Genetic Ado Cancer

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    GENTICA DOGENTICA DOCNCERCNCER

    ONCOGENES E GENESONCOGENES E GENESSUPRESSORES DE TUMORSUPRESSORES DE TUMOR

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    INTRODUOINTRODUO A regulao do nmero de clulas somticas A regulao do nmero de clulas somticas

    um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitosum processo sofisticado, sendo sujeito a defeitosnesse processo.nesse processo.

    O acmulo de mutaes em uma linhagemO acmulo de mutaes em uma linhagemsomtica que inibem a morte celular e aceleram asomtica que inibem a morte celular e aceleram aproliferao desordenadamente o fatorproliferao desordenadamente o fator

    causador do cncer.causador do cncer.

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    INTRODUOINTRODUO

    A proliferao celular controlada pelo cicloA proliferao celular controlada pelo ciclomittico celular; e morte celular controladamittico celular; e morte celular controladapela apoptose.pela apoptose.

    Sinais extracelulares, aliados a receptoresSinais extracelulares, aliados a receptoresproticos, esto ligados a essas duas maquinarias,proticos, esto ligados a essas duas maquinarias,

    regulando essas vias.regulando essas vias.

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    CICLO CELULARCICLO CELULAR

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    CICLINAS E CDKsCICLINAS E CDKs

    Os complexos CDKOs complexos CDK--ciclina so os responsveisciclina so os responsveispela transio de uma fase para a outra do ciclopela transio de uma fase para a outra do ciclocelular.celular.

    As CDKs so cinases que fosforilam protenasAs CDKs so cinases que fosforilam protenasenvolvidas no ciclo celular.envolvidas no ciclo celular.

    As ciclinas prendem a protenaAs ciclinas prendem a protena--alvo para que aalvo para que a

    CDK possa fosforilCDK possa fosforil--la.la.

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    CICLINA

    CDK

    PROTINAALVO

    CDK

    CICLINA

    PROTENAALVO

    P

    TRANSIO DOCICLO CELULAR

    TRANSIO DO CICLO CELULAR

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    AO DAS CDKAO DAS CDK--CICLINACICLINA

    Exemplo: CDKExemplo: CDK--Ciclina de G1Ciclina de G1 Enzimas que produzem desoxirribonucleotdeosEnzimas que produzem desoxirribonucleotdeos

    Protenas com papel na duplicao do cromossomoProtenas com papel na duplicao do cromossomo Subunidades do prximo complexo CDKSubunidades do prximo complexo CDK--CiclinaCiclina

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    COMOA FOSFORILAO DECOMOA FOSFORILAO DEPROTENAS PELOPROTENAS PELOCOMPLEXO CDKCOMPLEXO CDK--CICLINACICLINACONTROLA O CICLOCONTROLA O CICLO

    CELULAR?CELULAR?

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    ALVOS DE CDKALVOS DE CDK

    A fosforilao inicia uma cadeia de eventos queA fosforilao inicia uma cadeia de eventos queativa fatores de transcrio de genes cujosativa fatores de transcrio de genes cujosprodutos so necessrios para a seqncia doprodutos so necessrios para a seqncia dociclo celular.ciclo celular.

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    ALVOS DE CDKALVOS DE CDKCDK2-Ciclina A

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    Desativao de CDKDesativao de CDK--CiclinaCiclina

    Os mRNA de ciclina e a prpria protena soOs mRNA de ciclina e a prpria protena soaltamente instveis, sendo facilmente degradados.altamente instveis, sendo facilmente degradados.

    As protenas fosforiladas so desfosforiladas porAs protenas fosforiladas so desfosforiladas porenzimas presentes na clula.enzimas presentes na clula.

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    CheckpointsCheckpoints

    S permite que a clula prossiga para o prximoS permite que a clula prossiga para o prximoestgio do ciclo celular quando a fase anteriorestgio do ciclo celular quando a fase anteriorestiver concluda com sucesso.estiver concluda com sucesso.

    Quando algo errado verificado, ativamQuando algo errado verificado, ativamprotenas que inibem a atividade das CDKprotenas que inibem a atividade das CDK--ciclinas.ciclinas.

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    p53p53A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade decinase. Para reativ-la, sinais independentes fosforilam o complexo.

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    APOPTOSE:APOPTOSE:

    POR QUE IMPORTANTEPOR QUE IMPORTANTETERMOS MECANISMOSTERMOS MECANISMOSDEAUTODESTRUIO?DEAUTODESTRUIO?

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    APOPTOSEAPOPTOSE

    A perda de uma clula somtica desprezvel,A perda de uma clula somtica desprezvel,uma vez que os tecidos possuem clulasuma vez que os tecidos possuem clulas--troncotroncopara reserva.para reserva.

    Quando anomalias celulares so detectadas, aQuando anomalias celulares so detectadas, amaquinaria de apoptose ativa a destruio damaquinaria de apoptose ativa a destruio daclula.clula.

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    EVENTOS DA APOPTOSEEVENTOS DA APOPTOSE

    Membranas de organelas se rompemMembranas de organelas se rompem

    DNA cromossmico fragmentadoDNA cromossmico fragmentado

    Clula tornaClula torna--se esfricase esfrica A clula se rompe: corpos apoptticosA clula se rompe: corpos apoptticos

    Remoo por clulas fagocticasRemoo por clulas fagocticas

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    CASPASESCASPASES

    Proteases especficas de aspartato contendoProteases especficas de aspartato contendocistenacistena

    Corta protenas alvo, que iniciam a apoptoseCorta protenas alvo, que iniciam a apoptose Caspases:Caspases: IniciadorasIniciadoraseeExecutorasExecutoras

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    VIA DE APOPTOSEVIA DE APOPTOSE

    ATIVAO DACASPASE

    INICIADORA

    CASCATA DE CLIVAGEM DASCASPASES EXECUTORAS

    EVENTOS DAAPOPTOSE

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    ATIVAO DA CASPASEATIVAO DA CASPASEINICIADORAINICIADORA

    DANO CELULARVAZAMENTO DO

    MATERIALMITOCONDRIAL

    LIGAO DOCITOCROMO C

    COM A PROTENAAPAF

    ATIVAO DA CASPASEINICIADORA PELALIGAO DO COMPLEXO

    ATIVAO DACASCATADE CASPASES

    BCL-2 E BCL-X

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    COMOAS CASPASESCOMOAS CASPASESEXECUTORAS PROVOCAMAEXECUTORAS PROVOCAMAAPOPTOSE?APOPTOSE?

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    AO DAS CASPASESAO DAS CASPASES

    Alm de ativar caspases seguintes;Alm de ativar caspases seguintes; Inativa a protena seqestradora da DNAInativa a protena seqestradora da DNA

    endonucleaseendonuclease

    Ativa a protena de clivagem da actinaAtiva a protena de clivagem da actina

    Da mesma forma, as caspases so responsveisDa mesma forma, as caspases so responsveispela degradao das organelas e fragmentao dapela degradao das organelas e fragmentao da

    clulaclula

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    Sinais ExtracelularesSinais Extracelulares

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    Sinais endcrinos: possuem longo alcance;Sinais endcrinos: possuem longo alcance;maioria possui uma molcula pequena, somaioria possui uma molcula pequena, sochamados hormnios; so liberados no sistemachamados hormnios; so liberados no sistemacirculatrio.circulatrio.

    Sinais parcrinos: atuam apenas localmente;Sinais parcrinos: atuam apenas localmente;

    maioria so protenas; so os sinais que iniciam amaioria so protenas; so os sinais que iniciam aproliferao e a morte celular.proliferao e a morte celular.

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    Modos de sinalizao intercelular. (a) Sinais endcrinos entram no sistema circulatrioe podem ser recebidos por clulas alvo distantes. (b) Os sinais parcrinos atuamlocalmente e so recebidos pelas clulas prximas.

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    ReceptoresReceptores

    TransmembranaresTransmembranarese Ligandose Ligandos

    ProteicosProteicos

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    Possuem uma parte fora da clula (domnio

    extracelular) , uma parte mdia (domniotransmembranar) e uma parte dentro da clula(domnio citoplasmtico).

    Receptores transmembranares:

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    Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pelamembrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem umnico domnio transmembranar. O stio ativo da tirosina cinase est nodomnio citoplasmtico.

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    podem agir como sinais que regulam o ciclode diviso ou a apoptose da clula.

    se unem ao domnio extracelular do receptor

    os complexos ligando-receptor liberam sinaisqumicos no citoplasma da clula iniciando umacascata de transduo de sinal.

    ligandos dmeros se unem a dois monmerosreceptores

    Ligandos Proteicos:

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    Cascatas deCascatas de

    Transduo deTransduo desinalsinal

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    unio do ligando ao receptor mudana naconformao de uma protena mudana naconformao de uma outra protena modificaode ativadores e repressores transcricionais

    alterao na atividade de muitos genes

    cada protena alterada atua como um sinal

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    Uma via de sinalizao de RTK

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    ControlesControles

    Extracelulares doExtracelulares doCiclo CelularCiclo Celular

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    Positivos:Positivos:

    promovem a diviso celular pela ao depromovem a diviso celular pela ao demitgenos (fatores de crescimento).mitgenos (fatores de crescimento).

    ativam um receptor de tirosina cinase queativam um receptor de tirosina cinase queleva expresso dos genes de ciclina D de G1leva expresso dos genes de ciclina D de G1

    Negativos:

    inibem a diviso celular em tecidosinibem a diviso celular em tecidostotalmente intactostotalmente intactos

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    ControlesControlesExtracelulares daExtracelulares da

    ApoptoseApoptose

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    Positivos:Positivos:o comando de autodestruio geralmenteo comando de autodestruio geralmente

    vem de uma clula vizinha.vem de uma clula vizinha.

    Negativos:Negativos:

    bloqueiam a ativao da apoptose (fatoresbloqueiam a ativao da apoptose (fatores

    de sobrevida)de sobrevida)

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    Controle extracelular positivo da apoptose.A interao receptor-ligandoleva ativao de uma molcula (Apaf), que por sua vez causa aprotelise e ativao da caspase iniciadora. Uma srie de caspasessofrem ento protelise e so ativadas, levando ao final apoptose daclula

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    CncerCncer

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    A maioria dos agentes carcinognicosA maioria dos agentes carcinognicos

    tambm mutagnica.tambm mutagnica.

    Vrios alelos que aumentam aVrios alelos que aumentam a

    suscetibilidade ao cncer foram clonados esuscetibilidade ao cncer foram clonados emapeados.mapeados.

    As mutaes que esto freqentementeAs mutaes que esto freqentementeassociadas a tipos particulares de cnceres foramassociadas a tipos particulares de cnceres foramidentificadas.identificadas.

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    Clulas cancerosas:Clulas cancerosas:rpida taxa de divisorpida taxa de diviso

    habilidade de invadir novos territrioshabilidade de invadir novos territrioscelularescelularesalta taxa metablicaalta taxa metablicaforma anormal.forma anormal.

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    Mutaes promotoras de cncer:Mutaes promotoras de cncer:aumentam a habilidade de uma clula seaumentam a habilidade de uma clula seproliferarproliferar

    diminuem a suscetibilidade de umadiminuem a suscetibilidade de uma

    clula a apoptoseclula a apoptoseaumentam a taxa geral de mutao daaumentam a taxa geral de mutao da

    clula ou sua longevidade.clula ou sua longevidade.

    Os tumores surgem de uma seqncia deOs tumores surgem de uma seqncia deeventos mutacionais.eventos mutacionais.

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    Vrias etapas de progresso para a malignidade em cnceres de clon e crebro.

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    Mutaes oncognicas:Mutaes oncognicas:

    mutaes dominantes de ganho de funo.mutaes dominantes de ganho de funo.o gene em sua forma normal chamado deo gene em sua forma normal chamado de

    protoproto--oncogene.oncogene.

    Mutaes nos genes supressores tumorais:Mutaes nos genes supressores tumorais:

    mutaes recessivas de perda de funo.mutaes recessivas de perda de funo.

    genes que codificam protenas que param ogenes que codificam protenas que param ociclo celular ou induzem a apoptose.ciclo celular ou induzem a apoptose.

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    Classes de oncogenesClasses de oncogenes

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    ProtoProto--oncogenes induzem o ciclo celular ouoncogenes induzem o ciclo celular ouinibem a via apopttica.inibem a via apopttica.

    O produto proteico expresso por umO produto proteico expresso por umoncogene chamado de oncoprotena.oncogene chamado de oncoprotena.

    Expresso desregulada contnua daExpresso desregulada contnua daoncoprotenaoncoprotena

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    Mutao de ponto de umMutao de ponto de um

    transdutor de sinaltransdutor de sinalintracelularintracelular

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    Oncoprotena estruturalmente modificadaOncoprotena estruturalmente modificadapor mutao de ponto.por mutao de ponto.

    Propaga continuamente um sinal quepromove a proliferao celular

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    Oncoprotena Ras.

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    Deleo de domnioDeleo de domnio

    protico de uma tirosinaprotico de uma tirosinacinase receptora decinase receptora de

    mitgenomitgeno

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    Receptor de um fator de crescimentoReceptor de um fator de crescimentoalteradoalterado

    No necessrio a presena do fator paraNo necessrio a presena do fator paraque se inicie a via de proliferao celular.que se inicie a via de proliferao celular.

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    Mutao oncognica que afeta a sinalizao entre as clulas.

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    Protena De Fuso EnvolvendoProtena De Fuso Envolvendo

    Um Transdutor De SinalUm Transdutor De SinalIntracelularIntracelular

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    RearranjoRearranjo cromossmicocromossmico nana CML,CML, oo cromossomocromossomo Philadelphia,Philadelphia, queque diagnsticodiagnstico dada leucemialeucemia mielidemielide crnica,crnica, umaumatranslocaotranslocao entreentre osos cromossomoscromossomos 99 ee 2222.. AA translocaotranslocao produzproduz umauma proteinaproteina hibridahibrida BcrBcr11--AblAbl queque nono temtem controlescontroles normaisnormaisparapara repressorepresso dada atividadeatividade dada tirosinatirosina cinasecinase dada protenaprotena codificadacodificada porpor cc--ablabl.. mostradomostrado apenasapenas umum dosdos doisdois cromossomoscromossomosrecompostosrecompostos dada tranlocaotranlocao recpocrarecpocra..

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    Oncoprotena estruturalmente alteradadevido a fuso gnica.

    Oncoprotena propaga continuamenteseu sinal de crescimento adiante na

    via, independente de um sinalanterior ( upstream) estar presente.

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    Fuso Gnica Causando MFuso Gnica Causando M

    Expresso De Um InibidorExpresso De Um InibidorDe ApoptoseDe Apoptose

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    H oncogenes que produzem oncoprotenas

    idnticas em estrutura a protenas normais.

    Vrios oncogenes causadores de mexpresso esto associados a translocaes

    cromossmicas diagnsticas de v riostumores de linfcito B.

    Os rearranjos cromossmicos fazem comque um gene perto do ponto de quebra sejaligado no tecido errado.

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    Rearranjo cromossmico no linfoma folicular. A translocao funde o elemento acentuador de um gene codificante de umanticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrio de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um reguladornegativo de apoptose. Este gene de fuso faz com que a protena Bcl-2 seja produzida nas clulas produtoras de anticorpo,evitando assim que qualquer sinal de autodestruio induza apoptose nestas clulas.

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    Classes deClasses de genesgenessupressores tumoraissupressores tumorais

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    Funes normais:Funes normais:

    ComplementaresComplementares aa dosdos protoproto--oncongenesoncongenes;;CodificamCodificam reguladoresreguladores negativosnegativos dodo ciclociclo

    celularcelular;;

    CodificamCodificam reguladoresreguladores positivospositivos dedeapoptoseapoptose;;

    ParticipantesParticipantes indiretosindiretos dodo cncer,cncer, comcom umum

    papelpapel normalnormal nono reparoreparo dede DNADNA danificadodanificado ouounono controlocontrolo dada longevidadelongevidade;;

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    A Retirada De UmaA Retirada De Uma

    Protena Que Inibe AProtena Que Inibe AProliferao CelularProliferao Celular

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    Retinoblastoma

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    Caractersticas:Caractersticas:

    Cncer da retina que afeta tipicamenteCncer da retina que afeta tipicamentecrianas novas.crianas novas.

    Formas:Formas:Retinoblastoma No HereditrioRetinoblastoma No Hereditrio

    Retinoblastoma Binocular Hereditrio (HBR)Retinoblastoma Binocular Hereditrio (HBR)

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    Retinoblastoma NoHereditrioRetinoblastoma NoHereditrio

    Gene (RB) que codifica a protena Rb mutou.

    As clulas da retina que no tem o gene RBfuncional proliferam descontroladamente.

    O cncer uma caracterstica recessiva (rb)ao nvel celular : ambos alelos do gene quecodifica a protena Rb devem ser inativados,seja pela mesma mutao ou por umamutao diferente em cada.

    A maioria dos pacientes tem alguns

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    A maioria dos pacientes tem algunstumores localizados em um local doolho ( condio espordica).

    No h caso de retinoblastoma na famlia.

    A pessoa afetada no transmite o cncerpara sua prole.

    Mutaes rb surgem em uma clulasomtica cujos descendentes populam aretina.

    Mutaoes surgem por acaso em pocasdiferentes no curso do desenvolvimento namesma linhagem celular.

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    Retinoblastoma BinocularRetinoblastoma BinocularHereditrio (HBR)Hereditrio (HBR)

    Pacientes tm muitos tumores,nas retinas deambos olhos.

    Embora rb seja um alelo recessivo ao nvel

    celular, a anlise gentica padro descreveria oHBR como transmitido de modo autossmicadominante.M

    utao na linhagem germinativa inativa umadas cpias 2 cpias do gene RB em todas asclulas da retina em ambos olhos. O nico geneRB normal restante adquire mutao rb em pelo

    menos 1 das celulas da retina.

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    O que ocorre na ausncia

    da protena Rb?

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    A Retirada De Uma

    Protena Que Inibe AProliferao Celular E

    Promove A Apoptose

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    O gene p53 supressor tumoral, em queao sofrer mutao est relacionada a

    muitos tipos de tumores.A protena p53 ativa um reguladortranscricional que inativado em

    resposta ao dano ao DNA.P53 tipo selvagem ativado:

    Evita a progresso do ciclo celular at que

    o dano do DNA seja reparado.

    Em alguns casos induz a apoptose.

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    Sem p53:

    Ciclo celular progride mesmo que DNAdanificado no tenha sido reparado.

    A progresso do ciclo celular na mitose

    eleva a freqncia geral de mutaes,rearranjos cromossmicos, eaneuploidia, aumentando a chance dosurgimento de outras mutaes quepromovem a proliferao celular oubloqueiam a apoptose.

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    Mutaes nulas so mutaes recessivasnos genes supressores tumorais que

    normalmente funcionam nas vias dereparo do DNA, e assim interferem noreparo do mesmo.

    Mutaes nulas promovemindiretamente o crescimento do tumorelevando a taxa de mutao, tornando

    mais prov

    vel uma srie de mutaesem oncogenes e supressores tumorais,pertubando a regulao normal do ciclocelular e morte celular programada.

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    Aplicao dos enfoques

    genmicos pesquisa docncer, diagnstico e

    terapias

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    Enfoques genmicos para identificar

    mutaes promotoras de tumor.

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    Enfoques genmicos para

    diagnstico de cncer

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    As complexidades docncer

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    Imprinting gentico

    Hiperexpresso da telomerase

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    BibliografiaBibliografia

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