Monografia apresentada como requisito para conclusão da Residência Médica em

Pediatria GeralEstudo descritivo e coorte histórica de um surto de Candida parapsilosis na UTI Neonatal do Hospital

Materno Infantil de Brasília

Hospital Materno Infantil de Brasília/SES/DF

Apresentadora: Aissa Rodriguez Saroza

Orientador: Felipe Teixeira de Mello Freitaswww.paulomargotto.com.br

Brasília, 22 de novembro de 2013

• O recém-nascido admitido em UTI neonatal está exposto à situações que levam a ruptura de barreiras de defesa constituídas por pele e mucosas. O uso de cateter venoso central, ventilação pulmonar mecânica, o jejum prolongado, a nutrição parenteral total, antimicrobianos de amplo espectro, os corticoides são alguns deles.

• Em abril de 2013 foi detectado pela CCIH do HMIB, 4 casos de recém-nascidos com culturas positivas para Candida parapsilosis, procedentes da UTI Neonatal.

• Existem poucos dados na literatura brasileira e estrangeira ao respeito de surtos de Candida parapsilosis e em todos estes estudos é reconhecida a dificuldade de encontrar a fonte de infeção. É conhecida a alta virulência deste micro-organismo, sobretudo nos recém-nascidos prematuros e de muito baixo peso ao nascer, fato que motivou a realização do presente trabalho.

As leveduras do gênero Candidas spp fazem parte do reino fungi; Divisão Deuteromycotina; Classe Deuteromycetes; Ordem Cryptococcales; Gênero Candidas.

Candida parapsilosis é uma espécie de C. não albicans e é responsável por 7% a 15% das candidemias na maioria das séries publicadas nos EUA e Europa.

Prolifera-se em soluções contendo glicose, tem grande capacidade de produzir biofilme e frequentemente coloniza a pele.

Vários estudos estabelecem claramente uma associação entre a utilização de CVC e maior ocorrência de fungemia por Candida parapislosis.

2.1 Objetivo Geral:-Realizar estudo descritivo e uma coorte retrospectiva de um surto de Candida parapsilosis na UTI neonatal do Hospital Materno Infantil de Brasília em abril de 2013.

2.2 Objetivos Específicos:-Descrever o surto acontecido na UTIN do HMIB em tempo, lugar e pessoas e estabelecer hipóteses plausíveis que expliquem este evento.

-Descrever as características epidemiológicas principais do microrganismo envolvido neste estudo.

-Reconhecer os principais fatores de risco relacionados à sepse por Candida parapsilosis na UTI neonatal.

- Rever as ações do Núcleo da CCIH para reconhecimento precoce de surtos, investigação e tomada de medidas oportunas de controle e prevenção.

• Inicialmente foi realizada uma revisão das culturas para fungos entre os anos de 2001 a 2013 no HMIB, mediante busca na base de dados da CCIH.

• O período de estudo foi definido entre o dia 8 a 21 de abril de 2013, período que compreende cinco dias antes e cinco dias depois do aparecimento de casos confirmados de candidemia por Candida parapsilosis.

• A população estudada foi dividida em dois grupos de acordo com o desfecho estudado e ter hemoculturas negativa ou positiva.

• Os dados foram colhidos dos prontuários destes pacientes, mediante uma ficha padronizada de coleta de dados (Anexo 1).

• As seguintes variáveis foram analisadas: 1. IG<35 semanas,2. peso ao nascimento <1500 gramas, 3. tempo de internação>17 dias, 4. tempo de uso de CVC>13 dias, 5. tempo de VM>5 dias, 6. uso de NPT, 7. anomalias de TGI, 8. uso de corticoides, 9. cirurgias de grande porte, 10. uso de vancomicina, 11. uso de meropenem, 12. uso de cefepime, 13. uso de piperacilina-tazobactam.

• Na análise das variáveis contínuas tempo de internação, uso de CVC e tempo de uso da VM foram usados o test t de Student e Mann Whitney, quando indicados.

• Para a comparação dos dois grupos, consideramos o risco relativo como medida de associação e utilizamos um intervalo de confiança de 95%, consideramos estatisticamente significativos os valores p<0,05. As variáveis categóricas foram analisadas usando o teste estatístico exato de Fisher.

• Os dados foram analisados utilizando o software EpiInfo 3.4.5 para Windows.

• Observamos a incidência de infecções fúngicas acima de 5% de 2003 até 2010, chegando a 16% no ano 2004. A partir do ano 2011 observamos uma redução expressiva em relação à incidência de infeções fúngicas (gráfico 1) respondendo a 4% de todas as infeções nosocomiais.

Gráfico 1. Dados epidemiológicos da UTI-Neonatal do HMIB no período de 2001-2012

• A partir de 2008, foi implantado o sistema informatizado para identificação da espécie de candida. Notamos um aumento das espécies de candida não albicans de 2008 a 2010, sendo a Candida parapsilosis uma das mais comuns. No entanto, em 2012, houve apenas a identificação de C. albicans, sendo que a identificação de Candida parapsilosis em 2013 caracterizou um evento novo, não esperado (tabela 2).

Tabela 2: Espécies de Candida que foram isoladas na UTIN do HMIB

Candida 2008 2009 2010 2012 C. albicans 4 4 3 9 C. parapsilosis 4 9 6 0 C.guilliermondii 2 0 4 0 C. famata 1 2 3 0 C. lusitanea 0 1 0 0 C. tropicalis 0 0 1 0 TOTAL 11 16 17 9

“Cluster” de 4 casos de C. parapsilosis

Caso 113/04/2013RNT/PIG/femininoPeso: 1760grIG: 40.2 semICS e endocardite fúngicas

ÓBITO

Caso 213/04/2013RNPT/CIUR/masculinoPeso: 1480grIG: 32.4 semICS fúngica

ÓBITO

Caso 315/04/2013RNT/PIG/DDSPeso: 1875grIG: 39.1 semICS, ITU, DP, ICVC fúngicas

ÓBITO

Caso 416/04/2013RNPT/PIG/masculinoPeso: 2130gr/1GemelarIG: 34 semICS, ICVC, endocardite fúngicas

ALTA com 70 ddv

Exposição(Fator de risco)

ExpostosDoentes%(n/N)

Não ExpostosDoentes%(n/N)

RR(IC 95%)

Valor de p(Exato de Fisher)

Idade Gestacional 1,4(2/27) 13,3(2/15) 0,93(0,74-1,17) 0,45Peso ao nascer

5,6(1/18) 12,5(3/24) 0,92(0,74-1,17) 0,45

Anomalias de TGI

40(4/10) 0(0/32) 1,66(1,00-2,76) 0,001

Tempo de internação 15(3/20) 

4,5(1/22) 1,11(0,91-1,37) 0,26

Tempo de VM

23,1(3/13) 3,4(1/29) 1,25(0,92-1,70) 0,08

Tempo de CVC

14,3(3/21) 4,8(1/21) 1,11(0,91-1,35) 0,30

Uso de NPT

15,4(4/26) 0(0/16) 1,18(1,00-1,39) 0,13

Uso de Corticoide 0(0/7) 11,4(4/35) 0,8(0,78-0,99) 0,46Uso de Vancomicina 17,4(4/23) 0(0/19) 1,21(1,00-1,46) 0,07Uso de Meropenem 40(2/5) 5,4(2/37) 1,57(0,76-3,26) 0,06Uso de Tazocín 

16,7(1/6) 8,3(3/36) 1,10(0,75-1,59) 0,47

Uso de Cefepime

50(3/6) 2,8(1/36) 1,94(0,87-4,33) 0,006

Cirurgias de grande porte

20(2/10) 6,3(2/32) 1,17(0,88-1,61) 0,23

         

Durante o surto foi realizada uma investigação de campo onde foram verificadas as seguintes irregularidades:

-Ausência de rotina de troca das linhas extensoras (torneirinhas três vias, polifix, perfusores neonatais) no momento da troca dos equipos das NPT a cada 24 horas.

-Os equipos das nutrições enterais para dietas intermitentes não estavam sendo trocados, sendo usado um equipo para 24 horas.

-O transporte da NPT da farmácia até UTI neonatal não atendia a portaria 272/MS/SNVS, de 8 de abril de 1988, que preconiza que o transporte deve ser sob refrigeração de 2 a 8ºC. As bolsas eram transportadas envolvidas em campos de tecido a temperatura ambiente.

-Eventualmente algumas bolsas de NPT chegavam à unidade com sua integridade violada, apresentando micro furos.

- Superlotação da Unidade, não garantindo a relação adequada profissional-paciente.

1. A candidíase sistêmica é uma séria complicação da unidade de tratamento intensiva neonatal contemporânea.

2. Em síntese a epidemiologia da candidemia na UTIN do HMIB é similar a encontrada em outros hospitais em muitos aspectos: ocorre em pacientes severamente debilitados, com malformações congênitas principalmente do TGI, submetidos a procedimentos invasivos e cirurgias de grande porte, que utilizaram antibióticos de largo espectro. 3. Houve um surto de Candida parapsilosis na UTI neonatal do HMIB em abril de 2013. A investigação do surto é uma oportunidade de rever e corrigir os processos de assistência que podem levar a infecção hospitalar, além de estudar sobre um patógeno incomum. Esse fato realça a importância das boas praticas de controle de infecção hospitalar, tais como uso racional de antimicrobianos e os cuidados com a NPT que são importantes na prevenção de surtos.

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• O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de disseminação de infecção fúngica e diminui também a possibilidade de hemocultura positiva. Os autores sugerem que o melhor resultado no grupo 2 foi baseado no fato de que ambas tentativas de diagnóstico da infecção fúngica e o início da terapia antifúngica empírica foi mais precoce no período 2 do que no período 1. Os autores concluem que um Guidelines pode resultar na diminuição da mortalidade por sepse comprovada pro Cândida na UTI Neonatal.

Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo peso com candidíase invasiva Autor(es): Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al . Apresentação:Danúbia Michetti, Jennifer Emerick, Ricardo Mesquita e Paulo R. Margotto

      

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoConsultem também!

• Com o uso de dose profilática intermitente de fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu a candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante o período da profilaxia. No entanto, a duração da nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de enterocolite necrosante foram significativamente maiores no período da profilaxia, além de não ocorrer diminuição na mortalidade, sem diferença no tempo de internação e maior necessidade de 3 antifúngicos no grupo do fluconazol profilático

Impacto da profilaxia com fluconazol em pré-termos: eficácia de uma abordagem altamente seletiva 

Autor(es): Martin A, A Pappas, M Lulic-Botica, G Natarajan. Apresentação:Gabriel Lima, André Guerra, Dyego Barbosa, Paulo R. Margotto

• Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade) é maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Benjamin e cl (Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) propõe o início da terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características:

• -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia• -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de

terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia

• -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional

Novos antifúngicos Paulo R. Margotto         

INFECÇÕES FÚNGICASAutor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira

     

• As infecções fúngicas têm sido cada vez mais descritas, principalmente nos recém-nascidos (RN) de muito baixo peso internados no Setor de Terapia Intensiva. Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a taxa de mortalidade seja de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos com peso ao nascer < 1000g apresentam infecção fúngica. Nos RN <750g, acima de 20% apresentam infecção fúngica invasiva.Elas podem estar presentes ao nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente.

• A Candida albicans é o fungo mais frequentemente isolado (75% das infecções fúngicas neonatais). Espécies não-albicans podem estar envolvidas, porém, com menos freqüência: Candida tropicalis (10%), Candida parapsilosis (6%), sendo que alguns estudos apontam a Candida parapsilosis como um agente importante de infecção em pré-termos de muito baixo peso (25%). A Malassezia furfur está associada à infusão de nutrição parenteral contendo lipídios através de cateter central e tende a ser epidêmica. Outros fungos não pertencentes ao gênero Candida são muitos raros.

• European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units.

• Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E.

• Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação online)]

Artigo Integral!(em 17/2/2012)

• O levantamento europeu realizado por Kaguelidou et al em 28 países sobre a prática do uso da profilaxia antifúngica entre UTI Neonatais níveis II e III mostrou que esta prática ocorre em 55% dos neonatologistas que responderam ao questionário, sendo o fluconazol o agente mais usado (92%). Todos responderam que são necessários mais ensaios para o estabelecimento da eficácia desta profilaxia. Os autores observaram variação no esquema de dose, na frequência de administração e na duração da profilaxia e inclusive na via (endovenoso ou oral)

O que está faltando na literatura médica para maior aderência a esta prática?

O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados (alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos. Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva).

Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O que está faltando?-primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade-não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre de desabilidade-os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de subgrupos e o papel da

colonização na progressão da doença-falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g

Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricasnão emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo seletivo alvo de recém-nascidos

O que alegaram os neonatologistas que não usam?• -baixa incidência de candidíase na Unidade• -risco de aumento de resistência• ausência de recomendações específicas das Sociedades

Pediátricas

• O guideline usado pelos autores não aumentou o uso de terapia antigúngica, uma vez que o número de RN tratados em ambos os períodos foi o mesmo. A maior limitação do estudo foi a comparação com controles históricos. No entanto, a prevalência da infecção fúngica neonatal não suporta um ensaio clínico randomizado. As características da população de ambos os períodos foram semelhantes, o que diminui a importância desta limitação.

• O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de disseminação de infecção fúngica e diminui também a possibilidade de hemocultura positiva. Os autores sugerem que o melhor resultado no grupo 2 foi baseado no fato de que ambas tentativas de diagnóstico da infecção fúngica e o início da terapia antifúngica empírica foi mais precoce no período 2 do que no período 1. Os autores concluem que um guideline pode resultar na diminuição da mortalidade pro sepses comprovada por Candida na UTI Neonatal.

Protocolo empírico para o tratamento de infecção por candida em recém-nascidos de alto riscoAutor(es): Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC.

      

Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS• O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a

instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al:

• Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente• Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia• Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou

mais em associação com um dos seguintes fatores:• nutrição parenteral • ventilação mecânica • uso de corticosteróide pós natal,• uso de bloqueadores H2 • candidíase mucocutânea.

Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor. Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina, como recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas

(2009)