Gil - Genes Diferenciação sexual

1

Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e DiferenciaçãGrupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã o do Sexoo do SexoGIEDDS GIEDDS –– FCM FCM –– UNICAMPUNICAMP

GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO

E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

1º Curso de Imersão em Endocrinologia Pediátrica – S BEMMódulo Genética

GIL GUERRA JÚNIOR


““Então o Senhor Deus fez cair pesado Então o Senhor Deus fez cair pesado sono sobre o homem, e este adormeceu; sono sobre o homem, e este adormeceu;

tomou uma de suas tomou uma de suas costelascostelas e fechou o lugar e fechou o lugar com carne.com carne. E a E a costelacostela que o Senhor Deus que o Senhor Deus

tomara ao homem, transformoutomara ao homem, transformou--a numa a numa mulher, e lha trouxemulher, e lha trouxe”” Gênesis 2:21Gênesis 2:21--2222

““Criou Deus, pois, o homem Criou Deus, pois, o homem ààSua imagem, Sua imagem, àà imagem de Deus o criou; imagem de Deus o criou; homem e mulher os criouhomem e mulher os criou”” Gênesis 1:27Gênesis 1:27


DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO


�� ParmenidesParmenides (século V A.C.)(século V A.C.)

Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado

direito: meninos; esquerdo: meninas)direito: meninos; esquerdo: meninas)

�� AnaxagorasAnaxagoras (século V A.C.)(século V A.C.)

Meninos formados pelo sêmen do testículo direito, Meninos formados pelo sêmen do testículo direito,

meninas pelo do esquerdomeninas pelo do esquerdo

�� Aristóteles (384Aristóteles (384--322 A.C.)322 A.C.)

Homem Homem –– abundância do elemento fogo (mais quente)abundância do elemento fogo (mais quente)

Mulher Mulher –– abundância do elemento água (mais fria)abundância do elemento água (mais fria)



““Quando nascer uma criança com o Quando nascer uma criança com o

sexo indefinido, calamidade e sexo indefinido, calamidade e

aflição ocorrerão neste reino, e o aflição ocorrerão neste reino, e o

chefe da família não terá chefe da família não terá

felicidade.” felicidade.”

Babilônia, século XX A.C.Babilônia, século XX A.C.



�� Idade MédiaIdade Média –– punição divina, possessão demoníacapunição divina, possessão demoníaca

�� RenascimentoRenascimento –– curiosidades ou erros da naturezacuriosidades ou erros da natureza

�� Séculos XVIII e XIXSéculos XVIII e XIX –– exame minucioso por parte de exame minucioso por parte de

cientistas e médicos cientistas e médicos ⇒⇒ definidefiniçção ão gonadalgonadal do sexodo sexo

Homens = testHomens = testíículosculos

Mulheres = ovMulheres = ovááriosrios

Hermafroditas = testHermafroditas = testíículos + ovculos + ovááriosrios


2


�� Século XVIISéculo XVII –– invenção do microscópioinvenção do microscópio

�� Final do século XIXFinal do século XIX –– descoberta dos cromossomosdescoberta dos cromossomos

�� Século XXSéculo XX –– descoberta dos cromossomos sexuais em descoberta dos cromossomos sexuais em

insetos (cromossomos “X” e “Y”)insetos (cromossomos “X” e “Y”)

Morgan (1928)Morgan (1928): Insetos : Insetos –– XX (F) e XY (M)XX (F) e XY (M)

Aves Aves –– ZZ(M) e ZW (F)ZZ(M) e ZW (F)

Ser humano Ser humano ⇒⇒ XX / XYXX / XY

�� Anos 1940 e 1950Anos 1940 e 1950 –– descridescriçção dos hormônios sexuaisão dos hormônios sexuais

�� 19471947 –– experimentos de Alfred experimentos de Alfred JostJost: papel ativo do : papel ativo do

testtestíículo fetal + substância inibidora de culo fetal + substância inibidora de MMüüllerller



�� Início do século XXInício do século XX –– “era da cirurgia”“era da cirurgia”

Sexo definido de acordo com as características Sexo definido de acordo com as características

predominantes no indivíduopredominantes no indivíduo

Adaptação cirúrgicaAdaptação cirúrgica

�� John Money (anos 1950)John Money (anos 1950)

Sexo Sexo versusversus gênerogênero

RecémRecém--nascidos nascidos psicossexualmentepsicossexualmente neutrosneutros

Identidade de gênero estabelecida com ~18mIdentidade de gênero estabelecida com ~18m




�� CitogenCitogenééticatica Humana Humana

((TjioTjio e e LevanLevan, 1956), 1956)

46,XX (F); 46,XY (M)46,XX (F); 46,XY (M)

AberraAberraçções numões numééricas e ricas e

estruturais dos estruturais dos

cromossomos sexuais cromossomos sexuais ⇒⇒

papel dominante do Ypapel dominante do Y

X Y





SOX9SOX9

SRYSRY

WT1WT1

SF1SF1

DAX1DAX1

GENES “UPSTREAM”GENES “UPSTREAM”

GENES “DOWNSTREAM”GENES “DOWNSTREAM”

SRYSRY

DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL

3


1.GÔNADAS BISSEXUAIS

Células germinativas primordiais

Células epiteliais e mesenquimatosas

2.CONDUTOS GENITAIS INTERNOS

Dutos de Wolff e Müller

3.RUDIMENTOS GENITAIS EXTERNOS

Tubérculo genital

Pregas genitais

Saliências labioescrotais

Seio urogenital

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL

ESTADO SEXUALMENTE NEUTROESTADO SEXUALMENTE NEUTRO


2 etapas:

1.1. Determinação Determinação gonadalgonadal� Gônada bipotencial + primórdios adrenal e renal = crista urogenital� Derivada do mesoderma intermediário� Gônada bipotencial = espessamento epitélio celômico (4ªs. gestação)� Dutos genitais internos (Müller e Wolff)� Genitais externos indiferenciados

2.2. Diferenciação sexualDiferenciação sexual� Masculina:

� 7ªs. gestação = células de Sertoli = HAM� Espermatogônias – túbulos seminíferos, túbulos retos e rede testis, túnica albugínea� 8ªs. gestação = células de Leydig = testosterona

� Feminina: início 10ªs. gestação



GENES

� Cromossomos sexuais e autossomos� Alguns:

� papéis em vários estágios � atuação combinada� papel crítico e fugaz – momento específico

� Atuação em cascata� não linear� redundância

� Essencial na expressão:� momento� duração� intensidade


Fenótipos:DoençasModelo animal Knock-out


DETERMINAÇÃO GONADALDETERMINAÇÃO GONADAL

Mesoderma intermediário

Crista genital

Gônada bipotencial

OVÁRIOS

TESTÍCULOS

WT1

SF1

SOX9

DMRT1

Duplicação WNT4 ou DAX1

WT1 (+KTS)

SRY

SOX9

SF1

Gene(s)?(ATRX, DMRT1,

RSPO1...)

DAX1 + WNT4 + SOX9

Gene(s)? – FOXL2

Gônada bipotencial

WT1, SF1, M33, Emx2Lhx9, Pod1, DMRT1

Ir/IGF1r/IrrGATA4, Fog2 SRY DAX1 SOX9

ATRX, Dhh, Pddgfrα, Fgf9, FgfR2


GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO GONADALGENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO GONADAL

Sexo Reverso XY (duplicata)Hipolasia adrenal + Hipo-hipo (XY)

Receptor nuclearXp21.3-21.2DAX1

Sexo reverso XX, SRY -, hiperceratosepalmo-plantar, Ca cel escamosa de pele

Fator transcrição1p34.3RSPO1

Falência ovariana prematuraFator transcrição3q23FOXL2

Sexo reverso XX, DG XYFator transcrição HMG-boxYp11.3SRY

Ausência derivados Müller, agenesia renal, hiperandrogenismo

Fator sinalizador extracel.1p35WNT4

Disgenesia gonadal XY?Fator transcrição9p24.3DMRT1

Displasia óssea camptomélica com ou sem sexo reverso XY

Fator transcrição HMG-box17q24.3-25.1SOX9

Disgenesia gonadal XY com ou sem insuficiência adrenal

Fator transcriçãoReceptor orfão nuclear

9p33SF1

S. Dennys-Drash, Fraiser e WAGR Fator transcrição11p13WT1

Fenótipo mutação humanaProteína e funçãoLocusGene

PHM IDIOPÁTICO


Machado Neto, Morcillo, Maciel-Guerra & Guerra-Junio r – Idiopathic male pseudohermaphroditismis associated with prenatal growth retardation. Eur J Ped iatr 164: 287-291, 2005.

-1,20 + 1,90-1,04 + 1,2735PHMni

-2,21 + 1,88-1,73 + 1,2135PHMi

Comprimento**Peso*n *p = 0,03; **p = 0,01

Peso e Comprimento X Prader x PHMi e PHmni

Amostra Total: peso (p = 0,002) e comprimento (p = 0,0008) são significativamente menores nos casos Prader 1 a 3 em relação aos 4 e 5.

PHMni: não existe diferença.

PHMi: peso (p = 0,01) e comprimento (p = 0,0007) são significativamente menores nos casos Prader 1 a 3 em relação aos 4 e 5.

4


DIFERENCIAÇÃO SEXUALDIFERENCIAÇÃO SEXUAL

TESTÍCULOS Células de Sertoli Receptor HAM

Regressão dutos de Müller

Células de Leydig

SF1DAX1

Genes das enzimas da esteroidogênese

testosterona

DHT

5α-redutase Receptor androgênico

Diferenciação dos dutos de Wolff

Diferenciação masculina da genitália externa e do seio urogenital

HAMSF1 SOX9 WT1

GATA4 Gene do HAM

Duplicação DAX1

hCG/LHACTH


ESTEROIDOGÊNESE ESTEROIDOGÊNESE DIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINADIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINA

SF1DAX1


GENES ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUALGENES ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

Hipoplasia (agenesia) LeydigReceptor LH/hCG2p21LH/hCG R

PHF + HAC (HAS)11-hidroxilase8q24CYP11B1

PHF + HAC (VS ou PS)21-hidroxilase6q21.3CYP21

PHM +/- HAC (HAS) 17hidroxilase – 17-20 liase10q24-25CYP17

PHM ou PHF + HAC (PS)3β-OH-esteróide-desidrogenase tipo 21p13.1HSD3B2

PHM17-cetoredutase tipo 39q22HSD17B3

criptorquidiaHormônio insulin-like19p13.2INSL3

PHM + HAC (PS)Proteína regulatória da esteroidogênese aguda

8p11-2StAR

PHMReceptor androgênicoXq11-12AR

PHM5α-redutase tipo 22p23SRD5A2

PHMReceptor HAM12q12-12AMH R

PHMHAM19p13.3AMH

Fenótipo mutação humanaProteína e funçãoLocusGene


DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMALAÇÃO HORMONALAÇÃO HORMONAL

hCG placentária (até 16ª - 20ª semana gestação) – LH fetal após

Células Leydig

Testosterona

ação local – parácrina ação sistêmica – endócrina

Diferenciação dutos Wolff

Células Sertoli

Hormônio anti-mülleriano

ação local – parácrina

Regressão dutos Müller5α-redutase 2

dihidrotestosterona

Diferenciação genitais externos

RECEPTOR ANDROGÊNICO

TESTÍCULO



GENITAIS INTERNOSGENITAIS INTERNOS

46,XX

OVÁRIOS

Dutos de Müller� trompas� útero� 2/3 superiores vagina

46,XY

TESTÍCULOS

Dutos de Wolff� epoófaro� paraófaro� dutos de Gartner

Dutos de Müller� utrículo prostático� apêndices testiculares

HAM + receptor

Dutos de Wolff� epidídimo� duto deferente� vesícula seminal� duto ejaculatório

DHT + RA



GENITAIS EXTERNOSGENITAIS EXTERNOS

46,XX

OVÁRIOS

� Falo = clitóris� Pregas genitais =

pequenos lábios� Saliências labioescrotais =

grandes lábios� Seio urogenital = uretra +

1/3 inferior vagina

46,XY

TESTÍCULOS

� Falo = glande pênis� Pregas genitais =

corpo pênis� Saliências labioescrotais

= bolsa escrotal� Seio urogenital = uretra

Testosterona+ DHT + RA

5


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS SUGERIDASREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS SUGERIDAS

� Correa RV, Domenice S, Mendonça BB. Determinação gonadal e diferenciação genital. In: Monte O, Longui CA, Calliari LEP, Kochi C. Endocrinologia para o Pediatra. São Paulo: Atheneu, 2006.

� Mello MP, Assumpção JG, Hackel C. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2005; 49 (1): 14-25.

� Park SY, Jameson JL. Minireview: Transcriptional regulation of gonadal development anddifferentiation. Endocrinology 2005; 146 (3): 1035-42.

� Fleming A, Vilain E. The endless quest for sex determination genes. Clin. Genet. 2004; 67: 15-25.

� Brennan J, Capel B. One tissue, two fates: molecular genetic events that underlie testis versus ovarydevelopment. Nat. Rev. Genet. 2004; 5 (7):509-21.

� Tilmann C, Capel B. Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex determination. Recent Prog. Horm. Res. 2002; 17 (6): 800-10.


OBRIGADO !

Documents

Gil - Genes Diferenciação sexual