Hipoglicemia e

Tratamento da

Diabetes Mellitus

Maria José Varandas Mendonça da Silva Gonçalves; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; maria_zezita@hotmail.com; Travessa Nova da Rua António José de Almeida, Nº5- 1º andar; 3000-046 Coimbra.

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Resumo

A diabetes mellitus é uma das doenças não transmissíveis mais comuns e a sua

proporção epidémica colocou-a na linha da frente dos desafios actualmente colocados à

saúde pública. De facto, a diabetes mellitus é uma preocupação prioritária devido às

diferentes complicações severas associadas a ela. Neste sentido, atingir um nível

glicémico normal é um dos principais objectivos actuais. Muita investigação tem sido

dedicada por diferentes grupos nesta área particular. Enquanto muitos estudos são

consensuais em considerar que a educação do paciente é primordial neste contexto, um

número muito elevado de novos fármacos antidiabéticos têm sido desenvolvidos nas

últimas décadas. É, no entanto, também consensual que atingir este controlo glicémico

apertado origina muito frequentemente um ciclo vicioso de episódios hipoglicémicos

recorrentes. As consequências mais graves da hipoglicemia são as que se fazem sentir ao

nível do cérebro, incluindo perda de funções cognitivas, coma e até morte. Assim, o

conhecimento dos potenciais hipoglicémicos relativos dos diferentes fármacos

antidiabéticos, dentro de um contexto individual e multifactorial que caracteriza a

doença, é de importância extrema.

Palavras-chave: hiperglicemia, hipoglicemia, diabetes mellitus, fármacos antidiabéticos

orais, insulina.

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Abstract

Diabetes mellitus is one of the most common non-transmissible diseases, and its

epidemic proportion has placed it in the frontline of public health nowadays challenges.

In fact, it is a priority concern due to the associated acute complications. In this context,

achieving a nearly normal glycemia is one of the most aimed actual goals. An intensive

research is being devoted in this health area. While many studies are consensual in

considering that patient educations is primordial to achieve a consistent glycemic

controls, a huge number of new antidiabetic drugs have been developed in the last few

decades. However, it is consensus that achieving this tight control leads very frequently

to a vicious cycle of recurrent hypoglycaemic episodes. The most serious consequences

of hypoglycaemia are those related with the effects on the brain, which include loss of

cognitive functions, coma and even dead. Thus, the knowledge of the relative

hypoglycemic potentials of the different antidiabetic drugs, within the context of

individual multifactorial aspects of the disease, is of utmost importance.

Keywords: hyperglycemia, hypoglycemia, diabetes mellitus, oral antidiabetic drugs,

insulin.

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1. Introdução

Uma das doenças que mais preocupação tem causado a nível mundial é, sem qualquer

dúvida, a Diabetes Mellitus (DM). DM designa um conjunto de desordens metabólicas

de etiologia variada, que se caracterizam por situações de hiperglicemia crónica,

resultantes de deficiências ao nível da secreção e/ou acção da hormona insulina (ADA,

2007; WHO, 2006). A incidência crescente desta doença na população mundial tem

merecido particular preocupação por parte da Organização Mundial de Saúde (World

Health Organization, WHO), e diferentes organizações e direcções de Saúde (eg.

Federação Internacional de Diabetes (IDF), Direção-Geral de Saúde, (DGS)). De facto,

a diabetes é reconhecida como uma das principais causas de morbilidade crónica e

perda de qualidade de vida, bem como a responsável por um elevado número de mortes

em todo o mundo (Wild et al., 2004). Projecções feitas para o ano 2030 apontam para

um aumento alarmante da taxa mundial de incidência de mais de 114% (Wild et al.,

2004).

Numa tentativa de contrariar estes números, diversos programas de sensibilização têm

sido desenvolvidos. As evidências científicas em várias áreas (eg. genética,

epidemiologia, endocrinologia, etc.) têm mostrado a gravidade das complicações

associadas a situações de hiperglicemia mesmo que ligeiras. Ao longo dos anos, tanto a

classificação da doença como os critérios de diagnóstico têm sido ajustados em função

dessas evidências científicas.

Também os valores recomendados de controlo do doente diabético têm vindo a sofrer

mutações, não havendo inclusivamente concordância absoluta entre os cientistas. No

entanto, é importante referir que se tem caminhado no sentido de se tornar os objectivos

do controlo cada vez mais ambiciosos e rigorosos, sobretudo devido à certeza de

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ocorrência de menos complicações com um controlo mais apertado dos parâmetros a

referir.

Tabela I – Valores recomendados pela Sociedade Portuguesa de Diabetologia para

prevenção e controlo da Diabetes, 2007.

Parâmetros Objectivos

Glicemia em jejum <108mg/dl

Glicemia pós-prandial <135mg/dl (DM2);

135-160mg/dl (DM1)

HbA1c <6,5%

Pressão Arterial <130/80mmHg

Colesterol total <175mg/dl

Colesterol-HDL >40mg/dl

Colesterol-LDL <70mg/dl

Triglicerídeos <150mg/dl

IMC <25

Perímetro Abdominal <94cm no sexo masculino;

<80no sexo feminino

Infelizmente, as evidências clínicas acumuladas mostram que estratégias apertadas de

controlo da diabetes têm uma consequência não menos preocupante – a hipoglicemia.

De facto, é reconhecido que não fosse o risco de hipoglicemia, as pessoas com diabetes

poderiam, com terapias adequadas, ter níveis glicémicos quase normais (Davis e

Alonso, 2004; Frier, 2009; Shalitin e Phillip, 2008). Insulina ou outro fármaco

antidiabético eficaz em quantidade adequada permitiria baixar a concentração de glicose

plasmática para níveis normais. Mas as situações de hipoglicemia são frequentes em

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pacientes sujeitos a tratamentos antidiabéticos e os seus efeitos fazem-se sentir

sobretudo ao nível do funcionamento do cérebro, que é incapaz de sintetizar e

armazenar o seu combustível primário, a glicose. Contudo, e apesar dos riscos

hipoglicémicos acrescidos, diferentes estudos mostram que um controle glicémico

apertado é fundamental para prevenir de um modo eficaz as diversas complicações

crónicas e aumento da mortalidade associados à DM. Assim, a solução está na

prevenção dos riscos hipoglicémicos, sendo que é um processo multifactorial.

A definição de hipoglicemia e a avaliação da sua severidade não são tarefas fáceis

devido à componente subjectiva que lhes está associada. De facto, a avaliação da

severidade e da frequência de episódios hipoglicémicos é feita sobretudo com base nos

registos dos sintomas e sinais detectados e referenciados pelos pacientes. Os sintomas

hipoglicémicos variam de indivíduo para indivíduo e podem englobar manifestações

físicas adrenérgicas e manifestações neuroglicopénicas e/ou comportamentais (Boyle e

Zrebiec, 2007a). São exemplos de sintomas adrenérgicos a sensação de fome e

epigastralgias, sudorese, palidez, nervosismo, palpitações, taquicardia e tremores. Os

sintomas neuroglicopénicos são as cefaleias, diminuição da capacidade de concentração,

as alterações na fala e alterações do estado de consciência ( desde obnubilação, a

confusão e coma). Além dos referidos o doente diabético pode ainda manifestar

comportamento alterado, como irritabilidade e agressividade.

De um modo grosseiro, os episódios hipoglicémicos podem ser divididos em diferentes

graus de severidade que vão desde muito severos a ligeiros, passando por todos os graus

intermédios. A tabela II sumaria o resultado publicado pelo grupo de trabalho da ADA

para a definição e classificação dos episódios hipoglicémicos (Childs et al., 2005).

Como se pode verificar por análise da tabela, essa classificação é feita com base na

existência de sintomas associados a episódios hipoglicémicos (sintomática ou

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assintomática) e ser suportada ou não pela determinação da concentração de glicose

plasmática. A ocorrência de episódios hipoglicémicos, sobretudo dos assintomáticos,

acarreta consigo uma consequência preocupante. De facto, a recorrência de episódios

hipoglicémicos tende a originar uma insensibilidade relativamente aos sintomas e sinais

associados – hipoglicemia sem sinal -, o que não só aumenta a frequência dos episódios

como também a sua severidade (Fanelli et al., 2004). Neste contexto, é de primordial

importância determinar os riscos hipoglicémicos relativos das diferentes terapêuticas

antidiabéticas actualmente usadas, bem como compreender os factores que determinam

esses riscos nas diferentes monoterapias e terapias combinadas.

Tabela II – Classificação dos episódios hipoglicémicos (baseado em (Childs et al.,

2005).

Classe Características

Hipoglicemia severa

Requer assistência de outra pessoa. Pode estar associada a neuroglicopenia intensa que pode induzir coma. Ocorre recuperação neurológica se nível glicémico for reposto a tempo.

Hipoglicemia sintomática e documentada Os sintomas típicos de hipoglicemia são acompanhados por um valor de glicemia plasmática ≤ 70 mg/dL.

Hipoglicemia assintomática Não ocorrem sintomas típicos de hipoglicemia apesar da concentração de glicose plasmática ≤ 70 mg/dL.

Hipoglicemia sintomática não

documentada

Ocorrem sintomas típicos de hipoglicemia sem confirmação da concentração de glicose plasmática (provavelmente inferior a 70 mg/dL).

Hipoglicemia relatica Ocorrem sintomas típicos de hipoglicemia apesar do valor da concentração de glicose plasmática ≥ 70 mg/dL.

Não obstante a classificação dos estadios da hipoglicemia pela ADA, é importante

referir que geralmente a hipoglicemia é classificada em três estadios, sendo eles:

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• Hipoglicemia severa: quando o doente não é capaz de resolver por si mesmo

este estado, necessitando do auxílio de outras pessoas,

• Hipoglicemia moderada: o estado de consciência do doente está alterado, mas

continua a ter o grau de alerta suficiente para detectar e tratar a situação;

• Hipoglicemia ligeira: não afecta o estado neurológico do paciente, podendo

esse resolvê-lo sem dificuldades.

É de extrema importância promover a educação do doente para a prevenção e

reconhecimento de uma crise de hipoglicemia. Não menos relevante é apostar na

educação e sensibilização da família e dos próximos do doente, para poderem prestar

auxílio em situação de diminuição ou perda de consciência do doente. Desta forma,

quando o doente ou um familiar reconhecem uma crise de hipoglicemia devem ser

tomadas algumas medidas como:

• Caso em que o doente está consciente: ingestão de hidratos de carbono por via

oral (açúcar, líquidos açucarados, rebuçados);

• Caso em que o doente está inconsciente: Glucagon por via subcutânea ou

intramuscular (família ou amigos); administração intravenosa de soro glicosado

(hospital); hidratos de carbono ( para reposição das reservas hepáticas de

glicogénio).

Com o presente trabalho pretende-se uma revisão geral do conhecimento actual

relativamente à relação existente entre as actuais terapias da DM e o surgimento de

situações de hipoglicemia, ligeira ou severa. Iniciar-se-á a discussão com uma pequena

abordagem relativa à definição de hiperglicemia e hipoglicemia, discutindo as suas

origens fisiológicas no contexto dos conhecimentos e critérios actuais.

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2. Hiperglicemia vs. hipoglicemia

No seu dia-a-dia, um indivíduo não-diabético está sujeito a oscilações permanentes na

concentração plasmática de glicose – o nível glicémico tende a aumentar após uma

refeição e a diminuir progressivamente no intervalo entre refeições. De modo a manter a

homeostase de glicose apesar destas oscilações de concentração, o organismo dispõe de

um complexo sistema de regulação e contra-regulação, baseado em hormonas, que

previne situações extremas, mantendo a concentração plasmática sanguínea numa gama

estreita de valores (cerca de 70-200 mg/dL) (ADA, 2007). A Figura 1 esquematiza parte

desse sistema de regulação homeostático da glicose.

Figura 1: Cooperação entre o pâncreas e o fígado na manutenção homeostática de

glicose.

Quando o nível de glicose no sangue aumenta (por exemplo, após uma refeição),

aumenta a secreção da hormona insulina por parte das células-beta (células-β) do

pâncreas. Esse aumento estimula o fígado a realizar a glicogénese (que leva à produção

de glicogénio – via de armazenamento de glicose) e a glicólise (que leva à produção de

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acetil-CoA que entra nas vias de produção de proteínas e gorduras – outra via de

armazenamento). Por outro lado, quando o nível plasmático de glicose decresce

significativamente (no intervalo entre refeições ou situações de exercício físico mais ou

menos intenso), para além de desenvolver uma série de sintomas de alerta, o organismo

desencadeia uma série de mecanismos de contra-regulação, que envolvem diferentes

respostas hormonais. Este sistema de contra-regulação é activado quando a

concentração plasmática de glicose decresce para cerca de 65 mg/dL (Fanelli et al.,

2006).

Numa primeira fase, a secreção de insulina pelas células-β decresce, o que favorece a

produção renal e hepática de glicose. Se o nível glicémico continuar a decrescer é

activada a segunda linha de defesa. O decréscimo do nível de insulina origina um

incremento na secreção da hormona de contra-regulação glucagina pelas células alfa

(células-α) do pâncreas (Israelian et al., 2005). O glucagina estimula a produção

hepática de glicose via glicogenólise (degradação do glicogénio acumulado) e via

gliconeogénese (degradação de ácido láctico, aminoácidos e glicerol) (Fanelli et al.,

2006). É de referir que outras hormonas, como a adrenalina e a hormona de

crescimento, também participam deste sistema de regulação homeostática (Fanelli et al.,

2006; Jorgensen et al., 2007; Raju e Cryer, 2005; Zhang et al., 2009). A adrenalina

inibe ainda mais a secreção de insulina e favorece a secreção e a acção do glucagina

(Raju e Cryer, 2005), enquanto a hormona de crescimento parece ter influência na

manutenção da massa das células-β pancreáticas e controlar a secreção de insulina pelas

mesmas (Zhang et al., 2009). Quando este sistema homeostático falha de algum modo,

surgem as situações de DM.

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2.1 Hiperglicemia

A DM descreve um grupo de alterações metabólicas de etiologia variada, que se

caracterizam por um nível elevado de glicose no sangue – hiperglicemia – como

resultado de uma deficiente acção da hormona insulina nos tecidos alvo. Esta

deficiência fisiológica pode decorrer de: (i) uma falha na secreção da hormona insulina

e/ou (ii) uma incapacidade de a hormona insulina exercer adequadamente a sua função

fisiológica (ADA, 2007). A tabela III mostra as principais alterações metabólicas que

caracterizam a DM.

Tabela III – Principais alterações metabólicas resultantes dos distúrbios no sistema bi-

hormonal insulina/glucagina que ocorrem na DM (a).

Deficiência de insulina Excesso de glucagina Alteração metabólica

++++ – ↓ degradação de glicose

↑ produção de glicose

↑ glicogenólise

+ ++++

↑ gliconeogénese

++++ – ↑ libertação de aminoácidos

++++ ? ↑ lipólise

? ++++ ↑ cetogénese hepática

(a) + indica aumento (++++ = aumento muito significativo); – indica que não tem efeito na alteração e ? indica que o efeito nessa alteração é incerta ou desconhecida; ↑ e ↓ indicam estimulação e inibição, respectivamente.

Estados crónicos de hiperglicemia têm sido associados a lesões, disfunções e falências

de vários órgãos. Formas agudas de hiperglicemia podem induzir situações de

cetoacidose ou de hiperosmolaridade não cetósica que, na ausência de tratamento

adequado, induzem coma e, por vezes, provocam a morte. Por outro lado, os efeitos a

longo prazo da DM incluem complicações ao nível dos olhos (retinopatia diabética),

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com possível cegueira, dos rins (nefropatia diabética), com possível falência renal,

neuropatias diversas, disfunções autonómicas ao nível dos sistemas gastrointestinal,

geniturinário e cardiovascular, e sexual (ADA, 2007).

A actual classificação da diabetes baseia-se, ao contrário de anteriores, num critério único

– a etiologia subjacente. De acordo com esta classificação a diabetes é dividida em quatro

classes principais: DM tipo 1 (DMT1), DM tipo 2 (DMT2), diabetes gestacional e

outros tipos de etiologia definida (ADA, 2007). As duas principais classes de DM são a

DMT1 e a DMT2, sendo, precisamente, sobre estas duas classes e seus tratamentos

usuais que o presente trabalho incidirá.

Diabetes Mellitus tipo 1

Esta forma da diabetes afecta 5-10% dos diabéticos identificados em todo o mundo

(ADA, 2007). Os indivíduos afectados apresentam uma dependência total de insulina

exógena (administrada), na maioria dos casos, como resultado da destruição autoimune

das células-β do pâncreas. É, no entanto, de referir que em algumas situações de DMT1

a causa da destruição das células-β é desconhecida, tratando-se neste caso de um sub-

tipo designado por DMT1 idiopática. A velocidade de destruição é variável, sendo

fortemente dependente da idade do indivíduo (ADA, 2007). Tendo em conta que a

concentração de insulina circulante é totalmente (ou quase) dependente de administração

exógena, torna-se evidente que não existem mecanismos de supressão do seu efeito. Por

outro lado, as respostas às hormonas de contraregulação tendem a desaparecer com a

intensificação da terapia insulínica (Shalitin e Phillip, 2008). Em resultado destas

disfunções ao nível dos mecanismos de regulação homestática de glicose, os pacientes

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com DMT1 tendem a sofrer frequentemente situações de hipoglicemia sem aviso. A

recorrência desses episódios tendem a agravar as desregulações ao nível dos mecanismos

homeostáticos, o que agrava ainda mais a severidade dos episódios hipoglicémicos que se

tornam cada vez mais recorrentes (Shalitin e Phillip, 2008).

Diabetes Mellitus tipo 2

A DMT2 afecta cerca de 90-95% dos diabéticos identificados em todo o mundo (ADA,

2007), e resulta fundamentalmente de dois tipos de anomalias: (i) resistência à insulina

nos tecidos periféricos (sobretudo músculos, tecidos adiposos e fígado) e/ou (ii)

disfunções ao nível das células-β do pâncreas. A resistência à insulina pode ser induzida

ou genética, enquanto as disfunções ao nível das células-β pancreáticas são

essencialmente resultantes da baixa secreção de insulina (Aston-Mourney et al., 2008).

Factores como dieta rica em gorduras, estilos de vida sedentários, obesidade, stress e

infecções crónicas podem induzir e agravar situações de DMT2.

Nos primeiros estádios da doença, um aumento da secreção de insulina pode compensar

os efeitos associados à resistência insulínica (Aston-Mourney et al., 2008). Mas quando

essa compensação falha, ou se torna insuficiente com o agravamento da doença, surgem

situações de hipoglicemia que tendem a agravar as deficiências ao nível das células-β

pancreáticas. Deste modo, o paciente entra, à semelhança do que acontece com a DMT1,

num ciclo vicioso em que os episódios de hipoglicemia se tornam cada vez mais severos

como resultado do agravamento das lesões ao nível das células-β que, por sua vez,

agravam a severidade dos episódios hipoglicémicos (Aston-Mourney et al., 2008).

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2.2 Hipoglicemia

A hipoglicemia caracteriza, à semelhança da hiperglicemia, situações em que os

mecanismos de controlo homeostático de glicose falham, constituindo o “reverso da

medalha”. É o resultado de um balanço inadequado entre o nível excessivo de insulina,

que faz decrescer a quantidade de glicose no sangue, e as defesas fisiológicas de contra-

regulação. A insuficiente secreção de glucagina em resposta a uma situação de baixa

concentração de glicose no sangue, induzida pela hormona insulina, endógena ou

exógena, promove situações de hipoglicemia prolongada e/ou severa (Fanelli et al.,

2006).

Várias causas têm sido apontadas para o aparecimento de casos agudos de hipoglicemia

(Boyle e Zrebiec, 2007b). Estados de debilidade física causados por doenças várias,

como malária, doença de Addison, infecções bacterianas diversas e alguns tipos de

cancro têm sido associados ao surgimento de alguns casos crónicos de hipoglicemia

(Bujanda et al., 2007; Jan et al., 2008; Kar et al., 2006; Likhari et al., 2007; Thien et al.,

2006). O consumo excessivo de álcool tem sido considerado um dos principais

promotores de casos de hipoglicemia aguda em não diabéticos (Boyle e Zrebiec,

2007b).

No entanto, tendo em conta os números alarmantes da taxa de incidência mundial da

diabetes, as situações de hipoglicemia associadas às terapias antidiabéticas são as que

têm gerado maior preocupação. Devido a imperfeições fármacocinéticas associadas às

preparações de insulina e seus secretagogos, é frequente ocorrer em indivíduos

diabéticos situações de excesso temporário de insulina, relativamente às necessidades

fisiológicas. Esta situação origina desregulações mais ou menos severas ao nível dos

mecanismos de contra-regulação (Cryer, 2005), que tendem a agravar-se num contexto

multifactorial – diminuição da ingestão de alimentos, exercício físico mais ou menos

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intenso, outras drogas e/ou álcool, entre outros factores (Amiel et al., 2008; Boyle e

Zrebiec, 2007b).

Ao contrário do que acontece com a hiperglicemia, não existe um critério de diagnóstico

definido para a hipoglicemia. Num indivíduo não-diabético, os sinais e sintomas

hipoglicémicos são desencadeados, de um modo bastante reprodutível, quando o nível

glicémico decresce abaixo de 65 mg/dL (Fanelli et al., 2006). Num indivíduo diabético

não devidamente controlado, os episódios hipoglicémicos são recorrentes. Esta

recorrência para além de potenciar um aumento da severidade, também tende a alterar

os valores limiares de glicemia que desencadeiam as respostas fisiológicas de contra-

regulação.

O risco de surgirem estados suaves ou agudos de hipoglicemia aumenta sobretudo com

a intensidade da terapia baseada directa ou indirectamente na insulina (Heller et al.,

2007). A hipoglicemia é, de facto, uma complicação crónica em doentes DMT1, em

virtude de estes requererem terapêutica baseada em insulina para sobreviver. No

entanto, embora as situações de hipoglicemia sejam consideradas menos frequentes em

pacientes DMT2, episódios de hipoglicemia severa podem surgir, sobretudo quando

surge a necessidade de recorrer a terapias baseadas em insulina, em consequência da

degradação das células-β com o agravamento da doença e a intensificação das terapias

(Boyle e Zrebiec, 2007b; Donnelly et al., 2005; Heller, 2008; Heller et al., 2007). Num

estudo envolvendo pacientes tanto DMT1 como DMT2 submetidos a terapêutica

baseada na insulina, Donnelly et al. (Donnelly et al., 2005) verificaram que 82 e 45%

dos pacientes DMT1 e DMT2, respectivamente, sofreram pelo menos um episódio

hipoglicémico.

Estados de hipoglicemia têm impacto negativo profundo no dia-a-dia do indivíduo a

vários níveis (desde pessoais a sociais), e desencadeiam sintomas autonómicos e

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neuroglicopénicos diversos (ADA, 2007; Zammitt e Frier, 2005). Quando severa é

responsável por diferentes níveis de alteração de funções cognitivas, estados de delírio e

morbilidade (Cox et al., 1999; Zammitt e Frier, 2005). Em episódios de severidade

extrema aumentam os riscos de doenças vasculares e cardíacas, podendo promover

situações de coma e até levar à morte (Koivikko et al., 2008; Wright et al., 2008;

Wright e Frier, 2008; Zammitt e Frier, 2005).

Os riscos de hipoglicemia são naturalmente maiores em crianças e idosos por

dificuldades no reconhecimento dos sintomas autonómicos associados, de os transmitir

a outro, e/ou dificuldade em controlar tanto a intensidade da actividade física como os

horários de alimentação (Shalitin e Phillip, 2008). Por outro lado, estudos mostram que

cerca de metade dos episódios de hipoglicemia severa ocorrem durante o sono, situação

particularmente perigosa na medida que os sintomas de alerta ou estão bloqueados ou

ausentes (Shalitin e Phillip, 2008).

3. Tratamentos para a DM vs. hipoglicemia

Como princípio, qualquer terapia para a DM, seja ela qual for, deve conjugar os

seguintes objectivos gerais: (i) atingir um controle glicémico óptimo, (ii) reduzir ao

máximo os riscos de complicações micro e macrovasculares, (iii) eliminar os sintomas

de hiperglicemia, (iv) minimizar as complicações associadas a essa terapia, como a

hipoglicemia e (v) permitir ao paciente ter uma vida o tanto normal possível.

Considerando estes objectivos gerais, qualquer tratamento deve ser ajustado ao

indivíduo em concreto, uma vez que vários factores pessoais interferem e/ou

condicionam a eficácia da terapia. Torna-se, portanto, premente que a equipa de

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profissionais envolvida na definição terapêutica seja multidisciplinar, envolvendo

médicos de diferentes especialidades, enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, terapeutas

físicos, entre outros.

Aquando da definição de uma terapia é fundamental ter conhecimento do estado clínico

geral do paciente, incluindo outras possíveis terapêuticas a que possa estar sujeito, uma

vez que estes factores podem afectar as propriedades farmacocinéticas e

farmacodinâmicas do fármaco antidiabético escolhido (Niemi et al., 2003; Rave et al.,

2001). Outros factores pessoais, como idade, actividade física (de lazer ou laboral),

hábitos pessoais (eg., ser ou não fumador, alcoolismo), princípios alimentares, situação

familiar e social são determinantes na definição dos riscos hiperglicémicos e/ou

hipoglicémicos envolvidos (Berlin et al., 2005; Boyle e Zrebiec, 2007b). Por outro lado,

factores como aumento de peso, resistência à aplicação de injecções, restrições no estilo

de vida, estigma social, comodismo e medos (de o tratamento desencadear episódios de

hipoglicemia ou causar lesões ao nível do fígado), são apenas exemplos do que pode

causar alguma relutância na aplicação do plano terapêutico pelo paciente (Banck-

Petersen et al., 2007; Wild et al., 2007). Neste contexto, vários estudos mostram que a

inclusão no plano terapêutico de uma componente educativa e de apoio psicológico

contribui para uma maior eficácia (Braun et al., 2008; George et al., 2008; Wild et al.,

2007). É igualmente importante consciencializar o paciente para a importância de uma

monitorização frequente do nível de glicose, tanto para o controle da DM como para a

prevenção de situações de hipoglicemia (Bode et al., 2005; Garg, 2008). Finalmente,

exercício físico regular e estruturado complementado com uma dieta equilibrada tem, de

um modo geral, efeitos benéficos nos tratamentos antidiabéticos sem aumentar o risco

de hipoglicemia (Boule et al., 2005; Plockinger et al., 2008). Quando adaptações de

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estilo de vida (alimentares, de rotina) se mostram insuficientes para um controle

glicémico adequado, torna-se necessário recorrer a fármacos antidiabéticos.

3.1. Diabetes Mellitus tipo 1

O tratamento da DMT1 tem como único fármaco a insulina. A primeira aplicação

terapêutica com insulina ocorreu em 1922 e, ao longo dos anos, tornou-se evidente que

a hipoglicemia é o maior problema associado a terapias insulínicas (Shalitin e Phillip,

2008). Esse risco acrescido de hipoglicemia está associado a algumas propriedades

farmococinéticas da própria insulina. A insulina regular é absorvida muito lentamente

do local de administração subcutâneo, como resultado da sua tendência para formação

de estruturas hexaméricas (aglomerados de moléculas de insulina mantidos através de

ligações de hidrogénio intermoleculares), o que diminui a sua solubilidade (Gomez-

Perez e Rull, 2005; Pickup e Renard, 2008; Steck et al., 2007). O resultado é o

retardamento da sua absorção, o que pode originar desfazamentos entre a acção da

insulina exógena e as necessidades fisiológicas (Steck et al., 2007). Isto é, o pico de

acção da insulina administrada ocorre desfasado do pico hiperglicémico pós-prandial, o

que potencia situações hiperglicémicas e/ou hipoglicémicas.

O termo “análogo de insulina” descreve um grupo de derivados da insulina, obtidos por

modificações bioquímicas com o intuito de alterar as suas propriedades

farmacocinéticas e farmacodinâmica, mantendo, no entanto, a afinidade aos receptores

celulares. Um dos principais objectivos do desenvolvimento dos análogos insulínicos é

obter um maior controlo glicémico à custa de menores riscos, nomeadamente de

hipoglicemia. Por outras palavras, com as modificações estruturais introduzidas

pretende-se desenvolver análogos insulínicos que mimetizem o mais possível os níveis e

modo de actuação da insulina endógena nas condições fisiológicos normais.

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Vários artigos da literatura descrevem as principais alterações estruturais introduzidas

para obtenção dos diferentes análogos insulínicos actualmente disponíveis (Bell, 2007;

Desmangles, 2008; Gomez-Perez e Rull, 2005; Morales, 2007; Steck et al., 2007). A

permuta de um ou mais aminoácidos, por exemplo, diminui a tendência de auto-

associação, o que acelera a absorção subcutânea. Noutros casos, a substituição de alguns

aminoácidos diminui a solubilidade do análogo, retardando a sua absorção e, deste

modo, aumentando o seu tempo de acção.

A tabela IV apresenta os principais tipos de análogos insulínicos que têm sido mais

frequentemente usados nos últimos anos, conjuntamente com os parâmetros

farmacocinéticos que os caracterizam. Os diferentes análogos de insulina distinguem-se

fundamentalmente com base em três parâmetros farmacocinéticos: (i) o intervalo de

tempo que decorre entre a administração e o início da sua acção fisiológica (t0), (ii) o

instante, após a administração, em que o efeito fisiológico é máximo (tmáx.) e (iii) o

intervalo de tempo durante o qual exerce a sua acção (tacção).

Tabela IV: Alguns tipos de insulinas actuais e suas principais características

farmacocinéticas (adaptado de (Steck et al., 2007)).

Parâmetro farmacocinético (a)

Tipo t0 /min. tmáx. / min. tacção / h

Insulina de curta acção Regular 30-60 120-240 6-9

Asparte

Lispro Insulina de acção rápida

Glulisina

10-15 30-90 3-4

Glargina 24 Insulina de longa acção

Detemir 60-120 Sem pico

20

Insulina de acção intermédia NPH (b) 60-120 180-480 12-15

19

(a) t0 = tempo que decorre entre a administração e o início da acção; tmáx. = instante após administração em que ocorre o máximo da acção; tacção = intervalo de tempo em que ocorre a acção. (b) NPH = insulina protamínica neutra de Hagedorn.

Tabela V: Formulário de Insulinas, Infarmed.

Designação Nome do medicamento/Produto de saúde Insulina aspártico NovoRapid

NovoRapid FlexPen NovoRapid Innolet NovoRapid NovoLet NovoRapid Penfill

Insulina glargina Lantus Optisulin

Insulina humana Actrapid Humulin Regular Insulina B. Braun Rapid 100 UI/ml Solução Injectável em Frascos Insuman Infusat Insuman Rapid Mixtard 30 Velosulin

Insulina isofânica Insulina isofânica Humulin Nph

Insulatard Protaphane

Insulina lispro Humalog Liprolog

Insulina-zinco composta, suspensão

Monotard

Insulina-zinco cristalina, suspensão

Ultratard

Insulina B. Braun Rapid 100 UI/ml Solução Injectável em Frascos

Insulina humana

Como referido anteriormente, as terapias antidiabéticas baseadas na insulina regular são

condicionadas pelo intervalo de tempo relativamente elevado que decorre entre o

instante de administração e o início da sua acção fisiológica (t0 =30-60 minutos). Esta

20

condicionante torna a terapia menos versátil na medida que requer uma sincronização

perfeita entre a administração e o início da refeição de forma a permitir que os picos

hiperglicémico pós-prandial e de acção máxima da insulina coincidam o mais possível.

O desenvolvimento dos análogos insulínicos de acção rápida (asparte, lispro e glulisina)

veio ultrapassar esta limitação.

O primeiro análogo de acção rápida a ser introduzido foi a insulina lispro (Gomez-Perez

e Rull, 2005). Entretanto outros dois análogos de acção rápida foram introduzidos –

asparte e glulisina. Embora as modificações estruturais introduzidas na obtenção destes

três análogos sejam diferentes, as suas propriedades farmacocinéticas e

farmacodinâmicas são semelhantes (Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007). A

sua tendência para agregação após administração é diminuída relativamente à insulina

regular, o que facilita a sua absorção. Como resultado os tempos de início e de pico de

acção são reduzidos a menos de metade, o que se traduz num rápido e intenso efeito

fisiológico tornando-as ideais para o controlo hiperglicémico pós-prandial. Para tal,

devem ser administrados imediatamente antes ou depois da ingestão da refeição

(Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007).

Outra propriedade farmacocinética que caracteriza estes análogos é a curta duração da

sua acção fisiológica comparativamente com a da insulina regular (Tabela IV). Esta

característica parece resultar numa redução do número de episódios hipoglicémicos

associados (Gomez-Perez e Rull, 2005; Mannucci et al., 2009; Rave et al., 2001; Steck

et al., 2007). Contudo, a curta duração do efeito tem um senão. De facto, estes análogos

não permitem um controle glicémico adequado no período interprandial, sobretudo

durante a noite, permitindo oscilações descontroladas nos níveis glicémicos. Na

necessidade de ultrapassar esta limitação terapêutica, foram desenvolvidos análogos

insulínicos de acção longa. A insulina protamínica neutra de Hagedorn (NPH), que

21

resulta da dissolução da insulina regular em excesso de protamina, é de duração de

acção intermédia (tmax. = 12-15 horas) (Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007).

Outros análogos caracterizam-se por períodos de acção fisiológica ainda mais

prolongados – glargina e detemir – e por não apresentarem picos de acção como os

outros análogos (Tabela IV). Esta característica parece diminuir o potencial

hipoglicémico a eles associado relativamente à insulina NPH (que apresenta esse pico

de acção) com uma maior eficiência no controlo hiperglicémico (Bell, 2007; Dornhorst

et al., 2007; Gomez-Perez e Rull, 2005; Mullins et al., 2007; Ratner et al., 2000).

Rosenstock et al. (Rosenstock et al., 2001) e Rossetti et al. (Rossetti et al., 2003)

referem que uma administração diária de insulina glargina tem a mesma eficácia anti-

hiperglicémica que múltiplas doses diária de insulina NPH, com uma menor frequência

de episódios hipoglicémicos. Estudos clínicos parecem indicar que o número de

episódios hipoglicémicos tende a decrescer significativamente após três meses de

terapia com insulina glargina, sendo que esse efeito não é observado num estudo

paralelo com insulina NPH (Porcellati et al., 2007b; Rossetti et al., 2003).

Outras vantagens têm sido apontadas às insulinas de longa acção relativamente à

insulina NPH. De acordo com alguns autores, o uso de insulinas de longa duração

permite uma maior previsibilidade das respostas fisiológicas, em virtude da sua

absorção subcutânea ser menos afectada por factores como idade, momento da

administração (pequeno almoço, jantar ou hora de deitar), local de administração e

intensidade de exercício físico, que a absorção de NPH (Danne et al., 2003; Morales,

2007; Peter et al., 2005). No que se refere à comparação de eficiência entre os dois

análogos de longa duração (glargina vs. detemir), poucos estudos têm sido publicados

na literatura. Os estudos comparativos existentes parecem indicar que a eficiência dos

dois análogos é semelhante, pelo menos durante as primeiras 12 horas de acção

22

(Morales, 2007; Porcellati et al., 2007a) De facto, de acordo com os resultados de

Porcelli et al. (Porcellati et al., 2007a), a eficácia da insulina detemir parece tornar-se

inferior que a de glargina após esse período inicial.

Os análogos insulínicos de acção prolongada permitem ultrapassar a limitação

observada com os análogos de curta duração – controle glicémico no período

interprandial. Contudo, tornam-se menos eficientes no controle glicémico pós-prandial

(Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007) em virtude dos longos períodos de início

de acção que os caracterizam (Tabela IV). Uma estratégia que se tem mostrado eficiente

consiste numa terapia combinada envolvendo uma insulina de rápida (e curta) acção

(administrada aquando de uma refeição) e uma insulina de acção prolongada

(administrada antes de deitar) (Gomez-Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007). A

combinação dos dois tipos de análogos insulínicos parece conseguir um bom controlo

glicémico sem aumentar os riscos hipoglicémicos (Rossetti et al., 2008).

De modo a diminuir os riscos associados ao doseamento dos análogos de insulina na

preparação das suas combinações, diversas misturas pré-preparadas existem

actualmente no mercado (Bell, 2007; Turner e Matthews, 2000). De um modo geral,

essas preparações consistem na mistura de uma insulina de acção rápida com outro

análogo de acção mais lenta e mais prolongada. Este último análogo pode ser a insulina

NPH, um análogo de longa acção (glargina ou detemir) ou mesmo o análogo de acção

rápida cuja cinética foi alterada por dissolução em protamina (Bell, 2007; Turner e

Matthews, 2000). A proporção entre os diferentes componentes da mistura insulínica

determina as suas propriedades farmacocinéticas (Bell, 2007).

23

3.2. Diabetes Mellitus tipo 2

Num trabalho de revisão extenso, Boyle e Zrebiec (Boyle e Zrebiec, 2008) apresentam

um resumo comparativo vasto da eficácia de várias monoterapias e terapias combinadas

usadas actualmente no tratamento da DMT2. Os riscos de eventos hipoglicémicos

determinados para cada tipo de terapia são apresentados.

A tabela VI sumaria as diferentes classes de antidiabéticos orais usados no tratamento

da DMT2 em função da acção fisiológica que promovem. Os antidiabéticos orais são

classificados em função das acções fisiológicas que desencadeiam no organismo. Estas

variam desde a simples diminuição da absorção de carbohidratos até à estimulação da

secreção de insulina, passando pela diminuição da resistência à insulina. O tipo de acção

fisiológica que promovem influencia naturalmente o seu potencial hipoglicémico.

Sulfonilureias

As sulfonilureias são agentes orais antidiabéticos que estimulam a secreção de insulina,

cujo mecanismo de acção mereceu vasta investigação ao longo dos anos (Bryan et al.,

2005). A sua eficácia depende fortemente do grau de funcionalidade das células-β

pancreáticas. De um modo geral são bem toleradas, sendo um dos antidiabéticos orais

mais usados no tratamento da DMT2 (Schmitz et al., 2008). Alguns autores defendem

que a utilização de sulfonilureias não deve ser a primeira opção de tratamento sobretudo

devido aos seus efeitos nefastos sobre a massa e funcionalidade das células-β

pancreáticas (Qian et al., 2008).

Os riscos de hipoglicemia em terapias com sulfonilureias são relativamente elevados,

sobretudo com os derivados de acção prolongada (eg., clorpropamida, glibenclamida,

glimepirida, gliburida, gliclazida) e em pacientes com hábitos alimentares irregulares

(Standl e Fuchtenbusch, 2003; Szoke et al., 2006). Peacey et al. (Peacey et al., 1997)

24

verificaram que o uso prolongado de tolbutamida reduz a capacidade de secreção de

glucagina, em resposta a uma situação de hipoglicemia. No entanto, diversos estudos

mostram que a frequência de eventos hipoglicémicos não é igual com todas as

sulfonilureias, mesmo quando estas têm tempos de acção semelhantes (Boyle e Zrebiec,

2008; Monami et al., 2007; Szoke et al., 2006).

Tabela VI: Principais classes de agentes antidiabéticos orais e alguns exemplos mais

utilizados no tratamento da DMT2 (adaptado de (Standl e Fuchtenbusch, 2003)).

Classe Tipos Exemplos Controlo

Sintetizadores de Insulina

Biguanidas

Tiazolidinedionas

metformina

rosiglitazona pioglitazona

Hiperglicemia de jejum

Secretagogos de insulina

Sulfonilureias

Glinidas

clorpropamida glibenclamida gliburida glimepirida gliclazida glipizida tolbutamida

repaglinida nateglinida

Hiperglicemia pós-prandial

Hiperglicemia de jejum

Inibidores de α-glicosidases

acarbose pramlintida

Hiperglicemia pós-prandial

Resistência insulínica

Incretinas

Análogos de GLP-1

Inibidores da DPP-4

exenatida

vildagliptina alogliptina saxagliptina sitagliptina

Hiperglicemia pós-prandial

Resistência insulínica

Estudos comparativos entre as sulfonilureias gliburida e glimepirida, por exemplo,

mostraram que a primeira é responsável por uma maior frequência de episódios

hipoglicémicos (Boyle e Zrebiec, 2008; Szoke et al., 2006). A gliburida parece ser a

25

sulfonilureia com maior potencial hipoglicémico (Gangji et al., 2007), enquanto a

glipizida a que apresenta menor potencial (Boyle e Zrebiec, 2008).

Glinidas

A acção desta classe de antidiabéticos orais é semelhante à das sulfonilureias –

estimulam a secreção de insulina – e, portanto, dependem também do grau de

funcionalidade ainda apresentado pelas células-β. Os dois fármacos desta classe mais

utilizados são a repaglinida e a nateglinida, a primeira sendo uma meglitinida e a

segunda um derivado da D-fenilalanina.

Comparadas com as sulfonilureias, o tempo de acção das glinidas é geralmente menor

(Cohen e Ramlo-Halsted, 2002; Cozma et al., 2002), sendo rapidamente absorvidas e

metabolizadas. Devido à sua acção rápida e de curta duração os riscos de hipoglicemia

interprandial são relativamente reduzidos, constituindo uma alternativa às

sulfonilureias, sobretudo em pacientes com hábitos alimentares irregulares (Standl e

Fuchtenbusch, 2003; Tuomi et al., 2006). A adição de repaglinida a terapêutica baseada

em metformina e/ou insulina NPH parece conseguir um controle glicémico adequado

sem aumento dos riscos hipoglicémicos (Civera et al., 2008; Raskin, 2008).

Metformina

O mecanismo de acção da metformina é distinto do das sulfonilureias e das glinidas.

Este antidiabético oral diminui o nível de glicose sanguínea promovendo a

sensibilização dos tecidos periféricos à acção da insulina, sem estimular a secreção da

hormona. Tendo em conta este efeito fisiológico é fácil compreender que este fármaco

requer a presença de insulina para promover a sua acção. Por outras palavras, este

antidiabético só é eficaz como monoterapia em pacientes com DMT2 que retenham

26

considerável funcionalidade das células-β. Nestas situações não existem evidências de

aumento de riscos de hipoglicemia (Bodmer et al., 2008).

Em situações avançadas de DMT2, em que se verifica secreção insulínica reduzida ou

nula, a metformina requer combinação com outros fármacos que promovam a secreção

de insulina. A combinação com sulfonilureias é uma alternativa, mas com riscos de

hipoglicemia acrescidos (Nathan et al., 2009). Os riscos de situações hipoglicémicas são

menores se a metformina for combinada com glinidas (que, como referido

anteriormente, apresentam menor potencial hipoglicémico que as sulfonilureias)

(Raskin, 2008).

Tiazolidinediones (TZD)

O mecanismo de acção desta classe de antidiabéticos é semelhante ao da metformina

(Boyle e Zrebiec, 2008), sendo, portanto, a sua eficácia dependente da existência ou não

de um nível adequado de insulina. Também não são eficazes em doentes DMT2 que

apresentem elevada degradação das células-β (Bailey e Day, 2003). No entanto, alguns

estudos parecem sugerir que as TZD melhoraram a funcionalidade das células-β quando

a sua degradação não é significativa (Boyle e Zrebiec, 2008; Yang et al., 2009). A sua

acção anti-hiperglicémica é potenciada quando combinadas com outros fármacos

antidiabéticos, sendo os efeitos aditivos (Bailey, 2000). Não lhe são associados riscos

intrínsecos de hipoglicemia, embora essas situações possam ocorrer quando usadas em

terapias combinadas com outras fármacos antidiabéticas como metformina, glinidas e,

sobretudo, sulfonilureias (Bailey e Day, 2003).

27

Insulina

Quando a degradação das células-β é muito considerável e a secreção de insulina

endógena se torna diminuta, a dependência de insulina exógena torna-se tão premente

como na DMT1. Nesta situação torna-se necessário incluir na terapia antidiabética

insulina ou um dos seus análogos. A combinação da insulina com outros fármacos

antidiabéticos origina riscos acrescidos, podendo, nomeadamente, potenciar situações

de hipoglicemia.

Vários estudos parecem sugerir que a combinação de análogos de insulinas de longa

acção (glargina e detemir) com antidiabéticos orais permite um controlo glicémico

adequado, tanto de jejum como pós-prandial, sem aumento dos riscos hipoglicémicos

(Papa et al., 2008). Como fica evidente no trabalho de revisão de Morales (Morales,

2007), a generalidade dos estudos sugerem que o uso de insulina glargina ou insulina

detemir em terapias combinadas com antidiabéticos orais tem menor risco

hipoglicémico do que quando se combina com a insulina NPH. Alguns estudos, por

outro lado, sugerem que a eficiência antidiabética, associada a um menor risco

hipoglicémico, é ainda maior quando se combina a terapia oral com uma insulina de

pré-mistura (Malone et al., 2005; Raskin et al., 2005). Finalmente, tendo em conta os

elevados riscos hipoglicémicos associados às sulfonilureias, não espanta que os

diferentes estudos a terapias insulínicas combinadas com antidiabéticos orais sejam

unânimes em considerar que terapias combinadas insulina+sulfonilureias devam ser

preteridas a favor das que envolvam outros fármacos orais (Morales, 2007).

Inibidores de α-glicosidases

Os fármacos mais comuns desta classe são a acarbose e a pramlintida (análogo sintético

da amilina natural). A acção anti-hiperglicémica destes fármacos resulta da sua acção

28

inibitória sobre as enzimas α-glucosidases ao nível do intestino delgado. Como

resultado, induzem uma diminuição da velocidade de digestão de carbohidratos

complexos, o que leva a uma diminuição da absorção de glicose. Podem ser combinadas

com outros fármacos orais ou combinações de fármacos orais, de modo a melhorar o

controlo glicémico (Riddle et al., 2006).

Incretinas

Uma aposta recente no tratamento da diabetes baseia-se na via de acção das incretinas

(Day, 2006; Riddle e Drucker, 2006; Schmitz et al., 2008). As incretinas são hormonas

peptídicas libertadas ao nível do intestino, em resposta à ingestão oral de glicose. A sua

função é promover a secreção de insulina de um modo glicose-dependente (Pham et al.,

2008). O nível de insulina circulante, em resposta a uma refeição, excede

significativamente o que se observa após a administração intravenosa de uma

quantidade equivalente de glicose. A este efeito chama-se efeito das incretinas (Ahren,

2008; Drucker, 2006; Holst e Deacon, 2004; Holst e Orskov, 2004). As duas incretinas

mais importantes são o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) e o

peptídeo tipo glucagina 1 (GLP-1), que começam a ser segregadas ao nível do intestino

logo após o início da ingestão de alimentos (Ahren, 2008; Drucker, 2006; Holst e

Deacon, 2004; Holst e Orskov, 2004). Doentes com DMT2 apresentam o efeito das

incretinas diminuído em virtude da baixa secreção de GLP-1 e da deficiente acção de

GIP (Ahren, 2008; Holst e Orskov, 2004; Lambeir et al., 2008).

Ao contrário de GIP, a GLP-1 promove um aumento da secreção de insulina pelas

células-β e uma diminuição da libertação de glucagina pelas células-α (Ahren, 2008;

Knop et al., 2008; Pham et al., 2008). Estudos mostram que a administração intravenosa

29

de GLP-1 diminui significativamente os requisitos insulínicos para o controle

hiperglicémico pós-prandial e de jejum, tanto em doentes DMT1 como DMT2 (Ahren,

2007; Knop et al., 2003). Outros estudos sugerem que GLP-1 aumenta a neogénese e a

diferenciação ao nível das ilhotas de Langerhans, reduz a apoptose das células-β e

aumenta a sensibilidade à insulina (Ahren, 2007; Drucker, 2006; Knop et al., 2003;

Zander et al., 2001a; Zander et al., 2001b). Num estudo envolvendo pacientes DMT2,

Zander et al. (Zander et al., 2001b) concluíram que a monterapia com GLP-1 tem igual

eficiência no controle glicémico que uma monoterapia baseada em metformina, sendo

os seus efeitos aditivos numa terapia combinada. Sabe-se, no entanto, que as incretinas

são rapidamente metabolizadas pela enzima ubiquista dipeptidil peptidase 4 (DDP-4)

(Ahren, 2007; Day, 2006; Drucker, 2006; Holst e Orskov, 2004), o que condiciona a sua

utilização como antidiabéticos. Na tentativa de ultrapassar esta limitação, duas

estratégias têm merecido especial atenção por parte da comunidade científica: (i)

desenvolvimento de análogos do GLP-1, que sirvam de agonistas para os receptores da

incretina e que sejam resistentes à acção da DPP-4 e (ii) desenvolvimento de inibidores

da enzima DPP-4 que previnam, desse modo, a inactivação da GLP-1 endógena (Amiel

et al., 2008; Holst e Deacon, 2004).

Dentro da primeira aproximação (desenvolvimento de agonistas mais resistentes à acção

da DPP-4) é de referir a exenatida. Este análogo do GLP-1, já se encontra aprovado para

uso complementar em tratamentos antidabéticos de pacientes DMT2 baseados em

sulfonilureias e/ou metformina (Drucker, 2006; Holst e Orskov, 2004; Zander et al.,

2001b). Estudos clínicos sugerem que a exenatida produz uma redução do nível

glicémico pós-prandial mais significativa que a insulina glargina (Day, 2006; Drucker,

2006). Verificou-se, no entanto, que o uso recorrente de exenatida aumenta a incidência

de efeitos secundários gastrointestinais, como náusea, vómitos e diarreia (Guerci e

30

Martin, 2008). O desenvolvimento de outros análogos de GLP-1 constitui uma área de

investigação intensa, e alguns novos sistemas moleculares têm mostrado resultados

muito promissores (Holst e Deacon, 2004). São de referir os análogos liraglutida e

exenatide-LAR, que têm uma acção mais prolongada que a exenatida como resultado da

sua tendência para se associarem não covalentemente à albumina do sangue (Day, 2006;

Drucker, 2006; Holst e Deacon, 2004; Holst e Orskov, 2004; Schmitz et al., 2008). No

entanto, como refere Knop et al. (Knop et al., 2003), tendo em conta o mecanismo de

acção do GLP-1 é necessário estudar os riscos de aumento de hipoglicemia associados a

terapias de longa duração.

Dentro do contexto da segunda estratégia (desenvolvimento de inibidores da DPP-4)

quatro novos agentes são de referir – Alogliptina e Saxagliptina, que ainda se encontram

em estudo; Sitagliptina e Vildagliptina, que já estão no mercado (Ahren, 2007; Ahren,

2008; Azuma et al., 2008; D'Alessio et al., 2009; Day, 2006; Ferrannini et al., 2009;

Lambeir et al., 2008; Man et al., 2009; Xu et al., 2008). Estudos mostram que, de um

modo geral, os inibidores da DPP-4 são bem tolerados pelos pacientes (Fleck et al.,

2008; Nauck et al., 2008; Qi et al., 2008; Ravichandran et al., 2008; Thuren et al.,

2008). Seja em monoterapias ou em terapias combinadas com outros agentes

antidiabéticos, os inibidores da DPP-4 parecem potenciar um controlo glicémico mais

consistente sem aumentar os riscos hipoglicémicos (Ahren, 2007; Allen et al., 2008;

Croxtall e Keam, 2008; Drucker, 2003; Ellis et al., 2008; Fleck et al., 2008; Holst e

Orskov, 2004; Lambeir et al., 2008; Pham et al., 2008; Pratley et al., 2008; Pratley et

al., 2009; Ravichandran et al., 2008; Rendell et al., 2008; Serra et al., 2008). O baixo

potencial hipoglicémico que lhes é atribuído resulta do mecanismo intrínseco da sua

acção, que como referido anteriormente depende directamente do nível de glicose no

31

organismo. No entanto, é de referir que não está autorizado na Europa nem nos EUA, o

uso de incretinas em associação a insulina.

Recentemente, a ADA e a Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD)

publicaram conjuntamente um conjunto de sugestões que visam a uniformização e

optimização dos processos de definição de tratamento para a DMT2 (Nathan et al.,

2009). O conteúdo dessas sugestões baseia-se nas evidências científicas, acumuladas ao

longo dos anos, relativamente à eficiência do controlo glicémico e do potencial

hipoglicémico dos diferentes tipos de antidiabéticos autorizados em tratamentos

clínicos.

Uma análise da literatura mostra que o único consenso que existe de facto é quanto à

escolha da metformina como primeiro antidiabético para a DMT2, quando alterações de

regimes alimentares e estilos de vida se mostram insuficientes. Tal escolha está,

naturalmente, associada às evidências clínicas acumuladas que sugerem que a

metformina promove, de um modo geral, um controlo glicémico adequado à custa de

um baixo risco hipoglicémico (Boyle e Zrebiec, 2008; Nathan et al., 2009). Quando,

após algumas semanas de tratamento, se verifica que o controlo glicémico conseguido

com monoterapia baseada em metformina continua insuficiente, é consensual que se

torna necessário adicionar um segundo agente antidiabético ao plano terapêutico

(Dailey, 2005; Nathan et al., 2009; Standl e Fuchtenbusch, 2003). No entanto, não

parece haver consenso quanto ao tipo de segundo agente antidiabético que deve ser

combinado. O documento conjunto da ADA e da EASD refere especificamente essa

falta de consenso (Nathan et al., 2009). O documento sugere que a escolha entre outro

agente oral (um estimulador da secreção de insulina – sulfonilureia) ou um análogo de

insulina de acção longa seja feita com base na eficiência do controlo glicémico

32

conseguido com a monoterapia de metformina (se muito baixa insulina é recomendada)

e em critérios económicos (sulfonilureias são menos dispendiosas). Outras duas

possíveis combinações terapêuticas com metformina são apresentadas nesse documento

conjunto e referidas como não apresentando riscos acrescidos de hipoglicemia. A

primeira envolve a combinação com pioglitazona e a segunda com análogo da GLP-1.

No entanto, é de referir que as duas combinações terapêuticas ainda não são

consideradas pela comissão conjunta, e apresentam efeitos secundários que merecem

alguma atenção – a primeira pode originar perda de massa óssea e a segunda perda de

peso e problemas gastrointestinais (Nathan et al., 2009). Ou seja, torna-se evidente que

a escolha é totalmente subjectiva.

4. Conclusões

A DM é uma das maiores preocupações de saúde pública na actualidade. As projecções

feitas para um futuro próximo são particularmente preocupantes, o que tem originado

uma pressão constante no sentido de manter um controlo glicémico apertado. Como

resultado, os pacientes com DM são frequentemente submetidos a terapias agressivas de

controlo hiperglicémico. Infelizmente, este controlo apertado origina outro problema de

saúde pública não menos preocupante – a hipoglicemia. É reconhecido que não fosse o

risco de hipoglicemia, as pessoas com diabetes poderiam, com terapias adequadas, ter

níveis glicémicos quase normais. Neste contexto, é de importância primordial que o

paciente esteja consciente da necessidade de monitorização regular do nível glicémico e

de alterações comportamentais (nomeadamente ao nível de regimes alimentares, e de

actividades físicas laborais e de lazer) de modo a prevenir este potencial hipoglicémico

terapêutico. Estudos diversos mostram que planos educacionais acoplados às

33

terapêuticas antidiabéticas permitem diminuir significativamente os riscos

hipoglicémicos associados a estas. Claro que, sendo a diabetes mellitus uma doença

com características individuais, a definição de uma terapêutica é um processo de ajuste

de doses e combinações de fármacos, que deve envolver equipas de especialistas de

diferentes áreas, incluindo médicos, enfermeiros, terapeutas físicos, psicólogos,

nutricionistas, entre outros.

Uma pesquisa bibliográfica mostra claramente que a investigação científica

fundamental tem desempenhado um papel fundamental no desenvolvimento de

fármacos que permitam um controlo glicémico mais consistente, à custa de menores

riscos hipoglicémicos. Nas últimas décadas têm sido desenvolvidos e estudados

diversos análogos insulínicos, de propriedades farmacodinâmicas e famacocinéticas

diferentes, com vista a uma melhor mimetização dos níveis e da função fisiológicos

normais da insulina no organismo. Por outro lado, grande investimento tem sido feito no

sentido de encontrar alternativas à insulina, que mimetizem a acção da hormona mas

com menor risco hipoglicémico. Vários complexos de vanádio, por exemplo, têm sido

considerados possíveis alternativas, sendo que alguns têm-se mostrado bastante

promissores (Hiromura e Sakurai, 2008; Sheela et al., 2008). Adicionalmente, novos

tratamentos para a DMT2 têm surgido. Alguns, como é o caso das incretinas, têm

mostrado resultados muito promissores tanto no tratamento como na prevenção da DM.

Finalmente, têm sido desenvolvidas potenciais vias de administração de insulina, menos

agressivas e que possam merecer melhor aceitação por parte dos pacientes (Gomez-

Perez e Rull, 2005; Steck et al., 2007).

Contudo torna-se evidente que nesta área existe uma lacuna no que se refere a estudos

comparativos de eficácia dos diferentes fármacos. O exemplo mais ilustrativo dessa

lacuna é a falta de consenso demonstrado pela comunidade científica face ao documento

34

conjunto da EDA e da EASD (Nathan et al., 2009). Torna-se, portanto, evidente a

necessidade de estudos comparativos sistemáticos dos riscos hipoglicémicos relativos

dos diferentes fármacos. Por um lado, existe a necessidade de definir de um modo

sistemático e coerente os diferentes parâmetros (eg., controle glicémico, risco

hipoglicémico e outros efeitos secundários) a comparar entre os diferentes fármacos.

Mas, por outro, essa comparação deve ser feita tendo em conta os diferentes factores

individuais, sociais e até ambientais que caracterizam cada paciente (eg., idade, género,

actividade profissional, hábitos alimentares e outros, entre muitos outros). Talvez assim

se tornasse possível definir quando e porquê um determinado fármaco se torna mais

benéfico para um determinado paciente em detrimento de outro.

Referências:

1. ADA (2007) Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 30:S42-47.

2. Ahren B (2007) DPP-4 inhibitors. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21:517-533.

3. Ahren B (2008) Emerging dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of diabetes. Expert Opinion on Emerging Drugs 13:593-607.

4. Allen E, Hollander P, Li J, Chen R (2008) Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycaemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetologia 51:859.

5. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K (2008) Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabetic Medicine 25:245-254.

6. Aston-Mourney K, Proietto J, Morahan G, Andrikopoulos S (2008) Too much of a good thing: why it is bad to stimulate the beta cell to secrete insulin. Diabetologia 51:540-545.

7. Azuma K, Radikova Z, Mancino J, Toledo FGS, Thomas E, Kangani C, Man CD, Cobelli C, Holst JJ, Deacon CF, He YL, Ligueros-Saylan M, Serra D, Foley JE, Kelley DE (2008) Measurements of islet function and glucose metabolism with the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor vildagliptin in patients with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93:459-464.

35

8. Bailey CJ (2000) Rosiglitazone and pioglitazone: two new thiazolidinediones. Practical Diabetes International 17:135-137.

9. Bailey CJ, Day C (2003) Antidiabetic drugs. The British Journal of Cardiology 10:128-136.

10. Banck-Petersen P, Larsen T, Pedersen-Bjergaard U, Bie-Olsen L, Hoi-Hansen T, Thorsteinsson B (2007) Concerns about hypoglycaemia and late complications in patients with insulin-treated diabtes. EDN Autumn 4:113-118.

11. Bell DSH (2007) Insulin therapy in diabetes mellitus - How can the currently available injectable insulins be most prudently and efficaciously utilised? Drugs 67:1813-1827.

12. Berlin I, Sachon CI, Grimaldi A (2005) Identification of factors associated with impaired hypoglycaemia awareness in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism 31:246-251.

13. Bode BW, Schwartz S, Stubbs HA, Block JE (2005) Glycemic characteristics in continuously monitored patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 28:2361-2366.

14. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR (2008) Metformin, Sulfonylureas, or Other Antidiabetes Drugs and the Risk of Lactic Acidosis or Hypoglycemia A nested case-control analysis. Diabetes Care 31:2086-2091.

15. Boule NG, Weisnagel SJ, Lakka TA, Tremblay A, Bergman RN, Rankinen T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C (2005) Effects of exercise training on glucose homeostasis. Diabetes Care 28:108-114.

16. Boyle PJ, Zrebiec J (2007a) Management of diabetes-related hypoglycemia. Southern Medical Journal 100:183-194.

17. Boyle PJ, Zrebiec J (2007b) Physiological and behavioral aspects of glycemic control and hypoglycemia in diabetes. Southern Medical Journal 100:175-182.

18. Boyle PJ, Zrebiec J (2008) Impact of therapeutic advances on hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabetes-Metabolism Research and Reviews 24:257-285.

19. Braun A, Samann A, Kubiak T, Zieschang T, Kloos C, Muller UA, Oster P, Wolf G, Schiel R (2008) Effects of metabolic control, patient education and initiation of insulin therapy on the quality of life of patients with type 2 diabetes mellitus. Patient Education and Counseling 73:50-59.

20. Bryan J, Vila-Carriles WH, Babenko AP, Aguilar-Bryan L (2005) Insulin secretagogues, sulfonylurea receptors and K-ATP channels. Current Pharmaceutical Design 11:2699-2716.

21. Bujanda DA, Vera JCR, Suarez MAC, Morales JA, Christol R, Sarmiento UB, Cabrera CD, Le Bouc Y (2007) Hypoglycemic coma secondary to big insulin-like growth factor II secretion by a giant phyllodes tumor of the breast. Breast Journal 13:189-191.

36

22. Childs BP, Clark NG, Cox DJ, Cryer PE, Davis SN, Dinardo MM, Kahn R, Kovatchev B, Shamoon H (2005) Defining and reporting hypoglycemia in diabetes - A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care 28:1245-1249.

23. Civera M, Merchante A, Salvador M, Sanz J, Martinez I (2008) Safety and efficacy of repaglinide in combination with metformin and bedtime NPH insulin as an insulin treatment regimen in type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 79:42-47.

24. Cohen RM, Ramlo-Halsted BA (2002) How do the new insulin secretagogues compare? Diabetes Care 25:1472-1473.

25. Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Kovatchev BP, Young-Hyman DL, Donner TW, Julian DM, Clarke WL (1999) Biopsychobehavioral model of severe hypoglycemia II - Understanding the risk of severe hypoglycemia. Diabetes Care 22:2018-2025.

26. Cozma LS, Luzio SD, Dunseath GJ, Langendorg KW, Pieber T, Owens DR (2002) Comparison of the effects of three insulinotropic drugs on plasma insulin levels after a standard meal. Diabetes Care 25:1271-1276.

27. Croxtall JD, Keam SJ (2008) Vildagliptin A Review of its Use in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Drugs 68:2387-2409.

28. Cryer PE (2005) Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 54:3592-3601.

29. D'Alessio DA, Denney AM, Hermiller LM, Prigeon RL, Martin JM, Tharp WG, Saylan ML, He YL, Dunning BE, Foley JE, Pratley RE (2009) Treatment with the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Vildagliptin Improves Fasting Islet-Cell Function in Subjects with Type 2 Diabetes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 94:81-88.

30. Dailey GE (2005) Early insulin: An important therapeutic strategy. Diabetes Care 28:220-221.

31. Danne T, Lupke K, Walte K, von Schuetz W, Gall MA (2003) Insulin detemir is characterized by a consistent pharmacokinetic profile across age-groups in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 26:3087-3092.

32. Davis S, Alonso MD (2004) Hypoglycemia as a barrier to glycemic control. Journal of Diabetes and Its Complications 18:60-68.

33. Day C (2006) New therapies available for the treatment of type 2 diabetes. EDN Autumn 3:65-70.

34. Desmangles JC (2008) Treatment of type 1 diabetes in children and adolescents. Drug Development Research 69:158-164.

35. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, Band

37

MM, Reekie G, Leese GP, Collaboration D (2005) Frequency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin-treated Type 2 diabetes: A population-based study. Diabetic Medicine 22:749-755.

36. Dornhorst A, Luddeke HJ, Sreenan S, Koenen C, Hansen JB, Tsur A, Landstedt-Hallin L, Grp PS (2007) Safety and efficacy of insulin detemir in clinical practice: 14-week follow-up data from type 1 and type 2 diabetes patients in the PREDICTIVETM European cohort. International Journal of Clinical Practice 61:523-528.

37. Drucker DJ (2003) Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 26:2929-2940.

38. Drucker DJ (2006) The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 3:153-165.

39. Ellis G, Fleck P, Wilson C, Mekki Q, Nauck M (2008) Alogliptin added to metformin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1c) without changing weight or increasing gastrointestinal symptoms or hypoglycaemia. Diabetologia 51:861.

40. Fanelli CG, Porcellati F, Pampanelli S, Bolli GB (2004) Insulin therapy and hypoglycaemia: the size of the problem. Diabetes-Metabolism Research and Reviews 20:S32-S42.

41. Fanelli CG, Porcellati F, Rossetti P, Bolli GB (2006) Glucagon: The effects of its excess and deficiency on insulin action. Nutrition Metabolism and Cardiovascular Diseases 16:S28-S34.

42. Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, Matthews D, Ahren B, Byiers S, Shao Q, Dejager S (2009) Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obesity & Metabolism 11:157-166.

43. Fleck P, Mekki Q, Kipnes M, Wilson C, Pratley R (2008) Efficacy and safety of alogliptin and glyburide combination therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 51:76.

44. Frier B (2009) Defining hypoglycaemia: what level has clinical relevance? Diabetologia 52:31-34.

45. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, Goldsmith CH, Clase CM (2007) A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular event - A comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 30:389-394.

46. Garg SK (2008) Glucose monitoring: An important tool for improving glucose control and reducing hypoglycemia. Diabetes Technology & Therapeutics 10:S1-S4.

38

47. George JT, Pena A, Lomax S, Droomgoole P, Torgerson DJ, Thow JC (2008) Clinical efficacy and cost-effectiveness of a brief educational intervention for self-efficacy in type 1 diabetes: results from the BITES randomised controlled trial. Diabetologia 51:1108.

48. Gomez-Perez FJ, Rull JA (2005) Insulin therapy: Current alternatives. Archives of Medical Research 36:258-272.

49. Guerci B, Martin CS (2008) Exenatide: Its position in the treatment of type 2 diabetes. Annales D Endocrinologie 69:201-209.

50. Heller SR (2008) Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 82:S108-S111.

51. Heller SR, Choudhary P, Davies C, Emery C, Campbell MJ, Freeman J, Amiel SA, Malik R, Frier BM, Allen KV, Zammitt NN, Macleod K, Lonnen KF, Kerr D, Richardson T, Hunter S, McLaughlin D, Grp UKHS (2007) Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia 50:1140-1147.

52. Hiromura M, Sakurai H (2008) Action mechanism of insulin-mimetic vanadyl-allixin complex. Chemistry & Biodiversity 5:1615-1621.

53. Holst JJ, Deacon CF (2004) Glucagon-like peptide 1 and inhibitors of dipeptidyl peptidase IV in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Current Opinion in Pharmacology 4:589-596.

54. Holst JJ, Orskov C (2004) The incretin approach for diabetes treatment - Modulation of islet hormone release by GLP-1 agonism. Diabetes 53:S197-S204.

55. Israelian Z, Gosmanov NR, Szoke E, Schorr M, Bokhari S, Cryer PE, Gerich JE, Meyer C (2005) Increasing the decrement in insulin secretion improves glucagon responses to hypoglycemia in advanced type 2 diabetes. Diabetes Care 28:2691-2696.

56. Jan IS, Tsai T-H, Chen J-M, Jerng J-S, Hsu H-F, Hung P-L, Hsueh P-R, Lee L-N (2008) Hypoglycemia associated with bacteremic pneumococcal infections. International Journal of Infectious Diseases In Press (DOI: 10.1016/j.ijid.2008.08.026):

57. Jorgensen JOL, Larsen RL, Moller L, Krag M, Jessen N, Norrelund H, Christiansen JS, Moller N (2007) Growth hormone and insulin resistance. Hormone Research 67:33-36.

58. Kar P, Price P, Sawers S, Bhattacharya S, Reznek RH, Grossman AB (2006) Clinical case seminar - Insulinomas may present with normoglycemia after prolonged fasting but glucose-stimulated hypoglycemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91:4733-4736.

59. Knop FK, Holst JJ, Vilsboll T (2008) Replacing SUs with incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: Challenges and feasibility. Idrugs 11:497-

39

501.

60. Knop FK, Vilsboll T, Larsen S, Madsbad S, Holst JJ, Krarup T (2003) No hypoglycemia after subcutaneous administration of glucagon-like peptide-1 in lean type 2 diabetic patients and in patients with diabetes secondary to chronic pancreatitis. Diabetes Care 26:2581-2587.

61. Koivikko ML, Karsikas M, Salmela PI, Tapanainen JS, Ruokonen A, Seppanen T, Huikuri HV, Perkiomaki JS (2008) Effects of controlled hypoglycaemia on cardiac repolarisation in patients with type 1 diabetes. Diabetologia 51:426-435.

62. Lambeir AM, Scharpe S, De Meester I (2008) DPP4 inhibitors for diabetes-What next? Biochemical Pharmacology 76:1637-1643.

63. Likhari T, Magzoub S, Griffiths MJ, Buch HN, Gama R (2007) Screening for Addison's disease in patients with type 1 diabetes mellitus and recurrent hypoglycaemia. Postgraduate Medical Journal 83:420-421.

64. Malone JK, Bai S, Campaigne BN, Reviriego J, Augendre-Ferrante B (2005) Twice-daily pre-mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabetic Medicine 22:374-381.

65. Man CD, Bock G, Giesler PD, Serra DB, Saylan ML, Foley JE, Camilleri M, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA, Vella A (2009) Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition by Vildagliptin and the Effect on Insulin Secretion and Action in Response to Meal Ingestion in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 32:14-18.

66. Mannucci E, Monami M, Marchionni N (2009) Short-acting insulin analogues vs. regular human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obesity & Metabolism 11:53-59.

67. Monami M, Balzi D, Lamanna C, Barchielli A, Masotti G, Buiatti E, Marchionni N, Mannucci E (2007) Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-retated mortality. Diabetes-Metabolism Research and Reviews 23:479-484.

68. Morales J (2007) Defining the role of insulin detemir in basal insulin therapy. Drugs 67:2557-2584.

69. Mullins P, Sharplin P, Yki-Jarvinen H, Riddle MC, Haring HU (2007) Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clinical Therapeutics 29:1607-1619.

70. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B (2009) Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 32:193-203.

40

71. Nauck M, Ellis G, Fleck P, Wilson C, Mekki Q (2008) Efficacy and safety of alogliptin added to metformin therapy in patients with type 2 diabetes.

72. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ (2003) Effect of rifampicin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nateglinide in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 56:427-432.

73. Papa G, Fedele V, Chiavetta A, Lorenti I, Leotta C, Luca S, Rabuazzo AM, Piro S, Alagona C, Spadaro L, Purrello F, Pezzino V (2008) Therapeutic options for elderly diabetic subjects: open label, randomized clinical trial of insulin glargine added to oral antidiabetic drugs versus increased dosage of oral antidiabetic drugs. Acta Diabetologica 45:53-59.

74. Peacey SR, RostamiHodjegan A, George E, Tucker GT, Heller SR (1997) The use of tolbutamide-induced hypoglycemia to examine the intraislet role of insulin in mediating glucagon release in normal humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82:1458-1461.

75. Peter R, Luzio SD, Dunseath G, Miles A, Hare B, Backx K, Pauvada V, Owens DR (2005) Effects of exercise on the absorption of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 28:560-565.

76. Pham DQ, Nogid A, Plakogiannis R (2008) Sitagliptin: A novel agent for the management of type 2 diabetes mellitus. American Journal of Health-System Pharmacy 65:521-531.

77. Pickup JC, Renard E (2008) Long-Acting Insulin Analogs Versus Insulin Pump Therapy for the Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Care 31:S140-145.

78. Plockinger U, Topuz M, Riese B, Reuter T (2008) Risk of exercise-induced hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes on intensive insulin therapy: Comparison of insulin glargine with NPH insulin as basal insulin supplement. Diabetes Research and Clinical Practice 81:290-295.

79. Porcellati F, Rossetti P, Busciantella NR, Marzotti S, Lucidi P, Luzio S, Owens DR, Bolli GB, Fanelli CG (2007a) Comparison of pharmacokinetics and dynamics of the long-acting insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes - A double-blind, randomized, crossover study. Diabetes Care 30:2447-2452.

80. Porcellati F, Rossetti P, Ricci NB, Pampanelli S, Torlone E, Campos SH, Andreoli AM, Bolli GB, Fanelli CG (2007b) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the long-acting insulin analog glargine after 1 week of use compared with its first administration in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care 30:1261-1263.

81. Pratley R, Reusch J, Fleck P, Wilson C, Mekki Q (2008) Alogliptin added to pioglitazone therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes without increasing weight gain or hypoglycaemia. Diabetologia 51:860.

82. Pratley RE, Kipnes MS, Fleck PR, Wilson C, Mekki Q, Alogliptin Study G

41

(2009) Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy. Diabetes Obesity & Metabolism 11:167-176.

83. Qi DS, Teng R, Jiang M, Davies MJ, Kaufman KD, Amatruda JM, Williams-Herman D (2008) Two-year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 51:73.

84. Qian L, Zhang SH, Xu LH, Peng YD (2008) Endoplasmic reticulum stress in beta cells: Latent mechanism of secondary sulfonylurea failure in type 2 diabetes? Medical Hypotheses 71:889-891.

85. Raju B, Cryer PE (2005) Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the glucagon response to hypoglycemia in insulin-deficient diabetes - Documentation of the intraislet insulin hypothesis in humans. Diabetes 54:757-764.

86. Raskin P (2008) Oral combination therapy: repaglinide plus metformin for treatment of type 2 diabetes. Diabetes Obesity & Metabolism 10:1167-1177.

87. Raskin P, Hu P, Allen E, Bode B, Hollander P, Garber A, Lewin A, Gabbay RA, Grp IS (2005) Initiating insulin therapy in type 2 diabetes - A comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 28:260-265.

88. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA, Type USSGIG (2000) Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for the 1 diabetes. Diabetes Care 23:639-643.

89. Rave K, Heise T, Pfutzner A, Heinemann L, Sawicki PT (2001) Impact of diabetic nephropathy on pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of insulin in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 24:886-89.

90. Ravichandran S, Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Chen R (2008) Saxagliptin added to a sulfonylurea is safe and more efficacious than up-titrating a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 51:858.

91. Rendell M, Rosenstock J, Gross J, Fleck P, Wilson C, Mekki Q (2008) Addition of alogliptin to insulin therapy reduces HbA(1c) without increasing weight gain or hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 51:77.

92. Riddle MC, Drucker DJ (2006) Emerging therapies mimicking the effects of amylin and glucagon-like peptide 1. Diabetes Care 29:435-449.

93. Riddle MC, Henry RR, Poon TH, Zhang B, Mac SM, Holcombe JH, Kim DD, Maggs DG (2006) Exenatide elicits sustained glycaemic control and progressive reduction of body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by sulphonylureas with or without metformin. Diabetes-Metabolism Research and Reviews 22:483-491.

94. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, Park GD, Donley DW, Edwards MB (2001) Basal insulin therapy in type 2 diabetes - 28-week comparison of insulin

42

glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 24:631-636.

95. Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C, Porcellati F, Costa E, Torlone E, Scionti L, Bolli GB (2003) Intensive replacement of basal insulin on patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime - A 3-month comparsion between administration of NPH insulin four times daily and glargine insulin at dinner or bedtime. Diabetes Care 26:1490-1496.

96. Rossetti P, Porcellati F, Bolli GB, Fanelli CG (2008) Prevention of Hypoglycemia While Achieving Good Glycemic Control in Type 1 Diabetes: The role of insulin analogs. Diabetes Care 31:S113-120.

97. Schmitz O, Rungby J, Edge L, Juhl CB (2008) On high-frequency insulin oscillations. Ageing Research Reviews 7:301-305.

98. Serra D, He YL, Bullock J, Riviere GJ, Balez S, Schwartz S, Wang Y, Ligueros-Saylan M, Jarugula V, Dole WP (2008) Evaluation of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between the dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin, glyburide and pioglitazone in patients with Type 2 diabetes. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 46:349-364.

99. Shalitin S, Phillip M (2008) Hypoglycemia in type 1 diabetes - a still unresolved problem in the era of insulin analogs and pump therapy. Diabetes Care 31:S121-S124.

100. Sheela A, Roopan SM, Vijayaraghavan R (2008) New diketone based vanadium complexes as insulin mimetics. European Journal of Medicinal Chemistry 43:2206-2210.

101. Standl E, Fuchtenbusch M (2003) The role of oral antidiabetic agents: why and when to use an early-phase insulin secretion agent in Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 46:M30-M36.

102. Steck AK, Klingensmith GJ, Fiallo-Scharer R (2007) Recent advances in insulin treatment of children. Pediatric Diabetes 8:49-56.

103. Szoke E, Gosmanov NR, Sinkin JC, Nihalani A, Fender AB, Cryer PE, Meyer C, Gerich JE (2006) Effects of glimepiride and glyburide on glucose counterregulation and recovery from hypoglycemia. Metabolism-Clinical and Experimental 55:78-83.

104. Thien HV, Kager PA, Sauerwein HP (2006) Hypoglycernia in falciparum malaria: is fasting an unrecognized and insufficiently emphasized risk factor? Trends in Parasitology 22:410-415.

105. Thuren T, Byiers S, Mohideen P, Goodman M (2008) Vildagliptin is safe and well tolerated in patients with mild or moderate renal impairment. Diabetologia 51:74.

106. Tuomi T, Sarelin L, Honkanen EH, Groop LC, Isomaa B (2006) Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3.

43

Diabetes Care 29:189-194.

107. Turner HE, Matthews DR (2000) The use of fixed-mixture insulins in clinical practice. European Journal of Clinical Pharmacology 56:19-25.

108. WHO (2006) Guidelines for the prevention, management and care of diabetes mellitus. EMRO Technical Publication Series 32

109. Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, Christensen T, Clauson P, Gonder-Frederick L (2007) A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Education and Counseling 68:10-15.

110. Wild SH, Roglic G, Green A, Sicree R, King H (2004) Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030 - Response to Rathman and Giani. Diabetes Care 27:2569-2569.

111. Wright RJ, Deary IJ, Frier BN (2008) The effects of acute insulin-induced hypoglycaemia on spatial ability in adults with type 1 diabetes. Diabetologia 51:675.

112. Wright RJ, Frier BM (2008) Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? Diabetes-Metabolism Research and Reviews 24:353-363.

113. Xu L, Man CD, Charbonnel B, Meninger G, Davies MJ, Williams-Herman D, Cobelli C, Stein PP (2008) Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on beta-cell function in patients with type 2 diabetes: a model-based approach. Diabetes Obesity & Metabolism 10:1212-1220.

114. Yang Z, Zhou Z, Li X, Huang G, Lin J (2009) Rosiglitazone preserves islet β-cell function of adult-onset latent autoimmune diabetes in 3 years follow-up study. Diabetes Research and Clinical Practice 83:54-60.

115. Zammitt NN, Frier BM (2005) Hypoglycemia in type 2 diabetes - Pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes Care 28:2948-2961.

116. Zander M, Madsbad S, Holst JJ (2001a) GLP-1 for six weeks reduces weight and improves insulin sensitivity and glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes 50:A31-A31.

117. Zander M, Taskiran M, Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ (2001b) Additive glucose-lowering effects of glucagon-like peptide-1 and metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 24:720-725.

118. Zhang F, Sjöholm A, Zhang Q (2009) Growth hormone signaling in pancreatic β-cells - Calcium handling regulated by growth hormone. Molecular and Cellular Endocrinology 297:50-57.