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Historia de la antibioterapia Autores: J.A. García-Rodríguez, M. Gomis, J. González, J. Prieto Colaboradores: M.J. Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Sánchez

HISTORIA DE LA ANTIBIOTERAPIA

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Aunque la identificación, el conocimiento y la determinación del papel de los microorganismos como responsables de las enfermedades infecciosas son hechos recientes, el interés por conocer las causas de la infección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo, mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la hominización nació también la conciencia del mal.Este libro escrito por J.A. García-Rodríguez, M. Gomis, J. González, J. Prieto, relata de manera cronológica y sistemática, el avance de los antibióticos y la medicina, desde la antigüedad hasta nuestros días, resaltando la importancia del contexto social, ambiental y económico de los diversos estadios de la medicina y la ciencia a través de los siglos.

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Historia de la antibioterapia Autores:J.A. García-Rodríguez, M. Gomis, J. González, J. Prieto

Colaboradores:M.J. Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Sánchez

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SUMARIO

Prólogo 5

Introducción 7

Instinto, empirismo, magia y religión.De la Prehistoria a la Edad Media 11

Empirismo racionalizado y terapia etiológica.De Paracelso a Pasteur 29

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.De Ehrlich a Fleming 41

El control de las enfermedades infecciosas.60 años de terapéutica antimicrobiana 59

La investigación de hoy para la terapéutica del futuro.Antimicrobianos para un nuevo milenio 75

Bibliografía 93

Agradecimientos 96

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PRÓLOGO

AL leer las galeradas del libro Historia de la Antibiote-rapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar,sentí de inmediato el deseo de expresar mi favorable

impresión, porque al extraordinario interés del tema se uníala forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, mepermitiría añadir que siento admiración por los docentes queescriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que hasido su trayectoria profesional. Así, suele suceder que pro-yectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten unlegado a los lectores.

He seguido el texto con creciente interés, evitando lasinterrupciones, sintiendo grata la reanudación de la lectura,ávida en algunos momentos, porque los autores escriben lahistoria de los antibióticos en el marco obligado de la enfer-medad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho más atrac-tiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso pro-yecto, al que con inequívoca modestia se define como “unmero bosquejo histórico”, cuyo objetivo es suscitar el interésdel lector por un grupo de fármacos a los que califican como“los mejores amigos del hombre”.

En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan ala prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicasy a las clásicas, mostrándonos con estilo directo la evolucióndel pensamiento acerca del enfermar y del curar. No podía fal-tar el encuentro con la época medieval, tan castigada por lasgrandes epidemias de peste bubónica; las acertadas referen-cias a los peligros que representaban las alteraciones delespíritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigenciay adquieren especial significación en nuestros días.

Destaca por su enorme trascendencia el advenimientodel mundo moderno, al que dedican dos capítulos bajo lossugestivos epígrafes Empirismo racionalizado y Terapiaetiológica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia anti-microbiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fle-ming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cómose ha producido el tránsito del pensamiento mágico a labala mágica.

En el capítulo El control de las enfermedades infeccio-sas. 60 años de terapéutica antibiótica, revisan el nacimien-to de la era antibiótica y su evolución. Como en el resto dela obra, se ordena el contenido en secciones bien delimita-das, por las que van apareciendo las diferentes familias deantimicrobianos. Sus expresivos títulos contribuyen a atra-er al lector, plantean interrogantes y contribuyen a enseñar.Puede recordarse uno de ellos: ¿Las quinolonas tambiénson antibióticos?

Finaliza el libro con el capítulo La investigación de hoypara la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevomilenio. Entre los últimos subcapítulos resaltan por su tras-cendencia Nuevas dianas, Terapias génicas y Acción sobreel huésped, de la máxima actualidad.

Los interesados en el mundo de los antibióticos encon-trarán en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, queaporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informa-ción, contiene numerosos detalles ordenadamente expues-tos y, además, se apoya en el pasado que transforma enpunto de partida, contempla la situación actual y las tenden-cias futuras en una visión integradora. Es indudable que laera antibiótica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como lacalificó hace cuatro décadas F. Martí-Ibáñez (AntibioticsAnnual, 1957), puede revisarse en esta original versión, queconstituye un instrumento de consulta merecedor de un lugardestacado en nuestra biblioteca. Su manejo representará elahorro de horas de trabajo, como una buena herencia paralos que hagan de él un libro amigo.

Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia está ya a puntode publicarse, de salir a la luz. Por los méritos que posee meatrevo a augurarle éxitos, que sin duda reflejarán el genero-so esfuerzo de los autores, que es muy probable estén yapensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.

RAFAEL GÓMEZ-LUS

Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997

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Historia de la antibioterapia Introducción. La fascinante historia de los antibióticos

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AUNQUE la identificación, el conocimiento y la deter-minación del papel de los microorganismos comoresponsables de las enfermedades infecciosas son

hechos recientes, el interés por conocer las causas de lainfección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo,mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con lahominización nació también la conciencia del mal.

La paleopatología aporta cada día más datos que confir-man el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tra-tamiento han sido siempre fenómenos inseparables de lavida del hombre, destruyendo el viejo mito de los “tiemposparadisíacos” libres de las mismas.

Desde el amanecer de la humanidad, el hombre ha lucha-do en todas las épocas contra el dolor y la enfermedad parapreservar la vida y la salud e incrementar su bienestar. Cadacivilización ha tenido que asumir sus males y ha tratado decombatirlos aplicando remedios terapéuticos, según sus cre-encias y los conocimientos adquiridos por la experiencia.Como describió con gran belleza literaria M. Sendrail:“Desde que el hombre tomó conciencia de su humanidad,desde que su pensamiento aprendió a reflejarse a sí mismo,como su rostro en el agua virgen de los lagos; desde quelevantó hacia las primeras auroras sus manos adorantes,supo también que su cuerpo estaba sujeto al mal y que leincumbía, con la ayuda de los dioses, ingeniárselas paracurar ese mal”.

Históricamente cuatro han sido los medios de lucha con-tra la enfermedad: el empírico, el mágico, el religioso y elcientífico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de lamedicina puede ser también la explicación de la evolución dela terapéutica: “Desde la más remota antigüedad, la medici-na ha sido una extraña mezcla de superstición, empirismo yese tipo de observación sagaz que es la materia misma de laque, en definitiva, está hecha la ciencia... El esfuerzo cadavez más lúcido y decidido, a través de los tiempos, ha tratadode eliminar la superstición, de limitar los alcances del empi-rismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de laobservación”.

La primera actitud del hombre primitivo ante la enferme-dad debió ser puramente espontánea. De manera semejantea los animales, el instinto fue quien primero guió al hombre

para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendoo limpiando sus heridas, desparasitándose, previniendo cier-tos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus mani-festaciones sintomatológicas, como la fiebre o el dolor,mediante la ingestión de plantas.

Más tardía es la experiencia empírica: ante la repetidaobservación de un hecho frecuente, como la contaminaciónde heridas o la presencia de parásitos, al que habitualmen-te sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, elhombre primitivo reaccionó sin reflexionar por qué se pro-ducía aquel hecho; se limitó a constatar lo que su experien-cia le mostraba evidente y actuó de acuerdo con prácticascurativas que en ocasiones semejantes habían resultadoeficaces. Por algunos vestigios vegetales hallados en luga-res de asentamiento de diversos pueblos primitivos, se hapodido demostrar el cultivo de diferentes plantas medicina-les y el intercambio que de ellas hacían las comunidadesprimitivas. Ello pone de manifiesto que el hombre aprendiópoco a poco a utilizar las plantas como medio terapéutico,aunque evidentemente se aplicaban sin fundamento y lamayor parte de las veces sin comprensión de los efectos. Alprincipio, se emplearían tal y como las ofrecía la naturaleza,más tarde comenzaría a reducir su tamaño para facilitar suadministración y aplicación y a mezclar sustancias medici-nales con alimentos como la leche, la miel, la grasa o losfrutos, los cuales servirían de vehículos. Cuando dispusodel fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medica-mentosas para uso externo o interno, dando lugar a las pri-meras formas farmacéuticas.

Con el paso del tiempo, el hombre se convirtió de nóma-da en sedentario y comenzó a pensar en el pasado y en elfuturo, tratando de explicarse los hechos y el por qué de lasenfermedades; entonces surgió el concepto de castigo divi-no como causa de ellas y la religión y la magia vinieron aunirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades.La concepción mágico-religiosa tampoco se fundamentabaen el conocimiento de la acción del remedio terapéutico uti-lizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mágica del mismoy en la intervención de los dioses a través del sanador. Deesta manera, el medicamento actúa según quién lo aplica (elhechicero, el mago, el chaman, etc.), cómo se aplica (modode aplicar el rito) y dónde se aplica (lugares privilegiados).

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Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional delos griegos ante la enfermedad (qué es el enfermo, qué es elremedio, por qué se hace lo que se hace) y en el “empirismoracionalizado” de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conoci-miento científico de la enfermedad comienza en la segundamitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento porparte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de lasinfecciones y del enorme despliegue de la farmacología, quetrajo consigo una nueva forma de curar basada en una tera-péutica científica.

La mentalidad etiopatológica, que estaba basada funda-mentalmente en la teoría del germen de L. Pasteur, en lasfamosas reglas que R. Koch estableció para poder afirmarque “tal microbio” es el verdadero causante de “tal enfer-medad” y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad essiempre infección –dependiendo el cuadro clínico corres-pondiente del germen infectante– provocó un cambio funda-mental en la manera de concebir la enfermedad y su trata-miento. A partir de ella, el gran investigador alemán P. Ehr-lich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la far-macología con el inicio de la terapéutica experimental.Patogenia y terapéutica quedaban así indisolublemente uni-das en la historia de la medicina.

La obtención del salvarsán, potente fármaco arsenicalcontra la sífilis, supuso la culminación de los trabajos de Ehr-lich, constituyó la primera gran victoria de la quimioterapia ysentó las bases de un nuevo concepto que más tarde sedesarrollaría con la introducción del prontosil y la utilizaciónclínica de la penicilina: el tratamiento etiológico de la infec-ción, en particular, y de la enfermedad en general.

El desarrollo de la terapia antibiótica, tras los descubri-mientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto unaauténtica transformación del tratamiento de las enfermeda-des infecciosas, que no sólo ha cambiado la historia de la far-macología y la propia historia de la medicina, sino que tam-bién ha sido uno de los hechos de mayor repercusión en lavida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfer-medades infecciosas han dejado de ser la principal causaglobal de mortalidad en los países desarrollados –concreta-mente en España, la mortalidad por enfermedades infeccio-sas se redujo en un 70% a partir de los años 50–. En esaépoca todo hacía presagiar que el fin de las enfermedades

infecciosas estaba próximo, compartiendo médicos y profa-nos el mismo júbilo e idénticas ilusiones.

Sin embargo, nada hay más lejos de la realidad. Durantelos últimos treinta años han surgido una serie de hechos queno permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y laeuforia de haber iniciado la ‘batalla definitiva” contra lasbacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no sólo nohan disminuido, sino que han sufrido una auténtica metamor-fosis que las hace más variadas y de diagnóstico más difícil,ciertas infecciones nosocomiales, producidas por auténticos“acorazados microbianos”, están en aumento y la apariciónincesante de cepas resistentes, como consecuencia del usomasivo e indiscriminado de los antibióticos, ha adquirido yaproporciones alarmantes en muchos casos. La investigaciónfarmacéutica ha permitido en el último cuarto de siglo dispo-ner de un verdadero arsenal terapéutico, pero, paradójica-mente, en el momento actual puede resultar insuficiente enalgunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenóme-no de la resistencia y los microbios emergentes ha traído laimperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas tera-péuticas en los próximos años. Las estrategias que lasempresas farmacéuticas ya han puesto en marcha son varia-das y pasan por el rastreo de nuevas moléculas, por la bús-queda de más dianas, por el desarrollo de terapias génicas,por el “reciclaje” de antibióticos ya conocidos y poco utiliza-dos, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos tera-péuticos basados en la fisiopatología del proceso infeccioso.

Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia nopuede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua gene-ración de problemas y soluciones. En el momento actual, unavance sustancial en la lucha contra las bacterias consisteen el uso racional y responsable de los antibióticos disponi-bles, y ello pasa por promover la educación sanitaria, eliminarla automedicación y concienciar de la necesidad del estrictocumplimiento terapéutico. Asimismo, es imprescindible vigilarla evolución de las resistencias bacterianas y actuar sobresus reservorios, así como impulsar la creación y difusión detécnicas de diagnóstico rápido, sensibles y específicas, quepuedan ser aplicadas fácilmente no sólo a nivel hospitalariosino también en la atención primaria de salud. Únicamente asípodremos seguir confiando en el presagio de Goethe: “tengoyo también por cierto que la humanidad acabará venciendo”.

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Historia de la antibioterapia Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media

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PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS

LA paleopatología ha proporcionado pruebas eviden-tes del desarrollo de procesos infecciosos en el hom-bre desde los tiempos más remotos y, según H. E.

Sigerist, uno de los más importantes historiadores de la medi-cina de nuestro siglo, la gran mayoría de las lesiones encon-tradas en los huesos de los hombres primitivos son el resul-tado de procesos inflamatorios, bien de origen traumático obien de origen infeccioso.

¿Cómo se enfrentó el hombre prehistórico con la realidadde sus enfermedades? ¿De qué manera abandonó las tinie-blas de sus sentidos y comenzó a reflexionar acerca de susmales? No lo sabemos. La tierra es un celoso guardián deinformaciones pretéritas que incrementan el conocimiento yayudan a una mejor comprensión del pasado, pero desgra-ciadamente no podemos encontrar restos fósiles del pensa-miento. La falta de documentos no permite otra cosa quehacer suposiciones y sacar deducciones a partir de la obser-vación de lo que todavía hoy hacen los grupos humanos cuyavida se aproxima más a la de las sociedades prehistóricas, loque los especialistas suelen denominar pueblos primitivos.Es el único recurso –a veces no válido– para tener una ideaaproximada de lo que debió ser la medicina y la actitud delhombre ante la enfermedad en aquellas épocas remotas. Noobstante, algunos autores sostienen que la curación de lasenfermedades habría sido junto con la reducción de fractu-ras los primeros tratamientos médicos.

EL INSTINTO

La primera respuesta del hombre primitivo a la enferme-dad debió tener un carácter puramente instintivo y espontá-neo. De acuerdo con M. Foucault: “En el alba de la humani-dad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, lamedicina, en su integridad, residía en una relación directa delsufrimiento con lo que lo alivia. Esta relación era más intuiti-va y de sensibilidad que producto de la experiencia; la esta-blecía el individuo por sí mismo y para sí mismo... Esta rela-ción establecida sin mediación del saber es comprobada porel hombre sano; y esta observación misma no es opción para

un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de con-ciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas”.

En términos parecidos, aunque con una diferencia deveinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratadoLos ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen decuanto se había dicho y hecho en medicina hasta la primeramitad del siglo I a.C.: “No es verdad que en su origen la medi-cina haya sido la consecuencia de cuestiones previamenteplanteadas, puesto que ha nacido de la observación de loshechos ... Por tanto la medicina no nació del razonamiento,sino que éste vino después de la medicina”.

Incluso en las primeras actuaciones meramente instinti-vas del hombre, como es el hecho de lamer las heridas–reproduciendo las conductas seguidas por los animales–,puede observarse ya un principio de “terapia antibiótica”: seha podido demostrar que lamer una herida reduce la conta-minación bacteriana y estimula su curación porque la salivacontiene sustancias antimicrobianas que incluyen entreotras tiocinato, nitrato y lisozima.

EMPIRISMO Y MAGIA

Entre los comportamientos más primitivos que acaba-mos de exponer y los más evolucionados del hombre neolí-tico, en los que se aprecia un fuerte peso religioso, el caza-dor paleolítico desarrolló la magia, formuló explicacionessobre la vida humana y puso en marcha procedimientosrituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobre-vivir, para tener éxito en la caza, para no enfermar o morir,el hombre necesitó echar mano de “poderes especiales”–mágicos, supersticiosos– con objeto de controlar las fuer-zas naturales o sobrenaturales. Pero, además, hay quetener en cuenta, según la sugerencia de L. Castiglione, que:“La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo cono-cimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y deuna larga experiencia”.

Junto a este modo de operar, existió la terapéutica empí-rica, la cual nació, tal y como subraya L. Girod, de comproba-ciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conserva-ción en la memoria colectiva de ciertos resultados afortuna-dos, obtenidos fortuitamente.

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Mediante el método de “ensayo y error” el hombreprehistórico fue encontrando plantas y sustancias mineralesque resultaban eficaces frente a las infecciones y construyópoco a poco una auténtica farmacopea para el tratamientode los procesos infecciosos basada en conocimientos –rudi-mentarios si se quiere– acerca de la desinfección. Por otraparte, parece que la cauterización con puntas de fuego estu-vo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidro-terapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficazde curación, además de ser un rito de purificación.

Al mismo tiempo, el hombre fue observando que algunasde las enfermedades infecciosas más temibles nunca aque-jaban dos veces a la misma persona, por lo que desarrolló losmedios necesarios para padecerla de una forma atenuadaantes de sufrir sus fatales consecuencias.

Además de la descritas, ciertas prácticas cotidianas orituales de los pueblos primitivos pueden considerarse ver-daderas medidas preventivas. El aislamiento de enfermospara evitar el contagio seguramente estuvo muy extendidoen algunos pueblos, mientras que el enterramiento de excre-mentos, el mantenimiento de corrientes de agua limpias yotras medidas higiénicas debieron ser prácticas comunes enlas tribus prehistóricas, al menos así lo ponen de manifiestolos estudios antropológicos realizados en pueblos actualesque viven todavía en condiciones primitivas de vida.

La medicina de los pueblos primitivos es prioritariamentemágica en el modo de interpretar la enfermedad y empírico-mágica en la forma de actuar ante ella. El pensamiento mági-co del hombre primitivo es fundamentalmente causal: cual-quier acontecimiento de su vida, situación de su entorno ofenómeno del mundo que le rodea, tiene un por qué, unacausa, nada llega por azar. El primitivo actúa frente a laenfermedad una vez determinado el agente causal y para ellorealiza el “diagnóstico” a través de la adivinación y de lospresagios y actúa terapéuticamente mediante una ampliagama de remedios desde tratamientos puramente empíricos(hierbas, hidroterapia, etc..) y quirúrgicos (fundamentalmen-te la cirugía traumatológica) hasta ritos enteramente mági-cos con objetos (amuletos, fetiches, talismanes, etc..),encantos y oraciones, utilizando la mayoría de las veces unamezcla de tales métodos.

Junto a las fórmulas verbales y la administración de sus-tancias variadas, la transferencia de la enfermedad ha ocu-pado siempre un lugar destacado en la medicina mágica. Latransferencia puede realizarse de hombre a hombre –enmuchos de estos casos es el propio mago el que hace de“receptor” de la enfermedad del paciente–, del enfermo a unanimal o del enfermo a un objeto. La transferencia de lasenfermedades es una práctica muy frecuente para liberar auna población de un azote epidémico. En algunos casos detransferencia de hombre a hombre, y en la mayoría de lasocasiones de hombre a animal, la “víctima” queda cargadacon la enfermedad y sacrificada en ofrenda a la divinidad quehay que agradar. En la transferencia a objetos, éstos suelenser abandonados en algún sitio aislado.

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Por otra parte, los objetos mágicos como amuletos, talis-manes y fetiches tienen efecto preventivo, bien rechazando obien absorbiendo las enfermedades infecciosas.

CULTURAS ARCAICAS

Con la aparición de las civilizaciones urbanas comenza-ron a desarrollarse las llamadas culturas arcaicas, y conellas, la interpretación de la enfermedad como castigo divinofue adquiriendo un carácter más religioso, transformándosepoco a poco el pensamiento mágico en pensamiento mágico-religioso. Del mismo modo, a la terapia fundamentada en elempirismo y la magia se añadió una terapéutica empírica-teúrgica, al mismo tiempo que se amplió el número de reme-dios terapéuticos, se intentó racionalizar su utilización ycomprender sus efectos terapéuticos, dentro todavía de unaconcepción pretécnica de la acción medicamentosa. Enotras palabras, los pueblos correspondientes a las culturasarcaicas plantearon ya los esbozos de la explicación racionalque caracterizaría a la medicina griega.

Las culturas arcaicas plantearon quealgunas enfermedades infecciosas, sobretodo las epidémicas, podían tener unorigen sobrenatural –enviadas por losdioses como castigo por los pecadosdel hombre, y por los dioses erancuradas– y otras, podían ser debi-das a causas naturales y, por tanto,tratadas con remedios naturales.

MESOPOTAMIA

En Mesopotamia la concep-ción e interpretación de la enfer-medad era eminentemente reli-giosa, hasta el punto que la mismapalabra shêrtu significaba peca-do, cólera de los dioses, impurezamoral, castigo y enfermedad; enella se resumía toda la causalidadpatológica. En este contexto, no

es de extrañar que la idea de contaminación y la obsesiónpor ciertas prácticas mágicas de carácter higiénico para evi-tarla estén presentes constantemente en la vida de los meso-potámicos, como prueban los numerosos interrogatoriosaparecidos en las tablillas de arcilla encontradas en diferen-tes excavaciones. Las enfermedades fueron descritas siem-pre por la sintomatología y tratadas con un amplio abanico depreparaciones farmacéuticas de origen vegetal, animal ymineral.

Los mesopotámicos tenían profundos conocimientos far-macéuticos y disponían de una sólida tecnología química, loque les permitió elaborar un buen número de formas farma-céuticas por vía oral, rectal o para aplicación externa. Lasinfusiones orales fueron las más frecuentes, pero hubo unagran variedad de formas de aplicación. Una tablilla sumeriadel año 2150 a.C. muestra como los médicos mesopotámicoslavaban las heridas con cerveza y agua caliente, aplicandocataplasmas y vendajes. La cerveza no sólo servía para la

“desinfección” de las heridas sino tambiéncomo vehículo para la administración

de drogas. Las enfermedades delos dientes –las cuales se creí-

an debidas a un “gusano”–se trataban con sustan-cias que podían utilizarse

directamente o enmechones de lana empa-pados, para las otitis seusaban fumigaciones yciertas enfermedadesvenéreas, como la bleno-rragia, eran tratadas coninstilaciones uretrales.Estos ejemplos demues-tran que, aunque exis-tieran también trata-

mientos insólitos, losmesopotámicos desa-

rrollaron desde épo-cas muy tempranasuna terapéutica obje-tiva.

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EGIPTO

Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inheren-te a la condición humana, pero su etiología puede ser visible,es decir, debida a causas externas (entre las que se encuen-tran los “vientos portadores del mal”, los patógenos visibles–generalmente gusanos– y los “agentes invisibles” que cir-culan por el organismo), y oculta (como consecuencia delcastigo de los dioses, la acción malévola de los enemigos ola venganza de los muertos).

Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, latransmisión de algunas infecciones y parece que poseyeronun cierto saber epidemiológico. El papiro de Hearst muestraque los egipcios habían descubierto que determinadas enfer-medades podían transmitirse por contagio y así cierta enfer-medad es designada como “la de los asiáticos”, mientras queen el papiro de Smith puede encontrarse “un encantamientopara expulsar la peste”.

Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y deun elevado nivel técnico. En los papiros aparecen constante-mente instrucciones muy detalladas sobre las técnicas de pre-paración de múltiples y variadas formas farmacéuticas, asícomo recomendaciones para su aplicación. Los remediosvegetales, animales y minerales eran utilizados por los médi-cos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de ciertabase racional, aunque también existían magos que intentabancurar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones yotras técnicas.

Los médicos egipcios utilizaron una amplia variedad defármacos con fines antiparasitarios y antisépticos y las inves-tigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o prepa-raciones descritas en los papiros han permitido descubrir uncierto conocimiento empírico del fenómeno de la antibiosis.Así lo demuestra la utilización en preparados de aplicacióntópica de levadura de cerveza, la cual contiene principios acti-vos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucra-do en la forunculosis, el impétigo y otras infecciones dermato-lógicas; también da prueba de ello el uso de pan fermentadoprescrito en algunas fórmulas para el tratamiento de heridaspurulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efectobeneficioso se debía a la presencia de mohos con capacidadantibiótica, o el empleo de rábano, ajo y cebolla, en los cuales

se ha demostrado la presencia de diversas sustancias conactividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los pro-ductos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y lospreparados de cobre, utilizados para el tratamiento del traco-ma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedadesinfecciosas dermatológicas de difícil diferenciación con aque-lla. Por otra parte, la práctica de quemar incienso como medi-da higiénica estaba muy extendida en los palacios, templos ycasas señoriales (el incienso provoca al arder la liberación deácido fénico, sustancia con la que se inició a mediados delsiglo XIX la moderna era de la antisepsia).

IRÁN

La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguoIrán corresponde al período zoroástrico. La medicina en lacultura persa fue de carácter mágico-religioso, aunque nofaltaron, lógicamente, conocimientos empíricos y el grannúmero de normas y preceptos elaborados da idea de unamplio conocimiento –aunque rudimentario, eso sí– acercadel contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con elAvesta, el principal método de curación lo constituían lasoraciones y preces con las que trataban de lograr el favordivino, especialmente en el caso de las enfermedades epidé-

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micas, aunque también se utilizaban diversos remedios tera-péuticos de los tres reinos naturales en los “tratamientosantiinfecciosos”; algunos de ellos se incorporaron luego a lamedicina árabe medieval.

CHINA

Los médicos de la antigua China tuvieron una capacidadde observación muy aguda. Los chinos conocían ya la prác-tica de la antibiosis en el tercer milenio antes de Cristo y apli-caban la cáscara enmohecida de la soja en el tratamientohabitual del carbunco, la forunculosis y otras infeccionesdermatológicas similares. Asimismo, en los primeros siglosde nuestra era practicaban un tipo de variolización preventi-va que consistía en introducir en las ventanas nasales unapústula variólica que el paciente debía guardar durante ochodías. Sorprende la precisa caracterización clínica de estaenfermedad, frecuentemente atribuida “al aliento” o a la“mala sangre”, así como la de la tuberculosis, de la que sabí-an se extendía por contagio y cuya primera descripción apa-rece ya en un texto de materia médica atribuido al empera-dor Shen Nung, en el que se detallan numerosos remediospara el tratamiento de la consunción.

Además de los citados, en los textos de la medicina chinatambién son descritos con cierta precisión otros cuadroscorrespondientes a procesos infecciosos y pautas de trata-

miento, que pudieron haber estado presentes entre lospobladores chinos desde tiempos remotísimos. Así las enfer-medades venéreas, no siempre bien diferenciadas entreellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios,entre los que destacan los compuestos minerales, principal-mente mercurio y arsénico y el aceite de chaulmogra fue untratamiento común de la lepra hasta etapas muy recientes.Por lo tanto, no parece exagerado pensar que el saber clíni-co y terapéutico estuvo relativamente racionalizado en laantigua China y que sus habitantes, o al menos sus médicos,tenían ciertas nociones sobre las causas productoras de lasinfecciones, aunque la idea de que las epidemias estabancausadas por espíritus malignos se ha mantenido práctica-mente hasta nuestros días entre los habitantes de China.

INDIA

La concepción de la enfermedad, su interpretación y sutratamiento en la antigua India tiene dos etapas claramentedefinidas. En los textos religiosos contenidos en los Vedas,llevados a la India por los arios y cuyos fragmentos más anti-guos se remontan al segundo milenio a.C., domina la idea delcastigo divino como causa de la enfermedad considerada altiempo como desorden físico y moral; en el Ríg-Veda (1.500a.C.) aparece descrita la tuberculosis como yaksma, dedi-cándose a su curación un himno completo. Los escritosmédicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucruta-samhita, ofrecen una explicación más “racional”, aunque lavoluntad divina y la intervención mágica o demoníaca tam-bién son consideradas como causa etiológica, mientras quelas condiciones climáticas y las circunstancias cósmicas sontenidos como factores favorecedores. Es precisamente enestos textos donde se describen diversas epidemias, se deta-llan infecciones de tipo dermatológico, como la lepra –a lacual se atribuye carácter hereditario–, se comentan algunoscuadros de localización interna como la tisis y se dan normashigiénicas.

En el entorno popular se consideraba que las divinidadespodían provocar las enfermedades, pero que también erancapaces de acabar con ellas, por lo que el capítulo de devo-ciones a las divinidades particulares de cada enfermedad–entre las que se encuentran algunas de carácter infeccio-

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so–, así como el de las supersticiones ante las epidemias, erabastante amplio entre los hindúes. Las plantas eran utilizadasmuchas veces por su carácter mágico de forma profiláctica,aunque ello no impedía que se aprovecharan sus propieda-des naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a lade Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autócto-nas y desde tiempos antiquísimos se preparaban y utilizabanmás de una veintena de formas farmacéuticas distintas.

ISRAEL

La medicina en el Israel bíblico se halla determinada pordos condiciones: el carácter semita del pueblo judío y sumonoteísmo. Para los hebreos Dios es quién concede lasalud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuente-mente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunasveces la enfermedad se atribuye más a una prueba que a uncastigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claroconcepto de la transmisión de las enfermedades por medio

del contagio y dio a la higiene un valor como quizás no se lootorgó otro pueblo de la Antigüedad. Así, en Números 5: 1-3, puede encontrarse el siguiente texto: “Habló Yahvé aMoisés diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagansalir del campamento a todo leproso, a todo el que padeceflujo y a todo inmundo por un cadáver. Hombres o mujeres,todos los haréis salir del campamento para que no contami-nen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio23:13-14, se prescriben normas de carácter higiénico y pre-ventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a cabofuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapadodespués de la deposición; en el capítulo 15 del Levítico seaconsejan los lavados y baños de agua para evitar el con-tagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre comoen la mujer. La obsesión de los antiguos hebreos por la lim-pieza exigía que se lavaran las manos antes de comer ycada vez que se había tocado un cadáver o alguna sustan-cia impura. En la “parábola del buen samaritano” (Lc 10:34)se puede apreciar el valor del vino como desinfectante:“acercóse, le vendó las heridas, derramando en ellas acei-te y vino”, mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe lautilización de los emplastos de higos para el tratamiento delas úlceras malignas de la piel.

En los textos bíblicos se describen diversas enfermeda-des epidémicas contagiosas, si bien no se llegan a citar losmicrobios como seres vivos. Entre ellas merece especialatención la peste –cuya relación con los ratones como vehí-culo de transmisión fue establecida desde épocas muy tem-pranas– y, sobre todo, la lepra, cuyos síntomas cutáneos sondescritos con notable precisión, sobre todo en los capítulos13 y 14 de Levítico, los cuales constituyen una verdadera lec-ción de patología según los conocimientos de la época. Loshebreos pensaban que la lepra podía contraerse por contac-to personal con el enfermo, con sus ropas o por habitardonde antes hubiera vivido un leproso, y practicaban diver-sas medidas higiénicas, como el aislamiento de los enfermos,la fumigación de los locales que habían habitado y la incine-ración de los objetos que hubieran usado. Cuando el sacer-dote determinaba la curación de un leproso, éste debíasometerse a ciertos ritos de purificación, con los que queda-ba religiosamente autorizado para entrar de nuevo en la vidasocial de la que había sido segregado.

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AMÉRICA PRECOLOMBINA

Las culturas clásicas de América florecieron durante lossiglos en los que transcurría la Edad Media europea, aunquesu período formativo comenzó, en algunos casos, varios mile-nios a.C. A pesar de su diversidad, las medicinas precolombi-nas participaron de la creencia común en el origen sobrena-tural de la enfermedad y de su presentación como castigo delos dioses por faltas cometidas.

La primera cultura estudiada por los descubridores fue lade los taínos. Su medicina estaba basada en una concepciónsobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento delas mismas eminentemente mágico, aunque no faltaba uncierto saber empírico aplicado a la realización de ciertasoperaciones farmacéuticas, como lo demuestra el cocimien-to de virutas de guayaco o “palo santo” utilizado en el trata-miento de las bubas.

La cultura precolombina más antigua corresponde a lacivilización maya, de cuya medicina han podido ser recopila-das casi medio millar de recetas, muchas de las cuales esta-ban destinadas al tratamiento de las enfermedades conta-giosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah.Ello demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que

tenía el pueblo maya acerca de las enfermedades infeccio-sas, algunas de las cuales fueron claramente caracterizadasy disponían de nombres propios. En épocas de epidemias,existía la costumbre entre los mayas de transferir la enfer-medad a una persona para su expiación posterior medianteel sacrificio.

La medicina azteca estaba ya muy evolucionada a la lle-gada de los descubridores y distintos escritos muestran laclara conciencia acerca del contagio de algunas enfermeda-des infecciosas. La terapéutica azteca combinó elementosmágicos, religiosos y empíricos y, aunque el objetivo princi-pal era “echar el pecado de su ánima para la salud del cuer-po” (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecasactuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismocientífico; así parecen demostrarlo las medidas de preven-ción de las epidemias –aislamiento, cuarentenas–, los “hos-pitales” y los jardines de plantas medicinales que existieronen las grandes ciudades del imperio. La “enfermedad de lasbubas” se curaba bebiendo el agua de la hierba nombradatletlémaitil, y tomando algunos baños, y echando encima deellas polvos de la planta conocida como Tlaquequétzal, o laslimaduras de cobre (B. de Sahagún) y, entre las medidashigiénicas, existía la costumbre de quemar resina de pino.

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La cultura incaica también nos ha dejado en sus manifes-taciones artísticas todo un tratado acerca de las enfermeda-des que afectaban al peruano de entonces, entre las quedestacan un buen número de enfermedades infectocontagio-sas. Parece que los incas conocieron incluso el vehículo detransmisión de algunas de ellas y utilizaron medidas preven-tivas de tipo colectivo, sobre todo al comienzo de la estaciónlluviosa, que era la época en la cual solían desatarse las epi-demias. También se sabe que utilizaron el azufre para tratarciertas infecciones cutáneas, la zarzaparrilla para el trata-miento de la sífilis, la quina –aunque no hay un acuerdo uná-nime al respecto– como terapéutica de las fiebres palúdicasy emplastos de plantas –que en ciertos casos se ha compro-bado que poseían efectos antibacterianos– para tratar lasheridas y quemaduras. Como ejemplo de ello, baste citar lacapuchina o mastuerzo de Indias, introducido en España porlos descubridores, y cuyo jugo –asimismo la planta macha-cada– aplicado sobre ellas, curaba y cicatrizaba las heridas,lo cual sería debido, tal y como luego se ha podido demostrar,a la producción de una sustancia antibiótica que frena oimpide el desarrollo microbiano de diferentes cocos o baci-

los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eranactivos más por su valor mágico que por su virtud farmacoló-gica y, en ocasiones, tan sólo fueron el complemento tera-péutico de prácticas rituales de carácter expiatorio, en eltranscurso de las cuales también se realizaban escarifica-ciones y sangrías con lancetas y obsidiana.

CULTURAS CLÁSICAS: GRECIA Y ROMA

El cuadro de los saberes médicos contenidos en la Ilia-da y la Odisea es un conjunto de ideas y prácticas en cuyoseno se mezclan el empirismo y la concepción mágico-reli-giosa de la enfermedad que antes hemos situado en el perí-odo arcaico de todas las culturas, ya que el origen de laenfermedad sigue siendo divino. Sin embargo, desde elprincipio se aprecia una cierta diferencia entre la culturagriega y sus predecesoras en la interpretación de la enfer-medad infectocontagiosa, la cual se atribuye a una causacompletamente exterior: las flechas que Apolo lanza contrael ejército aqueo –Canto I de la Iliada– tienen su correspon-dencia en una impureza física, pero no con la somatizaciónde una mancha moral.

El relato homérico también deja vislumbrar cuál era laconcepción y el papel de los médicos entre los griegos másantiguos y señala el hecho de que los dos hijos de Asclepio,Podalirio y Macaón, que acompañaron a los ejércitos deAgamenón, prestaron grandes servicios a sus compañerosde armas al tratar las heridas, aliviar o curar “enfermedadesque no se ven”, y aplicar con pericia drogas que “a su padrehabía dado Quirón en prueba de amistad”, pero no les atribu-ye el poder de combatir la pestilencia. Sin duda, la peste era“cosa de dioses”, por ellos infligida y por ellos evitada o remi-tida: “¡Aleja ya de los dánaos la peste!” implora Crises a FeboApolo, una vez recuperada la hija amada y ofrecidos lossacrificios para aplacar la cólera del dios.

En el capítulo XI del mismo libro se puede comprobarcomo se trataban las heridas entre los griegos antiguos:Eurípilo herido pide ayuda a Patroclo, quien, “después delavar con agua tibia la negra sangre, espolvoreó la heridacon una raíz amarga y calmante, que previamente había des-menuzado con la mano. La raíz calmó el dolor, cerróse la

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herida y la sangre dejó de correr”.Por otra parte, en el capítulo XXIIde la Odisea, Homero subrayael carácter purificador delazufre:

“¡Anciana! trae azufre,medicina contra lomalo,y trae también fuego,para azufrar la casa.Ante todas cosas,enciéndase fuego enesta salaAsí dijo y no desobedeciósu ama Euríclea,pues le trajo fuego y azufre.Acto seguido, azufró Odiseo lasala,las demás habitaciones y el patio.”

Conforme fueron adquiriendo un conocimiento racio-nal de la vida y del hombre, los griegos perdieron la creenciaen el origen divino de la enfermedad y fueron convirtiendo lamedicina del período arcaico en la primera medicina formal-mente “técnica” y, a la larga, en el origen de la medicinacientífica moderna. A partir del siglo VIII a. C. comienza adarse el paso del mitos al logos, y de la mano de éste nacióuna nueva visión de las cosas: la interpretación “fisiológica”de la enfermedad.

LA MEDICINA HIPOCRÁTICA

La fuente más valiosa para conocer el pensamiento grie-go acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum.Esta colección contiene varios libros sobre Epidemias –delos que al menos dos son atribuibles a Hipócrates– y varioslibros de Aforismos en los que se hace alusión a distintasenfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar(tisis o consunción), tétanos y peste bubónica.

Hipócrates reconoció dos factores en el desarrollo de laenfermedad: uno intrínseco, inherente al paciente, y otro

extrínseco o “aire viciado”. Para elsabio de Kos, la salud no depen-

día de entes espirituales, sinodel equilibrio de los cuatroelementos básicos de lospresocráticos: aire, agua,tierra y fuego, cuyosequivalentes en elmicrocosmos humanoeran los humores: san-

gre, flema, bilis amarillay bilis negra, los cuales

estaban relacionados,a su vez, con cuatro órga-

nos anatómicos: corazón,cerebro, hígado y bazo. De

este modo, las epidemias ten-drían su causa más inmediata en

una fatalidad climática, en la corrup-ción del aire, elemento susceptible de

alterarse fácilmente por la acción del calor o lahumedad; la acción del aire alterado (“hedor pestilente”)

en la sangre provocaría la “peste”.

Los exantemas, pústulas y eczemas que caracterizan alas infecciones dermatológicas se creían debidas a la san-gre corrompida y a la acción de la naturaleza que los empu-ja hacia la piel, como hacen con otras secreciones queestorban.

En cuanto a la terapéutica, la casi totalidad de las drogascitadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas porotras culturas, pero a los griegos se debe un conocimientomás profundo de las mismas, habiendo elaborado una verda-dera teoría farmacéutica de acuerdo con su teoría fisiológi-ca. Con los hipocráticos se inicia la terapéutica causal, sien-do el tratamiento el acto médico por excelencia y habiendoperdido definitivamente el phármakon el significado mágicode los tiempos homéricos.

Generalmente se utilizaban pocos fármacos, ya que lamisión fundamental del médico debía consistir en ayudar alas fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrioy en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor-

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mal de la enfermedad. La terapéutica más habitual se basa-ba en el empleo de remedios externos, siendo la mayoría delos medicamentos internos utilizados como purgantes paraliberar al cuerpo del exceso de humores.

Mientras que Agamenón prescribe a sus tropas un bañolustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen,los médicos hipocráticos hacen del purgante su principalremedio catártico y de la purgación la principal forma depurificación; éste era, junto con la sangre, el principal meca-nismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administraciónde fármacos se realizaba generalmente mediante prepara-ciones en suspensión simple, en agua, miel, aceite o vino,

tanto para uso externo como interno. La terapéutica hipocrá-tica estaba basada en la individualización y oportunidad deltratamiento y en la aplicación de la teoría de los contrarios.

Hacia el año 430 a.C. Hipócrates fue requerido por elEstado de Atenas para controlar una terrible epidemia de“peste”. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epide-mia y se desconocen los remedios que prescribió así comolos resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipócrates pre-conizaba quemar hierbas aromáticas para luchar contra lasepidemias debido al poder que atribuía a sus esencias, asícomo iniciar el tratamiento lo más rápido posible.

Aparte de por la corrupción del aire o por los malos ali-mentos, se pensaba desde antiguo que la peste se podíaengendrar también por la tristeza. De ahí que Plutarco, en sudiálogo sobre La Música, refiera que, merced a ella, los lace-demonios se libraron del azote pestífero que les asolaba.

Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas yluego espolvorearlas con distintas sustancias minerales oextractos vegetales, de cuya composición formaba parte casisiempre el vino. Por otra parte, Hipócrates preconizaba laaplicación de ungüentos y lavados de agua caliente para cier-tas afecciones dermatológicas que, por la descripción que sehace de las mismas, podían tener un origen infeccioso.

GRECIA EN ROMA

La medicina de los romanos se encontraba en un nivelmuy primitivo cuando Roma conquistó Egipto, Grecia y losdemás territorios del Mediterráneo a los que se había exten-dido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Poreso, no es de extrañar que la superioridad de la medicinagriega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Anti-güedad, la inmensa mayoría de los médicos continuara sien-do de procedencia griega. No obstante, la medicina romanatenía un cierto poso procedente de la medicina etrusca, quesi bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros,aparece ciertamente experta como es el caso del tratamien-to de heridas con jugos de hierbas.

Resulta, pues, lógico que los conocimientos sobre losmicrobios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el

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mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega.Existen algunas citas procedentes de aquella época en lasque se puede apreciar la intuición de la presencia en el airede organismos productores de enfermedades, como la quehizo Varrón (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanoscomo fuente de contagio de ciertas enfermedades: “Engen-dran pequeños animales imperceptibles que penetran en elcuerpo por la boca y las narices con el aire que se respira yprovocan enfermedades molestas”.

Celso, en su tratado médico enciclopédico escrito en elsiglo I d. C., expone con gran claridad y hermosos pensa-mientos diversas descripciones clínicas correspondientes aenfermedades infecciosas, entre las que destaca la tisis. Encuanto al “tratamiento antiinfeccioso”, merece la penacomentarse la consideración de este autor de que lasenfermedades que se ulceran y se presentan sin fiebredeben ser combatidas por cosas frías y astringentes, comolenteja, hierba sanguinaria y culantro verde. De esta mismaopinión es Aecio, quien para las enfermedades que se ulce-ran y se presentan con fiebre recomienda suavizar las ulce-raciones con lociones de agua y aceite de rosas y espolvo-rearlas con nitro.

DIOSCÓRIDES Y LA MATERIA MÉDICA

Entre los médicos mas destacados de Imperio Romano esimprescindible citar a Dioscórides, cuya Materia Médica(alrededor del año 70 d.C.) es una de las obras médicas demayor valor histórico, al menos desde el punto de vista de laterapéutica. El juicio independiente, la exhaustividad y la soli-dez de la obra, liberada casi totalmente de elementos popu-lares y supersticiones, explican la estima que disfrutó no sóloentre los romanos sino también durante toda la Edad Media yel Mundo Moderno, habiéndose considerado una obraimprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron deci-sivamente las diferentes copias realizadas, entre las quedestacan la contenida en el Códice de Viena, escrito a prin-cipios del siglo VI, y el Dioscórides árabe de la Escuela deBagdad (S. XIII).

Para su redacción Dioscórides se sirvió de autores ante-riores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero también

de su propia experiencia personal y del estudio de medica-mentos de las más diversas partes del mundo, a las que viajócomo médico de los ejércitos romanos. En los cinco libros enlos que se divide la obra describe y analiza los medicamentosprocedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiandomás de medio millar de simples vegetales, pero mostrándosetambién muy entendido en los procedentes de los reinos ani-mal y mineral; de estos últimos, llega a señalar casi un cente-nar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningúnotro autor. En distintas partes de la obra describe diversaspreparaciones medicinales, destacando por su curiosidad lautilización de las cáscaras de habas como “cápsulas” paraadministrar medicamentos de sabor desagradable.

Dioscórides describe un buen número de plantas para eltratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de

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las cuales se han podido caracterizar sustancias con propie-dades antimicrobianas; este es el caso de la “barba de capu-chino” o musgo de los árboles (Usnea barbata), que contieneácido úsnico, secante y antiséptico, que ha demostradoposeer propiedades antibióticas y cuyo empleo fue recomen-dado también por los médicos árabes durante la Edad Media.Según Dioscórides, el vino de arrayán (mirto) cura las virue-las, las úlceras pútridas y los “oídos que manan materia”,mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagasmalignas y son útiles contra la blenorragia. Por su parte, lastabletas de “tierra sellada”, confeccionadas con una ciertaclase de tierra roja que se recogía de un monte de Lemnoo,parecían ser bastante recomendables en el tratamiento delas enfermedades epidémicas, mientras que al áloe, sobretodo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atri-buían ciertas propiedades preventivas.

GALENO Y LA DOCTRINA HUMORAL

Pero, sin duda, el médico de mayor relevancia en Roma,y probablemente el de mayor vigencia en toda la historia dela medicina, fue Galeno (S. II d.C.). Siguiendo las teorías hipo-cráticas, Galeno rechaza enérgicamente la intervención divi-na en el origen de la enfermedad y se opone abiertamente alos que proponen el factor sobrenatural en la etiología de laenfermedad, cualquiera que ésta sea. Para el médico de Pér-gamo no es suficiente con conocer la localización de laenfermedad, sino que se necesario llegar hasta la causa queproduce el mal. En Differentis febris, Galeno desarrolla laideas hipocráticas acerca de las enfermedades infectocon-tagiosas contenidas en las Epidemias I y II, o sea, la consi-deración de la sangre pútrida originada por la alteración deeste humor mediante el aire corrompido, como la principalcausa de la misma. Para Galeno, la enfermedad infectocon-tagiosa tendría su origen en un agente externo, portador dela acción nociva, que, actuando sobre la naturaleza física delenfermo (el temperamento cálido y húmedo está másexpuesto a las enfermedades de la “podredumbre”) desen-cadenaría el efecto morboso por corrupción de los humores.Por eso, no es de extrañar, que se trate de expulsar a losmiasmas mediante sangrías y purgaciones. En la doctrinagalénica la enfermedad ha perdido ya todo carácter perso-

nal, siendo rehusadas la impureza moral o el pecado comocausa de ella.

En relación a la terapéutica, hay que subrayar que el fár-maco se entiende ya en sentido estrictamente terapéutico ydiferenciado del concepto de alimento, siendo la racionaliza-ción llevada a cabo por Galeno un verdadero hito en la histo-ria de la Antigüedad, por lo que no es de extrañar que lamedicina de los siglos posteriores a Galeno constituya tansólo una recopilación. En Galeno la terapéutica se convierteen verdadera tékhne; los fármacos no actúan por sí solos,sino que precisan tanto de una indicación correcta como deun método para su administración.

El arsenal terapéutico utilizado por Galeno es muy ampliocon una preferencia casi absoluta por los remedios vegeta-

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les, los cuales utilizó mayoritariamente como polifarmacia.Entre los variados remedios utilizados contra “la peste” sig-nificaremos el bolo arménico, el cual se recomendaba bebercon vinagre, pues éste era un alimento que preservaba con-tra la putrefacción; asimismo, eran muy valiosos el zumo delimón y el de cidro; según Galeno, la mirra impide la putre-facción y el azafrán repara los humores podridos.

En tiempos de Galeno, ya se había extendido el uso de latríaca para combatir casi todas las dolencias, sobre todo losvenenos, el aire putrefacto y la peste. El autor del famosopreparado fue Andrómaco, médico de cámara de Nerón,quien elaboró la receta con más de cincuenta ingredientes,entre ellos apio, cebolla, sustancias minerales, carne devíbora, vino y miel. La tríaca, que fue ampliamente utilizadaen Occidente hasta bien entrado el siglo XIX, adquirió granprestigio popular y su composición fue modificándose a lolargo de los siglos, de acuerdo con las variaciones localesque se fueron introduciendo. Algo parecido, aunque sinalcanzar la extensión de uso de la tríaca, ocurrió con el mitrí-dato un preparado compuesto de gran número de ingredien-tes, que se utilizó como remedio contra la peste y las “fiebresmalignas” entre otras indicaciones.

Las terribles “pestes”, cuya etiología y sintomatologíasiguen siendo ignoradas en la mayoría de los casos, se pre-sentaron con distinto grado de virulencia en diferentes oca-siones durante el período de tiempo que duró el ImperioRomano, atribuyéndose frecuentemente a los cristianos laresponsabilidad de su origen y desencadenamiento. Y esque, tanto en Roma como anteriormente en Grecia, nuncadejó de existir, junto a la medicina practicada por Hipócratesy Galeno, una medicina popular basada en la mentalidadempírica, mágica y teúrgica de los pueblos primitivos.

LA EDAD MEDIA

Si bien desde una perspectiva histórica general resultapoco preciso, puede decirse que, desde el punto de vista dela patología infecciosa, la Edad Media comienza y finalizacon dos grandes epidemias de peste bubónica. La primera, lallamada “peste de Constantinopla” o “peste de Justiniano”,que en los años 542 y 543 se extendió por todo el Mediterrá-

neo bajo el Imperio Bizantino, llegando a hacer, según Pro-copio, “diez mil víctimas en un día”, al tiempo que sumía en elmayor de los terrores a las poblaciones medievales hasta elpunto que los enfermos creían “ser espectros que vagabanalrededor de ellos y emitían voces amenazadoras”. La última,la famosa peste o “muerte negra”, que asoló prácticamentetoda Europa y Oriente Próximo y Medio entre 1347 y 1352,repitiéndose como un azote infernal en las dos décadassiguientes y con alguna menor virulencia hasta mediados delsiglo XV. De su crueldad y fiereza hace una perfecta descrip-ción Bocaccio en El Decamerón: “Cuántos valerosos hom-bres, cuántas hermosas mujeres, cuántos jóvenes gallardos

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a quienes no otros que Galeno, Hipócrates o Esculapio hubie-ren juzgado sanísimos, desayunaron con sus parientes, com-pañeros y amigos, y, llegada la tarde, cenaron con sus ante-pasados en el otro mundo”.

Entre ambas, un número sin fin de oleadas epidémicashicieron de este trágico periodo histórico de la medicina la“época de las pestes”.

EPIDEMIAS Y CONTAGIOS

A pesar de la serie de epidemias devastadoras, la creen-cia de que la enfermedad infecciosa está causada por un servivo creció con lentitud y las ideas más destacables pro-puestas por los médicos en la Edad Media concernieron a losmedios de transmisión de la enfermedad por contagio, cuyaobservación está ya presente en Evagrio, el otro gran cronis-ta de la “peste de Justiniano”: “El mal se combate de muchosinexplicables modos: en efecto, unos perecen sólo porquehan frecuentado o habitado la misma casa; otros, por haber-le tocado solamente, o haber estado en su casa”.

Durante toda la Edad Media se mantuvo la diferencia entrelas enfermedades que caen bruscamente sobre todo un pue-blo –epidemias– y las que aisladamente se comunicaban deun individuo a otro –contagios–. No obstante, desde antiguo –yasí lo ponía de manifiesto la afirmación de Evagrio– la expe-riencia demostraba un factor contagioso en las epidemias.

LA MEDICINA ÁRABE

Sin duda, fue el mundo árabe quien mayor impulso pro-porcionó a la medicina del medievo y al período de máximoesplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante más de cincosiglos el tratado médico de mayor autoridad. Avicena no sólodivulgó la hipótesis de que los “invisibles” provocadores delas enfermedades se transmitían por el agua y el aire, sinoque también relacionó los brotes de peste con la presenciaexcesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso llegóa reconocer la eventualidad de una propagación al feto delas infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn Al-Khatib, dos médicos andaluces, reconocieron la contamina-

ción por el contacto con los enfermos y proponían el aisla-miento como medida protectora y para impedir que el mal setransmitiera por las ropas, vajilla y otros objetos. Por eso, noes de extrañar que se desarrollara todo un complejo sistemapara prevenir la peste que incluía la purificación del aire,regímenes dietéticos especiales y la purgación de los humo-res con remedios vegetales o mediante la sangría.

En el terreno de la farmacoterapia, la Materia Médica deDioscórides fue el fundamento de la terapéutica árabe, aun-que también hay que considerar ciertas aportaciones indiase iraníes, constituyendo el tratado farmacológico de al-Kindiun intento de racionalizar el uso de los medicamentos sim-ples y compuestos según su acción. El medicamento ocupaen la medicina árabe un lugar intermedio entre el alimento yel veneno, debiendo ser aplicado de acuerdo con la “teoríade los contrarios”.

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A partir del siglo XIII fue general la decadencia de lamedicina islámica, aunque la traducción sistemática delárabe al latín de las más importantes obras médicas conoci-das hasta entonces permitió la adquisición de los saberes dela ciencia médica antigua y árabe y proporcionó la base parael desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Mediaeuropea. Una de las figuras más representativas de este perí-odo fue precisamente el médico español Arnau de Vilanova(s.XIV), quien realizó una clasificación de las enfermedadesde carácter epidémico en la que están incluidas las “conta-giosas”, producidas por la proximidad del sujeto sano alenfermo, así como las “epidémicas”, que caen súbitamentesobre una población a causa de la corrupción del aire o pordeterminadas influencias astrales. El pensamiento de Arnaurefleja ya la concepción de la enfermedad que en los siglossiguientes expresaría el llamado empirismo racionalizado: “elmédico llega al conocimiento de la enfermedad mediante undoble instrumento, la experiencia y la razón”.

LOS TRATADOS DE PESTE

Es en los famosos “tratados de peste” que siguieron a lasepidemias, especialmente en los aparecidos tras la devasta-dora “muerte negra”, donde mejor se puede apreciar lamanera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infec-ciosas epidémicas. En ellos se hace continua mención a laautoridad de Hipócrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la horade recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos paraprevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenircomo para tratar. Para darnos una idea de cómo se aborda-ba en estos tratados o “regimientos” la lucha contra la pestevamos a exponer lo que pudo haber sido un caso más omenos ejemplar.

En relación a las medidas preventivas, la primera reco-mendación sería la purificación del aire, ya que “la peste nosólo proviene de influencias celestiales, sino también decausa antecedente o de aire corrupto y de causa conjuntao cercana”; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena,utilizar ámbar, incienso, lináloe y semejantes. La segundamedida sería purgar los humores superfluos mediante san-gría (“cuando se recelan y se temen estas enfermedades esrecomendable disminuir la sangre” ya que “con la sangría

cesa la ebullición de la sangre o la cólera en las venas, obien se impide dicha ebullición”) o con preparados farma-céuticos que provoquen la evacuación, proponiendo losautores árabes la receta de píldoras hechas con mirra, aza-frán o áloe. La tercera medida sería “hacer un buen uso,con la ayuda de Dios” de los siguientes remedios terapéuti-cos: las píldoras anteriormente comentadas, ya que “ade-más de ser laxantes”, “impiden que los humores se corrom-pan y engendren malos apostemas”; el bolo arménico bebi-do con vinagre, ya recomendado por Galeno; la tríaca admi-nistrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avi-cena que el que la toma “antes de verse afectado por lapeste, no morirá sino que escapará de esta enfermedad”; elmitrídato tomado con zumo de limón; simiente de cidro ylimón, que son “cosas contrarias a la ponzoña”; raíz de tor-mentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar–remedio universal formado por concreciones calcáreas enel estómago de los rumiantes–, a la que se puede añadirunicornio –pretendido cuerno de caballo o rinoceronte–;agua de acederas con canela, ya que la acedera es “lamejor de todas las hierbas” y la canela es “contraria a laputrefacción”.

Pero éstas no deberían ser la únicas medidas preventi-vas, sino que se habrían de acompañar de toda una serie deayudas dietéticas e higiénicas. Los alimentos debían ser los

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de “fácil digestión, no fácilmente corrompibles y resistentesa la putrefacción, recomendándose las viandas ácidas yagrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, conexcepción de las que viven en el agua dado que “engendranhumores viscosos y luego corruptibles”; de acuerdo conRhazes, se debían evitar las frutas y hortalizas que nacen ycrecen en “el tiempo en que el aire está podrido y corrupto”,pues participan de la malicia. Además, el que quisiera librar-se de la peste debería hacer poco ejercicio o hacerlo mode-radamente, porque “el trabajo calienta, hace resollar y atraeaire corrupto”, dormir de noche en habitación cerrada y per-fumada, evitando estar mucho tiempo en vela (“debilita la vir-tud”) pero también dormir en exceso (“humedece los humo-res”). Asimismo se deberían evitar las “alteraciones del espí-ritu”, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual(“en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relacionessexuales, corre peligro de muerte”).

Junto a tales socorros, eran remedios convenienteslavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler unpaño mojado en una solución hecha con flores de nenúfar,sándalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer deello podía empaparse un paño o una esponja en vinagre oagua de rosas.

En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya estánaquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los princi-pios hipocráticos y galénicos, aplicar lo remedios con pronti-tud y en cantidad puesto que se trata de “una enfermedadmuy rápida, la materia está inquieta y la virtud desfallece muyrápidamente y se desgasta”. Aparte de perfumar y rociar lacasa con sustancias “purificantes”, se recomienda sangrar yevacuar aunque no de forma drástica. El romero fue una delas plantas que más se utilizaron para purificar la casa delaire corrupto y de la pestilencia.

Posteriormente se deberían tomar preparaciones a basede sustancias que enfríen y conforten el cuerpo en general oalguno de sus órganos, como el agua de acederas, de endi-bia, de verdologa, de rosas, de azúcar, etc... Para el trata-miento de la apostema se deberían emplear sustancias queatrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizaría en pri-mer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldoaplicado tópicamente a lo que seguiría la aplicación de san-

guijuelas vivas y ventosas, éstas antes y después de la esca-rificación, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapo-res ponzoñosos. Después, se aplicarían diversos emplastosde distinta composición; uno de los preconizados por Avice-na contenía culantrillo de pozo, raíz de malvavisca, hiedra yarmelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenían levadu-ra o sal de nitro.

LA TEORÍA DEL PUS LOABLE

En relación al tratamiento de las heridas, la doctrina galé-nica del “pus loable”, según la cual se debía provocar la for-mación de pus en las heridas para conseguir su curación,estuvo muy extendida y ejerció una notable influencia en elpensamiento medieval, tanto islámico como cristiano, ya que,a pesar de encontrar la oposición de grandes médicos comoTeoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidadestan eminentes como Guy de Chauliac.

Por cierto que en una de las plantas que más frecuente-mente se emplearon para el tratamiento de las heridas, lapelosilla o velosilla –conocida en aquellos tiempos como“oreja de ratón” o filosella–, se han descubierto sustanciasantibacterianas.

OTROS REMEDIOS MEDIEVALES

También en la gayuba, un desinfectante de las vías urina-rias utilizado en los países del centro de Europa desde tiem-pos remotos y que aparece mencionado en los libros del sigloXIII, se han aislado sustancias con acción bactericida.

Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consun-ción y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La gen-ciana, la caléndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el toron-gil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medici-nales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas.

En definitiva, la terapéutica medieval aparece como unamezcla de ciencia empírica y misticismo en la que tuvieroncabida todo tipo de fármacos, especialmente las sustan-cias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tra-tamiento.

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Historia de la antibioterapia Empirismo racionalizado y terapia etiológica. De Paracelso a Pasteur

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EL MUNDO MODERNO

LOS orígenes de la medicina moderna pueden situarseen el siglo XVI, período en el que comenzó a manifes-tarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a

surgir novedades clínicas importantes, entre ellas la apari-ción de enfermedades infecciosas “nunca vistas”, siendo laprimera y principal la sífilis.

Además de la renovación de la medicina hipocrática ygalénica, realizada a partir de la traducción directa de lasobras clásicas y el comentario crítico y sistemático de lasmismas, el Mundo Moderno se caracterizó también por larebelión doctrinal de Paracelso, que traería una nueva formade entender la enfermedad y su tratamiento, la introducciónde elementos racionales –“empirismo racionalizado”–, en elconocimiento de la etiología y el contagio, y la minuciosidadde las observaciones clínicas realizadas por los médicos másimportantes. Todo ello sentaría las bases que permitiríanentrar en la etapa científica de la medicina.

FRACASTORO Y EL TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS

Es una de las figuras más relevantes del Renacimiento, G.Fracastoro, quien en el Libro de la peste da una buena ideadel pensamiento de la medicina de la época acerca de lasenfermedades epidémicas y su tratamiento: causa primerade índole cósmica; transmisión por partículas invisibles oseminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmiti-das a través del aire; acción mediante el principio de simpa-tía, causando en el sujeto infectado una alteración de lamisma naturaleza que la que existía en el infectante; patoge-nia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una vía deevacuación; tratamiento confortante y digestivo para superarla alteración de los humores junto con alexifármacos o antí-dotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminariacontagiosa y una enérgica política de prevención al contagio,que resume en el lema “oro, fuego y castigo”. No obstante,las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedadesepidémicas y las contagiosas seguirían siendo virulentas–“polémica del contagio”–, lo que hizo exclamar a B.Gracián, a propósito de una de estas disputas, que lo que

diferenciaba la peste de aquel contagio era “que mientras losmédicos andan en su disputas y controversias, se lleva todauna ciudad y se extiende a todo un reino”. En otro texto sobreel contagio, Fracastoro establecería las tres formas principa-les de transmisión de la enfermedad: por contacto directo,por fomites y a distancia.

En 1530, aparece Syphilis sive morbus gallicus, obra asi-mismo de G. Fracastoro, dividida en tres libros que contienenen conjunto más de 1300 versos. En el primero, trata de glo-sar la terrible y novedosa enfermedad de aquel tiempo,haciendo una descripción del cuadro morboso; en el segun-do, aborda el régimen de vida y la medicación clásica, ala-bando las propiedades del mercurio; en el tercer libro, cantalas glorias del “amplio y frondoso árbol que vencerá la fuer-za del veneno”, el divino guayaco o “palo santo”, hecho bro-tar por la ninfa América y orgullo del Nuevo Mundo.

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El texto de Fracastoro no es el único canto a las excelen-cias del guayaco. Uno de los médicos españoles más estu-diosos de la sífilis, Luis de Lobera, también se decanta por él,aunque reúne en su obra los distintos modos de curar ensa-yados por los médicos europeos: “con ungüentos o consahumerios o con baños o con el agua del palo santo o gua-yaco”. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten sedeclara un acérrimo defensor de este tratamiento y revelaentusiasmado los efectos beneficiosos que él mismo habíaexperimentado con el fármaco americano –después de diezaños de tratamientos infructuosos con otros remedios– en suobra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuyaextraordinaria acogida son buena muestra sus numerosasediciones.

El uso del “palo santo” estaba generalizado en Europa enla primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi-

cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen ame-ricano, como la zarzaparrilla, el sasafrás, etc., así como delimpulso en el empleo de los compuestos mercuriales.

PARACELSO Y EL MERCURIO

El tratamiento mercurial consistía en la ingestión de píl-doras o en la unción corporal con ungüentos hasta provo-car la salivación. Ello originaba toda una amplia gama desíntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,vómitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extra-ñar que durante un buen tiempo muchos pacientes y médi-cos prefirieran la ilusión de la eficacia del guayaco a losriesgos del mercurio y no se resignaran a que “una nochecon Venus significaba toda una vida con Mercurio”. Sinembargo, poco a poco, los médicos aprendieron a utilizar el

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mercurio con mayor precisión y éste se reveló como elrecurso más eficaz.

A ello contribuyó en gran medida la figura de Paracelso.Consciente de que las lesiones producidas por las altas dosisde mercurio eran incluso peores que las de la propia enfer-medad, Paracelso recomendaba la terapia mercurial enpequeñas dosis y en preparaciones especiales para reducirsu toxicidad, intuyendo lo que luego sería el concepto de“dosis tóxica” en farmacología:

“Todo es veneno y nada existe sin veneno.

Sólo la dosis hace que el veneno sea sensible.”

Alquimista consumado, Paracelso –a quien muchos auto-res consideran como el “padre de la farmacología”– preco-niza la erradicación de la “causa específica” de la enferme-dad y, en contra de los procedimientos clásicos basados enla polifarmacia galénica y dirigidos a tratar el cuerpo comoun conjunto, aboga por la separación de los ingredientes, elaislamiento de la semilla eficaz o “arcano”; de esta manera,sustituye la “cura por los contrarios” por la “cura por losemejante”. Según Paracelso, en lugar de utilizar mezclasvegetales había que recurrir a los venenos, los cuales, unavez extraídas sus propiedades tóxicas, podrían lograr lacuración; así, el mercurio, el arcano por excelencia, debíaser privado de su “aspereza” y convertido de veneno enmedicamento mediante operaciones químicas adecuadas.También planteó el uso de arsénico en la sífilis, adelantándo-se más de tres siglos a P. Ehrlich.

En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosifica-ción del mercurio también se distinguieron J. de Vigo consu pomada mercurial aplicada durante ocho días y los mon-jes del monasterio de Guadalupe, cuyos “ungüentos de lasbubas” preparaban con el mercurio de las cercanas minasde Almadén y del cual podían disponer mediante privilegiosespeciales. Además, se ensayaron otros remedios, comolas lociones con solución de sublimado, las fumigacionescon los vapores que desprende el cinabrio puesto en bra-seros, dentro de estufas de las que sólo emergía la cabezadel paciente, o la ingestión de píldoras de precipitado rojoy aun de mercurio metálico. Sin embargo, a diferencia deParacelso que reclamaba enérgicamente acabar con la lla-

mada “dieta del hambre”, la mayoría de autores planteabano descuidar en el paciente sifilítico tratado con mercurioel tratamiento básico de toda discrasia: un ajustado régi-men de vida y una compleja medicación digestiva y eva-cuativa.

Para terminar el capítulo de la terapia mercurial, merecela pena significar que, como resultado de un programa deinvestigación sistemático sobre los pacientes sifilíticosingresados en el hospital de Viena, realizado por G. VonSwieten a mediados del siglo XVIII, se generalizó en todaEuropa el uso del cloruro mercúrico a partir de esa fecha. Elmercurio tuvo uno de sus más firmes defensores en el emi-nente cirujano, J. Hunter, quien tras, comprobar el tratamien-to en sí mismo, proclamaba: “he derrumbado a la enfermedadcon mercurio y la he matado”.

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EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS

Uno de los seguidores más importantes de Paracelso fueJ.B. von Helmont. Junto al uso de fármacos enérgicos, prin-cipalmente químicos, como el azufre, el antimonio o el mer-curio, desarrolló una curiosa teoría para el empleo de reme-dios empíricos o mágicos, como el ungüento armorum, quedecía había que aplicarlo a las armas que ocasionaban lasheridas en lugar de a las heridas en sí. Sería A. Paré quiendaría un impulso considerable al tratamiento de la heridaspor armas de fuego al acabar con la práctica de verter sobreellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la for-mación de pus, que se creía favorable para la depuración delos humores. Paré introdujo el tratamiento limpio y suave ysustituyó la cauterización por las ligaduras para detener lahemostasia en las amputaciones. A Paré también se debe lademostración de la inutilidad de la piedra bezoar, tenidahasta entonces como una verdadera panacea, pero unamente tan “racional” como la suya tampoco escapó de cier-tos aspectos “mágicos” y así se comprende que preconizarael uso de un ungüento hecho a base de “aceite de lirios,cachorros recién nacidos y lombrices de tierra” preparadocon trementina veneciana.

El “licor de trementina” fue uno de los principales bálsa-mos para curar heridas y úlceras pútridas hasta el punto que“la cirugía no puede pasar sin él”; además, tenía mucho usoen la gonorrea y diversas afecciones dermatológicas, nohabiendo linimento, emplasto ó ungüento en el que no entra-rá a formar parte la trementina.

LA PESTE Y SU TRATAMIENTO

En relación al tratamiento de la peste, la tríaca siguióocupando un lugar central hasta el punto que se comentabaque “podría curar mejor la sífilis sin leño de guayaco, zarza-parrilla y mercurio, que la peste sin tríaca”, aunque su com-posición era muy distinta si se trataba de la “tríaca magna” ofina para ricos, de compleja composición polifármica, y la“tríaca de pobres”, a veces reducida a “un gramo de ajo y unpoco de sal”. Pero la tríaca no fue el único remedio contra lapeste. Para ilustrar la diversidad de los tratamientos emplea-dos sirvan algunos ejemplos. El primero de ellos hace alusión

a la escorzonera, cuyas propiedades antipestilenciales fue-ron ensalzadas por numerosos médicos del siglo XVI, llamán-dola “enemiga capital de la peste”, ya que muchos enfermospróximos a la muerte cobraban la salud con tomar “un golpede agua de esta yerba”. El segundo es el relato de la manerade tratar la peste, que azotó Valencia a mediados del sigloXVII, realizado por F. Gavaldá:

“Unos tomaban por la mañana una nuez, un tallode ruda y un higo seco y todo junto lo comían; otrosllevaban sobre el corazón pegada a la camisa una tor-tilla de arsénico cristalino; otros tomaban al tercer díatriaca magna; otros polvos de granos de yedra seca-

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dos a la sombra y revueltos con vino blanco, o bolillasde enebro confeccionadas con especies aromáticaspara el olfato. Apenas quedó ruda en los montes, por-que con ésta y su agua muchos se defendían”.

El tercer ejemplo hace referencia a las opiata, en cuyacomposición entraba a formar parte la quina, la cual fue muyutilizada durante los siglos XVII y XVIII no sólo para el trata-miento de las fiebres palúdicas sino también para otras“calenturas pútridas”. En opinión del gran C. Mutis, “de todaslas mezclas inventadas con la quina, ningunas piden mayorcircunspección que las del antimonio y mercurio; ningunasmás peligrosas, y ningunas tal vez más eficaces en las epi-demias de carácter confuso”. La quina fue, junto con el gua-yaco y los bálsamos de Tolú y Perú, uno de los principalespilares del comercio internacional español durante los siglosXVI al XVIII.

EL TRATAMIENTO PREVENTIVO

El capítulo correspondiente al mundo moderno se cierracon el descubrimiento de la vacunación antivariólica porparte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento pre-ventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,que alcanzaría su apogeo un siglo después con los trabajosde L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrán y muchos otros investiga-dores en la época correspondiente al “triunfo de la micro-biología”.

EL SIGLO XIXA lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de

importancia capital en el desarrollo científico de la terapéu-tica antimicrobiana. En primer lugar, la constitución de lamicrobiología médica como disciplina científica, que permitióla construcción de una etiología de base experimental y,como consecuencia de ella, la consolidación de la mentali-dad etiopatológica, cuyo máximo exponente es la teoríamicrobiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimien-to y la rápida evolución de la farmacología científica a partirde los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-

plejidad del organismo biológico a sus componentes elemen-tales de carácter físico-químico y conocer con rigurosidad larelación existente entre la composición química de un fárma-co y su acción en el organismo.

LOS ANTECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA

La culminación lógica de los resultados de la terapéuticamoderna fue la quimioterapia sintética, es decir, la produc-ción en el laboratorio no sólo de los principios activos de los

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productos naturales, sino también de sustancias químicas noexistentes de forma espontánea en la naturaleza. De acuer-do con ello, la quimioterapia se orientó por una parte, a la sín-tesis de medicamentos que actuasen regulando los trastor-nos funcionales del organismo y por otra, se planteó comoobjetivo encontrar medicamentos específicos para destruirlos gérmenes causales de las enfermedades sin perjudicar elorganismo enfermo. Este ideal se concretó en la figura de P.Ehrlich y sus investigaciones para la búsqueda y consecu-ción de sus famosas “balas mágicas” (magische Kügeln).

Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeñobosquejo histórico de la microbiología y terapéutica de lasegunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubie-ra sido posible el nacimiento de la terapéutica antimicrobia-na actual. Son los precedentes de una quimioterapia etioló-gica y no simplemente sintomatológica, establecidos por dis-

tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba –siendoconscientes o no de ello sus autores– la vieja idea paracel-siana de los “arcana” y los “remedios específicos”.

El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien,en 1840, defendió desde un punto de vista científico el origenmicrobiano de las enfermedades contagiosas y la especifici-dad de los gérmenes. En 1855, J. Davaine describe el bacilocausante del carbunco y poco más tarde (1860) produceexperimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas,L. Pasteur mostró la interacción entre un Penicillium y algu-nas bacterias, señalando el hecho de que las bacterias (infu-soria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuandoestaba presente el Penicillium. Sería también L. Pasteurquien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediantepruebas experimentales la teoría de la generación espontá-nea, demostrara la teoría microbiana de la infección y formu-lara la ley fundamental de la acción antibiótica.

Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de losgérmenes patógenos en la infecciones y su transmisión erantodavía muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fuelo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph.Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demos-tración del carácter infectocontagioso de la fiebre puerperal.El simple lavado con un desinfectante de las manos de losmédicos y comadronas que atendían a las parturientas –elprimero en emplearse fue el hipoclorito cálcico– consiguióreducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mor-talidad en las maternidades.

No obstante, la críticas y oposiciones a los trabajos deambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufriógraves trastornos psiquiátricos, muriendo prematuramente, yHolmes, que vivió lo suficiente para comprobar que su teoríaera acertada, tan sólo tuvo el recurso de denunciar la “cerra-zón” de sus eminentes colegas: “parece ser que la lógicamédica ni se enseña ni se práctica en nuestras escuelas”.

En 1874, el médico y darwinista inglés W. Roberts descri-bió las propiedades antibióticas de ciertos cultivos de hon-gos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendoen microbiología el concepto de antagonismo. Poco antes, J.Lister (1871) y J.G. Polichnov (1872), y poco después, J.Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares

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y la idea del antagonismo no sólo como fenómeno biológicosino también como aplicación a la terapéutica fue creciendoen la literatura científica.

En 1877, se produjo un hecho de gran trascendencia parael desarrollo posterior de la terapéutica antimicrobiana porlas implicaciones prácticas que el fenómeno podía tener. L.Pasteur y J. Joubert notaron que los bacilos del ántrax crecí-an rápidamente cuando se inoculaban en orina esterilizada,pero no se multiplicaban y morían pronto si una de las bacte-rias comunes del aire se introducía al mismo tiempo en laorina. Este experimento produjo resultados similares en ani-males y en su trabajo Charbon et septicemie ambos autoresexplicaban el antagonismo observado, comentando que “lavida destruye a la vida” y declarando que esta observaciónpodría significar una gran promesa para la terapéutica:

“La orina neutra o ligeramente alcalina es unmedio excelente para el bacilo…, pero si uno de losmicroorganismos aerobios corrientes se siembra almismo tiempo, el bacilo del carbunco se desarrollasólo pobremente y muere más pronto o más tarde. Esun hecho notable que se llegue a observar estemismo fenómeno en el cuerpo, aun en aquellos ani-males más susceptibles al carbunco, lo que conduceal asombroso resultado de que se pueden introducircon profusión en un animal los bacilos del carbuncosin que se desarrolle la enfermedad…. Estos hechostal vez justifican las más amplias esperanzas para laterapéutica”.

En los años siguientes a la publicación de Pasteur yJoubert aparecieron un gran número de artículos que indica-ban la capacidad de las “bacterias superiores, los mohos ylos hongos” para destruir ciertas bacterias, pasando algunosautores al terreno de la práctica: Cantari (1885) empleó uncultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tubercu-losis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron confines terapéuticos la “piocionasa”, una sustancia antibióticaobtenida de P. aeruginosa, que inhibía cocos y bacilos pató-genos (difteria, cólera, peste, etc.), despertó un gran interésy fue ampliamente utilizada en las dos décadas siguientes. R.Koch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sen-sibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento

antituberculoso específico, consistente en un extracto glice-rinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso(“Linfa de Koch”), finalmente, Pasteur introdujo la vacuna-ción una vez descubierto el fenómeno de la atenuaciónmicrobiana (1879).

VACUNAS Y SUEROS

La aplicación de la vacunación a algunas enfermedadescaracterísticas de los ejércitos en guerra (fiebres tifoidea yparatifoidea, tétanos) hizo que, por primera vez, no fueran losmicroorganismos patógenos los responsables del mayornúmero de bajas en los conflictos bélicos; asimismo, su utili-zación en enfermedades epidémicas –la vacuna anticoléricade J. Ferrán fue la primera vacuna moderna utilizada parauna enfermedad humana– consiguió reducir drásticamentelas impresionantes catástrofes demográficas ocasionadaspor las mismas. La técnica de la vacunación se desarrollómediante la inmunización activa con gérmenes vivos de viru-lencia atenuada o pasiva con gérmenes muertos. La elabora-

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ción de vacunas con una finalidad preventiva estimuló elesfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias delorganismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P.Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusión en laintroducción de otra clase de agentes terapéuticos y profi-lácticos: las antitoxinas.

La inmunización mediante sueros se desarrolló en la últi-ma década del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A.Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros terapéuticoso antitoxinas contenían los anticuerpos generados por lasangre de animales, principalmente caballos, en respuesta ala inyección de toxinas. Los dos primeros productos de estetipo, las antitoxinas diftérica y tetánica comenzaron a produ-cirse comercialmente poco después de su descubrimiento(1892). Siguieron a continuación los sueros para la neumoníaneumocócica y la meningitis meningocócica, que se obtení-an inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio.

Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tra-tamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finalesde los años 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, aveces de consecuencias fatales. La exigencia de establecerestándares de pureza llevó al establecimiento de leyes yregulaciones que controlaran la producción de estos “com-puestos biológicos” y comprobaran la eficacia de los mis-mos.

LA ANTIBIOSIS

Mientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin, en un traba-jo titulado Antiboise et simboise, creó el término antibiosispara describir la lucha entre los seres vivos para lograr lasupervivencia y, más tarde, Ward adaptó esta palabra paradescribir el antagonismo microbiano.

En 1891, E. Klein planteó cuatro formas principales quepodían ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: anta-gonismo químico ofrecido por los tejidos sanos, acción ger-micida de la sangre y jugos tisulares de animales no suscep-tibles a la multiplicación de bacterias patógenas, antagonis-mo entre las bacterias y sus propios productos químicos,antagonismo de una especie y sus productos químicos fren-te a otras especies.

En 1895, V. Tiberio observó la acción antibiótica de dife-rentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tífico,colibacilo, vibrion colérico, estafilococos) e in vivo (ensayoscon conejos inoculados con bacilos tíficos coléricos), y en1896, E.A. Duchesne atribuyó esta acción a la producción dedeterminadas sustancias tóxicas. Ese mismo año, B. Gossioutilizó, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en unintento fallido de producir una sustancia antibacteriana y elpropio Duchesne hizo notar que algunos gérmenes patóge-nos, como el bacilo de Eberth, podían ser inhibidos incluso invivo por Penicillium.

Paralelamente a las investigaciones sobre el antago-nismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechosrelevantes en el abordaje de las infecciones quirúrgicas yen el desarrollo de la terapéutica –quimioterápica o no–etiológica.

Hasta finales del siglo XVIII, la cirugía había sido unaaventura (P. Laín) en la que, a pesar de algunas voces dis-crepantes que abogaban por la cirugía limpia, como las deA. Paré o B. Hidalgo Agüero, se seguía manteniendo la teo-

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ría miasmática de la infección y la práctica de intervenciónbasada en el “pus loable”. La revolución quirúrgica del sigloXIX, que derribó las barreras del dolor y la hemorragia, nopudo vencer la de la infección hasta que no se dispuso deuna explicación científica de la misma y ello fue obra delgran cirujano británico J. Lister, iniciador de la era de laantisepsia.

Después de varios años de investigación, J. Lister recha-zó de plano la teoría del “pus loable”, según la cual la supu-ración se consideraba como una parte inevitable de la cica-trización de las heridas. Partidario de la teoría de los “gér-menes ambientales” como causa de la infección y de las“brillantes investigaciones” de L. Pasteur acerca de la doc-trina microbiana, el planteamiento de Lister era muy simple:puesto que Pasteur había demostrado que las sustanciasputrescibles podían preservarse de la putrefacción evitandola llegada de gérmenes a ellas, se podía impedir la putrefac-ción de los tejidos heridos o escindidos quirúrgicamente,destruyendo a los microbios y evitando que entrasen en lasheridas. Lister escogió el ácido fénico –tras experimentarotras sustancias– como antiséptico. Después de un par deensayos fallidos, Líster realizó su primera operación conéxito en Agosto de 1865. Un año después aplicó su principio

antiséptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos.Los resultados alcanzados con la pulverización de ácido féni-co en la sala de operaciones y la aplicación de pomada feni-cada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867,creando en sus colegas una mezcla de admiración y descon-fianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria deInglaterra (1870) el procedimiento se popularizó y la técnicafue rápidamente difundida a pesar de los efectos tóxicos delproducto empleado, por lo que se propusieron otras sustan-cias alternativas, como el ácido salicílico, el cloruro de cincy el alcohol etílico diluído. Mientras Lister agradecía profun-damente a Pasteur haberle mostrado “la verdad de la teoríade la putrefacción bacteriana” y haberle proporcionado “elsencillo principio que ha convertido en un éxito el sistemaantiséptico”, G.H. Stromeyer le alababa a él dedicándoleestas hermosas palabras:

“Ahora la humanidad te contempla agradecidapor lo que has logrado en la cirugía,al hacer la muerte más rara y lejana,al oler el glorioso antiséptico”.

En 1878, R. Koch demostraba taxativamente el origenmicrobiano de las infecciones de las heridas accidentales oquirúrgicas. Ello condujo a los cirujanos a pensar en evitar laentrada de los gérmenes y no esperar a la desinfección unavez contaminada la herida.

Uno de los más firmes seguidores de Lister, E. vonBergman, sería el creador, pocos años después, de la asep-sia quirúrgica, método basado en un planteamiento preventi-vo, que evita la aparición de gérmenes durante la interven-ción quirúrgica al operar en un ambiente estéril.

El éxito de Lister llevó a algunos autores, al desarrollo denuevos antisépticos (iodoformo, cloroformo, solución deDakin) y a la búsqueda de desinfectantes para uso interno yexterno; así el aceite de mentol fue utilizado en inhalaciónpara el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyeccio-nes hipodérmicas de compuestos fenólicos (creosota, guaya-col) fue haciéndose cada vez más frecuente, el aceite dechaulmogra siguió utilizándose contra la lepra, se realizaronensayos con el cloruro mercúrico –uno de los productos,junto con el sulfato de quinina y el yoduro potásico, que entra-ba a formar parte de un mayor número de recetas– se intro-

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dujo en la terapéutica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo elempleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatológicos.

Otras interesantes experiencias de la “terapéutica anti-causal” –aunque con una cierta carga empírica todavía–que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron eluso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertosprincipios antibióticos eficaces para combatir la blenorragiay cuyo uso extendió hasta poco antes de la II GuerraMundial; la utilización del propoli, obtenido de los panales deabeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintassustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal.

A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crítica deG.B. Shaw: “este final de siglo apesta a ácido fénico”, el des-cubrimiento de la mayoría de los agentes productores de lasenfermedades infecciosas y la buena orientación de las líne-as terapéuticas provocaron un elevado optimismo y cristali-

zaron con un fundamento cartesiano –conocida la causa sepodría eliminar o regular sus efectos– en la quimioterapiaantimicrobiana, que, algunas décadas después, desemboca-ría en uno de los logros farmacológicos de mayor transcen-dencia histórica: los antibióticos.

La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad científicaquedan bien reflejadas en las palabras del insigne J. Ferrán:

“En la lucha contra los microbios, como en la luchacontra los pueblos, todo es cuestión de táctica yarmamento. La que yo aconsejo es moderna y elarmamento de precisión y de grandes y probadosalcances. La que está más en uso resulta, por el con-trario, falaz, perturbadora y onerosísima: no tiene ensu apoyo más que el peso muerto de la tradición y dela historia, las conveniencias personales y los intere-ses creados a su sombra.”

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Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.De Ehrlich a Fleming

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LOS INICIOS DEL SIGLO XX

CON la llegada de la industrialización y el incrementonotorio de los centros urbanos, surge la figura delestudioso al servicio de la comunidad. Contrariamen-

te a los sabios de las centurias anteriores, cuyos conoci-mientos no cumplían una función social y apenas trascendíaa las clases más humildes, su capacidad de pensar y creartiene como misiones principales: fomentar el progreso ymejorar la calidad de la vida de las personas. Desde Jennery hasta las grandes personalidades de Lister, Pasteur o Koch,todos dirigen su trabajo por el camino de la Razón Científicahacia el descubrimiento de las leyes que rigen la Naturaleza,tratando de encontrar la máxima aplicabilidad. Entre los pio-neros destaca una figura genial: se trata de Paul Ehrlich, un“gigante entre los gigantes”.

Ehrlich, auténtico “mago”, que al igual que el “cazadorfurtivo” trataba de encontrar un “dardo mágico”, que pose-yera una acción selectiva sobre los parásitos, pero fuerainofensivo para las células del huésped que los alberga. Unverdadero agente curativo y no meras sustancias paliativas.Ehrlich representa el sabio de los albores del siglo XX, elprototipo del creador. Su obra atrevida, valiente y vanguar-dista, así como su fuerte e impetuosa personalidad arreme-tieron con gran dinamismo en la comunidad científica,abriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su con-tribución en el campo de las tinciones habría sido suficientepara concederle todo el reconocimiento, pero su obra vamucho mas allá y aporta numerosos descubrimientos enáreas científicas diversas, como resultado de una ingentelabor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizaren los siguientes aspectos:

– Diferenciación de la inmunidad activa y pasiva.

– Estudio de los mecanismos de transmisión de protecciónde inmunidad de la madre al feto.

– Diferenciación de los linfocitos por estudios morfológicos.

– Estudio de la estructura de la toxina diftérica a partir decuya investigación elabora la teoría de las cadenas latera-les para explicar la reacción antígeno-anticuerpo.

– Desarrollo de la terapéutica experimental, con la finalidadde dar respuesta al principal objetivo de la medicina: laverdadera curación del enfermo.

– Búsqueda de la “bala mágica” a partir de un planteamien-to similar a la reacción antígeno-anticuerpo: si el “fárma-co” se fija de forma estable y específica, hay que buscarun elemento químico capaz de fijarse sobre el germenpatógeno y no sobre la célula del huésped, razona Ehrlich.

PAUL EHRLICH: UNA MENTE PARA LA CIENCIA, UNASENSIBILIDAD ARTÍSTICA

Paul Ehrlich nació en 1854. Desde su juventud fue estimu-lado por un primo de su madre llamado C. Weigert, un pató-logo que introdujo las técnicas de tinción microscópicas conanilina en el estudio de las relaciones entre los compuestosquímicos y las células humanas. El hecho de observar que losórganos poseían diferentes afinidades por colorantes diver-sos produjo en Ehrlich una impresión profunda y constante.Cuando en 1878 consigue su primer puesto de trabajo enBerlín, tiene oportunidad de continuar sus investigaciones.Sus primeros hallazgos permitieron conocer que el azul demetileno tenía una especial apetencia por las células gan-glionares y por los parásitos productores de la malaria. En1889, sus innovadoras técnicas de tinción ayudaron a visua-lizar, con mayor facilidad, las micobacterias tuberculosas.Con estos conocimientos, en los que se fusionaban laQuímica y la Biología, se establecieron algunos de los funda-mentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto levinieron el éxito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitadoa dirigir el “Real Instituto para la investigación y el ensayo desueros”, sito en las proximidades de Berlín.

Enérgico, dotado de un gran entusiasmo –a veces conactitudes juveniles–, siempre atrevido, poseedor de un ele-vado sentido del humor y con un proceder científico queoscilaba entre el método y la anarquía, era la imagen delgenio. Constante fumador de puros habanos, repartía sincesar órdenes a sus colaboradores en pequeñas tarjetascoloreadas, con una letra indescifrable, o escribía cientos defórmulas en los puños recambiables de sus camisas. Las cla-ves del éxito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia),

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Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glück (suerte). La mayorsuerte le alcanzó cuando en 1906 fue nombrado director del“Instituto Speyer de Quimioterapia”, un centro muy bienfinanciado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartircon Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Suvida finalizaría en 1915, con poco más de 60 años, legandouna inconmensurable obra y lo que es más importante, tra-zando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana.

LA BALA MÁGICA

Ya en 1891, Romanovski había comprobado que se podí-an teñir selectivamente las formas eritrocíticas de losPlasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba enel espinoso campo de la Parasitología, sin contar con méto-

dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigantecon la técnica de A. Laveran y Mesnil, que permitía trans-mitir a ratas las enfermedades tripanosómicas, mantenien-do in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueñoera un terrible problema para el desarrollo del continenteafricano. En 1904, Ehrlich realizó un trabajo, en colabora-ción con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los queprobaron unos colorantes benzopurpurínicos que permitie-ron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del “rojo tri-pán”. Posteriormente surgirían el “azul tripán” y el “violetaafridol”, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tri-panosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle(1907). Ehrlich prosiguió con el “verde malaquita” y “el tri-pán-flavina” –más conocido como acriflavina–, definió lasresistencias y expuso una teoría quimiorreceptora en laacción de los fármacos. Esta última se fundamentaba en lapresencia en los compuestos quimioterápicos de dos gru-pos químicos, uno “fijador” o haptóforo y otro “parasiticida”o toxóforo. Más tarde, Ehrlich se decidió por los compues-tos orgánicos arsenicales, descubriendo el “atoxil” (salsódica del ácido arsenical), considerada entonces comouna anilida del ácido arsenical. De él obtuvo una gran can-tidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, encolaboración con S. Hata, con el ensayo que hacía el núme-ro 606. Hata había desarrollado un método de inoculaciónde treponemas en conejos y en ellos se experimentó con unmarcado éxito el nuevo preparado, que respondía al nombrecientífico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azo-benzol. Ehrlich anunció el descubrimiento de su “bala mági-ca” en 1910: “Resulta con toda evidencia de estos experi-mentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta einmediatamente con una sola inyección.” Después de des-cribir distintos casos de curaciones de personas a las quela sífilis había convertido en “auténticas piltrafas humanas”y estaban “a dos pasos de la muerte”, Ehrlich denominó alpreparado recién descubierto salvarsán (el arsénico quesalva) y postuló su teoría: “El compuesto 606 se combinaquímicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio,no reacciona con el cuerpo humano, siendo ésta la causade su inocuidad.” En 1914, incorporó el derivado 914, al quedenominó “neosalvarsan”, de similar eficacia y menor toxi-cidad, y que equivalía a la condensación del salvarsan conel aldeído bisulfito sódico. Si recordamos, por una parte, el

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alto porcentaje de la población europea que, a principios desiglo, padecía directa o indierectamente la sífilis o sussecuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatológicadominante en medicina desde la formulación de la “teoríadel germen” , se comprende el impacto de los estudios deEhrlich en los investigadores de la época. Sorprende ade-más que este personaje, con un reducido equipo, fueracapaz de hacer tantas cosas en tan poco tiempo. Es unhecho que excepcionalmente se repite en la ciencia, peropara él sólo se trataba de “un instante de buena suerte”frente a “siete años de desgracias”.

Hasta su muerte en 1915, Paul Ehrlich continuó trabajando.Con él se iniciaba no sólo la edad de oro en el tratamiento delas enfermedades infecciosas, sino también una nueva y fruc-tífera etapa en el desarrollo de la farmacología: el de la tera-péutica experimental, que venía a resolver la insuficiencia dela farmacología experimental de Bucchein y Schmiedeberg.Frente a la experimentación con animales sanos, Ehrlich plan-teó la experimentación con animales que padecían la mismaenfermedad que se trataba de curar en el hombre.

EL MILAGRO DE LA PENICILINA

Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investiga-dores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzode la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital:Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicili-na había nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era elséptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segundaesposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendadapor su padre –“ya casi anciano”– pasó Alec la infancia yparte de la juventud, desarrollándose en él dos facetas quemarcarían su vida: la práctica de los deportes y la capacidadde observación.

LA PERSONALIDAD DE FLEMING

La perspectiva histórica pocas veces considera la forma deser del protagonista y suelen quedar solo los datos objetivosde transcendencia posterior. Sin embargo, consideramos útilpara conocer su trayectoria resaltar algunos rasgos de la

personalidad de Fleming referidos por sus biógrafos. Era unobservador desordenado, con intervenciones estudiadas,pero desconcertante, muy hábil en manualidades, hasta elpunto de que algunos identificaron esta habilidad con unavena artística. Le gustaba sembrar bacterias de diversocarácter cromogénico en placas con diseños elaborados,que resultaban verdaderos cuadros pictóricos de los quepresumía ante los compañeros y, sobre todo, ante los visitan-tes del laboratorio.

Practicante de deportes como el tiro, lo que influyó paraser “fichado” por el equipo de A. Wright, más adelante cam-bió este deporte o afición por la pesca y los largos paseos,que le servían para concentrarse en sus reflexiones. Se refie-re que su compañero habitual era un amigo pintor y sordo,que lógicamente no le interfería en sus pensamientos.

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Era muy discreto en las reuniones, de modales tímidos ymuy poco convincente en sus exposiciones, por lo que el inte-rés que despertaba en el auditorio solía ser decepcionante. Serefieren anécdotas de él que reflejan una discutible vanidad.

LA COMPLEJA HISTORIA DE FLEMING Y DE LA PENICILINA

La irrupción de la penicilina en la terapéutica antiinfec-ciosa supuso un punto de inflexión histórico al cambiar losmodos terapéuticos al uso, resolver espectacularmentesituaciones mortales y evitar complicaciones graves a partirde accidentes banales, que antes de los años 40 conferían ala vida una mayor incertidumbre. La penicilina se convirtió enalgo providencial, milagroso en aquella época, y simboliza elcomienzo de la era antibiótica. Fue además un modelo de pla-nificación –de técnicas, de ensayos y de errores– del que seaprendió para el desarrollo de las moléculas que le siguieronen una vertiginosa carrera que fue acelerándose hasta llegara nuestros días.

El descubrimiento de la penicilina está asumido como unhecho casual, fortuito, al que se ha rodeado de una románti-ca y atractiva leyenda. Nada más lejos de la realidad. Seríaincluso una injusticia científica y una agresión a los persona-jes que han hecho historia, incluidos los científicos ligados ala penicilina. No hay un solo descubrimiento en la historia dela ciencia que no estuviera precedido de la sólida formacióncientífica del investigador o los investigadores, de duros tra-bajos previos, errores corregidos, sinsabores superados yéxitos parciales no siempre reconocidos. Serán una serie deacontecimientos no fortuitos sino concatenados los queexpliquen el desarrollo de la penicilina y a ellos nos referire-mos en las líneas que siguen.

LA CONCATENACIÓN DE ACONTECIMIENTOS EN TORNO AFLEMING

La descripción del descubrimiento de la penicilina como laobservación casual por Fleming de un moho contaminanterequiere las siguientes aclaraciones:

– No era la primera vez que se observaba e incluso se des-cribía este fenómeno.

– Fleming describe el fenómeno tras estudiar todos los culti-vos que había reservado para su observación durante unasvacaciones, como hacía habitualmente.

– La contaminación es una realidad habitual en cualquierlaboratorio.

Pero muy pocas personas como Fleming tenían los cono-cimientos necesarios para interpretar la actividad biológicadel hongo y la curiosidad científica e interés práctico en sustrabajos para profundizar en el tema.

Por tanto, en Fleming coinciden los componentes básicosdel motor que mueve el progreso científico: la preparación, lacuriosidad y el interés. Si a ello se suma el ambiente de laépoca, tendremos las condiciones que explican el descubri-miento de la penicilina.

Ningún hecho da razón por sí solo del descubrimiento dela penicilina, pero la ausencia de cualquiera de los que a con-tinuación se refieren seguramente lo hubiera hecho imposible.

– El impacto de los trabajos de Ehrlich. El concepto de “balamágica”, asumida como objetivo desde finales del sigloXIX por todos los científicos, es la base de la “toxicidadselectiva” que define los quimioterápicos antimicrobianosy antitumorales.

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Fleming y su épocaBernard, Pasteur, Koch, Lister,Ehrlich, Metchnikoff, Wright.

Convulsiones políticas: I y II Guerra Mundial

Desarrollo industrial.Depresión del 29.

Teoría microbiana de lainfección.Desarrollo de sueros y vacunas.Nacimiento de la quimioterapia.

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– La preocupación médica y social por enfermedades comola tuberculosis, la sífilis, la fiebre tifoidea, etc.

– El revolucionario concepto de Pasteur, que asigna a losmicroorganismos la causa de la infección, y la adopción delos postulados de Koch y de sus técnicas de cultivo.

– El hospital como modelo del avance científico: el enfermoya no va a morir en él, sino a curarse. El Hospital Sta Maríaes un ejemplo.

– Las “escuelas” que se desarrollaron en torno a un “caris-mático” director, Wrigth, clave en la formación y decisiónde Fleming para hacer bacteriología, y personaje de graninfluencia en Florey, que, en Oxford, fue el personaje deci-sivo para el desarrollo de la penicilina.

– Las dos guerras mundiales y la competitividad de GranBretaña con otros países europeos, especialmente conAlemania.

– La investigación de sustancias naturales, como la lisozima,o sintéticas, como las sulfonamidas, aportó una experien-cia previa muy importante. Constituyeron una especie demodelo para estudiar posteriormente la penicilina.

EL HOSPITAL STA. MARÍA, UNA “FÁBRICA” DE SALUD YCIENCIA

Para entender la importancia que tuvo el hospital Sta.María en el descubrimiento de la penicilina, es preciso resaltaralgunas de sus principales características. Fundado en 1850,se trata fundamentalmente de un hospital de beneficencia enel que se integran prestigiosos médicos alrededor de 1890,entre ellos A. Wrigth. Rápidamente se transforma en un hospi-tal semiprivado que aporta pingües beneficios, destacando suprestigio por encima de otros hospitales, en una época en laque los médicos están sumamente preocupados por las enfer-medades infecciosas del tipo de la fiebre puerperal, la gangre-na, la sífilis, la fiebre tifoidea, la tuberculosis, etc. Sin embargo,la guerra del 14, la postguerra y la Segunda Guerra Mundialponen un punto de inflexión en la trayectoria de este hospital.En este contexto, Fleming estudia la carrera de medicina (1901-1906) y, al acabarla, trabaja en el hospital, influenciado por eldesarrollo de ciencias modernas como la bacteriología (ante-riormente rama de la botánica), la fisiología (impulsada por elfrancés C. Bernard), la farmacología y la química orgánica.

UN PERSONAJE CLAVE PARA ENTENDER ESTA ÉPOCA:WRIGTH

Se trata de una persona genial, un enamorado de la inves-tigación experimental, hábil, inmodesto, desordenado, rebel-de: un líder. Es discípulo de E. Metchnikoff, el principal impul-sor junto con P. Ehrlich de la inmunología. En 1902, cubre lasplazas de patología y bacteriología, pero su vocación le llevaa dedicarse casi obsesivamente a la bacteriología. Aportatécnicas como la medida del tiempo de coagulación, el diag-nóstico serológico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Esun erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, peroque tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra laque se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tro-pas británicas con la vacuna antitifoidea.

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Sin embargo, marca toda una época que habría queempezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medi-da de los fenómenos biológicos, lo que permite dar un pasode gigante en la experimentación. Es el complemento para-digmático del método científico iniciado por R. Koch.

El influyente Wrigth, profesor de patología, es decisivo enla trayectoria de Fleming y del hospital por su empeño enmantener una particular cruzada contra las bacterias, apesar de que es la cirugía la que sigue dando el prestigiosocial al médico.

LAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING

Es fácil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming,quien se resistía a abandonar su vocación quirúrgica. Fle-ming era un experto “inoculador” muy apreciado en la época,“un manitas” que al tener el título de cirujano podía ejercercomo tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibili-dad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inocu-laciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimientocotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por labacteriología. Especialmente tuvo importancia para él su pri-mera publicación en el prestigioso The Lancet (1907) y, desdeluego, el impacto del salvarsan, en cuya administración rápi-damente se convirtió en un auténtico especialista.

UNA UNIDAD MODÉLICA: EL DEPARTAMENTO DEINOCULACIONES

Tiene un interés especial en la formación de Fleming.Aunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad eco-nómica, rápidamente se sumerge en el apasionante trabajode preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar res-puestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocu-lar, de aquí que se hiciera también un experto en el manejodel vidrio básico en todos estos procesos. Influidos por laobsesión de valorar los fenómenos biológicos (Wright), ensu equipo preparan ingeniosos micrométodos en capilar,estudian e incorporan el índice fagocítico, describen lasopsoninas y definen el índice opsónico que es fundamentalpara valorar la eficacia de la vacuna y la investigación. Con-

tando con la publicidad que Wright le da mediante confe-rencias, artículos etc., a su Departamento afluyen grannúmero de enfermos de pago, donantes, visitantes, estu-diantes etc., lo que además de comercializar la vacuna lespermite una autonomía financiera envidiable y un gran pres-tigio para la consulta privada de los miembros del equipo.Pero esta situación ha de durar poco por el desencadena-miento de la guerra.

La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antisépti-cos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la convenienciapolítica de los aliados de competir y además evitar las rela-ciones con Alemania, hace que los científicos de la épocaolviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerrasupone una experiencia interesante para el equipo de Wrighty le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,explicando cómo se multiplican los anaerobios en heridas“aireadas”. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Listeren estas heridas, demostrando la acción tóxica sobre losfagocitos y diseña un modelo “in vitro” de herida artificialmuy ingenioso como experiencia para otros modelos (es elsigno del triunfador, que incluso convierte en positivo lonegativo de una guerra).

UNA HISTORIA CALCADA

La lisozima es el precedente más importante del descu-brimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejorentrenamiento y deja el camino especialmente preparado.

Se cita la casualidad de un día en que Fleming descubreel aclaramiento de cultivos bacterianos por la acción de unagota de fluido nasal. La interpretación inicial de que estabaante un fenómeno descrito previamente por Twort y d’Herellede aclaramiento por bacteriófagos, le despistó inicialmente,pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenómeno, llega aestablecer una serie de etapas con las que adquiere unaamplísima experiencia.

Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasapor el estudio del moco de numerosas personas y animalesde las más variadas especies, y por esa investigación –anec-dótica en muchos casos– de las lágrimas de los voluntarios“llorones” o de la clara de huevos.

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El interés científico de los estudios de lisozima fue enor-me y permitió, entre otras cosas:

– Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobrenumerosas especies, estableciendo el espectro de acción(utiliza una especie de “replicador” con el que se adelantaa los actuales).

– Caracterizar el agente como un enzima, denominada porWright –con el malestar de Fleming– como lisozima (activasobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que tra-bajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcuslysodeitkticus, término de su invención que en griego sig-nificaría “indica lisis”).

– Conocer las características farmacocinéticas tras suadministración por vía general.

Aunque la lisozima se elimina muy rápidamente y daproblemas alérgicos, Fleming toma conciencia de que estáante el “antiséptico” natural que, administrado por víageneral, no daña los tejidos y sí las bacterias. Es un paso degigante hacia la nueva “bala mágica”. Sin embargo, élmismo describe la rápida pérdida de actividad o “acostum-bramiento”, premonitorio de lo que ocurrirá después a otraescala: las resistencias.

Con la lisozima queda expedito el paso a posterioresestudios de otras sustancias. El “screening” de muestras, ladefinición de espectro, la caracterización de las propieda-des farmacocinéticas, incluso la resistencia, son prueba deello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divul-gación de su trabajo resaltando los problemas y las dudassobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a loscientíficos de la época. Una situación idéntica le ocurrirácon la penicilina.

En 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capí-tulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriología.Como ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipovuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismoen el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas,etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta unatorre de placas de estafilococos para seguir trabajando des-pués del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando lasplacas que había apartado, observa sus características como

hacía siempre y encuentra el famoso hongo contaminanteinhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casua-lidad, ya que, con su experiencia en fenómenos de inhibición,se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma lassiguientes decisiones:

– Toca con un asa el moho y lo envía a su colega La Touchepara que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrumno le llegaría hasta febrero del año siguiente).

– Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo.

– Saca fotos y enseña la placa a todos sus compañeros y visi-tantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo quenadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima).

– Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva enel Museo Británico).

– Hace una descripción por la que se conocen todos los pun-tos anteriores –en su diario con fecha 30 de Octubre de1928– bajo el título de: “hongo inhibidor de estafilococos”,incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deduceque debieron ser dos meses de actividad frenética.

ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA

Año 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un capítulo acerca de Staplylococcus.Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc.

Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas después de lasvacaciones de verano.

Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenómeno y advirtiendo su importancia.Obtiene una réplica del cultivo y envía una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus cole-gas, la fotografía y la fija en formol.

Octubre 1928. Hace la primera descripción del fenómeno y de varios experimentos más ensu diario. Diseña experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observandoque el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza laausencia de acción sobre los fagocitos. Resalta la pérdida de actividad en presencia de sueroy su lenta acción en relación con los antisépticos. Lo identifica de entrada con una enzimaparecida a la lisozima.

Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum.

Marzo 1929. Publica su trabajo sobre “la acción antibacteriana de cultivos de la penicilinacon especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae” en el British JournalExperimental Pathology, Vol. X, n.º 3.

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Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar alde la lisozima. Fleming diseña experimentos de rastreo dehongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la difi-cultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongocon la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad delestafilococo según la longitud de inhibición de las estrías.Estudia la ausencia de acción sobre fagocitos y, como eshabitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantescomo la pérdida de actividad en presencia de suero y la lentaacción en relación con los antisépticos conocidos (lo defineinicialmente como antiséptico de acción lenta). Sin embargo,le da especial importancia –por el interés que para él tiene enla elaboración de vacunas– a la falta de actividad frente al B.influenzae, aspecto que se recoge en el título del trabajo.

Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con unaenzima parecida a la lisozima, mientras que le faltó tiempo aWright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto poresta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que separece más a la tripsina, por lo que procede denominarlapenicilina. Es sorprendente que todas estas propiedadescitadas las define en menos de un año de trabajo, por lo quese deduce fácilmente la intensidad y la pasión que debióponer en su investigación.

En el número 3, vol X (1929), del British Journal Experi-mental Pathology, publica su trabajo sobre “la acción anti-bacteriana de cultivos de la penicilina con especial referen-cia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae”. Aunquealabada, la calidad de la publicación es discutible y actual-mente no resistiría la crítica de un comité de redacción, yaque se trata de un trabajo irreproducible debido a que elhongo esta mal identificado, no se describen las condicionesde trabajo y es original sólo en algunas aspectos, como vere-mos más adelante.

Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad depenicilina para sus propósitos en el campo de las vacunas,encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la pro-ducción y purificación del “jugo”. Estos investigadores esta-blecen un programa modélico en diferentes etapas para laproducción en grandes frascos, en el medio idóneo y la tem-peratura óptima, así como para la posterior filtración, con-centración, identificación y estudios de estabilidad. A pesarde ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultadesy el desinterés de Fleming en dotarles de medios y otrosincentivos. Consiguen la caracterización aproximada de lasustancia pero –sin lograr estabilizar el jugo– abandonan lalínea de investigación.

Fleming, obsesionado con la utilización de penicilina envacunas, no hace alusión en sus notas ni trabajos a la ampliabibliografía existente sobre antibiosis, efecto antibacterianode hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisa-mente en su hospital habían tenido gran transcendencia lasanotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacte-rianos y en 1871 Líster había dado cuenta del tratamiento conPenicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de tra-bajos se suceden hasta la publicación en 1928 de una amplí-sima revisión sobre hongos antibacterianos de Papacosta yGaté que, disponible en la biblioteca del Sta. María hospitales muy consultado. Es poco probable probable que Flemingdesconociera este tratado.

Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilinapara su uso en el laboratorio, porque no se explica muy biencómo resalta los aspectos más decepcionantes. Refiere queno se conoce la acción frente a anaerobios y bacilos tuber-culosos, que, además, es inactiva en presencia de suero, nologra ninguna actividad en conejos por vía intravenosa y en

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ratones por vía peritoneal. En órganos “ex vivo” de conejosdemuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y laúnica ventaja demostrada es que no es tóxica en animales.Como era de esperar, su divulgación, en conferencias sobretodo, no despertó el más mínimo interés.

La presión de su propio grupo le llevó a valorar el uso depenicilina en cuatro enfermos. En el primero de ellos, afectode gastroenteritis, intentó el tratamiento administrando unasuspensión de hongos en leche tres veces al día; aunque fra-casó, lo más interesante fue la ausencia de toxicidad. Elsegundo caso correspondió al tratamiento de una sinusitisrebelde de su colaborador Craddorck que, en enero de 1929,inicio el uso tópico con extractos del hongo, fracasando apesar de la insistencia. El tercer tratamiento consistió en laadministración tópica del producto en un muñón infectadocon sepsis anotando el fracaso terapéutico. El cuarto pacien-te fue tratado por una conjuntivitis neumocócica, que curótras el lavado con penicilina. Este último caso sirvió para quelos oftalmólogos de su hospital siguieran utilizando la penici-lina en otros pacientes, obteniéndose resultados.

A pesar de las objeciones que puedan planteársele, Fle-ming consiguió “mostrar al mundo cómo la inteligencia, laobservación e incluso la modestia ante los hechos que sonobservados por un hombre de ciencia, pueden lograr lo quealgunas veces no se consigue con grandes recursos técni-cos” (P. Laín).

¿UN PERIODO MUDO?Durante más de diez años (1929-1940) prácticamente no

hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupandola terapia por vía sistémica y el posible uso de la penicilina. Unestudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, seinteresa por el hongo de Fleming y descubre que no es P.rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesanlos productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sor-prendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no leinforma de los estudios de sus colaboradores y se fracasa enla purificación al utilizar éter en frío, en el que de forma incom-prensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar estemisterio, abandona la investigación.

¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?UN INCISO TRASCENDENTE

Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich,emerge en 1935, también en Alemania, la quimioterapia, dela mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio deesta “pequeña gran historia” se inició bastantes años atrás.P. Gelmo había sintetizado la sulfanilamida un par de añosantes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento delsalvarsán, aunque durante más de dos décadas esta sustan-cia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin conocer suspropiedades antibacterianas. Varios años después, se esta-bleció en Alemania un programa de detección de colorantescon esta aplicación, valorando la eficacia in vitro y poste-riormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal-Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se ini-ció en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una seriede derivados de la hidrocupreína, entre ellos la para-amino-

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benceno-sulfonamido-hidrocupreína. A G. Domagk, directorde este Instituto, se le ocurrió modificar la crisoidina condiferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sul-fonamida. A la vez, con este producto inició en 1932 un estu-dio en ratas, infectadas con un estreptococo hemolítico.Este fármaco fue ensayado por dos químicos del centro: F.Mietszche y J. Klarer y se patentó con el nombre de “pron-tosil”. Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito: la hijade Domagk enfermó gravemente, con una infección estrep-tocócica. Ante la desesperación, por la inutilidad de otrostratamientos, Domagk empleó el prontosil, consiguiendo unarápida recuperación. Un año más tarde, se publicaba el pri-mer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clínica de estefármaco en un niño de 10 meses con una septicemia estafi-locócica grave. En 1935, Domagk presentó su famoso artícu-lo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen.El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en1939 el Premio Nobel.

No obstante, había algo que llamaba la atención demuchos investigadores. Su acción in vivo era muy potente,pero carecía de actividad in vitro. La preocupación llegó al

Instituto Pasteur de París. Aquí, los esposos Tréfouël demos-traron (1935) que los seres vivos escindían el prontosil en doscomponentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida(sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los inves-tigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tanefectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupode investigadores ingleses del Queen Charlotte’s Hospital,entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, con-firmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puer-peral, pertenecientes a la maternidad de su hospital, redu-ciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el trata-miento de infecciones por estreptococos beta-hemolíticos,realizada un año antes. Pronto se obtuvieron una gran canti-dad de derivados. En 1938 se conoció la sulfapiridina, con unmayor espectro e indicaciones en neumonías, meningitis,gonococias e infecciones estafilocócicas, pero tuvo gravesefectos adversos y fue rápidamente rechazada. Desde 1938 yhasta 1942 surgieron nuevos fármacos: sulfatiazol, sulfaceta-mida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron antela necesidad de salvar vidas durante la Segunda GuerraMundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue amplia-mente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina seempleó en las disenterías bacilares, durante las campañasdel Oriente Medio y Lejano. En los años anteriores a la gene-ralización del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron losagentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana yevitaron millones de muertes. En 1949 se disponía de más decincuenta formas orales y de uso tópico y aunque el adveni-miento de los antibióticos redujo considerablemente sucampo de aplicación, las sulfamidas han seguido ocupandoun lugar destacado en el arsenal terapéutico del médico parael tratamiento de algunas infecciones específicas. Además,la observación de otros efectos distintos al antimicrobiano hapermitido el desarrollo de compuestos sulfamídicos para suuso en otras áreas terapéuticas.

En 1940, gracias a los trabajos de dos investigadoresingleses, Woods y Fildes, se conoció el mecanismo deacción. Entonces se supo que el PABA (ácido para-amino-benzoico) y la sulfonamida eran antagonistas competitivos.

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La sulfonamida impedía la normal utilización del PABA por lasbacterias. También se constató que el ácido fólico, esencialpara el crecimiento bacteriano, contenía en su molécula alPABA. Las bacterias que no utilizan el ácido fólico ya forma-do y deben sintetizarlo de nuevo serían, por tanto, sensiblesa las sulfamidas. Todos estos descubrimientos supusieron laculminación de la búsqueda de la famosa “bala mágica” ini-ciada por Ehrlich a finales del siglo XIX.

Esta línea era tan conocida por los ingleses que, en 1936,Fleming trata a un colaborador (Hare), que se había infectadoun dedo con estreptococos, con prontosil, logrado a través deamigos alemanes de Wright; el resultado fue tan espectacu-lar y el entusiasmo de Fleming de tal grado que éste trasladósus experiencias con penicilina a ensayos con prontosil. Qui-zás lo lógico hubiera sido el inicio de líneas de investigaciónen torno a las sulfamidas cuya eficacia ya estaba reconociday su investigación inicial relativamente resuelta.

Sólo la competencia comercial, los celos de los investi-gadores ingleses con sus colegas alemanes y la situaciónpolítica del momento pueden explicar el empeño en desarro-llar una línea de investigación propia con unas nuevas molé-culas. El desencadenamiento de la II Guerra Mundial confir-ma estos hechos. El liderazgo de los países anglosajones enantibióticos durante muchos años dan pie a curiosas compe-tencias conceptuales, terminológicas, comerciales...

Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prácti-camente se ha desentendido de la penicilina coincidiendocon mudanzas en su Departamento, algún equipo, como el deHold, sigue intentando en los años 1934-35 la purificación dela penicilina con un ingenioso método de recuperación enagitación con agua alcalina.

LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DEMUCHOS

El hecho crucial que abrió la nueva era de los antibióticosen medicina fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938,de investigar sistemáticamente la actividad antibacterianade una serie de sustancias producidas por microorganismos,eligiendo en primer lugar la lisozima –obtenida por Chain elaño anterior–, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina.

En un principio, el interés, era puramente científico, pero, unavez iniciada la guerra, se organiza en Oxford un equipo detrabajo en el que, además de Florey y Chain, intervienen N.Heatley y E. Abraham, y cuyo objetivo concreto es la obten-ción de un tratamiento clínicamente eficaz para las infeccio-nes bacterianas, seleccionándose casi al azar la penicilinacomo la molécula con la cual comenzar los ensayos.

Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 conmotivo del III Congreso Internacional de Microbiología eintenta, sin éxito, interesar en sus investigaciones a algunosde los científicos norteamericanos más relevantes. No obs-tante, el interés de Fleming estaba en la utilización de la peni-cilina como medio de aislamiento de ciertos organismos encultivos mixtos, en virtud de su acción antibacteriana selecti-va, pero no valoraba la magnitud clínica de su descubrimien-to y, si bien la había utilizado como antiséptico local, pensabaque su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla.

Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 conun proyecto perfectamente elaborado –modélico inclusohoy día–, donde se fijan antecedentes, importancia, objeti-vos, material y métodos, etc., se plantea la financiación y sedecide centrar toda la atención en la penicilina. Los estudios

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previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sis-tema de cilindros en placa, hace la primera valoración de lapenicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajosde Riddley y Craddorck, diseña la obtención de la penicilinapor un método complejo pero ingenioso que radica en laretroextracción en agua alcalina. Parece que la obtención ypurificación se convierte en el verdadero caballo de batallade la carrera de la penicilina. En 1940 Chain había logradoalmacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilinaestable y se inician los estudios de farmacocinética en ani-males tras la administración oral, intramuscular e intraveno-sa observándose que se destruye en el estómago cuando seusa la vía oral.

El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, losinvestigadores observan que la penicilina sin purificar estóxica para los ratones, al revés que la purificada (lo quedemuestra que han logrado eliminar la fracción tóxica). Al díasiguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como“milagrosos o al menos como prometedores”. Este experi-mento, evaluado sin el conocimiento de Florey, causó uncierto distanciamiento entre Chain y Florey.

Tan importantes, pero de mucha más trascendencia, fue-ron los siguientes experimentos de protección terapéutica.

Se publica el trabajo de la penicilina como agente tera-péutico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24de agosto de 1940. Esta publicación tiene una gran repercu-sión en el mundo científico, la cual aumentaría incluso cuan-do se publicaron posteriores resultados clínicos.

UN INTENTO FALLIDO

La publicación de The Lancet es un revulsivo para Fle-ming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que seha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sinhacer apenas comentarios, una exhaustiva información deFlorey, la cual anota en su diario, probablemente en el viajede vuelta. Poco tiempo después, una empresa farmacéutica,que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas deldepartamento de inoculación, pide a Fleming que medie paraobtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming dasatisfacción a los directivos de la empresa –sin conocimien-

to de Florey– y se inicia la producción de penicilina; el inten-to fracasa, posiblemente por algún error en la purificación dela penicilina.

ESTADO DE EMERGENCIA

La situación de Gran Bretaña en la guerra explica los inten-tos para producir industrialmente la penicilina. Florey termi-na convirtiendo su departamento en la llamada jocosamen-te lechería: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras denata, etc., y no desprecia ningún recipiente esterilizablepara su particular fábrica (latas de gasolina, cuñas de hos-pital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora lacromatografía y se mejora el método de purificación y con-centración de la penicilina, y el equipo busca a un clínico,Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstan-te, las dificultades para obtener penicilina siguen siendoenormes, necesitándose 100 litros de caldo de cultivo delmoho para extraer una dosis de penicilina necesaria paraun solo día de tratamiento.

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LA PRUEBA DEFINITIVA

Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendola señora Akers quien, afectada de un cáncer terminal, acce-de a someterse al tratamiento con penicilina. La administra-ción intravenosa le provoca escalofríos, lo que hace pensaren la presencia de pirógenos, los cuales son eliminados porcromatografía selectiva. Asimismo, se observa una elimina-ción urinaria máxima y rápida, lo que no obstaculiza la indi-cación para el tratamiento en procesos graves.

El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guar-dia que sufría una septicemia por estafilococos y, aunque enprincipio mejoró, la falta de penicilina le llevó a la muertesemanas después. En el ensayo con enfermos, publicado enThe Lancet (agosto de 1941) se referían otros cinco casos gra-ves, además del mencionado, aunque con mejor fortuna, yaque en cuatro de los cinco se obtuvo la curación. En algunosde estos casos, en los que la penicilina se administraba porvía oral, se recuperaba de la orina y se volvía a utilizar denuevo. Este hecho, repetido más veces, muestra la penuria demedios y a la vez el ingenio en el trabajo. Los resultados obte-nidos suponen el disparo de salida en la carrera de los anti-microbianos, pero provoca al tiempo una larga serie de gue-rras de celos, comunicados periodísticos, comerciales, etc.

LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIÓN

En Oxford, Florey, con un concepto ético muy de laépoca, se niega a recibir e informar a los periodistas, que sevuelven a Londres en busca de noticias y encuentran enFleming todo tipo de facilidades. Este punto es fundamentalpara entender la popularidad que se desplegó en torno aFleming, tratándosele en todo el mundo como un verdaderohéroe, y provocando lógicamente el enfado de todo el equi-po de Florey. Simultáneamente, Chain propone patentar lapenicilina desencadenando una interminable discusióndeontológica y profundas enemistades entre algunos miem-bros del equipo de Florey.

LA INDUSTRIALIZACIÓN

Corre el año 1941, la producción industrial exige unainversión que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige suinterés a USA. Obtiene el apoyo industrial del gobierno nor-teamericano, siendo la empresa de Charles Pfizer –con granexperiencia en el campo de las fermentaciones–, quienacoge el proyecto con gran entusiasmo, incorporándosepoco tiempo después otras compañías farmacéuticas a laproducción de penicilina en gran escala. La cooperacióndel gobierno, la universidad y la industria da sus frutos y en1942 pueden entregarse ya más de 120 millones de unidadesde penicilina, realizándose los primeros ensayos terapéuti-cos en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, tratán-dose en 1943 más de doscientos enfermos con resultadosexcelentes y demostrándose la eficacia y escasa toxicidadde la penicilina.

En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina paratratar un paciente con meningitis estreptocócica. La noticiade la rápida curación obtenida trasciende a la prensa, apare-ciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el quese pedía a las autoridades que se tomaran medidas para suobtención en forma cuantiosa. En el artículo no se menciona-ban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright,un tanto molesto, envió una carta al periódico en la quecomentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming.

Ante el éxito, Fleming se “convierte” paradójicamente enun entusiasta seguidor de “su” penicilina logrando que las

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autoridades sanitarias, ahora sí, apoyen la producción indus-trial, que encargan a una empresa británica y posteriormen-te a otras varias compañías farmacéuticas europeas.

La demostración de la utilidad clínica de la penicilinaestimuló a plantear una intensa investigación angloameri-cana, protegida por ambos gobiernos. Los rápidos progre-sos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribu-ción americana, cifrada en la introducción de un nuevomedio de cultivo, la fermentación profunda en lugar de lasuperficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantesde P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar loque parecía insalvable y ya en 1943 se disponían de canti-dades de penicilina suficientes para el abastecimiento delejército aliado.

EL RECONOCIMIENTO

La sucesión de éxitos terapéuticos, ayudados por una cam-paña periodística sin igual hasta entonces, lleva a la conce-sión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain.Injustamente sólo se ha popularizado el nombre de Fleming yes improbable que la historia les reconozca ya superioresméritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fueradel Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivosen el desarrollo de la antibioterapia.

En 1942, Waksman propone el término antibiótico paradefinir aquellas sustancias químicas producidas por microor-ganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrolloo destruyen la vida de otros microorganismos. Había comen-zado la era antibiótica, que tendría su eclosión a partir deldescubrimiento de la configuración molecular de la penicili-na, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibió-ticos semisintéticos.

LA PENICILINA EN ESPAÑA

En España, las dos primeras aplicaciones de la penicili-na se realizaron curiosamente de forma casi simultánea elmismo día: el 10 de Marzo de 1944. En La Coruña, el doctor

R. Fernández Obanza había recibido 400.000 unidades depenicilina, procedentes de las tropas norteamericanas queocupaban el norte de África, para tratar a un ingeniero quepadecía una endocarditis complicada con una lesión de vál-vula mitral. En Madrid, una niña de nueve años, afectadapor una septicemia estreptocócica, esperaba impacientecon la ilusión de una recuperación milagrosa, las doceampollas de penicilina que sus familiares habían consegui-do a través de la embajada brasileña. Desafortunadamente,ninguno de los dos pacientes logró sobrevivir y la penicilinainiciaba su singladura en España como lo había hecho enGran Bretaña: sin la curación del primer paciente; no obs-tante, pronto llegaría su mitificación como consecuencia delos prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y clí-nicas españolas en los meses y años posteriores.

El profesor Jiménez Díaz, afectado de una neumoníaneumocócica, fue una de las primeras personas en salvar lavida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradeci-miento de los toreros al preciado medicamento se tradujoen el monumento a Fleming que todavía hoy puede contem-plarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos –sise quiere anecdóticos– del anverso de la disponibilidad clí-nica de la penicilina; el reverso lo constituyó el comercio–en ocasiones poco lícito– que se desarrolló en torno a ellay que si, a nivel internacional, quedó plasmado en la novelade Graham Green El tercer hombre y en su no menos famo-sa versión cinematográfica (Orson Wells), en la España delos cuarenta originó un considerable mercado de estraper-lo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro.

A pesar de todas las dificultades, a finales de los añoscuarenta la penicilina ya había demostrado jugar un papeldecisivo en las condiciones y expectativas de vida de losespañoles. Medio siglo después, puede afirmarse que losantibióticos han supuesto uno de los hechos de mayorrepercusión en nuestra sociedad, hasta el punto que losespañoles son los ciudadanos europeos que muestran unaactitud más confiada en los mismos. Sin duda, los prodigiosde la penicilina en aquellos primeros años de su introduc-ción clínica subyacen todavía en este comportamiento.

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Historia de la antibioterapia El control de las enfermedades infecciosas.60 años de terapéutica antimicrobiana

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EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBIÓTICA

HAN transcurrido setenta años desde el descubri-miento y más de cincuenta desde la introducción dela penicilina en la práctica clínica. Entre ambos

acontecimientos había quedado establecida la utilidad tera-péutica de las sulfamidas. Por tanto, son muy pocos los médi-cos actuales que recuerdan la época en la que poco o nadapodía hacerse para tratar enfermos con infecciones graves,como la neumonía neumocócica, la endocarditis bacteriana,la meningitis meningocócica o la tuberculosis, haciendo delas enfermedades infecciosas la primera causa de mortali-dad en los países desarrollados.

Merced a su notable actividad frente a distintas bacteriaspatógenas y su casi nula toxicidad para el hombre, la penici-lina parecía poseer propiedades milagrosas y marcó un ver-dadero hito histórico en el desarrollo de la medicina.Después de los resultados obtenidos con la penicilina (“tansatisfactorios que, a veces, resultan increíbles”, afirmaríaFlorey), una vasta investigación de carácter internacionalpermitió el descubrimiento de un sin número de otras sustan-cias naturales con propiedades antibacterianas. Muchas deellas resultaron tóxicas y se desecharon pronto; otras tuvie-ron una importancia clínica limitada; pero otras han dadolugar al desarrollo de distintas familias de antimicrobianos,que han permitido reducir drásticamente la mortalidad porenfermedades infecciosas.

LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOSCONTINÚA

La penicilina fue el primer antibiótico de la historia parauso clínico, con un origen en los propios microorganismos, ytambién el que inició la gran familia de los antibióticos beta-lactámicos.

La colaboración surgida entre los gobiernos y las indus-trias británica y norteamericana para producir penicilinatambién se extendió a la obtención de su síntesis química. Laclave estaba en descifrar y establecer la estructura molecu-lar. En 1943, E. Chain y E. Abraham propusieron como estruc-

tura de la penicilina un anillo betalactámico de cuatro átomosunido a otro de tiazolidina de cinco átomos (uno de azufre,uno de nitrógeno y tres de carbono). La configuración beta-lactámica recibiría más tarde un fuerte apoyo por parte de R.Woodward, pero no se aceptó definitivamente hasta 1945,cuando D. Hodgkin y B. Low establecieron las posicionesrelativas de los átomos en la molécula mediante análisis cris-talográfico de rayos X.

Los intentos de sintetizar la molécula de penicilina nofructificaron hasta 1958, cuando J. Sheehan y sus colabora-dores consiguieron cerrar el anillo betalactámico. Sin embar-go, la síntesis química no podía competir económicamentecon la fermentación en la producción de penicilina. La semi-síntesis a partir de un producto de fermentación condujo a laobtención de sustancias de gran valor terapéutico.

A partir de la penicilina natural se obtuvieron cuatro tipos,llamados en Inglaterra I, II, III y IV. Éstos se correspondían conlos denominados por los americanos F, G, X y K. El estudio deestas penicilinas naturales demostró que tenían grandessemejanzas en sus propiedades biológicas, pero tambiénnotables diferencias en su potencia antibacteriana y en sucapacidad de unión a las proteínas plasmáticas. Por ello, seeligió la penicilina G o bencilpenicilina como el compuestomás adecuado para uso clínico. Además, su producción aescala industrial fue facilitada al descubrirse que podía obte-nerse de forma exclusiva al añadir al medio de fermentaciónun extracto de cereal que contenía ácido fenilacético.

LA PENICILINA G Y LAS PENICILINASSEMISINTÉTICAS

La penicilina G, por tanto, fue la primeraque alcanzó un uso generalizado y aún hoymantiene su valor terapéutico. Con el paso deltiempo, se obtuvieron distintas penicilinascon cadenas laterales químicamente relacio-nadas, pero ninguna resultó superior a lapenicilina G. Sin embargo, la inestabilidad deesta molécula ante los ácidos gástricos llevó ainvestigar y lograr en 1954, a partir del hongoPenicillum chrysogenum, un producto de

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administración oral: la penicilina V(fenoximetilpenicilina), cincoveces más activa que la peni-cilina G. A finales de losaños cincuenta, se consi-guió identificar, por mediode F.R. Batchelor, G.N.Rolinson y cols., la estruc-tura básica sobre la quetrabajar: el ácido 6-amino-penicilínico (6-APA).Pronto surgiría la meticilina(1960), que fue seguida de unauténtico caudal de penicili-nas semisintéticas: unas esta-bles a las betalactamasas estafilo-cócicas (como la propia meticilina,nafcilina, penicilinas isoxazólicas), otras,orales y similares a la penicilina V (feneticilina,propicilina, fenbenicilina), y otras, en fin, con amplio espectrode actividad (ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, azlocili-na, mezlocilina, ticarcilina, mecilinam, piperacilina). Por otraparte, una curiosa línea de investigación galénica dio comoresultado los profármacos: bacampicilina, talampicilina o piv-mecilinam, los cuales liberaban posteriormente su productoantimicrobiano, disponiendo de una mayor biodisponibilidad.Las penicilinas semisintéticas de amplio espectro, y en parti-cular amoxicilina, han sido los antibióticos más utilizados enlos últimos 25 años.

Al mismo tiempo, las investigaciones de J. Lederberg per-mitieron descifrar el mecanismo de acción básico de loscompuestos penicilínicos: el bloqueo de la síntesis de lapared bacteriana. Ello venía a confirmar la inocuidad de laspenicilinas, ya que las células humanas carecen de esta rígi-da estructura.

El concepto de inhibición de la síntesis de la pared celu-lar es, quizás, demasiado simplista, puesto que la formaciónde dicha estructura requiere una serie de procesos enzimáti-cos que precisan la intervención de no menos de treintaenzimas. A comienzos de los años setenta, se puso de mani-fiesto la insuficiencia del concepto de “diana única”, encon-trándose que diversas proteínas fijadoras de penicilina –car-

boxipeptidasas y transpeptidasas–,que intervienen en las últimas

fases de la construcción de lapared celular bacteriana catali-zando algunas de las reaccio-nes terminales, son inactiva-das por los antibióticos beta-lactámicos y, como conse-cuencia de ello, se altera laestructura de la pared.

El ácido clavulánico y otrosinhibidores de betalactamasas

En 1940, E. Abraham y E. Chaindescubrieron una enzima de

Escherichia coli que destruía la penicilina.Los autores sugirieron que tal enzima, a la que

habían denominado penicilinasa, intervenía en la resis-tencia de las bacterias que la producían. Un poco más tarde,Kirby también explicó las resistencias de S. aureus por lacapacidad de este microorganismo de sintetizar penicilinasa.En 1947, la mayoría de cepas aisladas de S. aureus eranresistentes a la penicilina y su progresiva presencia en loshospitales obligó a desarrollar las penicilinas estables abetalactamasas estafilocócicas. Desde 1940 y hasta elcomienzo de los años 60, fue aumentando progresivamente laprevalencia de cepas productoras de estas enzimas en loshospitales. A su vez, los gramnegativos –también capaces degenerar betalactamasas– adquirieron un alto protagonismocomo causantes de las infecciones. Pronto se obtuvieronpreparados semisintéticos de mayor espectro y potente acti-vidad al enlazar, por métodos químicos, distintas cadenaslaterales al 6-APA.

En 1961 apareció la ampicilina. Era un buen antibiótico,pero carecía de actividad frente a Pseudomonas y algún otrobacilo gramnegativo oportunista. Carbenicilina, surgida en1967, resolvió alguno de estos problemas. Amoxicilina, des-cubierta por Nayler y Smith, registrada en 1964 y comerciali-zada en 1972, aportaba ventajas farmacocinéticas y prontose convirtió en el antibiótico más popular. Por estas fechas elnúmero de bacterias que producían enzimas capaces de

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dañar a la ampicilina había aumentado notablemente y a lasprimeras penicilinasas se había unido una multiplicidad debetalactamasas procedentes de diversas bacterias. Por ello,se dirigió la investigación hacia la búsqueda de inhibidoresde estas enzimas, aunque la idea de que un antibiótico beta-lactámico podía proteger a otro de la destrucción por beta-lactamasas partía de observaciones realizadas ya a media-dos de los cincuenta, cuando se demostró que la hidrólisis dela bencilpenicilina por una penicilinasa resultaba competiti-vamente inhibida por la cefalosporina C.

Se probaron numerosas sustancias y se desarrollaronvarias penicilinas semisintéticas antes de que en 1967 se ini-ciara una campaña de búsqueda exhaustiva. En 1973, G.Brown detectó un potente efecto inhibidor en un caldo deStreptomyces clavuligerus, aislando el ácido clavulánico. Elregistro de la molécula se hizo en 1975. A mediados de los

ochenta se introdujo en clínica su asociación con amoxicili-na para su administración por vía intravenosa y por vía oral.

Luego han venido otros antibióticos con extraordinariaacción y escasa inducción de betalactamasas. De losmuchos compuestos investigados se dispone, además delácido clavulánico, de sulbactam y tazobactam. La eficacia deambos está probada: el primero se une a la ampicilina ypuede ser administrado por vía parenteral y oral, mientrasque el segundo se asocia a piperacilina, con la que forma unarma poderosa en la terapia antiinfecciosa.

Los monobactámicos

A principios de los 80 se descubrieron los monobactámicos(MONOcyclic BACterially producted betalacTAM). Su hallaz-go se debió a R. Sykes y cols. Este tipo de antibióticos deri-van de fermentaciones de eubacterias, aunque la obtencióndel ácido 3-aminobactámico (3-AMA) facilitó la preparaciónde un gran número de derivados. Sykes y colaboradores tra-bajaron con una cepa de Chromobacterium violaceum,encontrada en un parque de Nueva Jersey y elegida entremás de un millón. Estas cepas procedían de diferentes luga-res o ecosistemas de nuestro planeta. En su investigaciónobtuvieron un primer preparado: el SQ-26180. A la vez, Imaday cols. informaron de otros productos monocíclicos, produ-cidos por Pseudomonas acidophila. El monobactámico natu-ral más frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conse-guida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas aci-dophila. El aztreonam, obtenido por síntesis, es por elmomento el mejor antimicrobiano del grupo, con una poten-te acción frente a bacilos gramnegativos, incluyendoPseudomonas.

Los carbapenémicos

A partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historiade los antibióticos betalactámicos con el descubrimiento, envarios laboratorios farmacéuticos, de que ciertosStreptomyces producían sustancias con un anillo betalactá-mico diferente.

A partir del Streptomyces cattleya, una especie denomi-nada así por la semejanza que poseía en cultivo con una

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orquídea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los años70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trata-ba de un fármaco con gran potencia y amplio espectro, care-cía de estabilidad. Por ello se trabajó con derivados amidina,hallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que seasignó el nombre de imipenem. Este antibiótico es hoy en díael más potente de los conocidos, con un espectro que inclu-ye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una altaestabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizadopor la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a uninhibidor de ésta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante enesta familia se ha producido con un fármaco que, conservan-do la acción antibacteriana, no es dañado por la enzimarenal. Se trata de meropenem, carbapenémico surgido a fina-les de los años 80.

Las cefalosporinas

Del aire llegó el Penicillium y de la tierra se aisló el Strep-tomyces; sería del mar de donde surgiría el Cephalospo-rium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Uni-versidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado unhongo de las aguas próximas a la desembocadura de lasalcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino auna estrategia de Brotzu basada en la hipótesis de que enlas cloacas no sólo podrían encontrarse bacterias que cau-san infecciones gastrointestinales sino también sus “anta-gonistas”.

Después de tres años de investigación, identificó el hongocomo una cepa de Cephalosporium, lo aisló y preparó extrac-tos que, junto con el líquido de cultivo, formaban caldos, quepresentaban in vitro una acción clara frente a microorganis-mos grampositivos y gramnegativos y, además, cuando losensayó clínicamente en infecciones por algunos de estosgérmenes, incluyendo las producidas por estafilococos yestreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados cier-tamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtradosinyectados. La experiencia la publicó en 1948 en una revistalocal: Lavori dell’Istituto di Igiene di Cagliari.

Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad inglés quese hallaba en Cerdeña, el grupo de Florey se interesa por elhallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi-

po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H.Burton, G. Newton y E. Abraham, identificó rápidamente tressustancias distintas con propiedades antimicrobianas: lacefalosporina P, así llamada por su única acción frente agrampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefa-losporina N, que era una penicilina, con actividad sobregramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, final-mente, la cefalosporina C, con la misma actividad que laanterior, aunque menos potente, pero más estable a laacción de la penicilinasa. Será precisamente esta última laque despertaría un mayor interés clínico y de la que deriva-rían todas las restantes moléculas, al conocerse su estruc-tura básica, el ácido 7-amino-cefalosporínico (7-ACA). Alprincipio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades enOxford mediante hidrólisis ácida suave de la cefalosporina Cy, posteriormente, siguiendo una ingeniosa vía química paraproducir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina,lo que permitió obtener ciertas cefalosporinas utilizandopenicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinas

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surgidas para uso clínico fueron la cefalotina y la cefaloridi-na, ambas en 1964, dos décadas después de la penicilina. En1967, se conocieron dos nuevas cefalosporinas, ahora deadministración oral: la cefaloglicina y la cefalexina. Alcomienzo de los años 70 se fue ampliando la lista: cefapiri-na, cefazolina, cefacetrilo, cefamandol, cefradina, etc. Pau-latinamente se fue exigiendo a las nuevas moléculas venta-jas en la actividad, los parámetros farmacocinéticos y lacapacidad de difundir al líquido cefalorraquídeo. Conformese avanzaba, y coincidiendo casi con décadas, las cefalos-porinas se clasificaron en generaciones, desde la 1ª y hastala 4ª. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2ª gene-ración. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona seincluyen en la 3ª generación; ceftazidima también, aunquese distingue por su acción frente a Pseudomonas. Finalmen-te, aparece, prácticamente como fármacos de diseño, la 4ªgeneración: cefpiroma o cefepima, con actividad ante gram-positivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia conti-núa con nuevos derivados, e incluso complejas moléculasmixtas de quinolona con cefalosporina.

Las cefamicinas

Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas porsu origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces,aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalos-porinas por su estrecha relación química, pues su estructurabásica sólo se diferencia por la presencia de un grupo meto-xi (-OCH3) en lugar del átomo de hidrógeno situado en la dia-gonal opuesta al nitrógeno. El grupo 3-carbamoil les concedeuna gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presen-tes en los tejidos. De ahí las prolongadas concentracionesque se obtienen tanto en sangre como en orina.

A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primerascefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo rea-lizó E. Staphley y cols. en 1972. La más potente y estable fuela C, por lo que sirvió de base para desarrollar las cefamici-nas semisintéticas, siendo la primera en utilizarse clínica-mente: la cefoxitina, de origen español, activa frente a gram-positivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Despuésvendrían nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefo-tetán, con escasas diferencias con la cefoxitina.

Emparentados tanto con las cefalosporinas como con lascefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalos-porinas, cuyo primer y único representante hasta ahora, ellamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta.

LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA

Los microbiólogos más interesados por los microorganis-mos que habitan la tierra saben las dificultades que tienenlos patógenos para convivir con aquéllos. Ésta fue la razónpor la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que debía exis-

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tir algún antagonismo entre ambos, lo que favorecería unarápida destrucción del patógeno. El estudio de los microor-ganismos del suelo fue una línea de investigación permanen-te y principal en la vida de Waksman. Éste había nacido enUcrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. Allí comenzó sucarrera como microbiólogo agrícola y sus primeros trabajosse dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacteriasque intervienen en la fertilización de la tierra. Waksman iden-tificó muchos de estos microorganismos como actinomice-tos, aislando y estudiando un gran número de ellos, entre losque destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus,del que en 1943 se obtendría la estreptomicina. Este microor-ganismo también había sido descrito en 1914 por A. Krainsky.El descubrimiento del antibiótico lo realizaron A. Schatz, E.Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la gar-ganta de un pollo, y se publicó en 1944. El cultivo original noproducía estreptomicina y fue su irradiación y mutación loque condujo a la elaboración de dicho antibiótico. La activi-dad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosisabrió una etapa extraordinaria en el control de esta enferme-dad y por ello Waksman recibió en 1952 el Premio Nobel deMedicina.

En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomici-na hay un acontecimiento importante. Éste fue la identifica-ción de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por RenéDubos, un discípulo de Waksman. Aunque este antibióticoera tóxico despertó grandes expectativas sobre los microor-ganismos del suelo y su aplicación en la terapéutica.Waksman pensó en los hongos y actinomicetos como losmás efectivos. En 1939, una compañía farmacéutica ofrecióal investigador un gran patrocinio, con medios químicos y deequipamiento y animales de experimentación, para continuarsu estudio sobre antibióticos del suelo en la RutgersUniversity (Nueva Jersey). Una de las primeras sustanciasidentificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se rela-cionó posteriormente la actinomicina D, de aplicación en laenfermedad de Hodgkin.

Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejér-cito americano planteó la necesidad de contar con una grancantidad de medicamentos para tratar las infecciones delos soldados heridos. El grupo de Oxford había conseguidola penicilina con unos medios económicos y personales

muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandesposibilidades para su investigación. Si la penicilina repre-sentaba un buen fármaco para las infecciones por gérme-nes grampositivos, había que buscar una alternativa eficazante aquellos otros microorganismos, generalmente gram-negativos, que no cubría este antibiótico. En 1942,Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la estrep-totricina del Streptomyces levendulae. Era el primer com-puesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la aplica-ción en humanos. El trabajo les llevó a probar miles de cul-tivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, más tarde tansólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un excelen-te agente. Había sido descubierta la estreptomicina.Rápidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajola vigilancia del National Research Council. La estreptomi-cina fue el primer antibiótico en el mundo financiado confondos privados. Con él se iniciaba la familia de los amino-glucósidos.

La historia continuó y, en 1949, S. Waksman y H.Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa deStreptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compo-nía de un antifúngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de

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tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron comoneomicinas A, B y C. De ellas, la A era un producto de degra-dación de las otras dos. La neomicina era similar a la estrep-tomicina, pero carecía de actividad frente al bacilo de latuberculosis. Posteriormente perdió popularidad por su toxi-cidad, quedando reducida a uso tópico o por vía oral en lalimpieza intestinal. En 1953, se produjo, a partir delStreptomyces levendulae, un análogo de la neomicina B: laframicetina. Este hallazgo, aunque publicado en la fechaseñalada, se había realizado en 1947 y su descubridor fue uncientífico francés, llamado Decaris, quien obtuvo el microor-ganismo de la pared de su casa.

La línea de investigación en aminoglucósidos tuvo otragran figura en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradoresaislaron la kanamicina en 1957, en Japón, a partir deStreptomyces kanamyceticus.

En 1959, se aislaba paromomicina, un antibiótico conacción frente a Entamoeba histolytica. Y algo más tarde seidentifican la aminosidina y la espectinomicina. En 1967, sedescribió el complejo nebramicina, de una especie deStreptomyces tenebrarius; de sus componentes, el llamadofactor 6 se purificó más tarde como tobramicina. Poco des-pués, Umezawa y sus colaboradores, preocupados por lainactivación de la kanamicina A por una enzima (fosfotrans-ferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron acrear la dibekacina y la amikacina (1972).

Las micromonosporas fueron la fuente para la obtenciónde nuevos antibióticos, el primero de los cuales, la gentami-cina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta-

micina era un complejo de cinco productos: A, B, C1, C1a y C2,que aportaba un perfil farmacológico más idóneo que losanteriores. Posteriormente se identificó la sisomicina (1970) yde ella derivó la netilmicina (1975).

Hoy, al final de los años 90 y en los albores del 2000, losaminoglucósidos todavía figuran entre los antibióticos másutilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, elpapel terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina oamikacina.

LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LANATURALEZA

La investigación de los microorganismos del suelo conti-nuaba. Pronto una gran variedad de antibióticos iba a surgira partir de los habitantes de la tierra. El mundo de la terapiaantiinfecciosa se enriquecería con substancias como el clo-ranfenicol, las tetraciclinas, los macrólidos, la fosfomicina, larifampicina, la novobiocina, etc.

CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

– Carácter básico, con presencia en su molécula de dos o más azúcares.

– Especialmente activos frente a Gram (–).

– Mecanismo de acción por unión irreversible a la fracción 30S del ribo-soma bacteriano.

– Escasa o nula absorción intestinal. Administración parenteral.

– Eliminación por filtración glomerular.

– Posibilidad de presentación de efectos tóxicos a nivel del oído (ototo-xicidad) y del riñón (nefrotoxicidad).

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El cloranfenicol

La penicilina y la estreptomicina fueron los dos grandeshallazgos de la antibioticoterapia de los años 40. Sin embar-go, con ellos no se cubría todo el espectro de microorganis-mos patógenos. Entre los que más preocupaban a los cientí-ficos a mediados del siglo actual estaban las especies perte-necientes al orden Rickettsiaceae. De nuevo una profundabúsqueda de muestras obtenidas de la tierra llevó en 1947 aldescubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasión fueron dosgrupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido porJ. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. La obtenciónde este antibiótico se llevó a cabo a partir de un actinomice-to: el Streptomyces venezuelae. Su origen estaba en las tie-rras venezolanas, aunque un año más tarde el grupo de H.Carter lo identificó en muestras procedentes de Illinois.Hasta esa fecha no se había logrado un fármaco con tantaactividad. El cloranfenicol era el antibiótico con mayorespectro conocido.

Desde los caldos de cultivo del Streptomyces venezue-lae, poseedores de acción frente a grampositivos, gramne-gativos y rickettsias, se aisló una sustancia a la que prime-ramente denominaron cloromicetina, para indicar la presen-cia en su molécula de un átomo de cloro. Cuando se conociósu sencilla estructura pudo ser producida por síntesis quími-ca. Pronto se desarrolló una amplia experiencia. Entre lasprimeras oportunidades para su uso destacaron las epide-mias de tifus habidas en Bolivia y en la península de Malay.En 1948, se conocía su eficacia en las brucelosis y en lasmeningitis por Haemophilus. Era el antibiótico ideal y podíaser obtenido industrialmente en el laboratorio. Pero en 1950se produjo la alarma, al describirse casos de anemia aplási-ca y aparecer otros efectos adversos sanguíneos de marca-da gravedad. Poco después, esta complicación estaba biendefinida y constituía un inconveniente para su utilizaciónindiscriminada, tal como advirtió la Food and DrugAdministration. Sin embargo, la investigación continuó y R.Cutler sintetizó en 1952 un derivado al que denominaron tian-fenicol, en el que un grupo nitro era sustituido por un sulfo-metil. Parece que este antibiótico se relacionó menos con laanemia aplásica y la mayoría de las manifestaciones tóxicasfueron reversibles.

Las tetraciclinas

Por las mismas fechas en que se descubría el cloranfeni-col se desarrollaron programas de investigación meticulososque permitieron el desarrollo de nuevas premisas de ampli-tud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias. Laprimera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina(aureomicina). B. M. Duggar, con más de 70 años de edad, laobtuvo en el año 1945, después de analizar más de 7.500cepas de actinomicetos a partir de una especie deStreptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que pro-ducía un pigmento dorado, la llamó Streptomyces aureofa-ciens. La muestra provenía de una gota de fango de Missouri.Junto al cloranfenicol constituyeron los dos primeros anti-bióticos de espectro “universal” y de administración oral. Losefectos adversos del cloranfenicol aún aumentaron más lapopularidad de las tetraciclinas.

En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxite-traciclina (terramicina), a partir de una cepa deStreptomyces rimosus. Parece ser que para conseguir esteantibiótico probaron más de cien mil muestras de suelo.Oxitetraciclina y clorotetraciclina tenían una estructura quí-mica pareja, por lo que fue fácil producir de manera semisin-

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tética un tercer agente: la tetraciclina. Ésta también se obtu-vo en 1953 de un Streptomyces, pero su preparación comer-cial siempre fue derivada de la clorotetraciclina. Asimismo, ladesmetilclorotetraciclina (demeclociclina), introducida en1957, se producía partiendo de un Streptomyces mutado,aunque su elaboración más importante se realizó mediantepor desmetilación de la clorotetraciclina. El resto de tetraci-clinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina, meta-ciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas paramejorar las propiedades farmacocinéticas. La doxiciclina,introducida en 1966, estaba dotada de unas excelentes con-diciones farmacocinéticas, que favorecieron su cómoda uti-lización (una o dos veces al día), por lo que fue ampliamenteutilizada durante los años 70 y 80, especialmente antes deldesarrollo de los modernos betalactámicos y macrólidos.Minociclina, surgida en 1972, es bien absorbida y posee unavida media larga; además, es activa frente a microorganis-mos resistentes a otras tetraciclinas previas, aunque tieneuna mayor toxicidad vestibular. Entre las indicaciones de lastetraciclinas destacan la brucelosis, el cólera y la tularemia,así como las infecciones por patógenos atípicos de supervi-vencia intracelular: fiebre Q, neumonía por Mycoplasma ouretritis postgonocócica. El uso de la tetraciclina tópica se halimitado a Oftalmología. Los efectos adversos más graves sehan relacionado con el daño del tejido óseo en crecimiento,por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibió suutilización en pediatría.

Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del princi-pio de que “amplio espectro no significa amplias indicacio-nes”. El gran desarrollo de los antibióticos betalactámicos hacentrado las verdaderas indicaciones clínicas de las tetraci-clinas, que, hoy día, resultan armas muy útiles en determina-das situaciones.

Los macrólidos y los azálidos

En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, elprimero de un grupo de antibióticos caracterizados por pose-er una estructura macrolactónica, a la que se unen uno omás azúcares. La eritromicina, considerada como el prototi-po de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols.en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro-

cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer deformas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato)y orales (estearato, estolato). Antibiótico que puede compor-tarse como bacteriostático o bactericida según el microor-ganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de laeritromicina en terapéutica se debió fundamentalmente a lasemejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizoque la eritromicina fuera el fármaco de elección en pacientesalérgicos a la penicilina; además, la eritromicina resultó seractiva frente a algunos microorganismos gramnegativos,actinomicetos y bacterias atípicas como treponemas, mico-plasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resul-tando de gran utilidad en numerosos procesos causados porestos gérmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicinaestaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rápi-da aparición de resistencias, y en aquellos producidos por H.influenzae, debido a su falta de actividad.

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En 1953, se descubrió la kitasamicina o leucomicina enJapón. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomycesantibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens.La triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con mástoxicidad hepática. Más tarde se conocieron la josamicina,del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y lamidecamicina, del Streptomyces mycarofaciens.

Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y máslarga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, unprofármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semi-sintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metaboli-to 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones porHaemophilus. Rokitamicina es el más activo de los macróli-dos de 16 átomos en desarrollo clínico y tiene como excep-ción una acción bactericida frente a Staphylococcus aureus.

Azitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 áto-mos, a expensas de incorporar un nitrógeno a una estructu-ra de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azáli-dos. Su acción directa frente a Haemophilus influenzae y suspropiedades farmacocinéticas le confieren un gran interés.La cobertura antibiótica que proporciona una única adminis-tración diaria de azitromicina durante sólo 3 días de trata-miento para la mayoría de las infecciones comunes permiteresolver en gran parte uno de los principales problemas conlos que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el delincumplimiento y abandono terapéutico.

Con la llegada de los nuevos antibióticos de la familia, losmacrólidos han ido ganando terreno en el tratamiento de lasinfecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las pro-ducidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y delos tejidos blandos y las de transmisión sexual. También sonútiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muyimportante se ha abierto con el empleo de los más modernosmacrólidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos pormicobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii.

Las lincosamidas

La lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason y cols., deuna cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una

muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En elaño 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtu-vieron la clindamicina, con mejor absorción oral y mayorespectro que su predecesor. Hoy en día, este último antibió-tico es muy popular por su acción frente a cocos grampositi-vos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nue-vas perspectivas en la terapéutica.

Aunque su estructura química difiere de la de los macró-lidos, su mecanismo de acción y espectro son muy similares.

Las sinergistinas

Entre los fármacos incluidos en este grupo destacan lapristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambasproceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis(1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubiertaen Bélgica en 1957. En un futuro próximo la asociación dequinupristina y dalfopristina, en administración parenteral,puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infec-ciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativoscomo Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo deantibióticos, muy próximos a los macrólidos por estructura yespectro.

Las rifamicinas

En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos delcultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de unamuestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividadantimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denomi-naron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, sien-do la B la más potente y pudiendo aislarse en forma pura. Deesta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales,se consiguieron las rifamicinas semisintéticas, como la rifa-micina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de unalarga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que tambiénse llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones sonlas micobacteriosis y las infecciones estafilocócicas, siem-pre en asociación con otros fármacos, para evitar la selec-ción de cepas resistentes. También se emplea la rifampicinaen la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolverel estado de portador, y como tuberculostático.

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La novobiocina

En un principio llamada catomicina, fue aislada en 1952por H. Wallick y cols., del Streptomyces spheroides, pero nose dispuso de ella para su utilización clínica hasta 1956. En1955, L. Smith y colaboradores describieron un antibiótico alque llamaron estreptonivicina o albamicina, obtenido delStreptomyces niveus. Cuando se supo que ambos eran elmismo preparado (M. Finland, 1956) se eligió el nombre comúnde novobiocina. De ella se puede decir que posee un espec-tro limitado, pero su acción frente a Staphylococcus aureus leconcedió un papel interesante en la terapia antiinfecciosa,aunque siempre de reserva y limitado por su toxicidad.

La fosfomicina

Es un antibiótico natural obtenido en 1966 en U.S.A. deuna cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una mues-tra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S.viridochromogenes y de S. wedmorensis. Posee una estruc-tura química muy singular, que le hace diferente al resto deantibióticos. Su actividad bactericida, con un mecanismoinhibitorio de la síntesis de la pared, y el amplio espectro anti-bacteriano, le concedieron una alta seguridad de empleo, ala cual también contribuyó decisivamente su escasa toxici-dad y adecuada difusión. Ello explica la amplia experienciadesarrollada con el producto, especialmente en Japón yEspaña.

El metronidazol y otros nitroimidazoles

La historia del metronidazol es muy interesante.Comienza a finales de la década de los cincuenta. Duranteuna investigación francesa dirigida a encontrar algún anti-biótico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisló, a par-tir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasita-ria. De aquí se identificaron dos substancias, una de ellasera un nitroimidazol, que se denominó azomicina y de la que,tras una modificación química, se produjo el metronidazol.En 1962 ocurrió un hecho insólito, cuando un cirujano maxi-lofacial, D. Shinn, comprobó como una paciente suya conuna angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. Aeste médico le llamó la atención el que la enferma estuviera

en tratamiento con metronidazol por una vaginitis porTrichomonas, lo que le orientó a estudiar si este fármacopodía tener una acción frente a anaerobios, lo que se com-probó en fechas inmediatas. Hoy en día, el metronidazol esel mejor de los antibióticos para tratar la casi totalidad de lasinfecciones en que participan estos microorganismos, muyen especial cuando se encuentran Bacteroides del grupofragilis. Otros antibióticos del grupo, como ornidazol o tini-dazol, han ganado posteriormente prestigio y confianza,pero no han conseguido desplazar a metronidazol en su usoclínico.

OTROS ANTIBIÓTICOS EN ESTA HISTORIA

El ácido fusídico

El fusidato sódico, desarrollado a partir del ácido fusídi-co, que a su vez se había obtenido, en 1962, de una cepa deFusidium coccineum, es uno de los pocos antibióticos deri-vados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estruc-tura química próxima a la cefalosporina P, hallada en los cal-dos del Cephalosporium acremonium. El ácido fusídico es unantibiótico con un espectro corto, efectivo frente a estafilo-cocos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su acciónes sobre la síntesis proteica. Puede administrarse por vía oraly alcanza una rápida difusión, concentrándose mucho enhueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina.

Las polimixinas y otros polipéptidos

En 1939, R. Dubos aisló de un Bacillus brevis una subs-tancia con acción antibacteriana a la que denominó tirotri-

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ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA FOSFOMICINA

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cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaronque la tirotricina era una mezcla de dos polipéptidos: la gra-micidina y la tirocidina. El primero poseía una mayor acciónque el segundo, pero era más tóxico para el hígado y elriñón. La gramicidina se incorporó desde entonces a prepa-rados tópicos.

En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, inves-tigadores del Columbian Presbyterian Hospital en NuevaYork, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. Elnombre derivó del aislamiento del germen del desbrida-miento de tejidos de una niña llamada Tracy. La bacitracinaes un antibiótico con gran actividad frente a cocos grampo-sitivos. Hoy en día su utilización es tópica, en ocasionesasociada a la neomicina.

En 1947, un grupo de investigadores británicos obtuvo deun Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaronaerosporina. En el mismo año también lo hicieron dos gruposde investigadores norteamericanos a partir del mismo micro-organismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando secomprobó que los dos eran coincidentes se aceptó la deno-minación de polimixina. En realidad se trataba de un conjun-to de polipéptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D sedesecharon por tóxicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradoresaislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equiva-lente a la polimixina E.

Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentessólo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un ampliouso clínico.

LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SUVICTORIA ERA SEGURA

En los años cincuenta se observó, que aun contando conla penicilina, las infecciones estafilocócicas volvían a tenerun gran predominio. Las cepas que antes habían sido sensi-bles desarrollaron rápidamente una enzima hidrolizante: lapenicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse deningún antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas secontó con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pron-to también dejaron de ser útiles, al generarse unas altas

resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamen-te un nuevo antimicrobiano y pronto se inició una campañade identificación de muestras. En una de ellas, procedente detierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consi-guieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardiaorientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganis-mos, se comprobó una actividad bactericida frente a todaslas cepas de estafilococos, así como de otros grampositivos.La sustancia hallada se llamó vancomicina. Se eligió estenombre como derivado de la palabra inglesa vanquish quesignifica vencer. Tanta fue la necesidad de este fármaco quese empleó inmediatamente, aunque la estructura químicacompleta no se conoció hasta 1978. En la actualidad, vanco-micina es uno de los antimicrobianos claves en la terapiaantiinfecciosa.

Dentro de esta familia surgió a finales de los años 70 unnuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasión, se tratabade un complejo de cinco antibióticos glucopeptídicos produ-cidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.Su estructura es parecida a la vancomicina, como tambiénocurre con su actividad. Las diferencias están en una mayorsemivida, la posibilidad de administrarse más rápidamente oel poder emplearse por vía intramuscular o intravenosa.

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¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?

Las quinolonas no se obtuvieron a partir de bacterias o dehongos, sino que se lograron mediante síntesis química,situación ésta que nos hace recordar la aparición del salvar-sán o de las sulfamidas. En el año 1949, Price y colaborado-res obtenían de la degradación de alcaloides una moléculasin actividad biológica llamada quinolona. En los añossiguientes se fueron descubriendo otras nuevas, algunas conacción antimicrobiana, y así en 1960 Barton llegó a recopilar80 distintas, pero ninguna con aplicación clínica. La primerade las moléculas en utilizarse fue el ácido nalidíxico. Suobtención se llevó a cabo en 1962 por G. Lesher, quien, puri-ficando la cloroquina a partir de la lejía madre, encontró la 7-cloroquinolina, una substancia con poderes antimicrobianos.El hallazgo se reflejó en la revista Journal of MedicalChemistry. Este fármaco tenía mayor actividad sobre bacilosgramnegativos que sobre grampositivos, era bien tolerado yalcanzaba buenas concentraciones en orina, por lo que suprincipal indicación fue la infección urinaria. También seconstató una buena acción sobre patógenos intestinales,entre los que se incluía Shigella sonnei. Más tarde se cono-cería el plegamiento del cromosoma bacteriano y el efectode una enzima: la ADN girasa. Sobre esta enzima es dondeejercen su actividad las quinolonas. Con el devenir de losaños se han ido incorporando moléculas, con algunas venta-jas dignas de mención, aunque dos hallazgos marcaron unanueva dirección. Uno fue el disponer de un átomo de fluor en

el número 6 de la molécula base y otro el incorporar un anillopiperazínico en el 7. Con ambos se consiguieron un mayorespectro y unas excelentes propiedades farmacocinéticas. Aello añadiremos un profundo conocimiento en la relación dela estructura con la actividad, que ha permitido diseñar mul-titud de moléculas. Las modernas quinolonas han venido aofrecer unos antimicrobianos capaces de usarse en el trata-miento de gran cantidad de infecciones graves administra-das por vía oral.

En la historia de las quinolonas se pueden establecervarias etapas. Una va desde 1962 a 1969, en la que se cono-cen el ácido nalidíxico, el oxolínico y el piromídico, siendocontemporáneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefa-lotina. La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corres-ponde al cinoxacino, al rosoxacino, al flumequino y al ácidopipemídico, en relación con la cefazolina o la piperacilina. Acontinuación, entre 1978 y 1985 aparecen las quinolonasfluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ofloxacino, peflo-xacino, ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a la cefotaxi-ma, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina. Desde1986 y hasta el presente se han desarrollado fármacos comofleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud deespectro, algunos desechados totalmente como temafloxa-cino, otros con algunos problemas de tolerancia como tosu-floxacino o esparfloxacino y los más recientes, como trova-floxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinariasesperanzas.

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Historia de la antibioterapia La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro.Antimicrobianos para un nuevo milenio

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DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA ALAPOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS

DURANTE el periodo de los años 40-70 se vivió unaauténtica “época dorada” de los antimicrobianos enla que se desarrollaron un gran número de compues-

tos altamente eficaces frente a los patógenos habituales.

La elección de un antimicrobiano era relativamente sen-cilla: los microorganismos patógenos estaban totalmentedefinidos y delimitados, la etiología de la infección era“clara”, el número de antimicrobianos era restringido y lasresistencias adquiridas eran “raras”. Sin embargo, en elmomento actual la situación es muy diferente debido a:

– las mayores tasas de resistencia en los “patógenos clási-cos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en eltratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureusresistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobia-nos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonasaeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tubercu-losis, etc.);

– la aparición de un gran número de infecciones oportunistasdebidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto porsu situación de base (envejecimiento, inmunosupresión, cán-cer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por lospropios avances de la medicina (tratamientos inmunosupre-sores, catéteres, sondas, ventiladores mecánicos, etc.);

– el cambio en el espectro de la infección con un aumentoprogresivo y significativo de infecciones por grampositi-vos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gram-negativos, preponderantes en los años 60-70, debido fun-damentalmente a la presión selectiva ejercida por laamplia utilización, con fines profilácticos y terapéuticos, deantibióticos con actividad frente a gramnegativos peroescasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3ª gene-ración, fluoroquinolonas);

– el descubrimiento de nuevos patógenos emergentes conresistencias intrínsecas a muchos antimicrobianos;

– diversos factores económicos, sociales, ambientales yhumanos que favorecen la difusión de patógenos y deresistencias;

– la falta de alternativas debido a la existencia de carenciasen la previsión, tanto de la evolución de la resistenciacomo de la emergencia de nuevas enfermedades y ree-mergencia de enfermedades clásicas en la era preantibió-tica, condicionada por el optimismo reinante en la pobla-ción y en el ámbito sanitario, consecuencia de la creenciade que las enfermedades infecciosas estaban dominadas yen vías de erradicación.

No obstante, estos problemas eran previsibles, ya que losmicroorganismos poseen una gran plasticidad genética(mutación, intercambio genético), que condiciona una enor-me capacidad de adaptación y lleva a la evolución y a ladiversificación. Esta cualidad se manifiesta no sólo en la apa-rición de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianossino también en la capacidad de infectar a nuevos huéspe-des y en la aparición de modificaciones en la patogenicidad,hechos que complican más la situación. Por tanto, incluso enel mejor de los casos es muy difícil predecir qué va a ocurriren el futuro. ¿La investigación estará al mismo nivel que lacapacidad de los microorganismos para burlar las alternati-vas que se vayan desarrollando? ¿Dispondremos de trata-mientos adecuados en el momento adecuado? ¿Es posibleprever y mejorar nuestra situación en la contienda con losmicroorganismos? ¿Es posible romper el ciclo natural de losantibióticos (introducción-utilidad-resistencia)?...

Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos yser insuficientes para hacer frente a esta nueva situación sino se “toman cartas en el asunto” y se potencia la búsquedade pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orien-tación de la patología infecciosa. Además, es necesaria unaintervención encaminada a reducir o estabilizar las tasas deresistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resisten-tes y, lógicamente, prevenir la infección.

En los últimos años ha cundido la alarma en el mundocientífico hasta el punto de que en algunos círculos se hablade la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguien-te necesidad de alternativas terapéuticas ha tenido comoconsecuencia que muchas compañías farmacéuticas hayanincrementado los recursos destinados a la investigación deantiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado nosólo la búsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino

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que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de unaenfermedad infecciosa.

El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategiaterapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase Ode evaluación preclínica en la que se valora la actividad invitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinogénesis,mutagénesis y teratogénesis y características farmacociné-ticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, sondifíciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por ladificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se con-tinúa con las fases I, II y III de evaluación clínica precomer-cial y la fase IV de evaluación clínica postcomercialización.Sólo un pequeño porcentaje de los compuestos evaluados enla fase preclínica pasan a la fase clínica precomercializacióny de éstos, sólo un reducido tanto por ciento llegan a comer-cializarse.

En la introducción clínica de una nueva molécula seinvierten aproximadamente 10-12 años. Si tenemos en cuen-ta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge des-pués del problema y que la “insuficiencia” de los antimicro-bianos la estamos viviendo en el momento actual, para quelas nuevas moléculas estén disponibles en el horizonte delaño 2000, deberían haber pasado ya la fase I de los ensayosclínicos.

¿QUÉ ES LA RESISTENCIA?

Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida onula de una bacteria a un antimicrobiano. Médicamente y deuna forma práctica también se considera resistente a unabacteria cuando no es inhibida por las concentraciones deantibiótico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria estáproduciendo una infección.

Existen bacterias con resistencia natural, que aparece deforma preestablecida al carecer de la diana adecuada (mico-plasmas y betalactámicos) y que no plantea problemas clíni-cos.

La más importante y trascendente es la resistenciaadquirida, aquella que aparece en bacterias que previamen-te eran sensibles. Probablemente este fenómeno es muy

antiguo y se remonta al momento de la aparición de los pri-meros procariotas, cuando alguno de ellos comenzó a produ-cir sustancias antibióticas y adquirió mecanismos de “auto-protección”. Por otra parte, las bacterias “agredidas” delentorno se adaptaron por mutación o por adquisición de áci-dos nucleicos extraños que les conferían protección frente alos antibióticos producidos por otros microorganismos. Así, yya desde los comienzos, la existencia de un antibiótico creala necesidad de resistencia como medida de protección. Lacausa última es la aparición de modificaciones en el genomabacteriano por mutación o por transferencia genética media-da por plásmidos, transposones o integrones de unas bacte-rias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resisten-cia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos están

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presentes en la naturaleza y posteriormente hay una selec-ción condicionada por la presión selectiva ejercida por el usomasivo de antimicrobianos.

Probablemente, la primera detección de resistencia rela-cionada con la utilización de sustancias antibióticas se pro-dujo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clínicosrealizados para valorar la utilidad de la optoquina en el trata-miento de la neumonía neumocócica (1917).

Posteriormente, la introducción de cada nuevo agente oclase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparición demicroorganismos resistentes, no habiendo excepciones eneste círculo. Así, el primer antibiótico utilizado en el trata-miento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, peroya en la década de los años 50 la mayoría de las cepas pro-ducían una penicilinasa y la penicilina comenzó a ser inefi-caz. Con la introducción de la meticilina en 1957 se solucionóel problema, pero la situación se volvió a complicar. En 1961,se detectó por primera vez la aparición de cepas de S. aureusresistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se handescrito múltiples brotes epidémicos por S. aureus resisten-tes a meticilina en diversas partes del mundo. Además, estefenómeno se acompaña de multirresistencia, por lo que esimprescindible hallar alternativas y esperar que el círculo novuelva a cerrarse.

Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridasson más prevalentes en zonas con gran consumo de antimi-crobianos. En la mayoría de los casos se debe al uso indis-criminado (en humanos y animales) que favorece la “adapta-ción” de las bacterias y crea una presión ambiental que haceque las poblaciones sensibles desaparezcan, predominandolas resistentes. Por otra parte, la utilización de nuevos anti-microbianos implica la creación de nuevos mecanismos deresistencia y tiene como consecuencia la aparición demicroorganismos con resistencias múltiples, también enambientes con “altas concentraciones” de antibióticos,como en el caso del medio hospitalario.

PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA

En el momento actual la multirresistencia de los “nuevospatógenos”, la resistencia a meticilina y vancomicina de S.

aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa nega-tivos, la resistencia a glucopéptidos en enterococos y laresistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el prin-cipal problema terapéutico en microorganismos grampositi-vos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en losque la presencia de infección está asociada a elevadas tasasde mortalidad.

La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevadoimpacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre lamortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en un30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilina(SARM) –en comparación con el 10% en S. aureus sensiblesa meticilina (SASM)–. Además, se acompaña de multirresis-tencia (macrólidos, lincosaminas, aminoglucósidos y quino-lonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibiótico deelección en estos casos, y con frecuencia el único posible.Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hechotrascendental: la detección de cepas resistentes a vancomi-cina en Japón y EE.UU. Hasta el momento sólo se habíademostrado la posibilidad de transferencia de la resistenciapor conjugación desde E. faecalis a S. aureus en el laborato-rio.

La resistencia a meticilina de los estafilococos coagula-sa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S.aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son también resistentesa aminoglucósidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Unhecho de gran importancia, es el incremento en el número deS. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopéptidos,especialmente a teicoplanina que obliga a la búsqueda dealternativas terapéuticas.

La resistencia a vancomicina en enterococos fue detec-tada en Europa en 1986, habiéndose asociado, la mayoría delos aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientespreviamente tratados con glucopéptidos. En 1989, se empezóa documentar la aparición de aislados clínicos de enteroco-cos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casosraros o que afectaban a un pequeño número de pacientes.Sin embargo, más recientemente, en 1992, se han publicadovarios trabajos en los que se comunicaban brotes nosoco-miales por enterococos resistentes a vancomicina.

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S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibili-dad a la penicilina hasta hace 20 años, cuando empezarona aparecer cepas resistentes a este antibiótico. Las prime-ras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento decepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel apenicilina, en Sudáfrica, país que ha mantenido altos nive-les de resistencia. Desde entonces, los aislamientos soncada vez más frecuentes y más extendidos geográficamen-te hasta el punto de poder hablar de una distribución mun-dial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas máselevadas de resistencia a penicilina son: España, Hungría,Sudáfrica, Corea, Hong Kong y Japón, Turquía, Israel,Rumanía, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En España, laresistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenzó aregistrar en 1979, cifrándose en el momento actual en tornoal 40%.

Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complica-do con la aparición de resistencia a otros antimicrobianos:sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia aeritromicina es cruzada con otros macrólidos de 14 ó 15 áto-mos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes apenicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros beta-lactámicos, aunque la actividad varía de forma individual. Eneste momento, se puede considerar que los únicos antimi-crobianos que conservan el 100% de su actividad son los glu-copéptidos.

En relación a los microorganismos gramnegativos, sonpreocupantes las resistencias a H. influenzae –con una tasaque en España llega a ser superior al 25%–, N. gonorrhoeae,N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobac-ter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomo-nas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros.

Otro microorganismo que en los últimos años ha cobradointerés por la aparición de brotes y cepas multirresistenteses M. tuberculosis.

Estos hechos asociados a la emergencia y reemergenciade múltiples enfermedades infecciosas justifican un desplie-gue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menoscontener el avance de los microorganismos.

¿QUÉ SE PUEDE HACER?

Los frentes de actuación son múltiples y a diferentesniveles. En primer lugar es necesario promover la educación,tanto de los sanitarios como de la población general, en unintento de favorecer el uso racional y responsable de losantimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,nacional y global, la evolución de la resistencia tanto depatógenos humanos como animales.

También es imprescindible la intervención sobre losreservorios de resistencia: el medio hospitalario –a través deun control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobia-nos–, la flora habitual y los animales de granja –limitando elconsumo de antibióticos en animales, sobre todo si existeresistencia cruzada con agentes utilizados en medicinahumana (apramicina)–.

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Por otra parte, es necesario desarrollar técnicas diag-nósticas rápidas, sensibles y específicas con dos finalidadesfundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusióny permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido.

Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollo deuna política de antibióticos a nivel de la atención primaria desalud y la intervención positiva sobre dos fenómenos fre-cuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimientoterapéutico y la automedicación.

Además, es imprescindible impulsar la búsqueda deagentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemasde resistencia existentes. Para ello es necesario promover lasíntesis de nuevas moléculas antimicrobianas pertenecien-tes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar molé-culas descubiertas en los años 60 y que no se desarrollaronpor el auge de los considerados antimicrobianos “mayores”,rastrear otras nuevas moléculas y adoptar un cambio en lamentalidad terapéutica basada en los más amplios y acerta-dos conocimientos de la patogenia de la enfermedad, quepermitirán la acción a tres niveles: microorganismo, huéspedy proceso infeccioso.

ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO

NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS

Los “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas sonanálogos estructurales de los antimicrobianos existentes, engeneral, de mayor espectro o más adaptados a las necesida-des de la etiología imperante y que soslayan los mecanismosde resistencia habituales, obviamente con característicasfarmacocinéticas y de tolerancia adecuadas. El método clá-sico de obtención, y que mejores resultados ha dado hasta lafecha, es la modificación química de la estructura básica y ladefinición de las relaciones estructura-función.

La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente porcuatro mecanismos:

– síntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican losantibióticos (betalactámicos, aminoglucósidos, macróli-dos, clindamicina y cloranfenicol);

– alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de formaque el antibiótico no penetra y no puede actuar sobre sulugar de acción (betalactámicos, aminoglucósidos, quino-lonas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, glucopépti-dos, rifamicinas y tetraciclinas);

– expulsión activa (eflujo), que implica la salida del antimi-crobiano de la célula tras haber penetrado y, por tanto,impide la acumulación y acción sobre sus dianas (quinolo-nas, macrólidos y tetraciclinas);

– modificaciones en el lugar de acción de las antibióticos(betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, macróli-dos, clindamicina, glucopéptidos y rifamicinas).

El mayor conocimiento de estos mecanismos de resisten-cia, a nivel genético y molecular, ha permitido y permitirá eldiseño de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contra-rrestarlos de forma que los propios mecanismos de resisten-cia se conviertan en dianas adecuadas para la síntesis denuevas moléculas. Las principales estrategias actuales son:

– La síntesis de análogos estables a la degradación enzimá-tica es un tema clásico en la investigación. Esta vía ha sidoy es ampliamente explotada en los betalactámicos desdela introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los moder-nos carbapenémicos. La aparición y difusión de las carba-penemasas ha demostrado la capacidad de “defensa” delos microorganismos pero también deja una puerta abiertaa la investigación.

Esta estrategia también se ha ensayado en otros gruposde antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obte-nido análogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivadosdel cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se hanabandonado debido a la existencia de problemas de toxici-dad y malas características farmacocinéticas.

– Las enzimas degradantes de antibióticos constituyen en símismas dianas sobre las que actuar mediante la síntesis demoléculas inhibidoras –sin acción antibacteriana per se–que se asocian con los “auténticos antimicrobianos” a losque protegen de la inactivación enzimática. El ácido clavu-lánico fue el prototipo de molécula con esta función y dealguna forma “validó” la eficacia de esta estrategia.

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Actualmente se encuentran en fase avanzada de experi-mentación nuevos inhibidores de betalactamasas, con unacapacidad inhibitoria frente a las betalactamasas plasmídicasy cromosómicas de tipo I superior a la del ácido clavulánico,sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dosproductos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantesde carbapenémicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B)

Esta estrategia ha sido útil en betalactámicos pero no sehan encontrado candidatos para su asociación con otrosantimicrobianos.

La síntesis de potenciadores “globales” de diversos anti-microbianos obtenidos mediante la inhibición “multivalente”de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujomultivalentes, con actividad para muchos antimicrobianos enS. aureus y P. aeruginosa) es otra de las estrategias ensaya-das. El compuesto final debería estar formado por un antimi-crobiano y un inhibidor de la bomba de eflujo.

Existen en investigación compuestos de este tipo, perolos estudios realizados hasta la fecha no los hacen lo sufi-

cientemente atractivos como para justificar y autorizar sudesarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistenciabasada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse.

Últimamente se han sintetizado moléculas análogas a lasde los antimicrobianos existentes con capacidad de actuarsobre las dianas modificadas por la aparición de resistenciaso que muestran una mayor afinidad por ellas.

Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bom-bas de eflujo, inhiben la síntesis de proteínas en los riboso-mas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas porprotección ribosómica, así como los nuevos glucopéptidos(N-alquil-glucopéptidos), con actividad frente a cepas resis-tentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad dereconocer y unirse a las estructuras modificadas del pepti-doglicano. Otras moléculas, como los nuevos carbapenémi-cos y diversos análogos de la eritromicina, muestran unamayor afinidad por sus dianas.

¿Qué nuevas moléculas de estos grupos han sidodesarrolladas?

Los avances se han producido principalmente en los gru-pos de betalactámicos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinasy antimicrobianos polipeptídicos.

Dentro del grupo de las tetraciclinas cabe destacar lasglicilciclinas, que proceden de la modificación de la minoci-clina y deoxitetraciclina, hecho que les confiere refractarie-dad a dos mecanismos de resistencia: protección ribosómicay eflujo.

Son activas frente a aerobios y anaerobios grampositivosy gramnegativos. Es importante su actividad frente a S.aureus resistentes a meticilina, Enterococcus spp. resisten-tes a vancomicina y S. pneumoniae resistentes a penicilina,Moraxella catarrhalis y H. influenzae betalactamasa positi-vos y negativos y enterobacterias. Además son activas fren-te a Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. y Chlamydia spp..

Los estudios preclínicos han demostrado unos perfiles deseguridad semejantes a los de minociclina y tetraciclina.

Los motivos del auge actual de los macrólidos hay quebuscarlos en su buena penetración intracelular y gran activi-

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dad sobre nuevos patógenos que permiten su utilización encuadros por Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Urea-plasma spp. Sin embargo, todos los macrólidos actuales pre-sentan algunos inconvenientes derivados fundamentalmentede la inactividad cruzada frente a S. pneumoniae del grupoMLSB y actividad “bordeline” frente a Haemophilus influen-zae (con excepción de azitromicina)

La difusión de cepas, fundamentalmente de S. pneumo-niae, resistentes a macrólidos (asociada al problema de laresistencia a penicilina) ha propiciado la búsqueda de nue-vas moléculas activas frente a estas cepas resistentes y queconserven unas buenas propiedades farmacocinéticas y detolerancia. Como consecuencia de ello, se han desarrolladolos ketólidos, un nuevo grupo de macrólidos de 14 átomos decarbono. Se encuentran en estudio varias moléculas, cuyomecanismo de acción es similar al de los macrólidos clási-cos, pero muestran una mayor afinidad por el ribosoma alunirse además a un receptor específico para ellos. Farmaco-cinéticamente también poseen unas características muy pro-metedoras: semivida de eliminación más larga, mejor difu-sión al pulmón, acumulación en el interior de los macrófagosy falta de actuación sobre el citocromo P450, evitando la apa-rición de interacciones medicamentosas. Muestran una altaestabilidad en medio ácido con pequeñas variaciones deactividad a pHs bajos. No inducen resistencia fenotípicaMLSB en cocos grampositivos.

Las cepas sensibles a los macrólidos actuales también loson a los ketólidos y con niveles de actividad semejantes. S.pneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB sonmuy sensibles a los ketólidos, que además muestran buenaactividad frente a cocos grampositivos con resistencia cons-titutiva a MLSB. También poseen una buena actividad frentea H. influenzae y otros patógenos respiratorios, incluyendolas bacterias atípicas.

Estos resultados, asociados a los estudios realizados invivo, sugieren que los ketólidos pueden ser una alternativaválida para el tratamiento de infecciones respiratorias porneumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otrosantimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y pro-piedades farmacocinéticas permitan su comercialización.

Entre los glucopéptidos, se encuentran en estudio varios

análogos estructurales de vancomicina y teicoplanina. LosN-alquil-glucopéptidos muestran una actividad superiorsobre Enterococcus spp. resistentes a vancomicina (VanA yVanB), E. gallinarum y E. casseliflavus (VanC), S. aureus y S.epidermidis resistentes a meticilina y S. pneumoniae resis-tentes a penicilina. Otros glucopéptidos semisintéticos,estructuralmente muy relacionados con la teicoplanina,muestran buena actividad frente a S. aureus y estafilococoscoagulasa negativos, incluyendo cepas con reducida sensi-bilidad a teicoplanina. Su principal problema es la modestaactividad frente a Enterococcus spp. con fenotipo de resis-tencia Van-A.

Las quinolonas constituyen un grupo relativamente nuevode antimicrobianos que, en la actualidad, se encuentra enpleno desarrollo. Hasta el momento se han sintetizado másde 100.000 moléculas de las que sólo una mínima parte se hancomercializado. La investigación está centrada en la mejorade las características farmacocinéticas (mejor biodisponibi-lidad y vida media más larga) y de la actividad frente a deter-minados grupos de microorganismos (grampositivos y anae-robios).

Recientemente se está desarrollando un nuevo grupo, las2-piridonas que, atendiendo a los resultados obtenidos en losensayos realizados, tanto in vitro como in vivo, pueden seruna alternativa a las quinolonas. Químicamente proceden dela sustitución del anillo quinoleína por un anillo 2-piridona yactúan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV.

La molécula más estudiada de este nuevo grupo es laABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frentea grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciproflo-xacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp.

Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de lasquinolonas no estará restringido al tratamiento de enferme-dades infecciosas de etiología bacteriana ya que, en elmomento actual, parte de la investigación está dirigida a laevaluación de su actividad antifúngica, antivírica y antipara-sitaria y a su aplicación en otros campos de la terapéutica,siendo la más representativa el tratamiento del cáncer.

Los betalactámicos continúan siendo el grupo más impor-tante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la

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resistencia. Las innovaciones más importantes se han produ-cido y están produciéndose en el campo de las cefalospori-nas (cefalosporinas de 4ª generación, catecol-cefalospori-nas), carbapenémicos (tiopenems, oxipenems, amimope-nems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la aze-tidinona, JP 94172354) y tribactámicos (sanfetrinem).

Los “quinalactámicos” son antimicrobianos resultantesde la fusión química de un betalactámico y una fluoroquino-lona (cefotaxima-fleroxacino, varios “quinolilpenems”).Dependiendo de la naturaleza de la unión pueden comportar-se como betalactámicos hasta que se produce la hidrólisisdel anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresarlas dos naturalezas en la misma molécula. Aparte de las ven-tajas microbiológicas derivadas de su espectro y actividad,pueden tener otras, como permitir la administración de dosiselevadas de quinolonas, que de otra forma resultarían tóxi-cas, o diversas ventajas farmacocinéticas.

NUEVAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE ANTIBIÓTICOS

La posibilidad de que los microorganismos desarrollenresistencias por modulación de los mecanismos de resisten-cia conocidos motiva la tendencia a desarrollar nuevas cla-ses de antimicrobianos que, por sus características, poseanunas mínimas probabilidades de resistencias cruzadas conlos ya conocidos. Desde el punto de vista del investigador esun campo más estimulante, aunque la probabilidad de encon-trar el agente adecuado sea menor y la inversión mayor.

Las estrategias para buscar nuevas moléculas son muyvariadas:

Rastreo de sustancias naturales

Aunque desde los años 80 se han descubierto muy pocassustancias por esta vía no debe olvidarse, pues, en muchasocasiones, proporciona una “base” para la manipulación y“optimización”, con la pretensión de mejorar las propiedadestanto microbiológicas como farmacocinéticas y toxicológi-cas del compuesto primigenio. Cada año se investigan másde un millón de microorganismos con la finalidad de obtenernuevos antimicrobianos, pero hay que tener en cuenta que

muchas de las sustancias que se detectan ya son conocidaso pertenecen a grupos conocidos (en la literatura científicaestán descritos más de 10.000 antibióticos), sin aportar nin-gún tipo de mejora. Por otra parte, a veces la sustancia natu-ral es demasiado tóxica para realizar modificaciones quími-cas sin alterar la actividad, anulando la posibilidad de usoterapéutico.

Aunque muchos seres vivos son potenciales productoresde sustancias con acciones antimicrobianas, la gran mayoríason sintetizadas por bacterias y hongos inferiores. Los acti-nomicetos son los “productores” más importantes y dentrode éstos, el género Streptomyces. Les siguen las eubacte-rias, fundamentalmente bacilos esporulados y Pseudomonasspp. y hongos filamentosos (Cephalosporium spp., Penicilliumspp.). Las mixobacterias, aunque menos estudiadas, tambiénconstituyen un grupo nada despreciable de microorganismosproductores de antibióticos.

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Probablemente uno de los mayores problemas sea ladetección de productores debido a que la elaboración deantibióticos no es necesariamente especie-específica. Así,cepas de la misma especie pueden producir distintos tipos deantibióticos (diferentes cepas de Streptomyces griseus pue-den producir estreptomicina, novobiocina, cicloheximida,viredogriseína, griseoviridina, candicidina y griseína) y lamisma molécula puede ser producida por diferentes microor-ganismos, incluso muy distantes taxonómicamente (la ciclo-serina es producida por cepas de Streptomyces y Pseudomo-nas). Por ello, la investigación también debe dirigirse hacia elestablecimiento de una relación entre la posición taxonómicade una cepa productora y las características químicas, deespectro, mecanismo de acción, etc. de una determinada sus-tancia antibiótica y la dilucidación de las relaciones entre labiosíntesis de antibióticos y las características metabólicasespecíficas del microorganismo productor.

Los métodos genéticos de desarrollo de antibióticos sehan beneficiado de los avances de la biología molecular y dela genética que han permitido la “fabricación” de cepasmutantes que sean defectivas o superproductoras de unadeterminada molécula. En la actualidad están siendo investi-gadas varias moléculas identificadas y obtenidas por estosmétodos y procedentes de diversos medios naturales.

La observación de la carencia de infecciones en los tibu-rones estimuló la búsqueda de respuestas a esta condición,llegándose a la conclusión que se debe a la presencia en lostejidos de una sustancia antibiótica de amplio espectro queen “honor” a su origen se denominó “escualamina” y cuyaacción es la formación de poros en la membrana de losmicroorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en ellaboratorio y está en periodo de investigación para usohumano.

El ácido 6 fluoro-sikímico se ha obtenido a partir de unaplanta (Illicium religiosum) y presenta acción selectiva sobrebacterias al actuar sobre la vía biosintética aromática,ausente en las células eucariotas. En los estudios prelimina-res realizados, se muestra activo sobre grampositivos ygramnegativos.

Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopéptidosaislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram-

positivos y gramnegativos. Los estudios realizados hasta elmomento sugieren un mecanismo de acción basado en lainhibición de la síntesis de ADN.

Las pirroindolmicinas producidas por Kitasatosporiaspp. y con excelente acción en los primeros estudios in vitrorealizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureusresistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes avancomicina.

La socorromicina es un nuevo macrolactámico, obtenidode Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo fren-te a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y conefecto antifúngico. Inhibe la incorporación de glicerol en lamembrana celular sin ningún efecto sobre la síntesis de ADN,ARN o proteínas.

Los péptidos catiónicos son moléculas producidas pordiferentes organismos que actúan como defensas no especí-ficas contra la infección y cuya función común es la destruc-

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ción de los microorganismos. En el momento actual se hanidentificado más de 140 péptidos catiónicos de origen naturaly se están realizando síntesis de múltiples variantes de estospéptidos naturales

El mecanismo de acción parece ser la formación deporos en las membranas citoplasmáticas tanto en gramposi-tivos como en gramnegativos. En relación con el espectro deactividad pueden ser de amplio espectro o presentar unaselectividad de acción frente a grampositivos, gramnegativos(B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resis-tentes a los péptidos catiónicos) u hongos.

Las megaininas actualmente se encuentran en fase IIIcomo antimicrobianos tópicos. El BPI (Bactericidal Permea-bility Increasing) es una proteína que se encuentra en losgranulocitos humanos, siendo especialmente interesanteporque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad degramnegativos y posee actividad neutralizante de la endoto-xina. Además muestra sinergismo con antimicrobianos acti-vos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia aalgunos antibióticos.

Los problemas más importantes de estas moléculasdependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, víade aplicación, formulación y síntesis.

Rastreo de bancos de datos químicos

Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibióti-cas, pero que pueden poseer acción antimicrobiana o actuarcomo coadyuvantes de los antimicrobianos actuales.

Reevaluación y desarrollo de antibióticos “menores”

Muchos de ellos no han sido todavía utilizados en el hom-bre y tienen mecanismos de acción diferentes a los antimi-crobianos “mayores”. Fosfomicina, ácido fusídico, cicloseri-na, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermi-cina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos ade-cuados para esta optimización.

Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de losaproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada-

mente 4.000 son antibióticos y no más del 1% son utilizadosen humanos. Muchos requieren una gran modificación quí-mica para poder ser utilizados hasta el punto de perder suutilidad pero es indudable que otros muchos pueden sermejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplirpara su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruza-das con los antibióticos disponibles en la actualidad, resulta-dos de toxicidad favorables y requerir modificaciones quími-cas razonables.

“Redescubrimiento” de antibióticos

Se trata de moléculas descubiertas en los años 60 y 70con acción selectiva frente a grampositivos o con un espec-tro de actividad reducidísimo.

La aparición de estafilococos resistentes a penicilinatrajo como consecuencia la búsqueda de sustancias activas.Se libró entonces una batalla entre las penicilinas semisinté-ticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieronvictoriosas las primeras, abandonándose el desarrollo de losotros. Entre éstos están las everninomicinas, avilamicinas,curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas(ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina,indolmicina, etc., con estructuras y modos de acción diferen-tes que sugieren unas mínimas probabilidades de resisten-cias con los antimicrobianos en uso.

Ninguna de estas moléculas presenta resistencia cruzadacon los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestranuna relación efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avila-micinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentaciónanimal como inductoras del crecimiento y engorde, pero nohay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo.

Probablemente, las más avanzadas son las everninomici-nas, de naturaleza oligosacárida y producidas por Micromo-nospora carbonacea que se muestran muy activas frente agrampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estrep-tococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).

Otro grupo de moléculas estudiadas fueron olvidadas portener un espectro tan reducido que no abarca a los patógenosprimarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,

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la resistencia se debe a la falta de penetración del antimicro-biano. Si fuera posible vencer la barrera de permeabilidad pordiferentes estrategias, se abrirían nuevos horizontes.

Dos bacteriocinas, lisostafina y nisina, están siendo últi-mamente evaluadas y desarrolladas. La lisostafina es unaendopeptidasa especifica frente al pentapéptido de glicina.Su potencial como agente antiestafilocócico fue reconocidopoco tiempo después de su identificación (años 60), pero losestudios se paralizaron poco después por diversos motivos.Actualmente se han obtenido resultados alentadores en dife-rentes modelos animales.

La nisina es un antibiótico producido por un gran númerode gérmenes grampositivos, activo frente a un amplio espec-tro de grampositivos multirresistentes a través de una acciónmembranolítica.

Otras nuevas moléculas sintetizadas han sido: las estrep-tograminas y las oxazolidinonas.

La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaes-piralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Euro-pa desde los años 70 en el tratamiento de infecciones porgrampositivos. Recientemente se ha comercializado un aná-

logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, quemuestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. yEnterococcus resistentes a vancomicina.

Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En unprincipio el compuesto más prometedor fue el DuP 721, acti-vo en infecciones experimentales tanto en administraciónoral como intravenosa y subcutánea, con niveles plasmáti-cos que exceden la concentración mínima inhibitoria (CMI).Esta característica permite la utilización en terapias secuen-ciales, lo que supone una gran ventaja y además permite suuso comunitario.

Son inhibidores de la síntesis de proteínas en un pasoprevio a la formación del complejo de iniciación. Se hademostrado que microorganismos mutantes resistentes aantibióticos conocidos que inhiben la síntesis de proteínas semantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se hansintetizado otros actualmente en fase en ensayo clínico.

NUEVAS DIANAS

Los antimicrobianos disponibles en la actualidad ejercensu acción sobre un número muy limitado de dianas bacteria-nas: la síntesis de la pared celular, la membrana citoplasmá-tica (alterando la permeabilidad), la inhibición de la síntesisde proteínas, el bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos ymediante la producción de antimetabolitos por interferenciade las vías metabólicas. Sin embargo, estos procesos sonmuy complejos y en ellos participan un gran número de enzi-mas (muchos de ellos todavía desconocidos) siendo, portanto, posible su “manipulación” a múltiples niveles, tanto deinhibición directa como de actuación a nivel del ADN impli-cado en la síntesis de estos enzimas “vitales”. Posiblementelos enzimas, más que las proteínas estructurales, serán lasdianas del futuro.

En último término, la pretensión de la investigación esencontrar antibióticos estructuralmente diferentes que actú-en sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dosmotivos (diferencias estructurales y mecanismo de accióndiverso), es poco probable que sean afectadas por los meca-nismos de resistencia conocidos actualmente.

¿Qué nuevas dianas pueden utilizarse?

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Dianas implicadas en el metabolismo y crecimientobacteriano

La síntesis proteica es un proceso muy complejo quecomienza con la transcripción de la información contenidaen el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la proteí-na a sintetizar. Actúan a este nivel los aminoglucósidos (seunen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A)de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codón ydando lugar a la detección de la síntesis y a la producción deproteínas anómalas), macrólidos (bloquean la translocación),lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferen-cia) y tetraciclinas entre otros.

La mupirocina actúa a un nivel diferente pues inhibe laisoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidadpor la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a ladepleción de tARNIle que conlleva la interrupción de la sín-tesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que,aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienenotras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la síntesisde proteínas, por lo que estos enzimas esenciales son dianasatractivas para la síntesis de nuevos antimicrobianos y ladiferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas deprocariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desa-rrollo de estos agentes. Otras sustancias –aunque demomento no tienen aplicaciones clínicas– con un mecanis-mo de acción similar son la borrelidina (treonina) y la indol-micina (triptófano).

El ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas actuandosobre la translocación del peptidil-tARN impidiendo la poli-merización

Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas en unpaso previo antes de la formación del complejo de iniciación.

Una nueva molécula, el MDL 62.879, inhibe la síntesis deproteínas al inducir un cambio conformacional en el factor deelongación Tu (EF-Tu) e inhibe la unión aminoácido-tARN.

La síntesis de la pared celular es una diana muy intere-sante ya que esta estructura no se encuentra en las célulaseucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actúan losbetalactámicos, fosfomicina, glucopéptidos y bacitracina.Sin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido

explotados y, por tanto, constituyen un punto de acciónimportante en la síntesis de nuevas moléculas.

La ramoplanina inhibe la síntesis de la pared celular enlos pasos iniciales (reacción traslocasa-transferasa) peropor su toxicidad sólo puede administrarse por vía tópica.

La mersacidina (péptido) ha demostrado actividad in vivoe in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhi-bición de la reacción de transglucosilación de forma diferen-te a los glucopéptidos.

El bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos, interfirien-do la replicación o la transcripción es uno de los “puntos demira” de la investigación. Ya han sido descritas algunasmoléculas que inhiben la iniciación de la síntesis, la elonga-ción y varios inhibidores generales. En este campo se estánevaluando diferentes compuestos que actúan a nivel de lagirasa del ADN.

Otras posibles dianas “metabólicas” son la síntesis delipoproteína o LPS en gramnegativos, la biosíntesis de ácidosteicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos,

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diferentes genes de “supervivencia” que no se expresandurante la fase de crecimiento logarítmico, etc.

Muchas de estas vías han sido validadas como posiblesdianas a través de la demostración de que mutaciones en losgenes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafor-tunadamente, no se ha progresado mucho en este campodebido probablemente a la dificultad técnica que entrañan.

Dianas implicadas en la propia infección

Se puede afirmar que, de alguna forma, nos encontramosal final de la era de la quimioterapia antimicrobiana clásica.El futuro posiblemente está en el conocimiento profundo dela fisiopatología, de las complejas interacciones que rigen larelación huésped-microorganismo, actuando en los dos fren-tes. En ocasiones, no basta con eliminar los microorganismossino que también es necesario actuar a nivel del huéspedmodulando sus respuestas ya que, en último término, la apa-rición de respuestas biológicas pobres o exageradas es lacausante de muchos fallos terapéuticos a pesar de contarcon un arsenal considerable y microbiológicamente adecua-do. Incluso podría ampliarse el nuevo campo de actuación ala propia infección, el nexo de unión hospedador-parásito.

El primer paso en el establecimiento de un cuadro infec-cioso es la adherencia. La inhibición de la adherencia puedelograrse bloqueando los receptores de las células eucariotasgeneralmente con proteínas similares a las adhesinas bacte-rianas o utilizando formas solubles de oligosacáridos huma-nos con menor capacidad inmunógena y de menor tamaño.Al ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no exis-ten problemas de toxicidad.

Estas moléculas poseen un gran potencial tanto en laprofilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes nive-les, pues actúan como receptores “homólogos”. Posiblesaplicaciones que están siendo evaluadas son la inhibición dela colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae en laprevención de la otitis media y neumonía. Sin embargo, loideal sería lograr un oligosacárido reconocido por un amplioabanico de patógenos respiratorios.

A nivel gastrointestinal se está trabajando en la elabora-ción de formas solubles oligosacáridas reconocidas por

varios enteropatógenos. Actualmente se encuentra en fase Iun ensayo clínico con un oligosacárido para promover la eli-minación de Helicobacter pylori de la mucosa gástrica.

También se están estudiando posibles aplicaciones eninfecciones del tracto urinario (incluso aplicados tópicamen-te) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae.

Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los anti-microbianos clásicos, ya que cuando los microorganismosestán adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegi-dos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianosque en suspensión.

Los efectos protectores de la lactancia materna por meca-nismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infeccio-nes gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el pri-mer año de vida han sido atribuidos a la actividad “antiadhe-rencia” de los oligosacáridos de la leche materna.

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TERAPIAS GÉNICAS

Existen dos posibilidades de actuación: inactivar genesvitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados enla síntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia.

Las más estudiadas se basan en el bloqueo genético delos factores de virulencia a través de agentes que actúen anivel de los genes microbianos que se expresan únicamentedurante la infección in vivo. Hasta el momento actual esta víaestaba impedida por la carencia de la tecnología necesariapara su desarrollo, ya que era prácticamente imposibledetectar estos genes. Actualmente es posible gracias a lapuesta a punto de nuevas técnicas como la denominada IVET[In Vivo (Gene) Expresión Technology]. La descripción de losmapas genéticos completos de los microorganismos ayuda-rá también a la identificación de estos genes.

Las estrategias pioneras en este campo se basan en:

– la utilización de “ribozimas” (segmentos pequeños de ARNque producen rupturas en lugares específicos de lasecuencia del ARN bacteriano) que actúan como unas tije-ras microscópicas que eliminan parte del código genéticode la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden diseñar-se “ribozimas” dirigidos contra las secuencias que codifi-can la formación de los pili, la resistencia o alguna víametabólica esencial para la bacteria;

– la inserción de oligonucleótidos (“genes sin sentido”) quedan lugar a errores de lectura y en último término a prote-ínas anormales incompatibles con la viabilidad de la bac-teria;

– la formación de ADN de triple cadena mediante la “admi-nistración” de una “tercera cadena” preparada química-mente que se introducirá entre las dos cadenas normalesdel ADN en un lugar específico del cromosoma y darálugar a una triple cadena, causando la interrupción de lasíntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produc-ción de proteínas.

Hasta el momento, el mayor problema para su puesta enpráctica es la forma de introducir estos compuestos en con-centraciones elevadas. Una alternativa son los bacteriófagosque fueron descubiertos en 1915 por Twort y d´Herelle. Su uti-

lización como agentes terapéuticos (“curar humanos enfer-mando bacterias”) es un concepto terapéutico “viejo” que noha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz envarias infecciones experimentales. La interrupción de suinvestigación puede explicase por su antigenicidad poten-cial, su reducido espectro de actividad y el fácil desarrollo deresistencia por pérdida de los receptores.

ACCIÓN SOBRE EL HUÉSPED

Hace 25 años L. Thomas postuló que una respuestadefensiva desmedida del huésped era la causante de losdaños: “nuestras armas para no sucumbir ante el ataque delas bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes deacción diferentes que corremos peligro más por ellos quepor la acción de los invasores”. Como consecuencia, seabrió un nuevo frente de actuación en el tratamiento de lasepsis: modular la respuesta inmunológica del huésped.Además, el mayor conocimiento de la fisiopatología de lasepsis provocó un clima de optimismo ya que se pensó quela modulación de la respuesta inflamatoria con antagonistasde los mediadores conduciría a un bloqueo de la cascada ycomo consecuencia a una disminución espectacular de lamortalidad.

Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos rea-lizados han sido desalentadores y han motivado reflexionesacerca de la razones de este fracaso: desconocimiento dela farmacología, utilización de poblaciones muy heterogé-neas (es muy difícil predecir cuándo está ocurriendo quécosa, cuándo se está liberando qué mediador), etc. Ade-más, hay que tener en cuenta que los mediadores no sóloson responsables del daño, sino que también tienen unaacción protectora por lo que hay que buscar el equilibrio,antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategiasterapéuticas basadas en la fisiopatología están encamina-das a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable pri-mario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada.Dependiendo del lugar y momento de actuación puedendividirse en:

– Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anti-cuerpos monoclonales, diferentes lipoproteínas séricas yotras sustancias que se unan a él.

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– Síntesis de antagonistas del LPS, químicamente similaresal lípido A pero sin endotoxicidad.

– Inhibición de la producción de mediadores inducida por elLPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente almediador o inhibidores competitivos que actúan medianteel bloqueo del receptor específico de cada mediador.

– Inhibición de la señal de transducción mediada por el LPSmediante anticuerpos frente a los receptores CD14,anclados en la membrana de monocitos y macrófagos osolubles.

Otras estrategias terapéuticas ensayadas incluyen laasociación de antibióticos y chaperoninas y la administra-ción de lactoferrina, que impide el crecimiento bacterianopor secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula laliberación de citocinas.

Quizá merece una especial atención, por su accesibili-dad, la utilización de bacterias “probióticas”. El empleo demicroorganismos (Lactobacillus acidófilus, Lactobacillus bul-garicus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus,Saccharomyces boulardii) aportados exógenamente omediante estimulación de los endógenos para ocupar deter-minados nichos ecológicos no es un concepto nuevo. Metch-nikoff hace 100 años postuló que la ingestión de leche fer-mentada y productos lácteos que contenían lactobacilos pro-vocaba un “desplazamiento” de microorganismos “produc-tores de toxinas” y suponía un beneficio para la salud y pro-longaba la vida.

Posteriormente, en los años 70, Sperti y Parker utilizaronel término probiótico para definir a aquellos microorganis-mos o sustancias que contribuían a mantener el equilibriobiológico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconi-zó el uso de estas sustancias en lugar de antibióticos en ali-mentación animal como medida de salud y factor favorece-dor del crecimiento y engorde. Fuller utilizó por primera vez eltérmino referido a humanos. McFarland y colaboradoresmatizaron el término para definir la utilización en la preven-ción de una enfermedad específica y/o propiedades terapéu-ticas en humanos.

En el momento actual existen una amplia variedad deestos productos y hay un incremento de la evidencia cien-

tífica acerca de su impacto positivo en la prevención ymodulación de cuadros infecciosos y otros procesos(reducción de los niveles séricos de colesterol, potencia-ción del sistema inmune, detoxificación de carcinógenos,actividad antitumoral). En el campo de las enfermedadesinfecciosas, previenen y modulan un gran número de infec-ciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. colientero-toxigénico, colitis pseudomembranosa (C. difficile) ygastroenteritis por rotavirus. También se ha descrito quemujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentanmenos recurrencias si realizan instilaciones vaginales oconsumen yogur con L. acidophilus. Asimismo, se ha obser-vado un descenso en la recurrencia de infecciones deltracto urinario.

El mecanismo de acción no está totalmente dilucidadoaunque ha sido achacado a la existencia de una “interfe-rencia bacteriana”, tanto por inhibición o modulación de lacolonización como por producción de bacteriocinas (prote-ínas biológicamente activas con acción inhibidora) o sus-tancias funcionalmente similares, amonio, ácidos grasos,iones hidroxil, etc., que actúan por un mecanismo específi-co o a través de la creación de un microambiente (peróxi-do de hidrógeno). Una bacteriocina bien estudiada es lareuterina, producida por Lactobacillus reuteri y con unamplio espectro de acción.

La actualidad radica en la aplicación rigurosa de unmétodo científico. A pesar de que para algunos seanestrategias más propias de paramedicina, no hay duda delas enormes posibilidades en este campo para la utiliza-ción en grupos determinados: niños, ancianos, inmunode-primidos.

Por otra parte, aunque aún está en el ámbito de lashipótesis, es posible conseguir por ingeniería genética laexpresión de antígenos de especies patógenas, de formaque la colonización pueda propiciar una respuesta local abase de IgA y una respuesta sistémica humoral y celular.

Es necesario realizar muchos más estudios encaminadosa establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas dife-rentes alternativas.

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ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO

La historia y la ciencia nos enseñan que una situaciónsólo es verdaderamente importante cuando está preñada deporvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, perotambién hemos aprendido de la filosofía que el futuro essiempre una incógnita tendida al azar y a la esperanza.

Ambas situaciones se dan en el vestíbulo del nuevo mile-nio. En las líneas precedentes hemos podido observar que laimaginación sin límite y el esfuerzo de superación constantedel hombre están abriendo nuevas e importantísimas víasterapéuticas y tratando de resolver los problemas más impor-tantes de la antibioterapia actual, una vez tomada concienciade que no se puede menospreciar la inteligencia de losmicroorganismos patógenos, y pasado ya el triunfalismo quesiguió a la llamada eclosión antibiótica.

Pero aún queda un largo camino por hacer. La apariciónde patógenos emergentes, el descubrimiento de la involucra-ción de determinadas bacterias en enfermedades tenidashasta ahora por crónicas, el desciframiento del genoma debacterias y microorganismos, que pueden ser aprovechadoscomo fuente productora de antibióticos, nos dejan por delan-te un futuro tan fascinante, o más aún si cabe, que el queacabamos de describir.

Por otra parte, es necesario impulsar de forma enérgicaprogramas de educación sanitaria para la población, con el

fin de resolver tres importantes problemas con los que seencuentra habitualmente el tratamiento antibiótico en lapráctica diaria: el incumplimiento terapéutico, la automedi-cación y el almacenamiento de antibióticos en los hogares.

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Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacéuticas que más precozmentese incorporó a la investigación antibiótica y más decisivamente ha contribuido a salvar vidashumanas.

Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes páginas de la historia de laantibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edición de la presente obra, a la que sólo nosatrevemos a presentar como un mero bosquejo histórico y cuyo único propósito es suscitar elinterés del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicinacurativa y han demostrado ser “los mejores amigos del hombre”.

Conociendo mejor la historia de los antibióticos, conoceremos mejor a los antibióticos mismos yaprenderemos a utilizarlos más adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremospor satisfechos.

LOS AUTORES