Hígado y vias biliares II. Hepatitis virales. Evolución de

29/05/2017

5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

Páncreas endocrino

• Las celulas Beta producen insulina, que regula la

utilización de glucosa en los tejidos y reduce la

glucemia.

• Las celulas alfa secretan glucagon que estimula la

glucogenolisis en el higado, por lo que eleva la

glucemia.

• Las celulas gama secretan somatostatina, hormona

paracrina inhibidora de la liberación tanto de

insulina como de glucagon.

• Las células PP producen polipéptido pancreático

(PP). El PP inhibe secreción pancreática exocrina y

la motilidad intestinal.

El pancreas endocrino tiene alrededor

de 1 millón de islotes de Langerhans.

Los islotes contienen 4 tipos principales

de células: Beta, alfa, gama y PP.

Las celulas se distinguen por las

características ultraestructurales de sus

gránulos y por su contenido hormonal.


Células Beta, Alfa y Delta en islote pancreático

Los gránulos de las células beta

contienen insulina, tienen una matriz

cristalina rectangular rodeada por un

halo.

Los gránulos de las células alfa

contienen glucagon, son redondos

con membrana en estrecha aposición

y tienen un centro denso.

Los gránulos de las células delta

contienen somatostatina, son

grandes y pálidos con membrana en

estrecha aposición.


Homeostasis de la glucosa

• La glucemia esta regulada por 3 procesos interrelacionados:

– producción hepática de glucosa;

– captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos, en especial el musculo

estriado y

– acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas como glucagon en la captación y

metabolismo de la glucosa.

• La insulina y el glucagon tienen efectos reguladores opuestos en la

homeostasis de la glucosa.


Homeostasis de la glucosa • Durante el ayuno, una concentración baja de insulina y alta de glucagon facilitan la

gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas y disminuyen la síntesis de glucógeno,

evitando la hipoglucemia. La glucemia en ayunas esta determinada por la secreción

hepática de glucosa.

• Después de comer, la concentración de insulina sube y la de glucagon baja en respuesta a

la carga de glucosa.

• La insulina promueve la captación y utilización de glucosa por los tejidos.

• El músculo estriado es el órgano principal sensible a la insulina para el uso posprandial de

la glucosa y es esencial para evitar la hiperglucemia.


Secreción de insulina • Las células beta expresan el canal de

potasio sensible a ATP con 2 subunidades,

Kir6.2 (el canal propiamente dicho) y el

receptor de sulfonilurea (SUR1) regulador,

que es el sitio de unión de los

hipoglucemiantes orales.

• El metabolismo de la glucosa genera ATP

elevando el índice ATP/ADP citoplasmático

en la célula beta, inhibiendo la actividad del

canal de potasio, con despolarización de la

membrana y entrada de Calcio a través de

canales de Ca2+ dependientes de voltaje. El

aumento de calcio citosólico estimula la

secreción de insulina.

Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos orales que se unen a la proteína receptor SUR1


Incretinas

• Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos.

• Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre.

• Su acción se observa en la absorción de las grasas, la cual posteriormente es transformado en ácidos grasos y glucógeno plasmático.

• Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Estas dos sustancias han sido objeto de numerosas investigaciones para diseñar nuevos fármacos que sean útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.


Regulación de la liberación de insulina

• Tanto la insulina como el péptido C se almacenan en los gránulos secretores y son

secretados en cantidades equimolares tras un estímulo fisiológico.

• La concentración de péptido C en sangre sirve como marcador indirecto de la

función de la célula beta, disminuyendo con la pérdida de masa de células beta en la

diabetes tipo 1 o aumentando en la hiperinsulinemia asociada a resistencia a la

insulina.

• El principal estímulo para la síntesis y liberación de insulina es la glucosa.

• Un incremento de la glucemia provoca la captación de glucosa por las células beta

pancreáticas facilitada por un transportador de glucosa independiente de insulina, el

GLUT- 2.


Acciones de Insulina en músculo estriado, tejido

adiposo e hígado

Los efectos anabólicos de la insulina son atribuibles al aumento de la síntesis y la reducción de la degradación de glucógeno, lípidos y proteínas


Diabetes Mellitus

• Conjunto de enfermedades crónicas, progresivas, panmetabólicas.

• Son enfermedades caracterizadas por hiperglucemia.

• Su fisiopatología se basa en una insuficiente actividad de la insulina.


Clasificación de diabetes mellitus

• Tipo 1 suele comenzar en la infancia (no siempre). Fenotipo delgado. Presentan descompensaciones agudas con frecuencia (ej cetosis). Se observa destrucción de las células beta. Tratamiento: insulina

• Tipo 2 suele comenzar en la adultez (no siempre). 80-90% son inicialmente obesos. Las descompensaciones agudas son menos frecuentes. Cursa con insulinorresistencia y déficit de secreción de insulina.

• Gestacional diabetes transitoria que se produce durante el embarazo

• Otras formas Existe una variedad de causas monogénicas (defectos genéticos de la función de la célula beta –MODY-, defectos genéticos en el procesamiento o en la acción de insulina) y secundarias (ej. pancreatitis crónica, neoplasias).


El diagnóstico de diabetes mellitus

• Glicemia de ayunas (luego de 8 hs de ayuno)

– Valores normales: menores a 100 mg/dL

– Glicemia Alterada en Ayunas: entre 100 y 126 mg/dL

– Diabetes Mellitus: valores iguales o superiores a 126 mg/dL

• Glicemia post-carga (Prueba de Tolerancia oral a la glucosa)

– Valores normales a la segunda hora: menores a 140 mg/dL

– Tolerancia Alterada a la Glucosa: valores entre 140 y 200 mg/dL (segunda hora)

– Diabetes Mellitus: valores iguales o mayores a 200 mg/dL (segunda hora)

• En cualquier momento del día:

– Diabetes Mellitus

Glucemias iguales o mayores a 200 mg/dL más síntomas

Hemoglobina glicada HbA1c igual o mayor a 6.5%


Diagnóstico de Diabetes Gestacional según la Asociacion Latino Americana de Diabetes (ALAD), la American Diabetes Association (ADA) y la Organizacion Mundial de la Salud.

2016


Epidemiología

• La diabetes afecta a cerca del 10% de la población mayor de 20 años.

• La prevalencia aumenta con la edad.

• El 90-95% de los casos: Diabetes tipo 2.

• De los diabéticos tipo 2, sólo el 50% conoce su condición.

• Del 50% que se sabe diabético, sólo el 50% recibe tratamiento.

• ¿Cuántos reciben tratamiento apropiado…?


Aunque los tipos principales de diabetes obedecen a mecanismos patogénicos diferentes, las complicaciones crónicas en riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos son

similares y constituyen las causas principales de morbilidad y muerte.

Complicaciones crónicas


Complicaciones crónicas

• Macrovasculares – Infarto de miocardio (2 a 4 veces más riesgo) – Accidente cerebrovascular – Alteraciones circulatorias periféricas

• Microvasculares – Nefropatía (primera causa de insuficiencia renal crónica) – Neuropatía – Retinopatía (primera causa de ceguera no traumática)

• Mixtas – Ejemplo: Pie diabético (primera causa de amputación NO traumática)


• Se debe a la carencia grave de insulina.

• Causada por la destrucción de células beta mediada inmunológicamente.

• Se desarrolla frecuentemente en la infancia , comienza a manifestarse en la pubertad y progresa con la edad.

• La denominación de “diabetes juvenil” se considera obsoleta debido a que la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad incluyendo la adulta avanzada.

• Genética

• Autoinmunidad

• Factores Ambientales


• La DM tipo 1 tiene un complejo patrón de asociaciones genéticas.

• Se han localizado mas de 20 asociaciones con regiones cromosómicas, pero los

genes específicos afectados aún no se conocen.

• La región más importante es el locus MHC clase II (HLA).

• Genes no MHC: Insulina, repeticiones en tándem en la región promotora.


DM1. Autoinmunidad

Se verifican alteraciones humorales y celulares

• Humorales: producción de autoanticuerpos ICA (islet cell antibodies),

antiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa), antitirosina-fosfatasa (IA)

• Celulares: cambios en el número y actividad de los linfocitos T y de los

natural killer.


DM1. Inmunidad humoral

• ICA: IgG, producidos por células B activadas, no son betaespecíficos (reaccionan

contra otras células insulares). Se encuentran en 75% de los DM1 recientemente

diagnosticados, y disminuyen progresivamente luego del primer año.

• AntiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa) : dos isoformas, 65 y 67 KD. Al inicio se

presentan en 60-80% de los pacientes.

• IA (antitirosina-fosfatasa) : especialmente, isoforma 2. Se detecta al comienazo en

porcentajes variables, 45-75%.


DM1: Inmunidad humoral (II)

• DM1 mayores de 12 años, son ICA y AntiGAD positivos; los niños, suelen ser IA2

positivos

• Otros Anticuerpos:

• Antiinsulina (IAA), positividad 30%

• Antiproinsulina, 25%

• ICA12 (SOX13) 12%


Anticuerpos: validez intrínseca

Autoantígeno Autoanticuerpo Sensibilidad Especificidad

Insulina IAA 40-50% 99%

GAD AntiGAD 70-80% 99%

Tirosina

fosfatasa 2

IA 2 40-50% 92%

Falorni & Lernmark, 2000


DM1: Inmunidad Celular

• No necesariamente las células hallables en circulación periférica

representen a las poblaciones responsables de lesión betacelular

• El 90% de los pacientes con DM1 presentan un mayor número de

células T activadas, disminución de supresores y aumento de NK.

• IL-1, TNF e interferón gamma actuarían como citotóxicos.


DM1: Factores ambientales

• Infecciones virales (Coxackie B4, rubeola congénita, CMV)

• Aspectos nutricionales: ratas con dietas ricas en ácidos grasos esenciales o alto contenido de

albúmina; leche de vaca (péptido ABBOS)

• Higiene

• Crecimiento (“hipótesis aceleradora”): DM1 dos veces más frecuente en menores de 3 años con

tasa de crecimiento aumentada. Es 20-30% mayor cuando son obesos.

• Factores perinatales: edad madre >35 años, incompatibilidad de grupo sanguíneo, ganancia de

peso en gestante

• Estrés?


• La enfermedad es el resultado de una injuria autoinmune crónica sobre las células beta que comienza años antes de que la enfermedad se manifieste.

• Las manifestaciones clásicas (hiperglucemia y cetosis) aparecen cuando la destrucción afecta a más del 90% de las células beta.


Evolución de DM Tipo1

Masa hipotética de células beta en función del tiempo


• La destrucción de los islotes esta causada principalmente por linfocitos T (CD4+ y CD8+) que reaccionan contra antígenos de las células beta hasta el momento poco definidos.

En los casos en que las lesiones pancreáticas se han podido observar en los estadios precoces de la enfermedad, los islotes muestran necrosis celular e infiltración linfocitaria. INSULITIS


• Producción local de citoquinas que dañan a la célula beta:

- IFN-gama producido por las células T.

- TNF-alfa e IL-1, producidos por macrófagos activados durante la reacción inmunitaria.

• Autoanticuerpos:

– Se detectan en el 70 a 80 % de los pacientes. Contra los islotes e insulina. Pueden participar en el

desarrollo de la enfermedad o pueden ser resultado de la lesión celular mediada por células T.


Síndromes poliglandulares autoimnunes

PGAS-1 PGAS-2 PGAS-3

Características

diagnósticas Addison Addison Hashimoto

HipoPT Hashimoto DM1

Candidiasis DM1 A.perniciosa

Graves

El síndrome poliglandular autoinmune (PGAS) o síndrome poliendocrino autoinmune

comprende un heterogéneo conjunto de enfermedades de aparición infrecuente y origen

genético o espontáneo que se caracterizan por la existencia de una respuesta de

autoinmunidad contra varias glándula endocrinas. El tipo 2 y el tipo 3 incluyen DM1


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