HISTRICO DAS BOAS PRTICASDE FABRICAO

.Nascimento da Indstria Farmacutica1. Sntese da uria, em 1828

Incio da sntese de vrias substncias de ao farmacolgica comprovada por experimentos em animais Declnio do uso de extratos de plantas e de animais no tratamento das doenas Incio do desaparecimento das boticas Transformao em indstrias, produzindo medicamentos antes da prescrio os

Surgimento das primeiras grandes empresas farmacuticas como: Merck, Eli Lilly, Upjohn, Smith Kline (meados do sculo XIX)

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2. Produo em escala semi-industrial

Identificao com um nome, rtulo e embalagem Visita de promoo mdica, exaltando qualidades e benefcios dos medicamentos as

Surgiram materiais impressos promocionais que deram origem aos dicionrios de especialidades farmacuticas Desenvolvimento de operaes de fabricao novas e mais complexas, ausentes nas farmciasNecessidade de maior durao dos medicamentos/ preparao no era nica / aguardando prescrio na prateleira

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Problemas: qualidade do produto no era a esperada; modificaes em seu aspecto e propriedades em funo do tempo e condies do armazenamento falta de estabilidade Realizao de estudos e pesquisas para corrigir os problemas de estabilidade Exigncias de desenvolvimento e produo cada vez mais rigorosas, pelas autoridades sanitrias e empresas fabricantes

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Qualidade na farmcia - baseada na qualidade das matrias-primas, ou seja, no bom nome do fornecedor, na preciso das pesagens e habilidade e experincia do farmacutico em preparar as formas farmacuticasProduo industrial - no incio, laboratrios de fabricao no dispunham de instrumental adequado para a identificao e quantificao de todos os componentes da formulao, nem de especificaes completas sobre as caractersticas de qualidade

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Final do sculo XIX, a Companhia Beecham, fundada pelo ingls Thomas Beecham, era uma das grandes empresas, produzindo at um milho de plulas por dia, destinadas exportao para a frica, Austrlia e Amrica 1889 - Ciba (sua) e Bayer (alem) participaram, em Paris, da exposio do Centenrio da Revoluo Francesa, apresentando seus primeiros medicamentos Aspirina (cido acetil saliclico) da Bayer, foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser - talvez um dos produtos mais vendidos de todos os tempos

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1910, a Hoechst (alem), lana comercialmente o Salvarsan (composto arseno-benzico) para o tratamento da sfilis - sintetizado em 1909 pelo qumico japons, Sahachiro Hata, ou por Louis Benda em 1907.1928, Sir penicilina. Alexandre Fleming, descobre a

1935, a Bayer lana a Sulfonamida, primeira da srie de um grande grupo de antimicrobianos e um padro de metodologia para a triagem de novas drogas.

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1938, descoberta de vrios antibiticos.1940 a 1950 - aumento na produo de antibiticos, iniciada pela penicilina - eficcia comprovada em seres humanos em 1941. So produzidos principalmente: - Estreptomicina (tuberculose),

- Cloromicetina (febre tifide),- Aureomicina (pneumonia), - Terramicina negativas). (bactrias gram positivas e gram

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Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento tecnolgico do setor farmacutico.- Fazer frente as inovaes farmacuticas alems, o resto do mundo precisava ter a sua prpria produo. - Necessidade de medicamentos para tratar o grande nmero de feridos e manter as tropas em reas onde poderiam existir doenas tropicais.

Em apenas trs anos as empresas norteamericanas, em consrcio com o governo, foram capazes de produzir penicilina, em quantidade suficiente para atender a demanda militar.

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1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952 a ClorpromazinaAt 1960 foram sintetizados dezenas de compostos semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical na posio ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral Primeira metade do sculo XX - sintetizado um grande nmero de frmacos novos partir da dcada de 50 - grande desenvolvimento analtico - uso de instrumentos, dispondo-se de mtodos analticos suficientemente precisos, exatos, sensveis, especficos e reprodutveis para o controle fsico, qumico e microbiolgico da qualidade de um produto.

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Laboratrios de produo - adaptao aos avanos tecnolgicosAutoridades sanitrias competentes estabeleceram controles especficos para vigiar a qualidade dos medicamentos, visando a proteo da sade e os interesses dos consumidores. Controle das matrias-primas, produtos intermedirios e produto acabado no o suficiente para garantir a qualidade de um medicamento. A qualidade na viso atual se constri em cada etapa do processo e no apenas se controla.

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Criar um sistema que permita fazer com que todas as unidades de um mesmo lote de um medicamento e tambm para diferentes lotes, tenham as especificaes de qualidade do produto originalmente desenvolvido. O sistema deve permitir que o farmacutico, os outros profissionais e pessoas envolvidas com a fabricao de medicamentos, possam cumprir a sua funo conforme as normas estabelecidas. Todas as pessoas comprometidas com a fabricao e controle da qualidade do produto - capacitadas suficientemente com o objetivo de garantir a qualidade dos medicamentos que sero comercializados.

Antecedentes / Origem das Boas Prticas de Fabricao

Comprometimento da qualidade dos medicamentos que estavam no mercado, problemas que levaram a tragdias - responsvel o fabricante, no garantiu a qualidade dos seus produtos Fatos ocorridos relacionados segurana dos medicamentos: a qualidade e

1937 - 107 mortes por intoxicao em massa com um elixir de Sulfanilamida nos Estados Unidos. Substitudo na frmula, a Glicerina que estava em falta no mercado, pelo Etilenoglicol sem que tenham sido realizados os testes de segurana e atoxicidade necessrios. FDA considerou o fabricante responsvel.

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1967 intoxicao em massa em crianas que sofriam de epilepsia e eram controladas com cpsulas de 100 mg de Fenantona em um hospital na Austrlia.- Fabricante havia substitudo o diluente Sulfato de Clcio por Lactose devido a falta no mercado. Nveis sangneos do medicamento voltaram ao normal - quando os pacientes voltaram a ingerir o produto com o diluente original.

- Autpsias das vtimas revelou que os nveis sangneos do frmaco haviam subido para mais de 45 mcg por mililitro.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)

Os dois casos (1937 e 1967) mostram a importante relao entre a composio qualitativa e quantitativa de um produto e sua qualidade, segurana e eficcia. A substituio dos excipientes deve ser precedida dos estudos necessrios para no por em risco a sade e a vida dos pacientes.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)

1958 hospital peditrico nos EUA, intoxicao em massa de crianas entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamnico para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras mudanas relacionadas com estrgenos. A investigao demonstrou que as cpsulas estavam contaminadas com estrgenos. Causa: contaminao por limpeza deficiente do equipamento usado na fabricao (produtos estrognicos e vitamnicos fabricados alternados). - O resultado da anlise do controle da qualidade era satisfatrio incluindo o teor de vitaminas. Concluso: Importncia da limpeza correta dos equipamentos para evitar a contaminao cruzada.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1966 - Estocolmo, Sucia, surto de salmonelose em cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de tireide, alguns deles hospitalizados.

- As autoridades sanitrias constataram dois tipos de salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes, nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes de tireide importada total de bactrias encontradas > que um milho/g (coliformes) fonte da contaminao - tireide em p desengordurada importada, com mais de 30 milhes de bactrias por grama, a maior parte delas da flora fecal

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)Final dos anos 60, a imprensa europia publicou que um paciente perdeu a viso e outros mais sofreram graves leses nos olhos que comprometeram seriamente a sua viso.

A investigao apontou o fabricante da pomada oftlmica como responsvel, porque este produto por conter antibiticos de amplo espectro e um esteride, no continha conservantes. O fabricante considerou que a presena de antibiticos e o baixo contedo de gua eram suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)Foram analisadas 60 bisnagas do produto, sendo que 47 apresentaram elevada contaminao por Pseudomonas aeruginosa, conforme mostra o quadro abaixo:

Quantidade de bisnagas 9 11 27

N. de bactrias por grama 20 - 200 200 - 2000 > 2000

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1965 Colmbia vrios pacientes acometidos de tifo tratados com o medicamento genrico de cpsulas de Cloranfenicol no apresentam a melhora esperada.

- Investigao isentou de responsabilidade o fabricante, as cpsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a matria-prima cumpria com todas as especificaes da Farmacopia dos EUA, embora procedente da Itlia. - Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrlia analisaram problemas semelhantes e estabeleceram que as matria-primas Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do processo de produo. - Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de sntese e condies de purificao e cristalizao do frmaco.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1968 - 15 recm-nascidos infectados com Pseudomonas aeruginosa em um hospital nos EUA.

- Soluo de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de recm-nascidos continha milhares de microorganismos por ml especialmente Serratias e Pseudomonas. 1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto de conjuntivite hemorrgica em conseqncia do uso de uma soluo umidecedora para lentes de contato.

- Medicamentos no mercado relacionados com esta linha de produtos, eram produzidos em condies precrias e por pessoal no capacitado.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1990 vrios pacientes mortos em uma unidade Hospitalar da Colmbia aps o uso de solues dextrosalinas de grande volume.

- Laboratrio fabricante apresentava ms condies de higiene, os processos de fabricao eram deficientes, no existiam controles e os equipamentos e procedimentos no eram validados.Foi necessrio implantar medidas que solucionassem os problemas e evitassem a ocorrncia de outros:

- Indstrias preservar o mercado e o seu nome

- Autoridades sanitrias para proteger o usurio

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1963, EUA - primeiro pas a publicar, uma norma que estabelecia requisitos especiais para a fabricao de medicamentos e que pode ser considerada o incio das intituladas GMP Good Manufacturing Practices.

No era obrigatria, no tinha fora nem efeito legal e apenas interpretava a responsabilidade do farmacutico com o medicamento.1971

e 1978 - modificada para atender a os avanos tecnolgicos e cientficos na rea da indstria farmacutica, ela foi denominada Current Good Manufacturing Practices

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1967

elaborao do primeiro rascunho do documento sobre Boas Prticas de Fabricao atendendo a solicitao da 20 Assemblia da OMS pela Resoluo WHA 20.34 - Submetido a 21 Assemblia da OMS com o ttulo de Draft Requirements for Good Manufacturing Pratices in the Manufacture and Quality Control of Drug and Pharmaceutical Specialities. - Texto revisado discutido em 1968 pelo Comit de Peritos da OMS em especificaes para Preparados Farmacuticos, publicado como anexo ao 22 Informe do Grupo de Peritos.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)1969 - 22 Assemblia da OMS, pela Resoluo WHA 22.50, recomendada a primeira verso do Esquema de Certificao da Qualidade dos Produtos Farmacuticos, objeto de Comrcio Internacional, sendo aceito o documento das BPF com parte integral do Esquema.

1975 - foram aprovados pela Resoluo WHA 28.65 uma verso revisada do Esquema de Certificao e do documento das Boas Prticas de Fabricao.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)Guide to good pharmaceutical manufacturing pratice 1983. Londres - Substitudo pelo Guia de 1992 da Comunidade Econmica Europia - CEE. Bonne pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques. Paris, 1985. Substitudo pelo Guia de 1992 da CEE. ASEAN good manufacturing practices, 2 Edio. Associao das Naes do Sudeste Asitico, 1988. Good manufacturing pratices form medicinal products em te European Comunity. Comisso de Comunidades Europias, 1992. Guide to good manufacturing pratices for pharmaceutical products. Conveno para o Reconhecimento Mtuo de Inspeo em Relao Fabricao de Produtos Farmacuticos, 1992.

Antecedentes/Origem das Boas Prticas de Fabricao (continuao)BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referncia legal pelos pases do MERCOSUL, com a recomendao de que qualquer atualizao da norma seria aceita pelos 4 pases.

- A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, deveriam ter adotado a ltima verso preparada pelo 32 Comit de Peritos, aceita pela Assemblia Mundial da OMS. Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricao e controle que as indstrias deveriam corrigir, desenvolvendo procedimentos de fabricao e de garantia da qualidade para cada produto fabricado.

Deveriam realizar um nmero suficiente de testes de controle para verificar se as operaes de processamento, fabricao e embalagem permitiam alcanar os requisitos de qualidade.

Importncia das Boas Prticas de Fabricao

As BPF so um conjunto de normas mnimas para a fabricao de medicamentos. Esta norma tem por objetivo enunciar os padres vigentes que devem ser observados pela indstria, para a fabricao de medicamentos, os quais devem satisfazer critrios de qualidade estabelecidos. (OPAS)

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

BPF de medicamentos a parte da garantia

da qualidade que assegura que os produtos

sejam

fabricadosem BPF com

em

conformidadeaos padres

ede

controlados produto. As

relao de os

qualidade solicitados pelo registro sanitrio do medicamentos esto de relacionadas procedimentos

fabricao e de controle da qualidade. (CEE)

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

As BPF envolvem a produo e o controle da

qualidade do produto - importantes para a obteno de medicamentos seguros, eficazes e confiveis.

Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um medicamento seja produzido sem a qualidade requerida, mas no estabelecem o que deve ser feito, permitindo manter o seu carter de vigncia apesar dos avanos tecnolgicos e cientficos.

Cada pas pode, de acordo com os seus recursos, adequar seus procedimentos para dar cumprimento s exigncias das Boas Prticas de Fabricao.

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

BPF - objetivo principalque no podem ser prevenidos

Diminuir os riscos inerentes a toda produo farmacutica acabado Esses riscos so do tipo: Contaminao cruzada Contaminao por partculas Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta) completamente mediante o controle do produto

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

Elementos ou fatores essenciais das BPF: A - Mo de obra- falta de conhecimentos - capacitao inadequada - negligncia e apatia - condies de trabalho inadequadas - enfermidade

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

B - Materiais- variao da qualidade dos materiais enviados por diferentes fornecedores - variao de qualidade entre lotes de um mesmo fornecedor - variaes de qualidade em um mesmo lote de fornecedor

-

materiais comprados incompletas ou confusas

com

especificaes

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

C - Maquinrio- variaes de ajuste dos equipamentos - uso inadequado dos equipamentos

- falta de manuteno- limpeza deficiente

D - Meio ambiente- limpeza deficiente - exausto inadequada - controles ambientas inadequados

Importncia das Boas Prticas de Fabricao(continuao)

E - Mtodosfalta de padronizados procedimentos operacionais

- procedimentos incorretos- procedimentos inadequados - negligncia na observao dos procedimentos