LEUCEMIA MIELIDE AGUDADoena clonal do tecido hematopotico caracterizada pela PROLIFERAO ANORMAL de cells progenitoras da linhagem mielide ( produo INSUFICIENTE de cells sanguineas maduras normais.Ponto-chave: PARADA NA DIFERENCIAO

POSSVEIS CAUSAS:

Condies hereditrias

Exposies do meio ambiente

Agentes biolgicos/ qumicos Radiao ionizante Medicamentos T. NeoplasiasDOENA DE EVOLUO RPIDA ( LEUCEMIA AGUDA ( CLULAS IMATURAS Na maioria dos casos, NO h evidncia da influncia dos fatores genticos e raciais, ao contrrio da Leucemia linfide aguda.

Pode ocorrer em qualquer idade, mas predomina em adultos

Discreto predomnio em indivduos do sexo masculino

Representa:20% das leucemias da infncia

80% das leucemias do adulto Infiltrao da medula ( NEUTROPENIA, ANEMIA, PLAQUETOPENIA

Blastos Freqentemente circulam no sangue perifrico

Podem infiltrar orgos ou tecidos variados, sendo o sistema reticulo-endotelial o stio mais acometido

SNC

DIAGNSTICOFcil quando realiza: o estudo de MO, testes citoqumicos, e a imunofenotipagem (permite dizer se a linhagem mielide ou linfide, o que na citoqumica no consegue).O diagnstico morfolgico da LMA tem base:

Caractersticas nucleares e citoplasmticas

Grau de maturao das cells blsticas

A anlise do esfregao do sangue perifrico apenas NO considerada suficiente para o diagnstico.

Aspirado de MO insuficiente (puno HIPOCELULAR ou de dfcil obteno) ( diagnstico feito pelo estudo histolgico da MO.

MO hipercelular ou de fcil obteno ( bipsia de MO NO essencial ( estudo citolgico do esfregao da MO suficiente.

ASPECTOS LABORATORIAISFAB: blastos > 30%

WHO: blastos > 20%

Hemograma QUADRO DE PANCITOPENIA Anemia normoctica normocrmica com reticulopenia

Leucopenia, nmero normal de leuccitos, leucocitose com blastos

Neutropenia

Plaquetopenia Mielograma Suficiente para a confirmao do diagnstico em cerca de 90% dos casos

MO hipercelular

Constituda por pelo menos 20% de blastos

Diminuio dos elementos maduros das sries eritroblstica, granuloctica e megacarioblstica

Bipsia M.O. Fundamental para a confirmao do diagnstico em cerca de 10% dos casos

Hipocelularidade

Hipercelularidade acentuada

Fibrose

IMUNOFENOTIPAGEMCITOGENTICATCNICAS MOLECULARES LMA- M0Definio: infiltrao da MO por ao menos 20% de cells blsticas ( reao citoqumica para mieloperoxidase (MPO) NEGATIVA. Ausncia de diferenciao mielide nos blastos pela morfologia ou citoqumica clssica Morfologia: blastos pequenos, com cromatina frouxa e nucleolo evidente Citoplasma agranular

SEM bastonete de AUER

MPO NEGATIVA Sudan-Black NEGATIVA, cloroacetato esterase NEGATIVA nos blastos Alfa-naftil-esterase e butirato esterase negativas ou fracas Atividade de MPO pode ser demonstrada em estudos ultra-estruturais em grnulos pequenos, RE, Golgi e membrana nuclear.Imunofenotipagem: Relao entre tamanho/grnulo (FSC/SSC) BAIXA Um ou mais marcadores pan-mielides: CD13, CD33, CD11b MPO por mtodo imunolgico POSITIVA Antgenos de linhagem linfide NEGATIVOS

Relevncia clnica: imunofenotipagem importante pra diferenciar LMA-M0 da LLA-L2Gentica

No existe anormalidade especfica.

Comum caritipos complexos: trissomia 13, trissomia 8, trissomia 4, monossomia 7

Genes de Ig e TCR geralmente na configurao germlinePrognstico

Mau prognstico com baixas taxas de remisso, recadas precoces e sobrevida diminuda

LMA-M1

Definio: alta porcentagem de blastos na MO, SEM evidencias de maturao

>90% de blastos na MO, Bastonetes de Auer+, MPO+Imunofenotipagem:

CD13+, CD33+, CD117+, MPO+

CD34+ quase sempre positivo

Marcadores monocticos ausentes: CD11b, CD14Gentica:

No existe anormalidade especfica.

Genes de Ig e TCR geralmente na configurao germ-linePrognstico:

Curso agressivo particularmente em pacientes com hiperleucocitose

LMA-M2 e LMA-M2vDefinio:

Presena de 20 a 90% de blastos na MO Percentagem de cells monocticas < 20%, diferenciando-se do subtipo M4

Morfologia:

>20% blastos na MO ou SP

>10% de maturao na srie neutroflica (LMA-M1)

20% BLASTOS) LQUOR (SNC) Hidratar o paciente para que os complexos no parem nos rins

Leucocitose: mal prognstico

VARIANTES MORFOLGICAS DAS LLASLLA VARIANTE GRANULAR MORFOLOGIA LLA L2 GRNULOS AZURFILOS GROSSEIROS Ph+ t(9;22) MAU PROGNSTICO

LLA COM ASPECTO DE APLASIA PANCITOPENIA MEDULA HIPOPLSICA BLASTOS INICIALMENTE AUSENTES NO S.PLLA COM EOSINOFILIA PRESENA DE EOSINOFILIA.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

ARTRITE REUMATIDE PTI ANEMIA APLSTICA

TRATAMENTO

HIDRATAO /ANTIBIOTICO TERAPIA/TRANSFUSES /CICLOFOSFAMIDA/DOXORRUBICICNA

DEXAMETASONA/VINCRISTINA /CITARABINA/METOTREXATO /6-MERCAPTOPURINA

METOTREXATO/VINCRISTINA/PREDNISONA Cura

80% dos casos da Infncia e adolescncia

30 - 40% dos casos no adulto

SNDROMES MIELODISPLSICAS SMDDesordem hematolgica de natureza clonal com citopenias (insuficincia medular) e medula ssea hipercelular com atipias em eritroblastos, granulcitos e megacaricitos (com ou sem precursores imaturos); Conseqncia de defeitos adquiridos no Dna de um progenitor hematopoiticoCAUSANDO ALTERAES NA PROLIFERAO / MATURAO / APOPTOSE ( HEMOPOESE INEFICAZ (medula hiperplsica na maioria dos casos, podendo ter medula hipoplsica) GRUPOS DE TRANSTORNOS HEMATOLGICOS CONHECIDOS COMO Anemia Refrataria: no responde a qualquer tratamento; evoluo para leucemia aguda.ASPECTOS BIOLGICOS/FISIOPATOLGICOSCaractersticas prprias das SMDs: citopenias, tecido hematopotico hipercelular com atipias

Diminuio da quantidade de plaquetas

Clonalidade tem sido provada tanto por estudos da inativao do cromossomo X como por FISH

Hematopoese INEFICAZ: dissociao do processo proliferativo, da maturao e da apoptose nos precursores hematopoticos

ESTUDOS CLONOGNICOS: MENOR PROLIFERAO DE CLULAS CD 34 +; MAIOR EXPRESSO DE FAS FAS-L;

AO DE LINFCITOS T CD8 +; INIBIDORES ESTROMAIS (TNF-alfa / IL-6 / DEF. CSF).

PROGRESSO

AREB (anemia refratria com excess de blastos): MAIOR EXPRESSO bcl-2 (fator anti apopttico); AUMENTO DA PROLIFERAO, mas no prolifera tanto quanto a LMALMA secundria SMD: (em relao LMA de novo) DIMINUIO DA PROLIFERAO; DIMINUIO DOS SINAIS PR-APOPTTICOS;

AUMENTO DOS SINAIS ANTI-APOPTTICOS;

BAIXA QUIMIOSENSIBILIDADE.SMDs h anormalidades tanto nos receptores celulares quanto no perfil de citocinas e fatores de crescimento.

ETIOLOGIA

Maior prevalncia acima 50 anos; Rara na infncia.10 EXPOSIO AMBIENTAL / FATORES GENTICOS

Fatores hereditrios Benzeno / tabaco Genes envolvidos na sntese de enzimas que depuram agentes txicos (GST) 20 PODEM OCORRER APS EXPOSIO

Agentes mielotxicos Quimioterapia antineoplsica Radioterapia ( quando sozinha oferece POUCO risco, mas quando associada a quimioterapia potencializa o seu efeito Transplante de medula sseaASPECTOS CLNICOS

Anemia: palidez, fadiga, cansao, perda de memria

Plaquetopenia: sangramentos

Neutropenia: infeces

ACHADOS LABORATORIAIS Anemia

Pancitopenia 50%

Anemia + Trombocitopenia 25%

Anemia + Neutropenia 10%

MO normo / hipercelular / hipocelular

DIAGNSTICOS

Tem base em dados do hemograma, da citologia e histologia de MO, e, se possvel, a demonstrao do carater clonal (por citogentica ou por alteraes moleculares)

HEMOGRAMA

Srie Vermelha

Anemia micro, normo ou macroctica

Nmero de reticulcitos normal ou diminudo

Anisocitose e poiquilocitose

Srie branca

Leucopenia

Neutropenia

Blastos, monocitose

Hiposegmentao neutrfilos (pseudo Pelger-Hut no segmentou totalmente) Alguns casos, podem ocorrer bastonetes de Auer (o que indica transformao em leucemia aguda) Hipogranulao neutroflica Essas alteraes morfolgicas pode vir acompanhadas por defeitos na fagocitose, quimiotaxia ou de atividade bactericida, conferindo uma diminuio da resistncia as infeces bacterianas. Srie plaquetria

Plaquetopenia ou plaquetose Alguns casos, pode ocorrer aumento de plaquetas (como na sndrome 5q- (trombocitose)MEDULA SSEA

Anormalidades morfolgicas

ATIPIAS ERITROBLASTOS

SIDEROBLASTOS EM ANEL (ou compostos ferruginosos em mais de um tero do permetro nuclear), MEGALOBLASTOS, ASSINCRONIA DE MATURAO NCLEO CITOPLASMTICA, FRAGMENTAO NUCLEAR

ATIPIAS GRANULCITOS

HIPOGRANULAO, BASTONETES GIGANTES, NEUTRFILOS HIPERSEGMENTADOS OU COM ANOMALIA DE PSEUDO PELGER-HET

ATIPIAS MEGACARICITOS

MICROMEGACARICITOSBipsia de Medula ssea Histologia

Hipercelularidade global e das sries eritroblstica, granuloctica e megacarioblstica;

Hipocelularidade em 20% dos casos de SMD primria, sendo mais frequente nas SMD secundrias (Mielodisplasias Hipocelulares);

Focos de blastos;

Fibrose reticulnica: 15% dos casos. MOLECULAR

Anormalidades Cromossmicas Cerca de 50% casos

Importncia prognstica

del(5q), del(20q), monossomia Y (FAVORVEL

Mon. 7, del(7q), caritipos complexos,17q-( DESFAVORVEL

Demais anormalidades

( INTERMEDIRIO

5q-

Maioria so mulheres idosas

Baixa tendncia para transformao leucmica (passa para um diagnstico favorvel)

MO apresentando megacaricitos hipolobulares

Prognstico Favorvel

7q-

Detectadas em pacientes que sofreram quimioterapia

Defeito na quimiotaxia dos neutrfilos e moncitos

Prognstico Desfavorvel

11q-

Maioria apresentam sideroblastos em anel

Maioria apresentam +1 anormalidades cromossmicasDOENCAS A SEREM EXCLUIDAS DIANTE DA HIPOTESE INICIAL DE SMD As SMD apresentam as citopenias perifricas com M.O. celular com algumas atipias com carter clonal. TODAS SE PODEM ENCONTRAR CITOPENIAS REFRATRIAS E MO COM ATIPIAS SEM ALTERAO CLONAL: ANEMIA CARENCIAL: FERROPRIVA, MEGALOBLSTICA (ASSOCIADA OU NO AO ALCOOL); MEDICAMENTOS OU AGENTES MIELOTXICOS;

INSUFICINCIA HEPTICA, RENAL, HIPOTIREOIDISMO;

INFECO VIRAL (ESPECIALMENTE HIV);

DOENAS AUTO IMUNES (ESPECIALMENTE LES);

SNDROME PARANEOPLSICA

DIAGNSTICO DIFERENCIAL PANCITOPENIA; MO HIPOCELULAR. Mielodisplasia Hipocelular ( distribuio heterognea da hemopoese; presena de megacaricitos atpicos; focos de granulopoese. X

Anemia Aplsica ( distribuio homognea do tecido adiposo ausncia de megacaricitos.

SMD HIPERFIBRTICA ( Ausncia De Hepatosplenomegalia;/Micromegacaricitos;/ Ausncia de Rearranjos das Trabculas sseas;/ Alips(precursores imaturos com localizao atpica);/ Agregados Linfides. X

MIELOFIBROSE PRIMRIA( FIBRAS DE RETICULINA EM 50% SMD;/ FIBROSE COLAGNICA 15-20% SMD (AREB / SMD 20);

CITOPENIAS MAIS INTENSAS; SOBREVIDA MAIS CURTA. Mielofibrose primria: no se observa micromegacaricitos, ausncia dos nichos de proliferao, no se observa agregados linfides (ndulos de contendo linfcitos T e B)CLASSIFICAOFAB

O que mudou de FAB para OMS Blastos % entre SMD e LMA (30% ( 20%); eliminando o tipo AREB-t Maior importncia para as atipias;

LMMC vai para um novo grupo (SMP / SMD);

Criou-se a categoria Citopenias refratrias com displasia multilinear -CRDM (SMD no classificada);

Com o critrio de displasia >10% em 2 ou 3 linhagens;

Individualizao da Sndrome 5q-.A classificao da OMS bem mais clara com relao s penias

LMMC: tem carter proliferativo, mas tambm displsico

ASPECTOS CITOGENTICOS E MOLECULARESTratamento a ser utilizado a depender do prognstico

Quanto maior o nmero de blastos pior prognstico

FATORES PROGNSTICOSSOBREVIDA E TRANFSFORMAO LEUCMICA

Estratgia teraputica Co-morbidades Insuficincia Medular; Atipias; Blastos; Caractersticas Citogenticas Encontro de mitoses do clone neoplsico Influncia das alterao no ciclo celular FISH e a variedade de alterao na SMD. SMD NA INFNCIA

Rara na infncia; SMD primria (Sndrome de Down, S. Kostman, Anemia de Fanconi);

SMD secundria (Ag. Anti-Neoplsicos);

Segundo a FAB a AREB a mais frequente, enquanto a ARSA rara;

Critrios para SMD na infncia:

Citopenias de causas obscuras; Atipias (2 linhagens); Alteraes citogenticas adquiridas; Blastos M.O. > 5%.Prognstico pior na infncia

TRATAMENTO

Tratamento precrio, pois difcil estabelecer se o tratamento ser agressivo ou no.Pior prognstico se o indivduo for resistente quimioterapia. Precrio mesmo aps todo o somatrio de conhecimentos morfolgicos / citogenticos / moleculares;

citarabina / hidroxiuria / vp-16; transfuses / EPO / GM-CFS / amisfostina; Transplante de medula alognico / autlogo ssea indicadoLEUCEMIA MIELIDE CRNICA-LMC uma expanso clonal da cell progenitora hematopotica, traduzindo-se por HIPERPLASIA MIELIDE, LEUCOCITOSE, NEUTROFILIA, BASOFILIA, ESPLENOMEGALIA.

Obs: PROLIFERAO E DIMINUIO DA APOPTOSE.Cromossomo Filadlfia (Ph) caracterstico desta doena, sendo produto da translocao t(9;22) (q34;p11), resultando da fuso dos genes ABL e BCR.

Esta fuso gera um gene hbrido que produz uma protena com elevada atividade tirosinocinase que parece ter um papel central da patogenia da LMC Discreta predominncia no sexo masculinoRADIAO IONIZANTE ( nico fator de risco conhecido

MANIFESTAES CLNICAS E ACHADOS LABORATORIAIS

FASE CRNICA (3-5 anos)Sintomas:

Esplenomegalia Priapismo Hemorragias discretas Perda de peso Achado laboratorial: Leucocitose 25.000 400.000/ mm3 Predomnio de mielcitos / segmentados Mieloblsto /promielcitos < 10% Anemia normoctica / normocrmica Plaquetas normais / aumentadas Blastos < 10% M.O. ( pode ser encontrada monocitose absoluta DISCRETA FIBROSE MEDULAR

FOSFATASE ALCALINA BAIXA LDH / C. RICO ELEVADOS

FASE ACELERADACaracteriza-se por progressiva resistncia teraputica Curta durao Leucocitose > 100.000/ mm3 No responsiva a hidroxiuria Esplenomegalia Plaqueta < 100.000/ mm3 >10% blastos / promielcitos 20% sp Anormalidades citogenticas CRISE BLSTICA

ESPLENOMEGALIA PLAQUETA < 100.000/ mm3 BLASTOS M.O / S.P. > 20% Mieloblastos: 50% Linfoblastos: 25% Clulas bifenotpicas ou indiferenciadas: 25%

3-6 MESES DE SOBREVIDA A crise blstica como manifestao inicial da LMC INCOMUM e deve-se procurar diferenci-la das leucemias mielides e linfides agudas, pois as estratgias teraputicas so diferentes para cada uma delas.Alguns pacientes, quando tratados, podem reverter este quadro para a fase crnica da doena, porm esta nova fase crnica de curta durao. A expectativa de vida de 3-6 meses aps o incio da crise blstica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

No oferece dificuldades, pois achados de: Leucocitose neutroflica caracterstica, associada a basofilia e inexistncia de doena infecciosa ou evidncia de neoplasia sistmica, praticamente definem o diagnstico.

Identificao do cromossomo Ph ou a identificao da translocao t(9;22) ( concretiza o diagnstico

Trombocitemia hemorrgica ( a t(9;22) pode ser encontrada na minoria dos casos que apresentam discreta leucocitose e esplenomegalia.

Leucemia Mielomonoctica Crnica (LMMC):

Monocitose > 1000/mm3 1500/mm3 30000/mm3; CAUSA DE MORTE

Infeco Transformao leucmica Insuficincia cardaca / heptica / hipertenso portal SangramentosAnormalidade do Caritipo

60% dos pacientes

del(13q)

del(20q)

trissomias dos cromossomos 8 e 9

del(7q)

del(5q) TRATAMENTOCONTROLE DA PROLIFERAO CELULAR HIDROXIURIA

BUSSULFANO INF-ALFA

REDUO DA ESPLENOMEGALIA / AUMENTO PLT / RED. TRANSFUSES TALIDOMIDA EM BAIXAS DOSES / PREDNISONA ESPLENECTOMIACURA 70% DOS CASOS TMO TROMBOCITEMIA ESSENCIALDESORDEM HEMATOLGICA CLONAL QUE RESULTA DE TRANSFORMAO DA CLULA-TRONCO.

HETEROGENEIDADE NA TE ( DIFERENTES ABORDAGENS TERAPUTICAS; DIFICULDADE NA DEFINIO MORFOLOGICA E CITOGENTICA;

DIAGNSTICO ESTABELECIDO: 1. ESTADO TROMBOCITMICO NO REATIVO;2. AUSNCIA DE ASSOCIAO COM OUTRAS SMP. PATOGENIAClonalidade

PADRO DE CLONALIDADE: 1. MONOCLONAL PARA GRANULCITOS / PLAQUETAS / HEMCIAS;

2. POLICLONAL. Processo mieloproliferativo clonal: presena de um padro monclonal em granulcitos e policlonal em linfcitos.Precursores hematopoticos

PROLIFERAO: 1. BFU NA AUSNCIA DE EPO (ERITROPOETINA);2. MEGARICITOS NA AUSNCIA DE TPO (TROMBOPOETINA)Estudos molecularesTPO E EPO ( fatores hormonais sintetizados nos rins e no fgado de adultos normais1 - TPO tem uma atividade biolgica muito mais ampla que a EPO, atuando no apenas nos estgios iniciais e tardios da megacariopoese, mas tbm em cells hematopoticas primitivas.

2 TPO tbm sintetizada nas cells do estroma da MO

3 Os nveis plasmticos de TPO dependem da massa de megacaricitos e plaquetas e sua sntese parece ser regulada pelo processo de transcrio

Ao contrrio da Policitemia Vera (PV), a produo de TPO na Trombocitemia essencial NO depende exclusivamente da contagem de plaquetas: os nveis sricos de TPO so determinados pela ligao ao receptor c-Mp1, expresso na superfcie de plaquetas e megacaricitos, levando a internalizao e degradao da TPO.

TROMBOCITOPENIA ( NVEIS NORMAIS OU ELEVADOS DA TPO;

TROMBOCITOSE REATIVOS OU SMP ( NVEIS NORMAIS OU ELEVADOS DA TPO;

Nveis elevados de TPO podem estar relacionados a uma reduo na expresso de c-Mp1 ( fenmeno NO caracterstico da TE, j havendo sido demonstrada em PV, MF e estados reativos.

Mutaes observadas no gene c-Mp1 ou da TPO no foram identificadas na TE.

QUADRO CLNICO

Sintomas:

Assintomticos;

Anormalidades da funo plaquetria: hemorragia trato gastro-intestinal e trombose;

Isquemia cerebral transitria; Enxaqueca; Disfuno Visual.

Exame Fsico:

Hepatomegalia discreta: 15-20% casos;

Esplenomegalia discreta: 50% dos casos.

PLAQUETOCITOSE COM SANGRAMENTO ( DIMINUIO VWF MULTMEROS

PLT > 400000/mm3 ( MAIOR RISCO DE TROMBOSES

DIAGNSTICOA T.E. DEVE SER DIFERENCIADA DAS TROMBOCITOSES REATIVAS AUSNCIA DO CROMOSSOMO Ph.

HEMOGRAMA

Srie Vermelha1. NORMAL.

Srie Branca 1. LEUCOCITOSE DISCRETA COM NEUTROFILIA. Srie Plaquetria 1. PLT > 600000/mm3;2. PLAQUETAS GIGANTES;3. AGREGADOS PLAQUETRIOS. M.O. ASPIRADO

Megacaricitos em nmero aumentado; Mielopoese e Eritropoese normais.M.O. BIPSIA

Fibrose Reticulnica; Megacaricitos gigantes.

Anormalidades do caritipo 5-10% dos pacientes

del (13q)

trissomias cromossomo 8 e 9

del(5q) / (7q)

t(3;3) (q21;q26)

inv(3)(q21q26)DIAGNSTICO DIFERENCIALTrombocitoses reacionais

Anemia ferropriva

Anemias hemolticas

Esplenectomia

TRATAMENTOPREVENO DOS EVENTOS TROMBTICOS E HEMORRGICOS

HIDROXIURIA / ASPIRINA

INF / ANAGRELIDE

POLICITEMIA VERA - PVDesordem hematolgica clonal com proliferao GRANULOCTICA, MEGACARIOCTICA e ERITROCITRIO Manifestao mais proeminente o aumento da massa eritrocitria com elevao persistente do hematcritoCARACTERSTICA: PROLIFERAO ERITRIDE NA AUSNCIA DE ERITROPOETINA.

EVOLUO: MIELOFIBROSE; MIELODISPLASIA; LEUCEMIAS AGUDAS.

EPIDEMIOLOGIA: INCIDNCIA: 0,5-1,0 CASOS/100.000 HABITANTES/ANO (EUA)

IDADE MDIA: 60 ANOS

MASCULINO / FEMININO: 1-2 / 1

SOBREVIVNCIA MDIA: 10 ANOS

ALTERAES DO CARITIPO 25% dos pacientes ao diagnstico

trissomias dos cromossomos 8 e 9

del (20q)

85% dos pacientes com transformao para leucemia aguda

del (5q)

monossomia do cromossomo 7

MANIFESTAES CLNICAS

Sintomas

Hiperviscosidade: sensao de calor em extremidades, cefalia;

Perda de peso;

Aumento da concentrao srica de histamina: prurido generalizado;

Outros: sangramento cutneo mucoso e trombose;

Infarto do miocrdio, AVC, Tromboses hepticas. Exame Fsico

Pletora

Hepatomegalia discreta: 50% casos

Esplenomegalia discreta ou moderada: 70% casos

FASES DA DOENA Proliferativa:

Aumento de eritrcitos.

Falncia da MO:

Fibrose medular;

Pancitopenia;

Hematopoese extra medular.

Transformao para leucemia aguda: 10% casos.

ASPECTOS LABORATORIAISFASE PROLIFERATIVA

Srie Vermelha: Eritrcitos, hemoglobina e hematcrito: aumentados;

Reticulcitos: normal ou reticulocitose;

Saturao de O2 aumentada.

Srie Branca: Leucocitose discreta, neutrofilia e basofilia;

Ocasionais metamielcitos e mielcitos.

Srie Plaquetria: Plaquetose moderada ou acentuada.

AUMENTO DA FOSFATASE ALCALINA DOS NEUTRFILOS EM POLICITEMIA VERA FALNCIA MEDULAR Pancitopenia

Dacricitos e eritroblastos

MIELOGRAMA Fase Proliferativa MO hipercelular s custas da hipercelularidade das sries eritroblstica, granuloctica e megacarioblstica, sem anormalidades morfolgicas ou apenas com megacaricitos gigantes

Fase Falncia Medular Puno sca

BIPSIA M.O.

Fase Proliferativa Hipercelularidade trilinear

Distribuio difusa ou agrupada de megacaricitos pleomrficos

Fibrose reticulnica: 30% casos

Fase Falncia Medular Hipocelularidade das sries eritroblstica e granuloctica

Agrupamentos de megacaricitos

Fibrose reticulnica e colgena

CRITRIOS PARA DIAGNSTICO DA PV

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Policitemia secundria determinada pelo aumento da eritropoetina srica:

Hipxia;

Cistos ou tumores renais e cerebrais.

TRATAMENTO

Sangria principal arma teraputica no manuseio da PV

Todos os pacientes devem iniciar o tratamento com sangrias teraputicas com o objetivo de manter o hematcrito menor que 45%

Hidroxiuria

Fsforo radioativo e agentes alquilantes

IFN-

AnagrelideOBS: Para pacientes com alto risco trombtico ou que desenvolvam plaquetose ou esplenomegalia progressiva deve-se indicar um agente mielossupressorLEUCEMIA LINFIDE CRNICA-LLCConstituem um grupo heterogneo de neoplasias formado por pelo menos 12 diferentes doenas, que tm em comum a origem a partir de clulas linfides maduras (perifricas), que alm de infiltrarem rgos linfides como gnglios linfticos e bao, tambm esto presentes na MO e SP.LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA-B (LLC-B) Linfoproliferao crnica mais frequente

Predominncia sexo masculino 2:1 Hiperplasia monoclonal linfcitos b

Fatores genticos agentes qumicos 60 dcada de vida

1-5 casos / 100.000 hab./ ano LLC-B deriva de uma populao de cells B CD5+ localizada na zona do manto dos folculos linfides e tbm encontradas em quantidades mnimas no Sangue Perifrico de pessoas normais.

Maioria das cells encontra-se na fase G0 do ciclo celular( o aumento da massa dos linfcitos no organismo resulta do ACMULO destas clulas e NO da sua rpida proliferao

Os linfcitos da LLC possuem uma sobrevida longa, e em alguns casos esta longevidade seria determinada pela inibio da apoptose.QUADRO CLNICO ASSINTOMTICA na maioria dos pacientes

Linfoadenopatia generalizada

Perda de peso

Cansao

Hepatomegalia

Sintomas e sinais de ANEMIA pode estar presentes raramente intensos

Infeces bacterianas frequentes ( pneumonias

Evoluo da doena ( Sndrome de Richter : caracterizada pelo aparecimento de um linfoma difuso de grandes cells, podendo estar associada a febre, emagrecimento, sudorese, aumento da linfoadenopatia, anemia, trombocitemia, e gamapotia monoclonalDIAGNSTICOBaseado na imunofenotipagem

Citogentica

DELEO 13q14 (50-60%) + 12 (16-30%) DELEO 11 q22-23 (20%) pssimo prognstico DELEO 1q23 (18%) DELEO 17p (10-15%) - pssimo prognsticoExpresso do CD38 e ZAP 70+: pssimo prognstico, fator de risco aumentado

A expresso do ZAP est associada ao aumento da proliferao

PROVA: Leucocitose associado ao pior prognstico!!QUADRO LABORATORIAL LINFOCITOSE ELEVADA RELAO N/C CROMATINA CONDENSADA 30% LINF. MAD. 20% PACIENTES COM ANEMIA OU PLAQUETOPENIA

COOMBS DIRETO + 35% DOS CASOS HIPOGAMAGLOBULINEMIA 60% DOS CASOS Os linfcitos possuem uma fragilidade de membrana aparecendo manchas de Grumpet na lmina da leucemia linfide crnicaOs nuclolos dos pro-linfcitos so bem delimitados

LLC dividida em 3 diferentes subgrupos: Tipica ou clssica: maiorias das cells linfides pequena e madura, de linfcitos atpicos ou prolinfciticos

LLC com transformao prolinfcitica apresenta 11-55% de prolinfcitos no sangue

Mista: proporo varivel de cells linfides atpicas, mas os prolinfcitos constituem MENOS de 10% do total

ESTADIAMENTO

TRATAMENTOAUSNCIA DE TERPIA CURATIVA, SENDO AS INDICAES TERAPUTICAS DEPENDENTES DA EVOLUO DA DOENA FLUDARABINA CLORAMBUCIL MABTHERA CAMPATH-1H RADIOTERAPIA Alguns estudos mostram que pacientes em estgios I s vezes quando tratados pioram o quadroLEUCEMIA DE CLULAS PILOSAS (TRICOLEUCEMIA) UMA DOENA LINFOPROLIFERATIVA CRNICA RARA CLONAL DE CLULAS B Linfoproliferao crnica 2-4%

Pancitopenia

Predominncia sexo masculino 5:1

Esplenomegalia/hepatomegalia/rara linfadenomegalia Assintomticos

60 dcada de vida DIAGNSTICO

CLULA TPICA NO S.P. / M.O.

INFILTRADO MEDULAR DE CLULAS TPICAS / FIBROSE DE RETICULINA

CITOGENTICA

+ 5 TRISSOMIA ANORMALIDADES CROMOSSOMOS 5 / 12 ANORMALIDADES 1q42QUADRO LABORATORIAL

Ncleo excntrico 5000/mm3 cl. Leucmicas Ausncia de nuclolo SP: anemia (macrocitose), neutropenia, monocitopenia e plaquetopenia Pancitopenia Mdia relao ncleo/citoplasma Projees citoplasmticas finas semelhantes a fios de cabeloOBS: Estes achados morfolgicos muitas vezes no permitem o diagnstico diferencial com o linfoma esplnico de clulas vilosas, sendo necessrio o estudo imunofenotpico.

OBS2: Reao citoqumica para a fosfatase cida tartarato-resistente (FATR) positiva nas clulas leucmicas, mas o achado NO especfico de HCL (leucemia de cell pilosas).TRATAMENTO ANLOGOS DAS PURINAS: desoxicoformicina (dCF), clorodesoxiadenosina (CdA) e fludarabina. ESPLENECTOMIA recupera o quadro de anemia; retira hemcias, plaquetas TRICOLEUCEMIA FORMA VARIANTE (HCL-VARIANTE)

Lecucocitose Clulas linfides grandes Mdia relao N/C Nuclolo evidente Resposta desfavorvel aos anlogos das purinas CD11C+/- ; CD25- ; CICLINA D1- ; CD103- LEUCEMIA PROLINFOCTICA B (LPL-B)

Condio mrbida de evoluo crnica caracterizada pela proliferao clonal de linfcitos.O dado mais comum entre a LPL-B e LPL-T representado pela presena de cells linfides no sangue perifrico, mdula ssea, linfonodos, bao caracterizados morfologicamente como PROLINFCITOS. Linfoproliferao crnica 8-10% Esplenomegalia

Sem / mnima linfadenomegalia

Predominncia sexo masculino 4:1 80% Linf B maduros

Fadiga/perda de peso / fraqueza

CITOGENTICA

14q + t(11;14) (q13;q32) (20%) DEL 13q14 DEL 11q23 MUT. GENE p53QUADRO LABORATORIAL

LEUCOCITOSE >100000/mm3 mau prognstico 55% DE PROLINFCITOS LINFCITOS GRANDES MDIA RELAO N/C ANEMIA NORMOCTICA/NORMOCRMICA mau prognstico HIPOGAMAGLOBULINEMIA TROMBOCITOPENIATRATAMENTO

CICLOFOSFAMIDA/DESOXIRRUBICINA/VINCRISTINA/PREDNISONA ANLOGOS DAS PURINAS ESPLENECTOMIALEUCEMIA PROLINFOCTICA T (LPL-T) 60 DCADA DE VIDA

LINFADENOMEGALIA LESES CUTNEAS

ESPLENOMEGALIACITOGENTICA INV14 (q11;q32)QUADRO LABORATORIAL LEUCO >100000/mm3 ELEVADA RELAO N/C NCLEO OCASIONALMENTE IRREGULAR CITOPLASMA INTENSAMENTE BASOFLICO ESTEARASE INESPECFICA + ANEMIA 40% PLAQUETOPENIA 51% PROLINFCITOS >55% TAMANHO MDIOTRATAMENTO

AGENTES ALQUILANTES PENTOSTATINA RADIOTERAPIALEUCEMIA DE LINFCITO GRANDE GRANULAR T (LGL-T)

Linfadenomegalia rara Hepatoesplenomegalia

50 dcada de vida

QUADRO LABORATORIAL

SOBREVIDA 10 ANOS BAIXA RELAO N/C CITOPLASMA ABUNDANTE COM GRNULOS ANEMIA 50% NEUTROPENIA (85%) PLAQUETOPENIA 20% LINFOCITOSE 2000-20000/mm3DIAGNSTICO

FATOR REUMATIDE + ANTI-NCLEO+ HIPER/HIPOGAMAGLOBULINEMIALEUCEMIA DE CLULAS NK

LINFADENOMEGALIA RARA 50 DCADA DE VIDA

HEPATOESPLENOMEGALIA

DOENA AGRESSIVA BAIXA RELAO N/C CITOPLASMA ABUNDANTE COM GRNULOS LINFOCITOSE EXCLUSO DE LINFOCITOSES REACIONAISMIELOMA MLTIPLO OU MIELOMATOSE - MMDOENA MALIGNA DE EXPANSO DE UM CLONE NICO DE PLASMCITOS PRODUZINDO NA MAIORIA DAS VEZES IMUNOGLOBULINA MONOCLONAL > 10% PLASMCITOS M.O. Paciente 60 anos com quadro de depresso apresentou creatinina de 15 mg/dl aps exames rotineiros; Homem 60 anos apresentando dor lombar aps partida defutebol, exame radiolgico constatando destruio de uma vrtebra; Homem 65 anos apresenta fadiga e repetidos episdios de sangramentos oronasaisETIOLOGIA (desconhecida) Exposio ao benzeno / inseticidas; Radiao; Fatores genticos; HSV 8 herpes-vrus associado ao sarcoma de kaposi ou herpes-vrus tipo 8 nas cells dendrticas da mo de pacientes com distrbios dos plasmcitos ALTERAES NO CROMOSSOMO 11 / 14 QUE PODE OCORRER NA: Clula tronco pluripotente Clula me linfide (linfoblasto) Linfoblasto tipo B Pr-linfcito tipo B Prognstico adverso

DEL 13q DEL 17q TRANSLOCAES NO CROMOSSOMO 11 Provveis causas

Alterao em um dos 50 genes que regulam a sntese da poro varivel (v) da cadeia pesada (H), localizados no brao longo do cromossomo 14: gene VH.Consequncias do gene VH no MM Alto grau de mutaes; Alteraes no processo de apoptose das clulas mielomatosas (alto grau de sobrevivncia); No h diversidade clonal - somente o clone anormal se sobressae. Consequncias MM O alto grau de mutaes espalham o tumor para as medulas dos ossos ematopoiticos, da a origem do nome: mieloma mltiplo. Atv. Osteoclastos Ambiente ideal para o clone neoplsico As alteraes no processo de apoptose (diminuio) das clulas mielomatosas causam a super- populao de plasmcitos na medula ssea. No h diversidade clonal; No mieloma mltiplo as clulas plasmticas anormais produzem apenas um tipo de imunoglobulinas (alterao monoclonal).ALTERAES MORGOLGICAS E FUNCIONAIS

Plasmcitos Flamejantes Vacolos citoplasmticos Multinucleao nos Plasmcitos Plasmcitos GigantesALTERAES CLNICAS Doenas sseas - dores, leses lticas, osteoporoses, quebraduras espontneas. Hipercalcemia - a perda de clcio dos ossos (osteoporoses) eleva o seu nvel plasmtico (ou srico). Insuficincia renal - se deve aos depsitos de protena de bence-jones e ou hipercalcemia. pode causar elevao da uria plasmtica (> 10 mmol/l). Amiloidose - se deve deposio em vrios tecidos de protena anormal associada a um carboidrato (amilide). Hiperviscosidade - se deve presena de IgM, principalmente tambm pode ocorrer no MM por IgA e IgG causa alteraes hemostticas, neurolgicas, cardacas e oculares Insuficincia medular - a substituio do tecido hematopoitico por clulas mielomatosas causa: ANEMIA - normoctica e normocrmica de grau varivel ( formao de roleaux. NEUTROPENIA;

TROMBOCITOPENIA.

Coagulopatias Perdas imunolgicasASPECTOS LABORATORIAIS

Plaquetopenia; Hemossedimentao elevada (os grumos so mais pesados); Clcio srico aumentado em 45% dos pacientes; Uria e creatinina aumentadas em 20% dos pacientes; Proteinria de bence-jones em alguns casos.ANLISES ESPECFICAS - ELETROFORESE DE PROTENAS SRICAS Elevao gradativa da frao gama globulina, caracterizando o pico monoclonal.ANLISES ESPECFICAS MEDULA SSEA

ELEVAO GRADATIVA DA FRAO GAMA GLOBULINA, CARACTERIZANDO O PICO MONOCLONAL. Corpos de Russel ou clulas de Mott na medula ssea Eritrofagocitose por plasmcito Vacolos proticos/plasmcito binucleado/ mitose l. eritride