Glicólise e sua regulação

Thais Larissa Araújo O. Silva.

Fermentação láticaFermentação alcoólica

Otto Warburg => Células tumorais Ascites convertem glicose equivalente a 30% do peso seco em lactato/h.

Efeito Pasteur => Quando a respiração (consumo de oxigênio) é iniciada em células anaeróbicas ocorre inibição da utilização de glicose e acúmulo de lactato.

Álcool desidrogenase

Acetaldeído desidrogenase

ALDH

ADHMetabolismo do Etanol no fígado:

gliconeogênese

Hipoglicemia

Após consumo excessivo de álcool e jejum:

GLICÓLISE: REGULAÇÃO

• O fluxo da via glicolítica precisa se regulado em respostas às condições dentro e fora da célula.

• Duas demandas principais:– Produção de ATP– Fornecimento de blocos para biossíntese.

• Pontos de regulação: reações irreversíveis

• 3 enzimas-chaves– Fosfofrutocinase– Hexocinase– Piruvato cinase

Hexocinase:

Glicose + ATP Glicose 6-fosfato +ADP + H+ (G6P inibe hexocinase no músculo)

Isoformas I, II (predominante miócito), e III : cinética michaeliana com Km < 0,1 mM => funcionam sempre em Vmáx. [glicose] plasm = 5 mM Músculo => consume glicose => produzir energia

Inibidor

II

Glicocinase (fígado)

• Glicocinase não é inibida por glicose 6-fosfato e tem maior Km pela glicose (Km = 10mM).

• É importante no fígado para garantir que glicose não seja desperdiçada quando estiver abundante, sendo encaminhada para síntese de glicogênio e ácidos graxos.

• Além disso, quando a glicose está escassa, garante que tecidos como cérebro e músculo tenham prioridade no uso.

• Fígado => consume e produz glicose (homeostase sanguínea de glicose).

Regulação por seqüestro no núcleo celular

Glicólise no músculo

AMP => regulador alostérico positivo

Fosfofrutocinase PFK-1

Enzima bifuncional

Regulação por controle covalente: substrato para PKA

Piruvato cinase do tipo L (liver)

Características comum as tipos L e M- Frutose 1,6-bisfosfato: ativa- ATP: inibe alostericamente-Alanina: produzida a partir de piruvato, inibe a PFK.

A isoforma L é inativada ao ser fosforilada quando o nível de glicose no sangue cai (estímulo disparado pelo glucagon)

Regulação por controle covalente

Regulação alostérica

Sinais de abundância de suplemento de energia

Diabetes Mellitus: comum no Brasil (prevalência 7,6 % da população brasileira entre 30 e 69 anos)

Apresentam hiperglicemia

Tipo I: insulino-dependente ou juvenil. É uma doença auto-imune que provoca a destruição de células das ilhotas do pâncreas.

Tipo II: não insulino-dependente (resistente a insulina, e por secreção deficiente de insulina). 80% estão acima do peso adequado Síndrome Metabólica

No diabetes o organismo comporta-se como no jejum prolongado.

Um dos métodos de monitoramento da hiperglicemia é o exame que mede a Hemoglobina glicosilada (HbA1c): em diabetes essa taxa pode ser até 3 X maior.

Glicogênio e sua regulação

Thais Larissa Araújo O. Silva.

Estruturas cíclicas

• Em solução, carbonos com 4 ou mais carbonos formam estruturas cíclicas semelhantes ao pirano e furano:

Comparando celulose, amido e glicogênio

Estrutura do glicogênio

Hepatócito

Intervalo de 5 minutos

GlicogêneseGlicogênese

A síntese de glicogênio acontece após às refeições, quando há uma taxa aumentada de glicose sanguinea

Sintese do glicogênio: Glicogênio Sintase

Ativação da glicose

Glicogenina

• Enzima ramificadora

7 resíduos glicosil

4 resíduos glicosil

Cadeia com pelo menos 11 oses

Efeito biológico: glicogênio mais solúvel e aumento das extremidades não redutoras

GlicogenóliseGlicogenólise

O glicogênio é a reserva imediata de glicose em nosso organismo. Em situações de exercício, intervalosentre as refeições e durante o sono, este polímero é degradado para suprir as necessidades de glicose em nosso corpo.

Degradação do glicogênio: glicogenólise

Degradação do glicogênio: glicogenólise

Fosfoglicomutase

Enzima desramificadora

GlicogenóliseGlicogenólise

Intervalo de 10 minutos

Glicogênio – regulação

Hormônios:

Insulina: sinaliza estado alimentado. Produzido nas Ilhotas de Langerhans: aglomerações de células especializadas (celulas beta). Fígado, músculos e tecido adiposo

Glucagon: Produzido pelas células alfa. Sinaliza o estado de jejum. Fígado.

Epinefrina: Modificação do aminoácido tirosina. Produzido pelo Sistema nervoso central e supra-renais. Liberado em momentos de estresse ou exercício.

AMP resultante da quebra de ATP quando a musculatura está sob contração vigorosa ativa alostericamente a glicogênio fosforilase

fosfoproteína fosfatase 1proteína cinase A (PKA)

Proteína cinase dependente de cAMP

Glicogenólise

Adequado níveis de ATP = ATP bloqueia local alostérico no qual AMP liga inativando fosforilase ( glicogênio fosforilase).

Glicogenólise

No fígado a glicogênio fosoforilase atua como sensor de glicose.

caseina cinase II

glicogênio sintase cinase 3

G6P

Sintese do glicogêno: Glicogênio Sintase

Epinefrina e glucagon promove dissociaçãode PP1 da partícula de glicogênio.

fosfoproteína fosfatase 1

caseina cinase II

glicogênio sintase cinase 3

G6P

Estado bem alimentado:

Glicose se liga a glicogênio sintase => favorece defosforilação.

G6P se liga a glicogênio sintase =>alteração conformacional =>melhor substrato para PP1

Estado bem alimentado:

caseina cinase II

glicogênio sintase cinase 3

GLUT 4

Miócitos ajudam a remover glicose do sangue = aumento da entrada de glicose, síntese de glicogênio e glicólise

TRANSPORTADOR

Km para glicose (mM)

Distribuição

GLUT 1

1-2 ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

GLUT 2

15- 20 rins, intestino delgado,

fígado e pâncreas e células

GLUT 3

10 neurônios, placenta

GLUT 4

5 músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

GLUT 5

6- 11 intestino delgado, esperma,

rim, cérebro, adipócitos e músculo

TRANSPORTADOR

Km para glicose (mM)

Distribuição Caracter ísticas

GLUT 1

1-2 ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

transportador constitutivo de glicose

GLUT 2

15- 20 rins, intestino delgado, fígado e pâncreas e células

transportador de baixa afinidade, funciona

como sensor de glicose

GLUT 3

10 neurônios, placenta

transportador de alta afinidade

GLUT 4

5 músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

transportador dependente de insulina

GLUT 5

6- 11 intestino delgado, esperma, rim, cérebro, adipócitos e

músculo

transportador de frutose, afinidade muito

baixa para glicose

TRANSPORTADOR

Km para glicose (mM)

Distribuição

GLUT 1

1-2 ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

GLUT 2

15- 20 rins, intestino delgado,

fígado e pâncreas e células

GLUT 3

10 neurônios, placenta

GLUT 4

5 músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

GLUT 5

6- 11 intestino delgado, esperma,

rim, cérebro, adipócitos e músculo

TRANSPORTADOR

Km para glicose (mM)

Distribuição

GLUT 1

1-2 ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

GLUT 2

15- 20 rins, intestino delgado,

fígado e pâncreas e células

GLUT 3

10 neurônios, placenta

GLUT 4

5 músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

GLUT 5

6- 11 intestino delgado, esperma,

rim, cérebro, adipócitos e músculo

Distribuição Caracter ísticas

ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

transportador constitutivo de glicose

rins, intestino delgado, fígado e pâncreas e células

transportador de baixa afinidade, funciona

como sensor de glicose

neurônios, placenta

transportador de alta afinidade

músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

transportador dependente de insulina

intestino delgado, esperma, rim, cérebro, adipócitos e

músculo

transportador de frutose, afinidade muito

baixa para glicose

Distribuição Caracter ísticas

ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

transportador constitutivo de glicose

rins, intestino delgado, fígado e pâncreas e células

transportador de baixa afinidade, funciona

como sensor de glicose

neurônios, placenta

transportador de alta afinidade

músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

transportador dependente de insulina

intestino delgado, esperma, rim, cérebro, adipócitos e

músculo

transportador de frutose, afinidade muito

baixa para glicose

Caracter ísticas

transportador

constitutivo de glicose

transportador de baixa afinidade, funciona

como sensor de glicose

transportador de alta afinidade

transportador dependente de insulina

transportador de frutose, afinidade muito

baixa para glicose

Regulação do metabolismo de carboidrato no fígado

Ciclo de Cori

1) José é um enfermeiro muito trabalhador. De tanto trabalhar sequer teve tempo de almoçar, de forma que saiu do trabalho hoje as 15 horas sem ter feito nenhuma refeição desde o café da manhã.

Pergunta-se:a) Apesar do longo período de jejum, nível de glicose no sangue de José não se alterou. Que

hormônio foi importante para manter sua glicemia constante? b) Quais são as consequências da sinalização desse hormônio no fígado em relação ao

metabolismo da glicose (glicólise/glicogênese)? c) Este hormônio induz a biossíntese ou degradação do glicogênio hepático? Explique a cascata

de sinalização que leva a tal evento.

2) Como se não bastasse sua intensa lida diária, no dia seguinte José foi surpreendido por um assaltante no caminho de casa, porém conseguiu escapar do assalto pois usou todas as suas forças correndo desesperadamente.

a- Os estoques de glicogênio da musculatura esquelética das pernas de José foram bastante usados nesse episódio. Descreva a via catabólica de degradação do glicogênio.

b- Qual hormônio sinalizou a quebra de glicogênio no tecido muscular?c- Que via catabólica foi usada na degradação da glicose muscular? Para onde seu produto é

transportado e em que este produto é regenerado?