Upload
internet
View
271
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
GERAÇÃO DE GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE DIVERSIDADE DE
IMUNOGLOBULINASIMUNOGLOBULINAS
Caroline Rigotto BorgesCaroline Rigotto Borges
IMUNOGENÉTICAIMUNOGENÉTICA
GERAÇÃO DIVERSIDADE GERAÇÃO DIVERSIDADE DAS IG NAS CÉLULAS DAS IG NAS CÉLULAS
• COMO É POSSIVEL UM NÚMERO TÃO GRANDE DE ANTICORPOS SEJA CODIFICADO PELOS NOSSOS GENES?
GERAÇÃO DIVERSIDADE DAS IG NAS CÉLULAS B
• 1015 a 1018 diferentes anticorpos num indivíduo
• Muito espaço no genoma seria utilizado se cada Ac fosse codificado por um gene
• Menos que 1000 genes
• Nas células B os genes da Ig são fragmentados (segmentos gênicos )
• Regiões variáveis e constantes são codificados por genes diferentes
• Genes das cadeias pesadas estão em cromossomos diferentes dos genes das cadeias leves
• Ocorre um rearranjo gênico no DNA dos linfócitos
• Os polipeptídios devem ser feitos e agrupados
CADEIA LEVE
• Cadeia : 76V, 5J, 1C
• Cadeia : 52V, 7J, 7C
CADEIA PESADA
• Apresentam diversidade adicional: D
• Segmentos gênicos constantes juntos (CCCC), porém distantes dos VH, DH, JH
• VH: 86 genes
• DH: 30 genes
• JH: 9 genes
• CH: 11
A SEQÛENCIA DE DNA QUE CODIFICA UMA REGIÃO VARIÁVEL É MONTADA A PARTIR DE SEGMENTOS
GÊNICOS
Síntese da cadeia leve kappa
Organização gênica da cadeia lambda
Organização gênica da cadeia pesada
Síntese da cadeia pesada
Geração da diversidade• Múltiplos genes V na linhagem germinativaMúltiplos genes V na linhagem germinativa• Associação combinatória Associação combinatória • Diversidade de junçãoDiversidade de junção- Falta de precisão na junção resulta na deleção de AA no local de
ligação com Ag
• Diversidade de inserçãoDiversidade de inserção- Inserção de pequenos trechos de nucleotídeos nas junções VD e DJ
• Hipermutação somáticaHipermutação somática- Mutações nos genes V das cadeias H e L durante a vida dos
LB- Aumenta a afinidade do Ac com o Ag na resposta secundária
Geração da diversidade
• Conversão somática de genesConversão somática de genes
- Pseudogenes que se rearranjam com gene VHPseudogenes que se rearranjam com gene VH
• Edição do receptorEdição do receptor
- Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L - Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L com elementos que ainda não haviam sofrido com elementos que ainda não haviam sofrido rearranjorearranjo
Table 8.10. Functional human Ig and TCR lociTable 8.10. Functional human Ig and TCR loci
LocusLocus LocationLocation Number of gene segmentsNumber of gene segments
VV DD JJ CC
IGHIGH 14q32.314q32.3 8686 3030 99 1111
IGKIGK 2p122p12 7676 00 55 11
IGLIGL 22q1122q11 5252 00 77 77
TCRATCRA 14q11-1214q11-12 6060 00 7575 11
TCRBTCRB 7q32-337q32-33 70 70 100100 22 1313 22
TCRGTCRG 7p157p15 88 00 55 22
TCRDTCRD 14q11-1214q11-12 66 33 33 11
INTRODUÇÃO NUCLEOTÍDEOS
Geração da diversidade
• Conversão somática de genesConversão somática de genes
- Pseudogenes que se rearranjam com gene VHPseudogenes que se rearranjam com gene VH
• Edição do receptorEdição do receptor
- Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L - Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L com elementos que ainda não haviam sofrido com elementos que ainda não haviam sofrido rearranjorearranjo
Troca de Classe• Arranjos VJ (cadeia leve) e VDJ (cadeia pesada)
• Ocorrem na ausência do Ag durante a diferenciação dos LB
• LB maduro pode trocar de classe, mas mantém a mesma especificidade
• Estímulos: Ag e citocinas
• Região S (CH) permite a associação de cada região CH com uma unidade VDJ.
Exclusão alélica
IMUNOGENÉTICAIMUNOGENÉTICA
GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DO TCR
RECEPTOR DE RECEPTOR DE LINFÓCITOS BLINFÓCITOS B
RECEPTOR DE RECEPTOR DE LINFÓCITOS TLINFÓCITOS T
Estrutura do Receptor de Estrutura do Receptor de Célula T (TCR)Célula T (TCR)
• Duas cadeias polipeptídicas, Duas cadeias polipeptídicas, α e β, α e β, • Ambas possuem região C e VAmbas possuem região C e V• Cadeia α possui região V e segmento Cadeia α possui região V e segmento
de junção (J) de junção (J) • Cadeia β V possui região V, segmento Cadeia β V possui região V, segmento
de junção (J) e de diversidade (D).de junção (J) e de diversidade (D).
Organization and rearrangement of the T cell receptor
Defects in TCR rearrangement Defects in RAG genes leads to severe combined immunodeficiency disease (SCID)
SCID patient infected with Candida albicans
Child with Omenn syndrome
POSSIBLE CAUSES: Omenn's Syndrome is inherited in an autsomal recessive pattern. This means that in order for a child to develop this condition, he or she must inherit a copy of the same inactivated gene from each parent. The parents are usually unaffected because they only have one copy of the inactivated gene and are considered “carriers” for the condition. When two carriers have children, there is a 25% or 1 in 4 chance for a child to be affected. The specific genes that are involved in Omenn’s Syndrome are located on chromosome 6 and are responsible for regulatory proteins that function to create a normal mixture of B and T lymphocytes during infancy. The B and T cells are created in the bone marrow and thymus gland, respectively, and each type is programmed to recognize different foreign elements such as bacteria, viruses, or parasites. When the regulatory proteins, called recombination-activating genes, or RAGs are defective as in Omenn’s syndrome, the immune system loses its ability to produce diverse B and T cells. As a result, the body is susceptible to infection of all types.
Small population of T cells has a TCR comprised of γ and δ chains – γδ TCR specificity differs from αβ TCR
Properties of Ig and TCR Genes
Ig TCR
Many VDJs, few Cs yes yes
VDJ rearrangement yes yes
V-pairs form antigen yes yes recognition site
Somatic hypermutation yes no
IMUNOGENÉTICAIMUNOGENÉTICA
GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DO MHC
Major Histocompatibility Complex(MHC)
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Major Histocompatibility Complex(MHC)
Complexo Principal de Histocompatibilidade
– HLA- Human Leukocyte Antigens
– H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos
– HLA- Human Leukocyte Antigens
– H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos
Significado do MHCSignificado do MHC
Importante na resposta imuneImportante no transplante de órgãosImportante na predisposição à
doenças
Importante na resposta imuneImportante no transplante de órgãosImportante na predisposição à
doenças
Major Histocompatibility Complex
• Transplantes: rejeição• Altamente polimórficos (variáveis)• Ligam-se a peptídeos: reconhecidos
pelos LT• Tem sua estrutura tridimensional
determinada por cristalografia de raios-X
Expressão diferencial dos antígenos MHC
Os genes do MHC humanos
Structure of Class I MHC
NH2
Alloantigenicsites
CHO
NH2
COOH
COOH
P
α1
α2
α3
β2
OH
Plasma membrane
Disulfide bridge
Papain cleavage
Cytoplasm
NH2
Variability For Polymorphism
Structure of Class II MHC
Plasma membrane
Cytoplasm
CHO
CHO
CHO
NH2 NH2
COOH COOH
α1
α2 β2
β1
Variability For Polymorphism
Os genes do MHC humanosOs genes do MHC humanos
Cromossomo 6 humano (braço curto)
class II c lass ID P D Q D R B C A
B C A
D P D Q D R
1 2 2 2 1 1 9 3 1 2 2 1 3
DP
DQ
DR
B
C
A
1 2 3 4 1 3 41 2 3 42
José Maria Tiago Lucas João Sara
A hereditariedade e codominância dos genes MHC
A hereditariedade e codominância dos genes MHC
Crossing overresultando em novos haplótipos
HLA e associação a doençasHLA e associação a doenças
Doença Alelos associados Frequência em
RiscoRelativopacientes controles
Espondilite anquilosante
Doença de Reiter’s Uveíte Anterior aguda
Psoríase vulgaris
Dermatite herpetiforme
B27
B27
B27
CW6
DR3
9
79
52
87
85
9
9
9
33
26
87,4
37,0
10,4
13,3
15,4
Síndrome de Reiter
• A síndrome de Reiter é condição rara, de distribuição universal.
• Acomete preferencialmente indivíduos adultos do sexo masculino.
• Caracteriza-se por poliartrite periférica soronegativa, com duração mais longa do que um mês, manifestando-se geralmente após quadro infeccioso disentérico ou urogenital.
• Acometimentos mucocutâneo, ungueal e ocular são comuns.
Espondilite Anquilosante
• A Espondilite Anquilosante (EA) é uma doença reumática que
causa inflamação na coluna vertebral e nas articulações
sacroilíacas (no final da coluna com os ossos da bacia),
podendo, às vezes, também atacar os olhos e válvulas do
coração.
• A causa de EA não é conhecida, mas tudo que se relaciona com
as espondiloartropatias tem haver com um padrão genético,
devida a existência de um marcador genético comum (HLA-
B27), que está presente na maioria dos indivíduos afetados,
tornando essas pessoas predispostas a ter a doença