ONJ ranges from 0.6%

to 6.2% in breast cancer and from 1.7% to 15% in patients with

multiple myeloma. Osteonecrosis of the jaw has also been

observed in patients with other cancers such as prostate cancer

and in benign bone disorders such as osteoporosis and Paget's

disease in which the incidence is low. Risk factors associated with

the development of ONJ include dental extractions, length of bis-

phosphonate treatment, and the type of bisphosphonate used. In

this review, we summarize the reported incidence and risk factors

associated with ONJ.

Comentário

A partir de 2000, a osteorradinecrose da mandíbula começou a

ser descrita de forma mais frequente em câncer de mama. O arti-

go acima é uma revisão detalhada a respeito do assunto (dentro

de um número da revista dedicado ao tema). A associação com

uso de bisfosfonatos e sua dose cumulativa é clara, assim como

ou tros fatores de risco: higiene precária, extração dentária e trau-

mas à cavidade oral. Profissionais de saúde que tratam de mu -

lheres com câncer de mama devem estar atentos a essa compli-

cação infrequente, porém associada a elevada morbidade.

Gene trio signatures as molecular markers to predict response todoxorubicin cyclophosphamide neoadjuvant chemothe rapy inbreast cancer patients. Braz J Med Biol Res. 2010Dec;43(12):1225-31. Epub 2010 Nov 26.

Barros Filho MC, Katayama ML, Brentani H, Abreu AP, Barbosa

EM, Oliveira CT, Góes JC, Brentani MM, Folgueira MA.

Departamento de Radiologia e Oncologia, Universidade de São

Paulo, SP, Brasil, makoike@lim24.fm.usp.br.

Abstract

In breast cancer patients submitted to neoadjuvant chemother-

apy (4 cycles of doxorubicin and cyclophosphamide, AC),

expression of groups of three genes (gene trio signatures) could

distinguish responsive from non-responsive tumors, as de -

mons trated by cDNA microarray profiling in a previous study by

our group. In the current study, we determined if the expression

of the same genes would retain the predictive strength, when

analyzed by a more accessible technique (real-time RT-PCR).

We evaluated 28 samples already analyzed by cDNA microar-

ray, as a technical va lidation procedure, and 14 tumors, as an

independent biological validation set. All patients received

neoadjuvant chemotherapy (4 AC). Among five trio combina-

p20-23 pesquisa_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 22

23Revista GBECAM

tions previously identified, defined by nine genes individually

investigated (BZRP, CLPTM1, MTSS1, NOTCH1, NUP210, PRSS11,

RPL37A, SMYD2, and XLHSRF-1), the most accurate were esta -

blished by RPL37A, XLHSRF-1 based trios, with NOTCH1 or

NUP210. Both trios correctly separated 86% of tumors (87% sen-

sitivity and 80% specificity for predic ting response), according to

their response to chemotherapy (82% in a leave-one-out cross-

validation method). Using the pre-establi shed features obtained

by linear discriminant analysis, 71% samples from the biological

validation set were also correctly classified by both trios (72%

sensitivity; 66% specificity). Furthermore, we explored other

gene combinations to achieve a higher accuracy in the techni-

cal validation group (as a training set). A new trio, MTSS1, RPL37

and SMYD2, correctly classified 93% of samples from the tech-

nical validation group (95% sensitivity and 80% specificity; 86%

accuracy by the cross-validation method) and 79% from the

biological validation group (72% sensitivity and 100% specificity).

Therefore, the combined expression of MTSS1, RPL37 and

SMYD2, as evalua ted by real-time RT-PCR, is a potential candi-

date to predict response to neoadjuvant doxorubicin and

cyclophosphamide in breast cancer patients.

Comentário

A quimioterapia neoadjuvante é empregada com o intuito de

eliminar micrometástases (de forma semelhante à terapia adju-

vante), assim como de reduzir a dimensão tumoral antes da cirur-

gia. O desenvolvimento de marcadores de resposta/resistência aos

esquemas de quimioterapia pode auxiliar na seleção do melhor

esquema terapêutico. O grupo de autores parte de suas publi-

cações prévias, nas quais identificaram trios de genes preditores

de resposta a adriamicina e ciclofosfamida, através de cDNA.

Nesse artigo, identificam, através da técnica de PCR em tempo

real, um trio de genes como potencial preditor de reposta a esse

esquema quimioterápico. Essa assinatura deve ser avaliada dentro

do contexto de outras previamente descritas por outros grupos.

(Veja também: Folgueira MA, et al. Gene expression profile

associated with response to doxorubicin-based therapy in breast

cancer. Clin Cancer Res 11(20): 7434-7443, 2005.)

Trazendo o futuro do tratamento do câncer de mama para as pacientes de hoje.

A conferência chegou ao fim. O aprendizado está apenas começando.

Todas as apresentações da 5a Conferênciadisponíveis gratuitamente num único lugar.

Basta acessar: www.gbecam.org.br/APRES.php

5a Conferência Brasileira de Câncerde Mama – Enfoque San Antonio

p20-23 pesquisa_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 23

24 Revista GBECAM

>> pesquisa clínica

Safety and efficacy of gemcitabine plus cisplatin combination inpretreated metastatic breast cancer patients. Med Oncol. 2011

Jan 25. [Epub ahead of print]

Brito LG, de Andrade JM, Lins-Almeida T, Zola FE, Pinheiro MN,

Marana HR, Tiezzi DG, Peria FM.

Department of Gynecology and Obstetrics, School of Medicine of

Ribeirão Preto, São Paulo University, Avenida Bandeirantes, 3900, 8th

Floor, Ribeirão Preto, SP, CEP 14048-900, Brasil, lgobrito@gmail.com.

Abstract

Metastatic breast cancers (MBC) previously treated with anthracy-

clines (A) and taxanes (T) have a complicated management.

Gemcitabine (G)-cisplatin (C) combinations have been used as sy -

nergistic salvage therapy in MBC and are considered as ano ther

option for patients with important symptoms and aggressive visce -

ral disease. We analyzed the safety and efficacy of GC in AT-pre-

treated MBC, as well as overall survival (OS) and time to progression

(TTP). Forty-nine subjects received IV G 750 mg/m(2) and C 30

mg/m(2), both d1 and d8 every 3 weeks. Response eva luation was

performed every second cycle and in the end of treatment. GC pro-

tocol was the first-line palliative chemotherapy in half of the cases,

and median number of cycles/patient were 4(2-12). Lung (75.5%)

was the most frequent site of metastasis. Most of the patients relat-

ed clinical improvement with chemotherapy with minimal/mild to -

lerable collateral effects in 85.7% of cases. Following 34 months,

mean OS/TTP was 13.12/6.6 months. Objective-responded patients

(40.3%) were statistically associated with the improvement in symp-

toms after CT (P < 0.01), and OS was directly correlated with

chemotherapy response (P < 0.01). HER-2 overexpression was a

prognostic factor with reduced OS (P = 0.01). GC protocol was effec-

tive and to lerable in objective-responded patients.

Comentário

Ver no próximo abstract.

Gemcitabine and cisplatin salvage regimen in heavily pretreatedmetastatic breast cancer: a Brazilian experience. Med Oncol. 2010Dec 31. [Epub ahead of print]

de Lima Araújo LH, Moitinho MV, Silva AM, Gomes CA,

Noronha Júnior H.

Hospital de Câncer III, Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de

Janeiro, RJ, Brasil, laraujo@inca.gov.br.

Abstract

Gemcitabine and cisplatin combination (Gem-Cis) is a commonly

used regimen in metastatic breast cancer (MBC), with proven acti -

vity in phase II trials. It is mostly used as a salvage regimen for pro-

gressive disease refractory to anthracyclines and taxanes, and

when liver dysfunction secondary to liver metastasis precludes

these drugs. Retrospective review of medical charts was conduc ted

for patients treated with Gem-Cis for MBC in a single institution in

Brazil between January 2004 and July 2007. The purpose of this

study was to evaluate the outcomes and toxicity of Gem-Cis in a

broad indication, including patients with deteriorated performance

status (PS) and liver dysfunction, which were excluded from clinical

trials. Fifty-six patients were included. Median age was 52 years,

46.4% were hormone-receptor negative, 57.2% received 3 or more

prior chemotherapy lines, and 34 had liver metastasis. The median

overall survival (OS) was 7.6 months, the median progression-free

survival was 3.3 months, and the response rate was 21.2%. In varia -

ble analysis, PS was significantly associated with OS, even after

adjusting to other factors. Toxicities included grades 3 or 4 anemia

in 19.3%, neutropenia in 21.1%, and thrombocytopenia in 12.3%.

Gem-Cis was a relatively active combination in this population that

typically carries a poor prognosis. The subgroup of patients with

favorable PS experienced longer survival, even when liver metasta-

sis and hepatic dysfunction were a concern. Toxicity was ma -

nagea ble and it was not correlated with PS or liver dysfunction.

Comentário

Os artigos, publicados na mesma revista (Medical Oncology),

relatam a experiência de dois centros brasileiros com esquema

quimioterápico de gemcitabina e cisplatina no tratamento de

câncer de mama avançado, inclusive em pacientes com baixa PS

e acometimento hepático extenso. Guardadas as limitações de

estudos retrospectivos, assim como a heterogeneidade das popu-

lações tratadas, essas informações contribuem para a literatura no

tratamento do câncer de mama metastático. Vale ressaltar que

essa combinação não está indicada em câncer de mama inicial.

(Veja também: Chew JK, et al. Phase II Studies of Gemcitabine

and Cisplatin in Heavily and Minimally Pretreated Metastatic

Breast Cancer. J Clin Oncol 27:2163-2169, 2009.)

de Lima Araújo

Brito

56

49

CDDP 30mg/m2 +

Gemcitabina750 mg/m2

d1, d8 q 21d

3,3 m

6,6 m

7,6 m

13,1 m

Autor n Esquema SLP/TPP SG

p20-23 pesquisa_GBECAM 11/05/11 10:30 Page 24

25Revista GBECAM

No último Simpósio Anual de Câncer de Mama em San

Antonio, Texas (33th SABCS), realizado em dezembro de

2010, o Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama

(GBECAM) marcou presença com a apresentação, em sessão

plenária, dos resultados do estudo NeoALTTO e a apresentação

do pôster dos resultados de segurança das primeiras 400

pacientes recrutadas no estudo CIBOMA.

O estudo NeoALTTO (Neo-Adjuvant lapatinib and/or

Trastuzumab Treatment Optimisation Study – BIG 1-06 Neo-

ALTTO / EGF 106903) é um estudo internacional randomizado,

multicêntrico, fase III de neoadjuvância em câncer de mama

HER2 positivo com lapatinibe ou trastuzumabe ou sua combi-

nação por um total de 6 semanas. Em seguida, as pacientes man-

tinham a mesma terapia-alvo adicionada de paclitaxel por 12 se -

manas até a cirurgia. José Baselga, coinvestigador principal da

pesquisa, apresentou os primeiros resultados desse estudo, que

recrutou 455 pacientes mundialmente. O objetivo primário foi

atingido através da combinação em comparação com a

monoterapia com trastuzumabe ou lapatinibe (51,3% vs. 29,5% vs.

24,7%, respectivamente; p< 0,01 para ambos), confirmando, dessa

forma, que o bloqueio duplo do HER2 é um conceito válido.

Participaram do estudo dois investigadores brasileiros membros

do GBECAM: Helio Pinczowski e Jeferson Vinholes.

Os dados de segurança das primeiras 400 pacientes recru-

tadas no estudo CIBOMA (First Safety Data from a Randomised

Phase III [CIBOMA 2004-01/GEICAM 2003-11] Trial Assessing

Adjuvant Capecitabine Maintenance Therapy after Standard

Chemotherapy for Triple-Negative Early Breast Cancer) foram

apresentados sob forma de pôster por Ana Lluch (Espanha) e

José Bines (INCA/RJ). Entre os autores do pôster destacam-se

três investigadores brasileiros membros do GBECAM: José Bines

(INCA/RJ), José Getúlio Segalla (Fundação Amaral Carvalho/Jaú)

e Carlos Barrios (Hospital São Lucas/PUCRS).

O estudo CIBOMA 2004-01 é um estudo de fase III que avalia

a incorporação de capecitabina ao tratamento adjuvante em

câncer de mama inicial triplo negativo (receptor de estrogênio,

Novas conquistas

>> mais GBECAM

Em pé: Carlos Barrios, José Rossari, Marcelo Cruz, Carlos Sampaio, Jorge Sabbaga, Sergio Simon, Helio Pinczowsky, José Getúlio Segalla, José Bines eÁlvaro Machado. Sentadas: Susanne Crocamo, Vera Lúcia Teixeira, Alessandra Morelle, Manuela Zereu, Cristiane Petrarca e Daniela Rosa

Estudos em andamento, planos para novas pesquisas e parcerias

estratégicas marcaram os últimos meses no GBECAM. Confira as novidades

Por Cláudia Vasconcelos

p24-27 mais GBECAM_GBECAM 11/05/11 10:32 Page 25

26 Revista GBECAM

>> mais GBECAM

progesterona e HER-2 negativo). O objetivo primário desse estu-

do é comparar a sobrevida livre de doença em cinco anos após a

terapia de manutenção, com oito ciclos de capecitabina, com a

observação, em pacientes com câncer de mama operável, triplo

negativo, que receberam tratamento quimioterápico neoadju-

vante e/ou adjuvante padrão. Esse estudo internacional randomi -

zou 876 mulheres portadoras de câncer de mama triplo negativo

na Espanha, no Brasil, no México, no Chile, na Colômbia e na

Venezuela. A primeira paciente foi recrutada em outubro de 2006

e o recrutamento foi concluído em outubro de 2010.

A participação do GBECAM foi valiosa nesse projeto e ocorreu

desde o seu desenho (contribuição quanto à seleção do sub-

grupo triplo negativo assim como a inclusão de tumores N0) até

a inclusão de grande número de pacientes.

Enquanto aguardamos os resultados finais, que poderão

impactar a prática clínica, os resultados de toxicidade apresenta-

dos em San Antonio demonstram efeitos colaterais conhecidos,

tais como síndrome mão-pé e diarreia. A maioria das pacientes

(75%) completou o tratamento como planejado e a intensidade

de dose de capecitabina foi de 90%.

O GBECAM participa atualmente de vários protocolos clínicos

internacionais. Também estão em andamento alguns protocolos

nacionais, originados pelo próprio grupo.

Estudos em andamento

ALTTO

O estudo ALTTO é um estudo internacional, randomizado, mul-

ticêntrico, fase III de lapatinibe, trastuzumabe, sequenciamento

ou combinação dessas drogas no tratamento adjuvante de

pacientes portadores de câncer de mama HER2 positivo (Study

no. BIG 2-06/N06D/EGF106708). O objetivo primário desse estu-

do é comparar a sobrevida livre de doença entre os braços con-

tendo lapatinibe e o braço monoterapia trastuzumabe.

O estudo ALTTO está sendo conduzido em 1,3 mil centros

de 35 países. A primeira paciente foi recrutada em junho de

2007. As pacientes serão tratadas por 52 semanas e acompa -

nhadas por dez anos.

O estudo ALTTO é uma iniciativa de dois grupos acadêmicos –

Breast International Group (BIG) e North Central Cancer Treatment

Group (NCCTG) – e é patrocinado pela GlaxoSmithKline.

Participam desse estudo dez centros brasileiros. Até 1o de

setembro de 2010 foram recrutadas 124 pacientes brasileiras e,

destas, 98 foram randomizadas para o estudo.

CAP Neo

Trata-se de um estudo de fase II, de tratamento neoadjuvante de

pacientes com câncer de mama localmente avançado, triplo

negativo, com o esquema CAP – ciclofosfamida, adriamicina e

cisplatina. Esse é um estudo de iniciativa do GBECAM, sem

patrocínio, conduzido como colaboração acadêmica entre as

instituições participantes.

O objetivo primário desse estudo é avaliar a taxa de resposta

patológica completa após tratamento neoadjuvante com seis

ciclos de CAP em pacientes do sexo feminino com câncer de

mama localmente avançado (estágios IIB, IIIA e IIIB), triplo nega -

p24-27 mais GBECAM_GBECAM 11/05/11 10:32 Page 26

27Revista GBECAM

tivo. A definição de resposta patológica completa baseia-se na

ausência de neoplasia invasiva residual em material cirúrgico de

axila e mama e será descrita de acordo com critérios TNM.

O estudo CAP Neo está sendo conduzido em dois centros

brasileiros que recrutaram 37 pacientes até 1o de março de

2010. Esse estudo foi iniciado em dezembro de 2007 no

Instituto Nacional de Câncer (INCA). O recrutamento foi encer-

rado em agosto de 2010.

Projeto Étnico

Esse é um estudo pioneiro e inovador de iniciativa do GBECAM,

que tem por objetivo principal a avaliação dos fenótipos

brasileiros em três grupos populacionais distintos: mestiças,

negras/mulatas e brancas. O estudo está sendo conduzido em

seis centros brasileiros localizados em Belém (PA), Manaus (AM),

Salvador (BA), Rio de Janeiro (RJ), São Paulo (SP) e Porto Alegre

(RS). As pacientes recentemente diagnosticadas com câncer de

mama coletarão amostras para a realização de IHQ (ER, PR, HER2,

EGFR, citoqueratinas 5/6, 14 e 17, p63, ki67 e p53), hibridização

genômica comparativa (aCGH), análise molecular detalhada por

TMA, aberrações cromossômicas e mutações, além de mapea-

mento genético com alelos específicos das populações. O estu-

do está em fase de análise pela CONEP.

Estudos em planejamento

Projeto AMAZONA 2

Em 2009, o GBECAM apresentou os resultados do projeto AMA-

ZONA durante a 3a Conferência Brasileira de Câncer de Mama e

também sob forma de pôster durante o Simpósio Anual de

Câncer de Mama de San Antonio/Texas.

O estudo compilou os dados de 5 mil pacientes portadoras de

câncer de mama com diagnóstico da doença nos anos de 2001

e 2006 em 28 instituições de saúde, entre clínicas e hospitais

(públicos e privados), considerando aspectos epidemiológicos, de

diagnóstico e de tratamento do câncer de mama. Entre os prin-

cipais achados estão a disparidade de apresentação, o tipo de

tratamento e a sobrevida entre as instituições públicas e privadas.

As pacientes em instituições públicas foram diagnosticadas em

estádios mais avançados da doença em comparação com as

instituições privadas (36,9% de estádios III e IV vs 16,2%, respecti-

vamente). Com relação ao tipo de tratamento a que essas

pacientes foram submetidas também foi observado que os

esquemas de adjuvância mais frequentemente utilizados em

instituições públicas foram os com CMF (x8) e AC (x4). Por outro

lado, os esquemas mais utilizados em instituições privadas foram

aqueles com taxanos e os com FEC. As curvas de sobrevida tam-

bém foram bastante distintas entre os grupos de pacientes

tratadas nos dois tipos de instituição, especialmente observado

no estádio III da doença.

Dada a relevância dos dados obtidos, o GBECAM implemen-

tará em 2011 a atualização desses dados (Projeto AMAZONA 2)

com atenção especial à sobrevida de dez anos (coorte 2001) e

cinco anos (coorte 2006).

Estudos em parceria com o BIG (Breast International Group)

O GBECAM participa de três propostas do BIG, grupo colaborativo

internacional do qual o GBECAM participa como instituição-mem-

bro. As propostas estão em fase de feasibility e são as seguintes:

A) NEo-adjuvant iniParib Trial in Unilateral Triple NEgative

Breast Cancer (NEPTUNE).

B) Comparison CT/trastuzumab vs CT/trastuzumab/per-

tuzumab as adjuvant therapy (BO 25126).

C) Metformin versus Placebo on Recurrence and Survival in

Early Stage Breast Cancer (MA 32).

Essa parceria internacional potencializa esforços, otimiza

recursos e oferece tratamentos inovadores para pacientes

brasileiras portadoras de câncer de mama.

Projeto em parceria com a indústria farmacêutica

Neste ano, o GBECAM

chancela o 1o Prêmio Roche

em Câncer de Mama e tam-

bém participa dele como

comissão julgadora.

O grupo percebe a

impor tância dessa ação para estimular a publicação científica e

também proporcionar um intercâmbio de experiências entre os

serviços de oncologia do país.

Leia mais informações sobre o 1o Prêmio Roche em Câncer de

Mama na seção Giro (pág. 33).

p24-27 mais GBECAM_GBECAM 11/05/11 10:32 Page 27

Quem realmente entende de pesquisa clínica no Brasil define

com um único termo o ritmo com que andamos nessa área:

lentidão. Para Antônio Britto, presidente executivo da Associação

da Indústria Farmacêutica de Pesquisa (Interfarma), essa palavra

permeia todos os processos de pesquisa clínica no país, impedin-

do que o setor deslanche.

Britto acompanha o desenrolar dessa história de um lugar

privilegiado – a Inter farma reúne 36 laboratórios, que juntos re -

presentam 57% do mercado bra sileiro de medicamentos. Consi -

de rando que boa parcela das pesquisas clínicas no Brasil é con-

duzida por laboratórios, os obs táculos encontrados por eles são

um bom termômetro para medir o que acontece no país. E o

resultado, pelo menos até agora, é pouco animador. Entraves de

ordem burocrática, como prazos excessivamente longos na

aprovação de estudos e falta de organização na relação entre

Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) e a Comissão Nacional de

Ética em Pesquisa (CONEP), encabeçam a lista de dificuldades

enfrentadas quando o assunto é pesquisa clínica.

A boa notícia é que há solução para isso. O problema é saber

se essa solução deve ser comemorada ou lamentada, já que ela

começa com vontade política. Para Britto, que já foi governador

do Rio Grande do Sul entre 1995 e 1998, só quando o go verno se

convencer da necessidade e, principalmente, da importância da

pes quisa clínica no Brasil é que os primeiros passos serão dados

para explorar o potencial do país na área. “Se o governo assumir a

pesquisa clínica como um interesse do país, está nas suas mãos,

sem gastar ne nhum centavo, reduzir processos e prazos, sem

nenhum risco à qualidade ética da decisão”, declarou.

O novo governo já deu sinais de que há razão para otimismo.

Segundo Britto, a presidente Dilma Rousseff e o ministro da

Saúde, Alexandre Padilha, já se mostraram abertos e dispostos a

promover as mu danças necessárias para tornar a pes quisa clínica

no Brasil mais ágil, robusta e competitiva. A Interfarma tem traba -

lhado de perto com os envolvidos – cientistas, hospitais, centros

de pesquisa, governo e pacientes –, em um trabalho de cons -

cien tização. “Registramos, com alegria, que essa parceria e esse

esforço de sensibilização vêm começando a dar resultados.

Nunca se falou tanto em pesquisa clínica como nos últimos

meses. [...] Isso é profundamente animador”, disse.

A seguir, os principais trechos da entrevista.

Revista GBECAM – Quais são, a seu ver, os principais entraves parao desenvolvimento da pesquisa clínica no Brasil?

Antônio Britto – O primeiro obstáculo é que, talvez por ser um

país muito grande, o Brasil ainda não tem assumido como

prio ridade buscar pesquisa clínica e inovação em ciência da

saúde. Nós não temos uma estratégia eficaz, proativa e agres-

siva para buscar a pesquisa clínica. Isso é uma pena, porque

gera um desperdício. O país poderia estar rece bendo muito

mais pesquisa clínica do que recebe.

O segundo obstáculo, seguramente, é o fato de termos difi-

culdades de ordem regulatória, que, a meu juízo, se dividem em

dois tipos. Um tipo é a falta de estrutura em órgãos como a

Anvisa e a CONEP. Faltam pessoas, equipamentos. O outro tipo

Absoluta prioridade

>> diálogo

A pesquisa clínica no Brasil ainda se desenvolve a passos lentos, mas já há sinais de mudanças. Antônio

Britto, presidente executivo da Interfarma, explica como o Brasil pode explorar todo o seu potencial na área

28

Mar

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lara

Din

iz

Revista GBECAM

p28-30 entrevista foto pequena_GBECAM 11/05/11 10:32 Page 28

de entrave regulatório é a burocracia. O que falta em estrutura

sobra em burocracia. Num país ideal, há pouca burocracia e

muita estrutura. Aqui essa situação é inversa.

Mas os últimos meses têm sido de otimismo sobre esse

assunto, porque cientistas, centros de pesquisa, o novo ministro

da Saúde e a equipe da presidente Dilma começaram a informar

que pretendem alterar esse quadro. Isso é po sitivo e estimulante.

RG – Como melhorar os prazos regulatórios de aprovação dos estu-dos clínicos?

Britto – Eu sempre digo, brincando, que temos dificuldades no

térreo e no andar de cima. No térreo são as questões de proces-

so. No andar de cima são as questões de conceito.

A primeira solução que precisa ser adotada, portanto, é da

ordem dos processos – uma revisão dos processos para evitar

redundâncias e retrabalho. Nesse sentido nós estamos num

diálogo muito produtivo com a CONEP, examinando item por

item dos atuais procedimentos, na busca de definir quais são

realmente necessários.

A segunda ordem de questões é mais conceitual. Notamos,

por exemplo, por par te de alguns reguladores, dúvidas sobre a

necessidade de o Brasil ter pesquisa clínica, e uma visão às vezes

equivocada sobre o papel da pesquisa clínica e o papel que o

Brasil pode ter em pesquisa clínica. Outro exemplo: muita gente

não se dá conta de que, quando uma pesquisa clínica não é feita

no Brasil, quem perde não é a indústria, porque a indústria que

não faz aqui faz em outro lugar. É preciso ganhar consciência de

que os perdedores na história da pesquisa clínica se chamam,

pela ordem, paciente e cientista.

Uma outra questão de conceito é supor que só no Brasil

existam preocupações de ordem ética em relação à pesquisa

clínica e pensar que processos em países como Canadá, Suíça

e Alemanha não são tão éticos. Isso é, no mínimo, um pouco de

desconhecimento sobre os cuidados éticos de outros países.

No Brasil, a ética não precisa ser sócia da lentidão. Você pode

ser ético e eficiente, ter velocidade para decidir. É um absoluto

atraso pensar que uma decisão só é boa se for demorada. A

decisão é boa quando é tomada no tempo adequado. O tempo

adequado em quase todo o mundo é um tempo de cinco, seis

meses. Por que o mundo consegue ser ético em seis meses e o

Brasil precisa de um ano?

RG – Com essa burocracia e esses prazos regulatórios, como serum país atrativo para trazer estudos de fases I e II?

Britto – O problema brasileiro seria complicado se não houvesse

ciência nem re cursos humanos. Na medida em que nosso pro -

blema são falta de priorização pelo governo e excesso de buro-

cracia, acho que as soluções são razoavelmente simples. Elas

passam primeiro pela decisão do governo de querer ou não

pesquisa clínica. Se ele assumir a pesquisa clínica como um

interesse do país, está em suas próprias mãos, sem gastar ne -

nhum centavo, reduzir processos e prazos, sem ne nhum risco à

qualidade ética da decisão. O mundo tem hoje algo em torno de

US$ 70 bilhões por ano em pesquisa clínica, e o Brasil, que é o

7º mercado mundial, não passa, dependendo da conta, de

US$ 200 milhões. O número de estudos clínicos em andamento

hoje no mundo é de mais de 100 mil, distribuídos em 174 paí ses.

Desses, pouco mais de 2 mil estão no Brasil. Para nós, o nome

disso é desperdício. Mas a perda em dinheiro é a menor. O que

a gente está perdendo em vidas e em conhecimento é mais

importante que qualquer milhão de dólar.

RG – Qual a sua opinião em relação à descentralização da CONEP?

Britto – Nós constatamos o seguinte paradoxo na estrutura CEP-

CONEP: num país que quer ser importante em pesquisa clínica,

não é possível que um único órgão julgue tudo. Por isso, o mi -

nistro [Adib] Jatene, lá atrás, quando o sistema foi montado, teve

a feliz ideia de propor que houvesse órgãos, de preferência liga-

dos às universidades, fazendo a avaliação in loco das pesquisas.

Haveria também um órgão central, que seria a CONEP, para

normatizar e supervisionar. Hoje temos cerca de 600 CEPs, mas

não se atribui a eles o poder de realmente examinar. A maioria do

trabalho, portanto, acaba tendo de ir para uma única CONEP – aí

não tem CONEP que resista.

A relação entre a CONEP e a CEP é engraçada, porque há

uma espécie de desconfiança de que os CEPs não estão sufi-

cientemente habilitados. Ora, se não estão suficientemente

habilitados, a saída é habilitá-los suficientemente – fechar os

que não estão habilitados e habilitar os que podem ser habili-

tados. Porque o que não vai dar certo – e aí não é apenas em

29Revista GBECAM

No Brasil a ética não precisa ser sócia da lentidão. É um absoluto atraso pensar que uma decisão só

é boa se for demorada.

p28-30 entrevista foto pequena_GBECAM 11/05/11 10:32 Page 29

pesquisa clínica – é achar que alguém em Brasília, sozinho, vai

fazer alguma coisa grande no país. Não é possível.

Independentemente da boa vontade da CONEP, independen-

temente da qualidade dos integrantes da CONEP, não é

humano supor que um esquema assim possa funcionar.

RG – Há alguma ação da Interfarma com a CONEP no sentido de darmais impulso à pesquisa clínica no Brasil?

Britto – A questão da pesquisa clínica é de absoluta prioridade para

nós. Na nossa visão, o Brasil não vai chegar a um bom estágio de

saúde pública sem chegar a um bom estágio em inovação. Um

país do tamanho do Brasil, com o tamanho da ciência do Brasil,

merece um lugar melhor do que o de simples copiador ou repro-

dutor do conhecimento dos outros. Mere cemos e precisamos de

mais do que isso. Essa questão para nós é prioritária.

Por causa dessa prioridade, a Interfarma tem trabalhado

junto com cientistas, hospitais e centros de pesquisa e procura-

do sensibilizar o governo sobre o desperdício que o Brasil vem

promovendo em matéria de pesquisa clínica. Isso já nos levou a

conversar com a presidente Dilma, com os principais ministros

do atual go verno, em especial o ministro Padilha [Alexandre

Padilha, ministro da Saúde], e registramos com satisfação que o

atual go verno vem assumindo esse problema como um proble-

ma seu. Na última reu nião do GECIS [Grupo Executivo do Com -

plexo Industrial da Saúde, que traba lha nas estratégias do

Complexo Industrial da Saúde, do Ministério da Saúde], o mi -

nistro Padilha, em seu discurso, anunciou a me lhora do sistema

CONEP como uma de suas prioridades. Nossa ação tem sido em

parceria com a sociedade científica e os pacientes, buscando

ajudar o governo a aproveitar melhor o potencial humano e

científico que o Brasil tem para pesquisa clínica. Estamos otimis-

tas de que as coisas vão melhorar.

RG – Além dos entraves burocráticos, outro obstáculo para odesenvolvimento da pesquisa clínica, apontado no relatório“Inovação e Pesquisa Clínica no Brasil”, da Interfarma, é a falta dedoutores sendo formados e seu ingresso nas empresas. Comoresolver esse problema?

Britto – Há uma notícia boa acontecendo: a crescente qualifi-

cação de algumas ilhas de excelência. Gosto muito de dizer que,

se você olhar para a cobertura do prédio, a cobertura do nosso

prédio tem a qualidade das melhores coberturas do mundo. Mas,

como o país está crescendo muito, essa qualidade não se torna a

qualidade média, por problemas do nosso ensino, da nossa estru-

tura universitária. Acho muito perigoso fazer uma avaliação

maniqueísta de ou dizer que o Brasil vai mal em ciência – porque

basta ir a um Einstein, um Sírio, um Samaritano, uma USP, para se

dar conta que não –, ou achar que a qualidade da cobertura é a

qualidade do prédio todo, porque não é.

Acho que o momento brasileiro e a crise em outros países

do mundo têm funcionado como um ímã poderoso para que

muita gente que pensava em ir para fora resolva ficar ou voltar.

Mas essas pessoas não são em número suficiente para resolver

um problema que é estrutural. Para ser o país que queremos,

vamos ter de melhorar em capital humano, com mais e me -

lhores universidades, mais e melhor ensino médio, mais qualifi-

cação no ensino. O ensino brasileiro está numa situação

curiosa: ele atingiu o objetivo de se tornar quase universal – e

hoje quase todos podem ter ensino de primeiro, segundo, ter-

ceiro grau –, mas prejudicando o objetivo da qualidade – qua -

lidade do professor, do material didático, do processo

pedagógico, da avaliação, do resultado.

RG – O que deve ser prioridade para o novo governo em pesquisaclínica?

Britto – Digo pela minha própria experiência: em governo, a

prioridade mesmo é definir se é prioridade. Não é possível que

um país que estabiliza a moeda, se torna democrático, faz

votação em duas horas e produz aviões não saiba produzir um

processo para liberar pesquisa clínica. A questão é saber se que -

remos, não se podemos. Se quisermos, podemos.

Portanto, a única prioridade é decidir o seguinte: queremos

ou não? Se a gente decidir que quer, a situação anda, como tan-

tas outras no Brasil. Agora, se fica nesse sobe e desce, quero mas

não quero muito, a burocracia toma conta. Eu brinco que o Brasil

ainda não transformou a inovação em esporte nacional. Países

menores olharam para o seu futuro e disseram: “Estou sem

futuro”. Eles se agarraram na inovação, fizeram dela um esporte

nacional e têm padrões de inovação superiores aos do Brasil, que

tem hoje mais condições de inovação que eles. Por quê? Porque

no Brasil a inovação é um esporte lateral.

30 Revista GBECAM

>> diálogo

O Brasil não vai chegar a um bom estágio de saúde pública

sem chegar a um bom estágio em inovação.

p28-30 entrevista foto pequena_GBECAM 11/05/11 10:32 Page 30

31Revista GBECAM

O Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama promoveu a 5ª edição de seu encontro anual com as

novidades divulgadas no Simpósio Anual de Câncer de Mama de San Antonio. Especialistas brasileiros e

estrangeiros, além de representantes da indústria farmacêutica, se reuniram em São Paulo entre 25 e 26 de

março num intercâmbio de conhecimento e experiências. Veja quem esteve presente.

1. Gustavo Ismael, Ricardo Marques, Angelo Di Leo e Alessandra Morelle2. Angelo Di Leo, Lisa Carey, Carlos Sampaio e Daniela Rosa3. Carlos Bacchi, Lisa Carey, Carlos Barrios e Mario Alberto Costa4. Carlos Ruiz, Seema Khan e José Luiz Bevilacqua

5. Sergio Simon6. Lisa Carey, Gilberto Amorim, José Bines e Jeferson Vinholes7. Plenária8. Angelo Di Leo

5a Conferência Brasileira de Câncer de Mama –Enfoque San Antonio

>> encontroFo

tos:

GBE

CAM

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32 Revista GBECAM

9. Sergio Simon, José Bines e Angelo Di Leo10. Lisa Carey11. Seema Khan12. William Falcão, Mariana Fonseca, Paulo Garrido e Paola Miramontes(Pfizer)13. Renata Almeida, Vinicius Abreu e Erica Motta (Pierre Fabre)14. Amanda Rossi e Marcos Fagundes (sanofi aventis)

15. Adriano Sacoman e Nilton Santos (GSK)16. Mônica Serra, Alexandre Travassos e Franclen Carvalho (Instituto Se Toque)17. Selma Kochen, André Lacerda, Carlo Nicola, Francine Grigoletti e MarcosMarchione (AstraZeneca)18. Heddy Lamarca, Antonio Silva, Rodrigo Moreno, Renata Maezono, MariaFrederico, Juliana Oliveira, Aline Périgo e Gabriela Silva (Roche)19. Plenária

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Revista GBECAM

Acampanha Encontro com a Autoestima, que

conta o com apoio da Astrazeneca e é rea -

lizada pela Lado a Lado, ganhou o Prêmio

Caio, um dos mais importantes reco nhecimentos

da área de eventos e marke ting promocional. Na

11a edição do prêmio, a campanha Encontro com a

Autoestima levou o ouro nas categorias Evento de

Responsa bilidade Social e Comunicação Visual.

A iniciativa busca promover a informação e a valorização da autoestima de mu -

lheres em tratamento de câncer de mama. As ações envolvem palestras sobre o

resgate e a manutenção da autoestima e uma sessão de fotos, na qual as pacientes

são convidadas a se enfeitar com adereços e posar para um fotógrafo profissional.

A me lhor foto é impressa e entregue às pacientes.

Iniciada em 2009, a campanha Encontro com a Autoestima já foi realizada em

27 instituições no Brasil, entre hospitais e clínicas, e já atingiu mais de 700 pacientes.

“É com grande alegria que recebemos o Prêmio Caio em duas categorias. Para nós

da Astrazeneca, significa o reconhecimento público de uma iniciativa de respon -

sabilidade social, que tem gerado um impacto positivo na vida de muitas mulheres”,

comemorou Selma Kochen, diretora adjunta da área de oncologia da empresa.

Fruto de uma iniciativa da Roche em

parceria com o Grupo Brasileiro

de Estudos do Câncer de Mama

(GBECAM), o 1o Prêmio Roche em Câncer

de Mama pretende divulgar e promover

a troca de informações sobre os temas

científicos de interesse para a área de

câncer de mama, visando o crescimento

dos estudos no país.

O prazo para entrega dos trabalhos é

22 de julho de 2011, nas categorias: trata-

mento adjuvante do câncer de mama

HER2 positivo; tratamento do câncer de

mama metastátivo HER2 negativo nos

subgrupos de especial interesse: pacien -

tes jovens/idosas, doença agressiva (tri -

plo negativa, doença visceral, ILD < 2

anos), doença indolente (doença óssea);

tratamento de grupos especiais de

pacientes portadores de câncer de

mama metastático HER2 positivo –

idosas, cardiopatas, metástase cerebral,

múltiplas linhas de tratamento; trabalhos

epidemiológicos em câncer de mama.

Os trabalhos serão avaliados nos que-

sitos: respeito aos critérios de forma -

tação e apresentação do trabalho,

relevância e impacto da atuação na

comunidade e perspectivas de aper-

feiçoamento da atuação.

Serão selecionados 25 finalistas, dos

quais cinco serão premiados em cerimô-

nia prevista para setembro de 2011. Para

saber mais sobre o Prêmio Roche em

Câncer de Mama, conhecer o regulamen-

to e obter a ficha de inscrição, escreva para

premioroche@premioroche.com.br.

Campanha Encontro com a Autoestima leva prêmio

>> giro

Ocongresso Mama-Gramado

2011 chega à sua sexta

edição com o principal

objetivo de unir profissionais no

tratamento do câncer de mama pa-

ra discutir as informações mais

atua lizadas da área. Neste ano, o

foco do evento, que acontecerá

entre 25 e 27 de agosto, será no

tema “Controvérsias”.

O evento é voltado a todos os

profissionais comprometidos no trata-

mento do câncer de mama. Pales -

trantes nacionais e internacionais de

grande experiência abordarão ques -

tões práticas que ainda não têm

respostas definitivas. Com formato

interativo, o evento permitirá uma

ampla participação da plateia.

Espera-se que, após o congresso,

o participante esteja mais preparado

para abordar informações atualizadas

relacionadas a controvérsias rela-

cionadas à melhor abordagem cirúr-

gica para o manejo de pacientes com

câncer de mama inicial; explorar os

avanços em radioterapia para pa -

cientes com câncer de mama; discu-

tir estratégias de manejo nas pacien -

tes com síndromes familiares de

câncer de mama, abordando o risco

hereditário e a cirurgia profilática; dis-

cutir estratégias de manejo endócrino

e os cuidados com a saúde óssea das

pacientes com câncer de mama,

entre outros.

Mama-Gramado 2011

1o Prêmio Roche em Câncer de Mama

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34 Revista GBECAM

>> dica de leitura

Durante o fantástico exercício

da prática clínica somos fre-

quentemente presenteados

com experiências vividas com nossos

pacientes e que tornam gratificante

esse árduo caminho.

Em The Soul of Medicine: Tales

from the Bedside, o autor Sherwin

Nu land, professor clínico de cirurgia

na Escola de Medicina da Yale Uni -

versity, compila 21 histórias de sua

própria trajetória como cirurgião e de

colegas de outras especialidades,

como pediatria, car diologia, neurolo-

gia, entre outros*.

As experiências evidenciam situa -

ções difíceis enfrentadas pelo médico

diante de questões que vão além da

assistência médica e da competência

técnica. São momentos inspiradores e

emocionantes, como o de um velho

senhor que, após um acidente vascu-

lar cerebral, passa a ter alucinações,

entre elas visões de sua falecida mu -

lher. Ele recusa o tratamento ofereci-

do, pois prefere continuar vendo o

rosto de sua esposa.

Para Nuland, essas histórias são “as

lições da própria humanidade, com

todos os seus dons maravilhosos e

suas deficiências”.

Nós, médicos, somos frequente-

mente colocados num pedestal e vis-

tos como deuses, uma vez que curar

e amenizar o sofrimento são dons di -

vinos. O livro quebra esse paradigma,

apresentando o médico com seus

medos, sentimentos perante o sofri-

mento do outro e falhas inerentes a

todos os seres humanos.

Uma narrativa envolvente que

convida à reflexão.

*As identidades de médicos e pa -

cientes foram preservadas.

The Soul ofMedicine: Talesfrom the Bedside Sherwin B. Nuland

Repr

oduç

ão

Por Cláudia Vasconcelos

Olivro Doenças da

Mama – Guia Prá -

tico Baseado em

Evidên cias, de autoria de

Antonio Frasson, Eduar do

Millen, Guilherme Novita e

colaboradores, acaba de

ser lançado pela Editora

Atheneu.

A obra aborda os principais problemas mamários do coti -

diano do consultório médico. Entre os tópicos discutidos

estão: diagnóstico (radiologia e patologia), genética, doenças

benignas, paciente de alto risco para câncer de mama, lesões

precursoras, técnica cirúrgica (incluindo oncoplástica), trata-

mento cirúrgico do câncer de mama, situações especiais do

câncer de mama, oncologia clínica, radioterapia, fisioterapia e

cuidados paliativos.

Novo livro sobre câncer de mama

ADivisão de Oncologia do Laboratório Boehringer

Ingelheim promoverá neste ano a primeira edição

do Prêmio Boehringer Ingelheim de Pesquisa em

Oncologia. Serão aceitos trabalhos de pesquisa básica e

clínica nas áreas de câncer de pulmão, mama, ovário ou

cabeça e pescoço, que deverão estar publicados num

veículo de pesquisa internacional indexado pela National

Library of Medicine, nos EUA, de janeiro de 2009 até a data

limite de submissão, em 29 de junho de 2011.

O prêmio será realizado em três regiões diferentes:

Brasil; Argentina, Chile, Colômbia, Peru, Venezuela, Bolívia,

Paraguai, Uruguai e Equador; México, América Central e

Caribe. Haverá uma premiação inicial para o melhor traba -

lho de cada uma das regiões. Para mais informações,

acesse: http://bi-oncologyaward.org.

Boehringer Ingelheimpromove prêmio parapesquisas brasileirasem oncologia

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Avenida Ibirapuera, 2.907 - Conj. 216 Indianópolis - CEP 04029-200 - São Paulo - SPTel: (11) 2679-6093 - Fax: (11) 5094-1938e-mail: gbecam@gbecam.org.br

www.gbecam.org.br

Proporcionando o futuro do tratamento do câncer de mama para as pacientes de hoje.

A pesquisa clínica no combate ao câncer de mama.

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