HEMOSTASIA E DISTRBIOS DA COAGULA‡ƒO .HEMOSTASIA E DISTRBIOS DA COAGULA‡ƒO Daniel Cagnolati1

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HEMOSTASIA E DISTRBIOS DA COAGULAO

Daniel Cagnolati1

Ajith Kumar Sankarankutty1

Joo Plnio Souza Rocha2

Andr Beer2

Orlando Castro e Silva1

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto -USP- Ribeiro Preto-SP

2 Faculdade de Medicina da USP

A hemostasia pode ser definida como uma srie complexa de fenmenos

biolgicos que ocorre em imediata resposta leso de um vaso sanguneo com

objetivo de deter a hemorragia. O mecanismo hemosttico inclui trs processos:

hemostasia primria, coagulao (hemostasia secundria) e fibrinlise. Esses

processos tm em conjunto a finalidade de manter a fluidez necessria do sangue,

sem haver extravasamento pelos vasos ou obstruo do fluxo pela presena de

trombos.

HEMOSTASIA PRIMRIA

o processo inicial da coagulao desencadeado pela leso vascular.

Imediatamente, mecanismos locais produzem vasoconstrio, alterao da

permeabilidade vascular com produo de edema, vasodilatao dos vasos

tributrios da regio em que ocorreu a leso e adeso das plaquetas. Assim, a

vasoconstrio diminui o fluxo de sangue no stio de sangramento, tornando

preferencial o fluxo pelos ramos colaterais dilatados. Simultaneamente, a formao

de edema intersticial diminui o gradiente de presso entre o interior do vaso lesado e

a regio adjacente, produzindo um tamponamento natural e auxiliando a

hemostasia.

Em condies normais, os vasos sanguneos devem constituir um sistema

tubular no trombognico capaz de desencadear, por mecanismos locais, os

processos que iniciem a coagulao e que, aps a recuperao da leso anatmica,

possam remover o cogulo e restabelecer a circulao local (fibrinlise).

O endotlio de singular importncia no controle de vrios aspectos da

hemostasia posto que, alm da capacidade de secretar substncias tais como a

prostaciclina (PGI2) um potente vasodilatador com atividade antiagregante

plaquetria , responsvel pelas caractersticas no trombognicas da superfcie

interna dos vasos sanguneos. De outra forma, tanto a leso anatmica quanto os

distrbios funcionais do endotlio aumentam o risco de ocorrncia de tromboses,

com freqncia varivel, em qualquer segmento da rede vascular.

A remoo do endotlio, por qualquer mecanismo, expe o sangue ao

contato com o colgeno da regio subendotelial, o que por si s promove a adeso

das plaquetas na presena do fator vonWillebrand (VIII:vWF). Quando isto ocorre, as

plaquetas tornam-se ativadas e liberam o contedo dos grnulos citoplasmticos.

Entre outras substncias, estes grnulos contm adenosina-difosfato (ADP),

serotonina e tromboxane A2 (TXA2). O ADP responsvel pela ativao de outras

plaquetas e pela modificao da sua forma, que passa de discide para esfrica

com aparecimento de pseudpodes (Tabela 1). Estas plaquetas ativadas vo se

agregar umas s outras formando um tampo que fornecer a superfcie adequada

ao processo de coagulao do sangue, produzindo um cogulo resistente. Neste

estgio, as plaquetas exteriorizam uma lipoprotena denominada fator plaquetrio 3

(PF3), que desempenha papel de superfcie fosfolipdica (superfcie ativadora) que

participa de inmeras reaes da cascata de coagulao1.

Tabela 1

Fatores Plasmticos Envolvidos o Processo de Coagulao

Valores Normais

Fator Nome Meia-Vida Sntese Tradicional Unidades SI

I Fibrinognio 3,7 d Fgado 0,15-0,4g/dl 4-10mol/L

II Protrombina 28 d Fgado 60-140% 0,6-

1,4mol/L

III Fator tissular

IV Clcio 8,5-10,5mg/dl 2,1-

2,6mol/L

V Proacelerina 15-24 h Fgado 60-140% Ctl 0,6-

1,4mol/L

VII Proconvertina 1,5-6 h Fgado 70-130% 0,7-

1,3mol/L

VIII Glob. anti-hemoflica 20-40 h SRE 50-200% 0,5-2mol/L

IX Fator Christmas 20-24 h Fgado 60-140% Ctl 0,6-

1,4mol/L

X Fator Stewart-Power 32-48 h Fgado 60-130% Ctl 0,6-

1,4mol/L

XI Tromboplastina 40-84 h Fgado 60-140% Ctl 0,6-

1,4mol/L

XII Fator Hageman 48-52 h Fgado 60-140% Ctl 0,6-

1,4mol/L

XIII Estabilizador fibrina 5-12 h Fgado 60-140% Ctl 0,6-

1,4mol/L

COAGULAO

A coagulao sangunea consiste na converso de uma protena solvel do

plasma, o fibrinognio, em um polmero insolvel, a fibrina, por ao de uma enzima

denominada trombina. A fibrina forma uma rede de fibras elsticas que consolida o

tampo plaquetrio e o transforma em tampo hemosttico. A coagulao uma

srie de reaes qumicas entre varias protenas que convertem pr-enzimas

(zimgenos) em enzimas (proteases). Essas pr-enzimas e enzimas so

denominadas fatores de coagulao. A ativao destes fatores provavelmente

iniciada pelo endotlio ativado e finalizado na superfcie das plaquetas ativadas e

tem como produto essencial a formao de trombina que promover modificaes

na molcula de fibrinognio liberando monmeros de fibrina na circulao. Estes

ltimos vo unindo suas terminaes e formando um polmero solvel (fibrina S)

que, sob a ao do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e ons clcio, produz

o alicerce de fibras que mantm estvel o agregado de plaquetas previamente

formado.

A clssica cascata da coagulao foi introduzida em 1964 2, 3. Neste modelo

a ativao de cada fator da coagulao leva a ativao de outro fator at a eventual

formao da trombina. Esses fatores so numerados de I ao XIII, com seus

respectivos sinnimos. O nmero correspondente para cada fator foi designado

considerando a ordem de sua descoberta e no do ponto de interao com a

cascata. O fator VI, que foi utilizado para designar um produto intermedirio na

formao da tromboplastina, no possui mais qualquer designao, i., no existe. O

fator III a tromboplastina tecidual, chamada atualmente de fator tecidual ou tissular

(TF). O fator IV utilizado para designar o clcio inico (Ca++), que deve ser

mantido na concentrao srica acima de 0,9 mM/L para a otimizao da formao

do cogulo 4.

O modelo da cascata dividiu a seqncia da coagulao em duas vias: a via

intrnseca na qual todos os componentes esto presentes no sangue e na via

extrnseca na qual necessria a presena da protena da membrana celular

subendotelial, o fator tecidual (TF) 5.

Os eventos comuns da coagulao (via final comum), quer sejam iniciados

pela via extrnseca ou intrnseca, so a ativao do fator X(Xa), a converso de

trombina a partir da protrombina pela ao do fator Xa, formao de fibrina

estimulada pela trombina e estabilizao da fibrina pelo fator XIIIa.

A coagulao, pela via intrnseca, desencadeada quando o fator XII e

ativado pelo contato com alguma superfcie carregada negativamente (por exemplo,

colgeno ou endotoxina). Alm do fator XII, esto envolvidos neste processo o fator

XI, a pr-calicrena e o cininognio de alto peso molecular (HMWK = high molecular

weight kinogen). Tanto o fator XI quanto a pr-calicrena necessitam da HMWK para

efetuar a adsoro superfcie em que est ligado o fator XIIa. Da interao destes

elementos ativado o fator XI, que transforma o fator IX em IXa. O fator IXa e o fator

VIIa associam-se superfcie de fosfolipdio atravs de uma "ponte" de clcio

estimulando a converso de fator X para Xa (Figura 1).

Figura 1 Modelo da cascata de coagulao antigo. A via intrnseca no tem papel

fisiolgico na hemostasia. Linhas slidas representam vias de ativao; linhas

interrompidas so efeitos inibitrios dos anticoagulantes. Ca, clcio; PL: fosfolipdeo;

a, ativado 5.

De modo mais simples, na via extrnseca, a coagulao desencadeada

quando os tecidos lesados liberam o fator tecidual (tromboplastina tecidual), que

forma um complexo com o fator VII, mediado por ons clcio. Este complexo age

sobre o fator X estimulando sua converso em Xa. A partir deste ponto, as duas vias

encontram um caminho comum em que ocorre a converso de protrombina em

trombina que, por sua vez, estimula a transformao de fibrinognio em fibrina.

O sistema de coagulao por muito tempo foi considerado constitudo

apenas por fatores de coagulao e plaquetas. Atualmente, considera-se um

sistema multifacetado, extremamente balanceado, no qual participam componentes

celulares e moleculares. O modelo da cascata da coagulao foi um grande avano

para compreender a formao do cogulo in vitro e para monitorizao laboratorial,

porm varias falhas ocorreram em observaes clinicas in vivo. Um exemplo que

embora deficincias de cininognio de alto peso molecular, pr-calicrena e fator XII

prolongam o tempo tromboplastina parcial, eles no causam alteraes significativas

no sangramento. Assim como esta, outras alteraes da coagulao no

conseguiam ser explicadas com o modelo da cascata. Pesquisadores de coagulao

concluram que a via intrnseca no tem papel fisiolgico verdadeiro na hemostasia

6. O complexo formado pelo fator tecidual e fator VII (TF/FVII) iniciador da via

extrnseca pode tambm ativar o fator IX da via intrnseca. Outra importante

descoberta foi que a trombina ativadora fisiolgica do fator XI, pulando as

reaes iniciais induzidas pelo contato. Estes achados levam a concluso que a

ativao do complexo TF/FVII o maior evento desencadeador da hemosta