UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROFACULDADE DE MEDICINA

DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIACampus Macaé

Hipercalcemias

Prof. Liza Negreiros

CÁLCIO• 99% no osso• 1% circulante:- ligado a albumina- sob a forma livre (Ca iônico): 40-50%- ligado a ânions inorgânicos

• Cálcio sérico corrigido: Cálcio total + [4-albumina]

CÁLCIO• Funções:– estrutura óssea - mineralização óssea– modificação da permeabilidade e características

das membranas celulares– diminui a excitabilidade neuromuscular– “segundo mensageiro” - semelhante ao AMP

cíclico

PTH• Hormônio peptídico com 84 AA, cujo gene está

localizado no braço curto do cromossoma 11.• Produzido e armazenado pelas paratireóides .• Provém de uma molécula precursora: pré-pró-PTH

(115AA) , cuja clivagem origina PTH e pró-PTH (90AA).• A região amino-terminal é a biologicamente ativa.• Age através de receptores de membrana específicos

presentes nos osteoblastos e nas cels. tubulares renais. Por intermédio da proteína Gs, a ligação do hormônio ao seu receptor estimula a adenilciclase, com consequente geração de cAMP. O resultado é a estimulação de diversas reações de fosforilação, responsáveis pelo efeito hormonal.

• O principal estímulo para a síntese e liberação do PTH é a queda dos níveis séricos do cálcio ionizado.

• Função: Manter os níveis de Ca e P séricos dentro da normalidade através:

• do aumento da reabsorção óssea - Ca,• do aumento da reabsorção tubular renal de Ca• da diminuição da reabsorção renal de bicarbonato e

aumento da excreção renal de P• do aumento da absorção intestinal de Ca: efeito

indireto. Estimula a 1α hidroxilase. Ativa a vitamina D.

FÓSFORO

• 1% circulante• 99% intracelular (80% deste no osso)• Seu metabolismo é regulado principalmente pela

excreção renal.• Funções:

– estrutura óssea– estrutura de membranas, RNAs– ativação de receptores hormonais através de ptnas

fosforiladas, RNAs– ação no metabolismo CH, ação nos músculos e SNC - fosfatos– armazenamento de energia (ATP, ADP)

FÓSFORO• Fósforo baixo: aumenta a 1,25(OH)2D que estimula a

absorção intestinal de Ca e P e aumenta a reabsorção óssea. • A regulação da produção da 1,25 (OH)2D3 é feita pelo

cálcio. Cálcio baixo estimula o PTH, que estimula a transformação de 25(OH)2D em 1,25 (OH)2D. Esta faz feedback negativo diminuindo a secreção do PTH, consequentemente diminuindo a fosfatúria.

• O PTH participa do controle de fósforo, promovendo a fosfatúria, através da inibição do co-transportador de Na e P (NaPT2), responsável pela reabsorção tubular renal de fósforo (RTP).

MAGNÉSIO• 66% encontra-se no osso• 32% intracelular e 2% no extracelular.– 65-85% circula ligado a proteínas

• Funções:– Facilitador da absorção e ação do Ca– Estimula a liberação do PTHNa hipomagnesemia crônica grave há redução na secreção do PTH, provavelmente porque a redução intracelular deste cátion interfere na secreção e nas respostas periféricas ao PTH.

VITAMINA D• Origem– endógena - 7-dihidroxicolesterol (vitamina D3-

colecalciferol)– exógena – dieta (vitamina D2- ergocalciferol)

• pele - principal reserva de 7-dihidrocolesterol (= pró-vitamina D3) convertida em colecalciferol pelos raios ultra-violeta hidroxilação na posição 25, no fígado (= 25-hidroxicolecalciferol ou calcidiol) hidroxilação na posição 1, no rim, por ação do PTH (= 1,25-dihidroxicolecalciferol ou calcitriol).

VITAMINA D

Vitamina D

• Funções:– estimula absorção intestinal de Ca e P – mobiliza Ca e P da matriz mineralizada– inibe a secreção e síntese do PTH

• Fatores interferentes:– Dieta inadequada– síndrome disabsortiva– doenças do parênquima hepático e/ou renal– deficiência enzimática

Causas de hipercalcemia mediadas pelo PTH

• Hiperparatireoidismo primário:- Adenoma: 80-95% casos.- Hiperplasia- Lipoadenoma- Carcinoma: <1-2% dos casos.- Cisto• Hiperparatireoidismo secundário• Hiperparatireoidismo terciário

Hiperparatireoidismo primário

• Causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente.

• Faixa etária: 45-60 anos.• Predomina no sexo feminino.• Rara na infância.• Fatores relacionados ao aparecimento da

forma esporádica: - Irradiação da cabeça e pescoço- Uso do lítio (5%)

Hiperparatireoidismo primário

• Etiologia:- O oncogene ciclina D1 (PRAD1) está exageradamente

expresso em 20-40% dos casos de adenomas e em uma proporção ainda maior de carcinomas. Há um aumento na transcrição de múltiplos genes necessários para a síntese do DNA e progressão do ciclo celular.

- Gene HRPT2: supressor tumoral que codifica a proteína parafibromina. Mutações são encontradas em 20% dos casos de carcinomas e na maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo- tumor de mandíbula.

Adenomas

• Podem ser duplos (3-12%) e estar localizados ectopicamente na tireóide, no mediastino ou no ângulo da mandíbula. Raramente cursam sem hiperpara.

• Doença em múltiplas glândulas representa o achado usual em indivíduos com as síndromes de hiperpara familiar (10% dos casos).

Hiperparatireoidismo primário familiar

• MEN-1 e tipo 2A;• Síndrome de hiperparatireoidismo-tumor de

mandíbula;• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar;• Hipercalcemia e hipercalciúria familiar;• Hiperparatireoidismo familiar isolado.

Hiperparatireoidismo primário familiar• MEN 1: hiperpara primário, tumor de ilhotas pancreáticas e tumor

hipofisário.

• MEN 2A: Hiperpara, feocromocitoma e CMT.

• Sd. de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula: - Mutações no gene HRPT2.- Padrão autossômico dominante. - Tumores das paratireóides e fibromas ossificantes da mandíbula. - O adenoma é mais comum que a hiperplasia (ao contrário das outras

síndromes herdadas). - Hipercalcemia na infância e na adolescência.-Outras manifestações: lesões renais como tumor de Wilms, rins policísticos e hamartomas. - Risco aumentado para carcinomas (até 15% dos casos).

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna familiar):

- Autossômica dominante; Mutações inativadoras no gene que codifica o receptor sensor de cálcio.- Mutações diminuem a capacidade do sensor ligar-se ao

cálcio e os receptores mutantes funcionam como se os níveis do cálcio no sangue estivessem baixos. Há estímulo para a secreção do PTH.

- Nos rins: aumento na reabsorção tubular do cálcio, o que justifica a hipocalciúria.

- Pequenas elevações no nível do PTH, hipercalcemia leve ou moderada, não progressiva, presente desde o nascimento e na grande maioria dos pacientes, não responsiva a cirurgia.

HHF X Hiperpara 1ª (HPTP):

• Os pacientes com HPTP têm reabsorção renal de cálcio <99%, enquanto a maioria dos pacientes com HHF tem reabsorção >99%.

• Na HHF, a hipercalcemia geralmente é detectada nos familiares acometidos durante a primeira década de vida, enquanto a hipercalcemia raramente ocorre nos pacientes com HPTP ou NEM antes da primeira década de vida.

• O PTH pode estar aumentado na HHF, mas os valores geralmente estão normais ou são mais baixos para o mesmo grau de elevação do cálcio do que nos pacientes com HPTP.

• Na HHF a calciúria geralmente é inferior a 100mg/24horas e a relação cálcio urinário/clearance da creatinina é < 0,01(no HPTP >0,02).

Hiperparatireoidismo primário familiar

• Hipercalcemia e hipercalciúria familiar:Mutações no gene do receptor de cálcio, porém sem o defeito renal.Responde a cirurgia.

• Hiperparatireoidismo familiar isolado:É uma doença rara em adultos. Deve-se primeiro excluir outras causas de hipercalcemia familiar.

Carcinoma da paratireóide• 5% dos casos de hiperpara.• Aderência do tecido glandular às estruturas adjacentes.• Crescimento lento .• Metástases: manifestação tardia. Mais comuns para pulmão e

fígado.• Raramente podem ser duplos ou localizados no mediastino.• O tamanho do carcinoma é muito maior que o das lesões benignas

(3-3,5X 1,5cm).• Raramente os carcinomas são não funcionantes.• Forma assintomática é rara.• Os níveis da α e ß-hCG podem estar elevados.• Características sugestivas: massa cervical palpável, concomitância

de doença óssea com doença renal, PTH e cálcio muito elevados (cálcio>14mg/dl) e presença de sintomas compressivos.

Quadro clínico:• Envolvimento ósseo: dores ósseas, fraturas, fraqueza muscular

(geralmente proximal). Tumores ósseos (osteoclastomas) podem ser palpáveis, sobretudo nos ossos longos. Deformidades e comprometimento da deambulação. Assintomáticos.

• Osteíte fibrosa cística: reabsorção óssea subperiosteal (melhor evidenciada nas falanges e nas porções distais das clavículas).

• Tumores marrons: substituição da medula óssea por tecido fibroso vascularizado. Áreas líticas, sobretudo na pelve, ossos longos e ombros.

• Desmineralização em sal e pimenta do crânio.• Perda da lâmina dura dos dentes: achado inespecífico.• DO: maior comprometimento do osso cortical.• Cintilografia óssea: áreas de hipercaptação focal ou difusa.

Quadro clínico:

• Manifestações renais: nefrolitíase recorrente (mais usual), nefrocalcinose, perda gradual da função renal.

• Outras manifestações clínicas:- Doença ulcerosa péptica, popliúria, polidipsia, prurido e manifestações gastrointestinais.- HAS, eventos coronarianos.- Calcificações ectópicas (pulmões, rins, artérias e pele).- Baqueteamento digital nos casos mais graves.

Achados laboratoriais

• Hipercalcemia (Ca total >10,5mg/dl e Ca+ 5,5mg/dl).

• PTH elevado ou no LSN (na vigência de hipercalcemia).

• Hipofosfatemia (P< 2,5mg/dl).• Acidose metabólica hiperclorêmica.• Aumento do c AMP urinário.

Diagnóstico diferencial• Hipercalcemia relacionada a malignidades.• Terapia com carbonato de lítio e tiazídicos.• Dçs. granulomatosas e infecciosas:

tuberculose, sarcoidose, Aids...• Síndrome do leite alcalino• Hipertireoidismo• Intoxicação por vitamina A ou D• Imobilização prolongada• Insuficiência renal

Síndrome do leite alcalino

• Ingestão de uma dose alta de carbonato de cálcio ou grande ingestão de leite.

• Aumento da absorção intestinal do cálcio→ hipercalcemia→ ↓PTH→ ↓excreção renal do bicarbonato→ alcalose→ ↑ reabsorção tubular do cálcio→ piora da hipercalcemia.

Doenças granulomatosas

• Macrófagos ativados do granuloma produzem 1,25 (OH)2vitamina D.

• Produção autônoma: não é regulada pelo PTH e pelos níveis de fosfato.

• Suspeita: hipercalcemia, PTH baixo, 25(OH) vitamina D normal e 1,25 (OH)2vitamina D alta.

Malignidades: Hipercalcemia osteolítica local (LOH):

• Envolvimento do esqueleto por metástases. • Carcinoma da mama, carcinoma de pulmão (exceto o

de pequenas células), mieloma múltiplo e outras malignidades de origem hematopoiéticas.

• A hipercalcemia resulta principalmente da produção na medula óssea de citocinas capazes de estimular a reabsorção óssea.

• Produção pelas metástases de PTH-rP podem também contribuir para a osteólise.

Malignidades: Hipercalcemia humoral da malignidade

• Secreção pelo tumor de um peptídeo PTH-símile.• Possui o fragmento amini-terminal idêntico ao

PTH. Se liga ao receptor do PTH desempenhando a mesma função.

• Carcinomas escamosos (pulmão, rim, esôfago...) e carcinomas de rim, bexiga e ovário.

• Quadro clínico idêntico ao do HPTP, exceto por ter um curso mais rápido e sintomático.

70% de homologia nos treze primeiros aminoácidos da porção N terminal do PTH

PTHrp

A secreção de PTHrP também foi descrita na hipercalcemia relacionada a tumores benignos de mama, feocromocitoma e em lesão benigna de ovário .

Hipercalcemia da malignidade

• Secreção ectópica PTH (raro):Pequenas células de pulmão, pequenas células e adenocarcinoma de ovário, timoma, ca papilífero de tireóide, ca hepatocelular, tu neuroendócrinos indiferenciados

• Produção ectópica de 1,25 (OH)2D3 :Linfoma de células B, doença de Hodgkin, granulomatose linfomatóideMetástases com lesões líticasMieloma múltiplo, linfomas, ca de mama, sarcoma Produção de citoquinas que causam reabsorção óssea (IL-6, IL-1 e TNF-b) Linfomas de células T, leucemias, linfoma não Hodgkin, outras doenças malignas hematológicas

Hiperparatireoidismo secundário

• Aumento do PTH decorrente de um estado de hipocalcemia persistente.

• Principais causas: IRC e deficiência de vit. D.Queda dos níveis séricos de calcitriol

↓↓absorção intestinal de cálcio

↓Hipocalcemia→ ↑ PTH

Hiperparatireoidismo secundário

• O aumento do PTH pode normalizar a calcemia.• Glândulas hipertrofiadas.• Cálcio baixo ou LIN com PTH alto.• IRC: fosfato elevado ( retenção renal).• Deficiência de vit. D: hipofosfatemia.• Tratamento na IRC: restrição de fosfato na dieta,

uso de quelantes de fosfato as refeições e reposição de calcitriol.

Hiperparatireoidismo terciário• Ocorre em pacientes com hiperpara 2ª grave e

prolongado (geralmente na IRC).• Estímulo trófico permanente sobre a glândula pode

permitir a formação de um tecido autônomo produtor de PTH.

• Hipercalcemia sintomática grave, pois a excreção renal de cálcio está prejudicada.

• Aumento de cálcio e fosfato: depósito de fosfato de cálcio nos tecidos moles.

• Tratamento cirúrgico: paratireoidectomia subtotal ou total.

HPTP: localização

• USG: sensibilidade de 60%• Cintigrafia com Sestamibi- mais sensível• TC • RM: pacientes com lesão no mediastino ou

com recidiva após a cirurgia.• Diagnóstico de hiperplasia pode ser difícil.

Tratamento do HPTP

• Cirurgia é o tratamento definitivo.• Pacientes com HPTP assintomáticos que não preenchem os

critérios de indicação cirúrgica podem ser tratados de modo conservador.

• Hidratação• Evitar tiazídicos e lítio.• Dieta moderada de cálcio.• Bifosfonatos: reduz os marcadores de remodelação óssea,

causam um aumento da massa óssea sem modificar os níveis de PTH ou cálcio.

• Calcimiméticos: aumentam a sensibilidade do sensor receptor de cálcio aos níveis circulantes do cálcio, reduzindo assim a secreção do PTH e a calcemia. Ex: Cinacalcete (Sensipar®).

Indicações cirúrgicas

• Nefrolitíase• Osteíte fibrosa cística• HPTP assintomático, associado a uma ou mais

condições:- Cálcio sérico >1mg/dl acima do LSN- Clearance de creatinina <60ml/min/1,73m2

- T score < 2,5 na coluna lombar, quadril e/ou antebraço- Idade < 50 anos.- Pacientes cujo acompanhamento médico não seja

possível ou desejado.

Extensão da cirurgia

• Cirurgia tradicional: exploração cervical bilateral com a identificação de todas as paratireóides e retirada daquelas que se mostrarem anormais.

• Paratireoidectomia subtotal: retirada de 3 glândulas e da metade daquela que tem um aspecto mais normal.

• Cirurgia minimamente invasiva: localização pré-operatória do adenoma (cintilografia com 99Tc-sestamibi) e dosagem intra-operatória do PTH (queda ≥ 50% indica cura).

Eficácia da cirurgia• Adenomas: exploração cervical bilateral: cura

em 98% dos casos.• Em casos de hiperplasia ou doença em

múltiplas glândulas: a taxa de sucesso é menor e depende do tipo de cirurgia.

• Queda da calcemia: 4-12 hs com o nadir 4-7dias após. Queda do PTH e dos marcadores do turnover ósseo.

• Ganho de massa óssea (sobretudo na coluna lombar e no colo do fêmur) 6 meses após.