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HERANÇA
COMPLEXA
Genética Humana - 2005Renata Rocha F. GonçalvesAD2009
> 1400 genes > 1200 traços mendelianos
Page et al (2003) Am J Human Genet
GENÉTICA MENDELIANA
Introdução à
Herança Complexa
>1300 estudos financiados
>170 genes investigados
~50 polimorfismos causais
16% a 30% de achados replicados consistentemente
HERANÇA COMPLEXA
Introdução àHerança Complexa
1. Interações- gene/gene- gene/ambiente
Por que é tão difícil encontrar genes causais para doenças complexas?
3. Quem são os casos e quem são os controles?
2. Alelos talvez necessários, mas não suficientes
Comings (1998) Alcohol
ALCOOLISMO
• Droga de abuso mais freqüente na sociedade;
• Impacto na saúde e na economia (U$1 bilhão/ano – perda em produtividade);
• Efeitos a longo-prazo (morte prematura + doenças crônicas + síndrome do álcool-fetal);
• Interações etanol-outras drogas;
ÁLCOOL
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Gigliotti & Bessa (2004) Rev Bras Psiquiatr
Risco para doenças associadas ao álcool: >14 unidades para mulheres, > 21 para homens por semana
Bebidas Concentração de álcool / gramas de álcool Unidades de álcool
1 lata de cerveja - 350 ml 5% = 17 gramas de álcool 1,5
1 dose de aguardente - 50 ml 50% = 25 gramas de álcool 2,5
1 copo de chope - 200 ml 5% = 10 gramas de álcool 1
1 copo de vinho - 90 ml 12% = 10 gramas de álcool 1
1 garrafa de vinho - 750 ml 12% = 80 gramas de álcool 81 dose de destilados (uísque, pinga, vodca etc.) - 50 ml
40%-50% = 20g - 25g de álcool 2-2,5
1 garrafa de destilados - 750 ml 40% - 50%+300g-370 gramas de álcool 30-37
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
7 Critérios para Dependência de Substância (DSM-IV)
Um padrão mal-adaptativo de uso de substância, levando a prejuízo ou sofrimento clinicamente significativo, manifestado por três (ou mais) dos seguintes critérios, ocorrendo a qualquer momento no mesmo período de 12 meses:
(1) tolerância (2) abstinência(3) a substância é freqüentemente consumida em maiores quantidades ou por um período mais longo do que o pretendido (4) existe um desejo persistente ou esforços mal-sucedidos no sentido de reduzir ou controlar o uso da substância (5) muito tempo é gasto em atividades necessárias para a obtenção da substância, na utilização da substância ou na recuperação de seus efeitos (6) importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas são abandonadas ou reduzidas em virtude do uso da substância (7) o uso da substância continua, apesar da consciência de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que tende a ser causado ou exacerbado pela substância
- agregação familiar
Evidências iniciais
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Prescott (2003) Alcohol Res Health
• Risco 3-5x maior para parentes em 1º grau
Evidências iniciais
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
- gêmeos (CMZ> CDZ)
HERDABILIDADE
G
G + Ah2 =
CMZ - CDZ
1-CDZ
h2 =
“Proporção da variância total determinada por fatores genéticos”
• h2 alcoolismo = 40% a 60%• diferença na herdabilidade entre homens e mulheres
Evidências iniciais
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
- adoções
Prescott (2003) Alcohol Res Health
ALCOOLISMO• Família biológica (+)risco 1,5 - 3,6x maior
• Diferença H x M
O que exatamente é herdado?
• comorbidades• drogadição
Dependência sem especificidade de substância
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
opiáceos, anfetamina, cocaína, nicotina
Gorwood et al. (2001) Pathol Biol
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Nestler (2000) Nature
estrutura
expressão
Existem similaridades entre as ações das substâncias de abuso?
• Capacidade de estimular atividade dopaminérgica em circuitos mesolímbicos.
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Base neurobiológica• Olds e Milner
(1950)auto-estimulação reforço e recompensa
Estudos de Ligação
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Famílias com grande densidade da doença
1 2
1 3
1 4
1 12 3 3 3
3 4
4 4 1 3 1 3 1 3
3 41 4
2 3
1 3
Paramétrico: cosegregação de marcadores e traços em famílias
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Estudos de Ligação
2 2
1 3
1 33 4
3 3 3 4 3 4
1 3 3 4
1 1 1 1
1 2 1 4
2 3 2 3
3 4
Muitas famílias pequenas com pares de irmãos
Não-paramétrico: excesso de alelos compartilhados entre pares de irmãos
Esperado sem ligação
Compart: 0 1 2 Probab. : 1/4 1/2 1/4
Estudos de Associação
Direta (gene candidato) :
Indireta (desequilíbrio de ligação):
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Estudos de Associação
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
• Não associação com SNP1• Há indicação de associação com SNP2
Abril, 1990 – Blum et al.
Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism
Associação significativa (p<0.003) entre o alelo A1 do gene para o receptor D2 de dopamina (DRD2) e alcoolismo.
70 amostras de tecido cerebral
- 22 alcoolistas caucasianos
- 64% alelo A1 (17% controles)
- estímulo à pesquisa alcoolismo e outros transtornos do comportamento
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Blum et al. (1990) JAMA
Genes candidatos
Dezembro, 1990 - Bolos et al.
Population and Pedigree Studies Reveal a Lack of Association Between the Dopamine D2 Receptor Gene and Alcoholism.
• 40 alcoolistas caucasianos em atendimento ambulatorial
• 38% alelo A1 x 30% em 127 controles (p=0.369)
• 2 famílias de alcoolistas analisadas, sem evidência de ligação.
Outubro, 1991 - Comings
The Dopamine D2 Receptor Locus as a Modifying Gene in Neuropsychiatric Disorders
• Presença do alelo A1 em 43.4% de 104 alcoolistas com e sem outras drogadições vs. 22.2% em 108 controles (p=0.0017).
• Aumento significativo da prevalência do alelo A1 (45% a 55%) em um conjunto de comportamentos impulsivos, incluindo TDAH, síndrome de Tourette e autismo (p<0.0005)
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Bolos et al. (1990) JAMA
No Association Betweenan Allele at the D2 Dopamine Receptor Gene and Alcoholism
Presença do alelo A1 em 43.2% de 44 alcoolistas caucasianos em atendimento ambulatorial vs. 35.3% em 68 controles aleatórios (p=0.40).
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Outubro, 1991 - Gelernter et al.
alcoolistas controles
A1 = 0.20A2 = 0.80
A1 = 0.23A2 = 0.77
- história familiar- personalidade antisocial- idade de início- sintomas de abstinência- consumo recente (gravidade)
Gelernter et al. (1991) JAMA
ProblemasHETEROGENEIDADE DAS AMOSTRAS
- gravidade do alcoolismo- controles- comorbidades
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
FORÇA DA ASSOCIAÇÃO
- percentual da variância explicada pelo gene: 1% - 5%- herdabilidade estimada ~50%: >20 genes
Comings (1998) Alcohol
Enzimas metabolizadorasMetabolismo do álcool como uma das variantes que pode influenciar significativamente os mecanismos de adição.
Maior parte da eliminação do etanol, por oxidação a acetaldeído e acetato, é catalizada através de duas enzimas:
• Álcool desidrogenase (ADH)
• Aldeído desidrogenase (ALDH)
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Seleção positiva de um determinado polimorfismo pode ter agido como fator protetor na prevenção de problemas relacionados ao álcool em certas populações.
As principais enzimas metabolizadoras do álcool apresentam polimorfismos funcionais com variação étnica.
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
taxa de degradação do etanol, gerando metabólitos
tóxicos
ÁLCOOL DESIDROGENASES (ADH)• Família de genes ADH metabolizam etanol, retinol, outros álcoois alifáticos, hidroxiesteróides
• Proteína humana ADH é dimérica; pelo menos 7 diferentes genes envolvidos na codificação das subunidades (todos entre 4q21 e 4q25)
• >20 isoenzimas ADH conhecidas, com diferentes propriedades farmacocinéticas, agrupadas em famílias conforme:
– os tipos de álcoois oxidados preferencialmente (substrato);
– a quantidade de álcool acumulado antes de iniciar degradação (Km);
– a taxa máxima de oxidação do álcool (Vmáx).
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Dois alelos produzindo enzimas que catalizam oxidação do etanol com diferentes velocidades:
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
ADH2
Uma forma de ADH com maior Vmax aumenta a taxa de conversão do etanol para seu metabólito tóxico, acetaldeído.
Logo, indivíduos com alelo ADH2*2 (a isoenzima com maior Vmax)
estão mais sujeitos a apresentar reações adversas ao consumo de etanol, o que reduziria a chance desses indivíduos tornarem-se alcoolsitas.
• ADH2*2: Vmax (340
M/min)
• ADH2*1: Vmax (9 M/min)
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Diferença na freqüência alélica entre controles e alcoolistas na população asiática.
• 5–10% ingleses• 9–14% alemães• 20% suíços
• 85% japoneses, chineses e outras populações orientais
ADH2*2
X
• >0.59 leste asiático
• < 0.25 outras populações
ALDEÍDO DESIDROGENASEO acetaldeído é o 1º produto metabólico na rota de oxidação do etanol, tendo alta toxicidade. A oxidação do acetaldeído é catalizada pela aldeído desidrogenase (ALDH).
Várias isoenzimas da ALDH, codificadas por diferentes genes, foram identificadas em uma série de órgãos e tecidos humanos, sendo divididas em 9 famílias, de acordo com suas propriedades cinéticas e distribuição tecidual.
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
ALDH1 e ALDH2ALDH2: micromolar M (baixo Km)
ALDEÍDO DESIDROGENASE
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
Polimorfismo ALDH2
troca Glu Lys na posição 487 (éxon) gera uma variante natural da ALDH2 mitocondrial e está associada com uma perda de função da enzima, tanto em homo (ALDH2*2) quanto em heterozigotos (ALDH2*1).
baixa afinidadeefetiva em [álcool]
alta afinidadeefetiva em [álcool]
ALDH3 e ALDH4: milimolar mM (alto Km)
É o fator genético isolado mais fortemente correlacionado com o alcoolismo
A variante E487K do ALDH2 é encontrada em aproximadamente 50% da população asiática
Alcoolismo como modeloHerança Complexa Caucasóides
Negróides
O significado fisiológico da ALDH está relacionado principalmente ao seu papel na desintoxicação do acetaledeído e de outros aldeídos, que apresentam uma ampla variedade de efeitos tóxicos aos tecidos humanos.
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
+ ALDH2
- ALD
H2
Indivíduos com inatividade da isoenzima ALDH2 exibem um padrão de aversão ao consumo de álcool, provavelmente causado pelos níveis elevados de acetaldeído no sangue.
OUTROS GENES/PROTEÍNAS NO ALCOOLISMO
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
- proteína G e adenilil ciclase- proteína quinase C- NPY- endorfinas e encefalinas- transportadores serotoninérgicos (5-HTT)- GABA- Norepinefrina- Epinefrina- MAO
Alcoolismo como modeloHerança Complexa
FATORES AMBIENTAIS NO ALCOOLISMO
- uso/abuso do álcool por familiares- disponibilidade do álcool (acesso e custo)- pressão social (amigos)- aceitação do comportamento- estresse- violência- mau relacionamento familiar- exposição a outras drogas (tabaco, p.ex.)
ConclusõesHerança Complexa
O alcoolismo é, claramente, uma doença multifatorial; estudos com seres humanos e modelos animais demonstraram que os fatores genéticos contribuem com até 60% do risco total.
Não existe um gene do alcoolismo, mas sim uma constelação de genes de predisposição genética, que colocam o indivíduo numa categoria de risco para o abuso de álcool (e de outras substâncias) ou, ao contrário, o protegem desse risco.
RESUMOConclusõesHerança Complexa