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HPV
Guilherme de Jesús
Introdução
Vírus circulares, pequenos com DNA de dupla hélice
Família papovaviridae Mais de 130 tipos identificados Epiteliotrópicos, cada tipo afeta um local
diferente (pele ou mucosa) Divididos em alto risco e baixo risco para
câncer
Introdução
Lesões benignas (condiloma) ou malignas (câncer de colo de útero, vulva, vagina, anal e penis)
Divididos em alto risco e baixo risco para neoplasia
Definido como “necessary cause” para Câncer de colo de útero – Ausência de doença na ausência de infecção
Introdução
Prêmio Nobel de Medicina de 2008 para Harald zur Hausen
Epidemiologia HPV
Incidência anual estimada de 6,2 milhões por ano nos EUA
Prevalência de 20 milhões
Maioria assintomática e transitória
Thomison III, 2008
Epidemiologia HPV
Meta-análise com 157.879 mulheres com citologia normal demonstrou prevalência mundial de 10,4% (América do Sul de 12,3%)
Maior prevalência com menos de 34 anos, queda entre 35-44 anos e novo aumento após
Epidemiologia HPV
Taxa influenciada pelo desenvolvimento do país (15,5% contra 10%)
Subtipos mais encontrados foram 16, 18 e 31
Mais de 1/3 das infecções causada por 16, 18 ou ambos
Epidemiologia HPV
Epidemiologia HPV
Epidemiologia HPV
Epidemiologia HPV
Estudo de SP utilizando Captura Híbrida para HPV de alto risco teve 17,8% de prevalência
14,3% das pacientes eram HPV+ com citologia normal
Captura híbrida foi positiva em 52,4% das pacientes com citologia alterada
Autora relata outro estudo realizado em SP com prevalência de 13,8%
Rama, 2008, Ver Sal Publ
Epidemiologia HPV
Epidemiologia HPV
Outro estudo realizado no RJ com 5833 mulheres encontrou 44,99% HPV + (5,1% baixo risco, 25,5% alto risco e 14,3% misto)
Prevalência da infecção varia com o diagnóstico citológico
Carestiato, 2006
Epidemiologia HPV
Epidemiologia CA de Colo
CA de colo de útero é o segundo mais frequente entre mulheres no mundo
INCA estimou 18.680 novos casos no Brasil no ano de 2008 (risco estimado de 19 casos para 100.000 mulheres)
Epidemiologia CA de Colo
Média de idade 52 anos
Distribuição bifásica: picos entre 35-39 anos e 60-64 anos
85-90% células escamosas
10-15% adenocarcinoma
Patogênese
Agente infeccioso bem sucedido
Induz infecção crônica sem sequelas sistêmicas
Raramente mata o hospedeiro
Periodicamente libera grande quantidade de vírus
Patogênese
Ciclo de vida diferente dos outros virus Depende de células epidermais ou da
mucosa ainda capazes de proliferar (Camada basal)
Patogênese
Após a entrada na camada supra-basal, a expressão da área genética Late (L) é iniciada; o genoma viral é replicado formando proteínas virais
Patogênese
Nas camadas superiores da epiderme e mucosa, partículas virais completas são montadas e liberadas
Patogênese
Vírus divide-se em duas regiões: não-codificadora e codificadora
Região não-codificadora (LCR) representa 15% do genoma – contém a origem da replicação do DNA e elementos promotores da transcrição viral
Região codificadora produz proteínas virais precoces (E - Early) e tardias (L - Late)
Patogênese
L1 e L2 formam o capsídeo viral, interagem com receptor da célula alvo e facilitam a entrada do DNA
E1 e E2 participam da
replicação do DNA. E2
ainda regula transcrição
Patogênese
E4 facilita liberação da partícula viral ao colapsar esqueleto de queratina
E5 possui efeito pouco compreendido
Patogênese
E6 e E7 dos HPVs de alto risco bloqueiam proteínas oncossupressoras p53 e RB, levando a crescimento
desordenado da célula
Patogênese
HPVs de baixo risco mantém-se extra-celulares
HPVs de alto risco encontram-se integrados ao DNA do hospedeiro – evento crítico para o desenvolvimento do carcinoma
Fatores de Risco
Relacionados com o comportamento sexual do indivíduo: Sexarca precoce Grande número de parceiros sexuais Contato sexual com indivíduos de alto risco Imunossupressão (HIV, Transplantes)
Circuncisão e uso sistemático de condons pode reduzir o risco de transmissão
Manifestações Clínicas
Expressão clínica mais comum são os condilomas anogenitais, 90% deles causados pelos subtipos 6 e 11
Lesões neoplásicas são causadas pp pelos subtipos 16, 18, 45 e 31 (80% do CA de colo de útero)
Manifestações Clínicas
Meia-vida estimada de 8-10 meses para os de alto risco e metade para os de baixo risco
Estudo brasileiro demonstrou tempo de resolução da infecção médio de 13 meses
Subtipo 16 tem maior longevidade, com meia-vida média de 16 meses
Manifestações Clínicas
Apesar da alta frequencia, 90% das pacientes jovens apresentam resolução espontânea da lesão
Resolução da infecção parece oferecer certo grau de proteção contra o mesmo subtipo e também cruzada
Manifestações Clínicas
Infecção persistente é o fator de risco mais importante para câncer anogenital
Resposta imune irá definir se o vírus será eliminado ou tornar-se portadora crônica
Evolução para lesão invasora é lenta (15 anos)
Manifestações Clínicas
Pacientes HIV + (principalmente se sintomáticas) e transplantadas possuem taxas de infecções maiores que a população geral
Estudos demonstram ↑ infecção por HPV precede ↑ neoplasia cervical em 1 a 2 décadas
Manifestações Clínicas
Lesões pré-malignas (NIC) são detectadas por métodos de screening eficazes (exame de Papanicolaou)
Nos EUA, após a introdução do método, houve queda de 75% nas taxas de Câncer cervical
Progressão para neoplasia
Persistência de infecção
Subtipo viral
Carga Viral (provável)
HIV, principalmente na fase de imunossupressão
Progressão para neoplasia
Uso prolongado de ACO
Alta paridade
Tabagismo
Idade avançada
Infecção por múltiplos subtipos
Progressão para neoplasia
Possíveis determinantes: Dieta pobre em frutas e vegetais
Co-infecção com outras DSTs (Chlamydia, Herpes)
Progressão para neoplasia
Lesões pré-neoplásicas possuem progressão variável: NIC I: 1%
NIC II: 5%
NIC III: 12%
Progressão para neoplasia
Lesões pré-neoplásicas possuem regressão variável: NIC I 60% até NIC III 33%
Depende da idade – pacientes jovens apresentam maior número de regressões
Vacina
Partículas semelhantes ao esqueleto viral vazio
Podem ser bivalentes (16 e 18) – GlaxoSmithKline ® e tetravalentes (6,11,16 e 18) – Merck ®
Proteção ocorre pela indução de anticorpos neutralizadores
Vacina
Alto grau de eficácia Poucos efeitos colaterais Natureza apenas profilática Prioridade seria vacinação entre 9 e 15 anos Não elimina a necessidade do screening
(infecção por outro subtipo, paciente não vacinada, portadora prévia de HPV)
Steinbrook, NEJM, 2003
Vacina
Resposta imune maior em pessoas vacinadas em idades menores
Infecção pelo HPV geralmente é adquirida no início da atividade sexual (incidência cumulativa de 40% em 16 meses, maioria se infecta entre 2-5 anos após sexarca)
Máximo benefício alcançado se vacinação ocorrer antes do início das relações sexuais
Vacinação
Determinação de anticorpos contra HPV é desnecessária (apenas 60% +)
Não há necessidade de investigação para HPV DNA (exame muito sensível, outros subtipos)
HIV não é contra-indicação à vacina, mas desconhece seu efeito protetor nessas pacientes