I ENCONTRO CIENTÍFICO DE NUTRIÇÃO CLÍNICA DO HOSPITAL PILAR DO HOSPITAL PILAR 14 de março de 2008 “Sepse e Translocação Bacteriana” Eduardo E. Moreira

I ENCONTRO CIENTÍFICO DE NUTRIÇÃO CLÍNICAI ENCONTRO CIENTÍFICO DE NUTRIÇÃO CLÍNICA DO HOSPITAL PILARDO HOSPITAL PILAR

14 de março de 200814 de março de 2008

“ “Sepse e Translocação Bacteriana”Sepse e Translocação Bacteriana”

Eduardo E. Moreira da RochaEduardo E. Moreira da Rocha

1)1) Conceito: Como se caracteriza na clínica ? Conceito: Como se caracteriza na clínica ?

2)2) Os Principais Agentes Protetores: Os Principais Agentes Protetores:- Barreira Mucosa Gastro-Intestinal- Barreira Mucosa Gastro-Intestinal- Glutamina / Glutamato- Glutamina / Glutamato

3) 3) A Profilaxia:A Profilaxia:- Nutrientes- Nutrientes- Nutrição Enteral- Nutrição Enteral- Nutrição Enteral Precoce- Nutrição Enteral Precoce

4) 4) A Implicação Clínica A Implicação Clínica

5)5) Conclusão Conclusão

“ “ Sepse e Translocação Bacteriana ”Sepse e Translocação Bacteriana ”

1)1) Conceito: Como se caracteriza na clínica ? Conceito: Como se caracteriza na clínica ?

2) Os Principais Agentes Protetores:2) Os Principais Agentes Protetores:- Barreira Mucosa Gastro-Intestinal- Barreira Mucosa Gastro-Intestinal- Glutamina / Glutamato- Glutamina / Glutamato

3) A Profilaxia:3) A Profilaxia:- Nutrientes- Nutrientes- Nutrição Enteral- Nutrição Enteral- Nutrição Enteral Precoce- Nutrição Enteral Precoce

4) A Implicação Clínica 4) A Implicação Clínica

5) Conclusão5) Conclusão


“ “ A translocação é a passagem de bactérias residentes e vivas, da luz do tuboA translocação é a passagem de bactérias residentes e vivas, da luz do tubo gastro-intestinal para os tecidos normalmente estéreis, tais como os gânglios linfáticosgastro-intestinal para os tecidos normalmente estéreis, tais como os gânglios linfáticos mesentéricos e órgãos internos.”mesentéricos e órgãos internos.” - - Berg RD, Garlington AW. Translocation of certain endogenous bacteria from the GIBerg RD, Garlington AW. Translocation of certain endogenous bacteria from the GI tract to the MLN and other organs in a gnotobiotic mouse model.tract to the MLN and other organs in a gnotobiotic mouse model. Infect Immunol 1979; 23: 403 – 411Infect Immunol 1979; 23: 403 – 411..

““ A translocação bacteriana passou a ter um conceito mais amplo, incluindo a passagemA translocação bacteriana passou a ter um conceito mais amplo, incluindo a passagem de partículas inertes e macromoléculas, tais como a endotoxina, através à barreirade partículas inertes e macromoléculas, tais como a endotoxina, através à barreira mucosa gastro-intestinal.”mucosa gastro-intestinal.” - - Alexander JW. Nutrition and translocation.Alexander JW. Nutrition and translocation. JPEN 1990; 14(5): 170S – 174S JPEN 1990; 14(5): 170S – 174S.. -- Van Leeuwen PA et al. Clinical significance of translocation. Van Leeuwen PA et al. Clinical significance of translocation. Gut 1994; 35(1 Suppl): S28 – 34Gut 1994; 35(1 Suppl): S28 – 34..

“ “ A translocação é o movimento de micro-organismos de origem na luz e através àA translocação é o movimento de micro-organismos de origem na luz e através à barreira mucosa gastro-intestinal intacta, para os tecidos normalmente estéreis, ondebarreira mucosa gastro-intestinal intacta, para os tecidos normalmente estéreis, onde esses podem diretamente causar a infecção ou estimular a resposta inflamatória, queesses podem diretamente causar a infecção ou estimular a resposta inflamatória, que causaria as lesões teciduais, a falência dos órgãos e o decesso.”causaria as lesões teciduais, a falência dos órgãos e o decesso.” - - Steinberg SM. Bacterial translocation: what it is and what it is notSteinberg SM. Bacterial translocation: what it is and what it is not.. Am J Surg 2003; 186: 301–305Am J Surg 2003; 186: 301–305..


REFERÊNCIAS :REFERÊNCIAS :

Meyer J. et alMeyer J. et al.. Differential neutrophil activation before andDifferential neutrophil activation before and after endotoxin infusion in enterally versus parenterally fedafter endotoxin infusion in enterally versus parenterally fed volunteers.volunteers. SGO 1988; 167:501-09SGO 1988; 167:501-09.. Deitch EADeitch EA.. Effect of starvation, malnutrition, and trauma onEffect of starvation, malnutrition, and trauma on the GI tract flora and bacterial translocation.the GI tract flora and bacterial translocation. Arch. Surg. 1987;Arch. Surg. 1987; 122:1019-24122:1019-24.. Border JR et alBorder JR et al.. The gut origin septic states in blunt multipleThe gut origin septic states in blunt multiple trauma (ISS = 40) in the ICU.trauma (ISS = 40) in the ICU. Ann. Surg. 1987; 206(4):427-47Ann. Surg. 1987; 206(4):427-47.. Deitch EA et alDeitch EA et al.. Thermal injury promotes bacterialThermal injury promotes bacterial translocation from the GI tract in mice with impairedtranslocation from the GI tract in mice with impaired T-cell-mediated immunity.T-cell-mediated immunity. Arch. Surg. 1986; 121:97-101Arch. Surg. 1986; 121:97-101.. Maejima K et alMaejima K et al.. Promotion by burn stress of the translocationPromotion by burn stress of the translocation of bacteria from the GI tracts of mice.of bacteria from the GI tracts of mice. Arch. Surg. 1984; 119:Arch. Surg. 1984; 119: 166-71166-71..

REAÇÃO GERAL DE REAÇÃO GERAL DE ALARMEALARME

- Agressão ao Organismo- Agressão ao Organismo

ESTIMÚLOS ESTIMÚLOS NOCICEPTIVOSNOCICEPTIVOS

TraumaTraumaPancreatitePancreatite

FadigaFadiga

FrioFrio

InfecçãoInfecção

ChoqueChoque

Sistema NervosoSistema Nervoso Sistema EndócrinoSistema Endócrino

CATECOLAMINAS CATECOLAMINAS

GLUCAGON GLUCAGON CORTISOLCORTISOL

HIPERMETABOLISMOHIPERMETABOLISMO

Perda de Perda de PesoPeso

Catabolismo Catabolismo TecidualTecidual

Balanço NBalanço N22

NegativoNegativo

Retenção Retenção Hidro-SalinaHidro-Salina

REAÇÃO GERAL DE ALARMEREAÇÃO GERAL DE ALARME

- SELYE, H : Stress in health and disease. Butterworth, Boston, 1976- SELYE, H : Stress in health and disease. Butterworth, Boston, 1976

Síndrome deSíndrome deRespostaResposta

InflamatóriaInflamatóriaSistêmicaSistêmica

SRIS / Mediadores Endócrino-MetabólicosSRIS / Mediadores Endócrino-Metabólicose Imunes Pró – e Anti – Inflamatóriose Imunes Pró – e Anti – Inflamatórios

Pró-InflamatóriosPró-Inflamatórios

GlucagonGlucagonCatecolaminasCatecolaminasGlicocorticóidesGlicocorticóidesIL-1 NFIL-1 NFBBIL-2IL-2IL-6IL-6IL-8; IL-12 IL-8; IL-12 FNT-FNT-; PAF; RLO; PAF; RLO22

INF-INF-; CSF; CSFMols. AderênciaMols. AderênciaEicosanóides-2Eicosanóides-2Óxido Nítrico (NOÓxido Nítrico (NO..))LeptinaLeptina

Anti-InflamatóriosAnti-Inflamatórios

InsulinaInsulinaGHGHIGF-1IGF-1rFNTsrFNTs

rIL-6srIL-6sIL-4IL-4IL-10IL-10IL-13IL-13IL-15IL-15Mols. AderênciaMols. AderênciaGlutamina-GSHGlutamina-GSH

RLORLO22

GH – Hormônio de Crescimento; IGF-1 – Fator de Crescimento Insulina Símile; PAF – Fator Ativador de PlaquetasGH – Hormônio de Crescimento; IGF-1 – Fator de Crescimento Insulina Símile; PAF – Fator Ativador de PlaquetasRLORLO22 – Radicais Livres Oxig.; CSF – Fator Estimulante Colônia; rFNTs – Receptor solúvel FNT- – Radicais Livres Oxig.; CSF – Fator Estimulante Colônia; rFNTs – Receptor solúvel FNT-; rIL-6s – Receptor solúvel IL-6; rIL-6s – Receptor solúvel IL-6

++__

HIPERMETABOLISMOHIPERMETABOLISMO

VOVO22

..

Receptores de Seleção:Receptores de Seleção:““Toll-like Receptors – TLRs”Toll-like Receptors – TLRs”

TLR 2, 4, 5 e 1/6TLR 2, 4, 5 e 1/6

ESTÍMULOS ESTÍMULOS NOCICEPTIVOSNOCICEPTIVOS

-Trauma, QueimaduraTrauma, Queimadura- Anestesia, CirurgiaAnestesia, Cirurgia

- Infecção, Sepse Infecção, Sepse - PancreatitePancreatite- Fadiga, FrioFadiga, Frio

Ativação do Sistema Endócrino-MetabólicoAtivação do Sistema Endócrino-Metabólicoe da Resposta Imune Inatae da Resposta Imune Inata

Liberação de Hormônios e Metabolitos, Citocinas,Liberação de Hormônios e Metabolitos, Citocinas,Enzimas, Mediadores Lipídicos e Radicais Livres de OEnzimas, Mediadores Lipídicos e Radicais Livres de O22 e N e N22

FALÊNCIA MÚLTIPLA DE ÓRGÃOS E SISTEMAS FALÊNCIA MÚLTIPLA DE ÓRGÃOS E SISTEMAS DECESSODECESSO

SÍNDROME DE RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICASÍNDROME DE RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

SÍNDROME DE FALÊNCIASÍNDROME DE FALÊNCIAORGÂNICA MÚLTIPLAORGÂNICA MÚLTIPLA

VIA DE VIA DE DESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTO

1) Conceito: Como se caracteriza na clínica ?1) Conceito: Como se caracteriza na clínica ?

2)2) Os Principais Agentes Protetores: Os Principais Agentes Protetores:- Barreira Mucosa Gastro-Intestinal- Barreira Mucosa Gastro-Intestinal- Glutamina / Glutamato- Glutamina / Glutamato





Morfologia IntestinalMorfologia Intestinal::

- Barreira Mucosa Não Imunológica (Mecânica)Não Imunológica (Mecânica) Saliva, Acidez Gástrica, Sais Biliares e Peristalse Microbiota Intestinal (AGCC / Muco) Células Epiteliais Enterócito + Glicocalix (Muco, sIgA, etc.)Enterócito + Glicocalix (Muco, sIgA, etc.)

Complexo de JunçãoComplexo de Junção

Imunológica (Funcional)Imunológica (Funcional) Tecido Linfóide Associado à Mucosa Intestinal (TLAMI)Tecido Linfóide Associado à Mucosa Intestinal (TLAMI) - Células Linfóides Agregadas e Não Agregadas (Placas de Peyer, Folículos e Nódulos linfóides – intestinos delgado / grosso – e os agregados linfóides do apêndice) (Linfócitos B/T – Intra-epiteliais, Plasmócitos e Macrófagos) - Imunoglobulina A de Secreção - sIgA

Barreira Mucosa Gastro-IntestinalBarreira Mucosa Gastro-Intestinal


MUCOSAMUCOSA

SUBMUCOSASUBMUCOSA

Epithelial Tissue, In: Cormach, DH Essential Histology, Philadelphia J. B. Lippincott Co., 1993, pg. 91

Lydyard PM, Grossi CE. Células, tecidos e órgãos do sistema imune. In: Roitt I, Brostoff J, Male D eds. Imunologia, 6a edição. São Paulo: Ed. Manole Ltda., 2003: 15 – 45.

Barreira Mucosa Gastro-IntestinalBarreira Mucosa Gastro-Intestinal

Junção Forte (JF) Contínua (Zônula Occludens) - Apical em forma de malha - Composição: ZO-1, ZO2 e ZO3 (Proteínas cinase-símile guanilato) Ocludina e Claudinas (Cingulina), f-actina


Dr. Ewald Schlotzer/GANEPAO 2000

SSííntesentese de de GlutaminaGlutamina

HH22NN--COOCOOCHCHCHCH22

CHCH22

COOCOO

GlutamatoGlutamato

++NHNH22

ATPATP ADPADP

HH22NN--COOCOOCHCHCHCH22

CHCH22

C OC OHH22NN--

GlutaminaGlutamina

GlutaminaGlutaminasintetasesintetase

Glutamina – Ações ProtetorasGlutamina – Ações Protetoras

Nos Estados de Agressão - EstresseNos Estados de Agressão - Estresse“ “ Ultimamente a Ultimamente a GLUTAMINAGLUTAMINA tem sido reconhecida por tem sido reconhecida por

prevenir a translocação de micro-organismos e a produçãoprevenir a translocação de micro-organismos e a produçãodos mediadores inflamatórios a partir do intestino,dos mediadores inflamatórios a partir do intestino,

após a estimulação pelos agentes pró-inflamatórios. ”após a estimulação pelos agentes pró-inflamatórios. ”

Neu J, Li NNeu J, Li N

January 2007; 10 (1) : 75 – 79 January 2007; 10 (1) : 75 – 79


- A proteção tecidual - expressão da Proteína do Choque Térmico (“Heat Shock Protein” - HSP); - Efeito anti-apoptótico; Mantém a celularidade nas Placas de Peyer; - Estimula as imunidades Pulmonar e Gastro-Intestinal; Fonte energética para as células epiteliais; - Mantém a integridade da Junção Forte inter-epitelial;

- Anti-inflamatória - Atenuação da ativação do NF-κB / cinase de estresse; - ativação do PPAR-γ; - Atenuação da expressão das citocinas; Recupera a produção intestinal de IL-4 / IL-10 na NPT;

- A preservação da função metabólica tecidual nos estados de estresse - Manutenção dos níveis de ATP seguindo-se a injúria das sepse e isquemia / reperfusão; - A preservação da função mitocondrial;

- Anti-oxidante / atenuação da expressão da sintase induzida do NO

- concentração GLUTATIÃO após o estresse; - Atenuação da sintase induzida do NO após a injúria das sepse e isquemia / reperfusão; - estresse oxidativo.

PPAR-γ – Receptor-γ do peroxissoma proliferador ativadoNO - Óxido Nítrico

Glutamina – Ações ProtetorasGlutamina – Ações Protetoras

Neu J, Li NNeu J, Li N. Pathophysiology of glutamine and glutamate metabolism. Pathophysiology of glutamine and glutamate metabolismIn premature infants. 2007; 10(1): 75 – 79.In premature infants. 2007; 10(1): 75 – 79.

Wischmeyer PEWischmeyer PE. Glutamine: role in gut protection in critical illness.. Glutamine: role in gut protection in critical illness.2006; 9(5): 607 – 612. 2006; 9(5): 607 – 612.




3) 3) A Profilaxia:A Profilaxia:- Nutrientes- Nutrientes- Nutrição Enteral- Nutrição Enteral- Nutrição Enteral Precoce- Nutrição Enteral Precoce




MØ

LUMELUMEINTESTINALINTESTINAL

Genton L et al. JPEN 2005; 29(1): 44 – 47Genton L et al. JPEN 2005; 29(1): 44 – 47Ikeda S et al. Ann Surg 2003; 237(5): 677 – 685Ikeda S et al. Ann Surg 2003; 237(5): 677 – 685Kudsk KA. Am J Surg 2003; 185(1); 16 – 21Kudsk KA. Am J Surg 2003; 185(1); 16 – 21Coëffier M et al. Cytokine 2002; 18(2): 92 – 97Coëffier M et al. Cytokine 2002; 18(2): 92 – 97Fukatsu K et al. Arch Surg 1999; 134(10): 1055 – 1060Fukatsu K et al. Arch Surg 1999; 134(10): 1055 – 1060Wu Y et al. Ann Surg 1999; 229(5): 662 – 668 Wu Y et al. Ann Surg 1999; 229(5): 662 – 668

Nutrientes Nutrientes

Secreções GISecreções GI

HormôniosHormônios

MAdCAM-1MAdCAM-1L-SelectinaL-Selectina

44ββ7 Integrina7 IntegrinaSANGUESANGUE

ICAM-1ICAM-1

ProfilaxiaProfilaxia“ “ Sepse e Translocação Bacteriana ”Sepse e Translocação Bacteriana ”

A nutrição enteral, além de sera fonte preferenciala fonte preferencial de substratos,

é, provavelmente,o estímulo primárioo estímulo primário para a resposta proliferativa do epitélio da mucosa

que recobre o tubo gastro-intestinal.

Wilmore DW. Metabolic Support of the GI Tract.Cancer 1997; 79:1794-1803

ProfilaxiaProfilaxia



Mochizuki H, Trocki O, Dominioni L, et al. Mechanism of Prevention of PostburnMechanism of Prevention of PostburnHypermetabolism and Catabolism by Early Enteral Feeding.Hypermetabolism and Catabolism by Early Enteral Feeding.

Ann. Surg. 1984; 200(3): 297 - 310Ann. Surg. 1984; 200(3): 297 - 310


Introdução:Introdução: Os estudos em animais caracterizam a translocação bacteriana via a veia porta comoOs estudos em animais caracterizam a translocação bacteriana via a veia porta como o principal fator da patogênese da falência múltipla orgância (FMO) pós-agressão;o principal fator da patogênese da falência múltipla orgância (FMO) pós-agressão;

Pacientes e Métodos:Pacientes e Métodos:- n = 20 pacientes (13 – Trauma fechado; 7 – Trauma penetrante), - n = 20 pacientes (13 – Trauma fechado; 7 – Trauma penetrante),

no 5º dia pós-operatório, com idade ± 34 anos:no 5º dia pós-operatório, com idade ± 34 anos:- Indicação: Laparotomia de emergência e risco confirmado de FMO;- Indicação: Laparotomia de emergência e risco confirmado de FMO;

Resultados:Resultados:- Oito (2%) de 212 culturas de sangue portal - Oito (2%) de 212 culturas de sangue portal ; Sete – Contaminação;; Sete – Contaminação;- Uma cultura = sangue sistêmico (total, 212) - Uma cultura = sangue sistêmico (total, 212) Estafilococo aureus no 5º dia Estafilococo aureus no 5º dia

Pac. c/ pneumonia estafilocócica;Pac. c/ pneumonia estafilocócica;- Primeiras 48 h - Primeiras 48 h Sem detecção de endotoxina nos sangues portal ou sistêmico; Sem detecção de endotoxina nos sangues portal ou sistêmico;- Fração C3a do complemento- Fração C3a do complemento Fator de necrose tumoralFator de necrose tumoral Concentrações idênticas nos sangues portal e sistêmicoConcentrações idênticas nos sangues portal e sistêmico Interleucina-6. Interleucina-6. Sem diferenças significativas daquelas dos pacientes com FMOSem diferenças significativas daquelas dos pacientes com FMO

CONCLUSÃO:CONCLUSÃO:Neste estudo clínico prospectivo Neste estudo clínico prospectivo não ficou confirmada a bacteremia portal ou sistêmicanão ficou confirmada a bacteremia portal ou sistêmica,,

no período de 5 dias pós-agressão, apesar da eventual incidência de no período de 5 dias pós-agressão, apesar da eventual incidência de 30% de FMO30% de FMO..


Moore FA, Moore EE, Poggetti R, et al.Moore FA, Moore EE, Poggetti R, et al. Gut bacterial translocation via the portal vein: Gut bacterial translocation via the portal vein:a clinical perspective with major torso trauma. J Trauma 1991; 35(5): 629 – 636. a clinical perspective with major torso trauma. J Trauma 1991; 35(5): 629 – 636.


ProfilaxiaProfilaxia“ “ Sepse e Translocação Bacteriana ”Sepse e Translocação Bacteriana ”


A ação do Sistema Imune Comum às Mucosas, em uma Rede Integrada de Tecidos, temcomo finalidade exacerbar a resposta imunológica sistêmica, atenuar a reação inflamatória e

proteger o organismo dos diversos Agentes Nociceptivos Agressores.





4) 4) A Implicação ClínicaA Implicação Clínica



A Implicação ClínicaA Implicação Clínica

Macrófagos AtivadosMacrófagos Ativados- Células de Kupffer- Células de Kupffer

- Histiócitos- Histiócitos

A A TB é um fenômeno fisiológicoTB é um fenômeno fisiológico do organismo do organismohumano e mantém os macrófagos hepáticos ehumano e mantém os macrófagos hepáticos eesplênicos estimulados e ativados:esplênicos estimulados e ativados:- - Invasão sistêmicaInvasão sistêmica de produtos agressores a de produtos agressores a a partir do tubo GI a partir do tubo GI Pronta Resposta ImunePronta Resposta Imune

A A TBTB pode ocorrer nas situações clínicas com pode ocorrer nas situações clínicas comlesão direta da mucosa GIlesão direta da mucosa GI::- Nas doença de Crohn e Colite Ulcerativa em- Nas doença de Crohn e Colite Ulcerativa em atividade, na presença de ulceração mucosa;atividade, na presença de ulceração mucosa;- Na Colite Pseudomembranosa;- Na Colite Pseudomembranosa;- Nas enterite Actínica e Mucosite GI pós-- Nas enterite Actínica e Mucosite GI pós- quimioterapia;quimioterapia;- Na enterocolite necrotizante dos neonatos.- Na enterocolite necrotizante dos neonatos.

Billiar TR, Curran RDBilliar TR, Curran RD. Kupffer cell hepatocyte interactions:. Kupffer cell hepatocyte interactions:A brief overview. JPEN 1990; 14(5 Suppl): 175S – 180S.A brief overview. JPEN 1990; 14(5 Suppl): 175S – 180S.

Neu JS, Li NNeu JS, Li N. Pathophysiology of glutamine and glutamate. Pathophysiology of glutamine and glutamatemetabolism in premature infants. Curr Opin Clin Nutr Metab Caremetabolism in premature infants. Curr Opin Clin Nutr Metab Care

2007; 10(1): 75 – 79.2007; 10(1): 75 – 79.


“ Atualmente, o foco de interesse experimental está na ressuscitação do tubo

gastro-intestinal, porque esse órgão é visto tanto como o canário do organismoo canário do organismo, isto é,

o ÓRGÃO SENTINELAÓRGÃO SENTINELA nos estados que alteram os aportes de O2 e substratos metabólicos, assim como o motor da falência de múltiplos órgãos e o motor da falência de múltiplos órgãos e

sistemassistemas. ”

Träger K et al. Gastro-Intestinal Tract Resuscitation in Critically IllPatients. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4(2): 131-35.



• As evidências atuais mostram que as expressão e ativação dos receptores seleção-símilereceptores seleção-símile (“Toll”LR)(“Toll”LR), são especialmente estimuladas

no tubo gastro-intestinal;

• Provavelmente pela presença fisiológica contínua da Microbiota Microbiota Comensal Intestinal Indígena (MCII)Comensal Intestinal Indígena (MCII), saudável e diversificada, para

manter a normalidade e a função do epitélio intestinal:

•A simbiose co-evolutiva benigna que a MCII mantém com o hospedeiro, pode ser malignamente subvertida por

patógenos invasivospatógenos invasivos em situações de inflamação sistêmica aguda;

• Os TLR2 e TLR4TLR2 e TLR4 dos enterócitos diferenciam ambos os tipos de micro-organismos e são essenciaissão essenciais na manutenção da homeostase

intestinal (Padrão Molecular Associado ao Patógeno)(Padrão Molecular Associado ao Patógeno).

Harris G et alHarris G et al. . Role of Toll-like receptors in health and disease of gastrointestinal tract. World J Gastroenterol 2006; 12(14): 2149 – 2160.

Alverdy JC et alAlverdy JC et al. The impact of stress and nutrition on bacterial-host interactions at the intestinal epithelial surface. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8(2): 205 – 209.

Rakoff-Nahoum S et alRakoff-Nahoum S et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 2004; 118(6): 229 – 241.

A Implicação ClínicaA Implicação Clínica“ “ Sepse e Translocação Bacteriana ”Sepse e Translocação Bacteriana ”

Microbiota IntestinalMicrobiota IntestinalFatores de Manutenção do seu EquilíbrioFatores de Manutenção do seu Equilíbrio

Estimulantes:Estimulantes:

1) A Barreira Ácida Gástrica

2) A válvula Íleo-Cecal

3) A ação de limpeza da motilidade intestinal

4) O muco, a sIgA, os produtos do metabolismo bacteriano (ácido lático) e os sais biliares

Inibidores:Inibidores:

1) Agentes terapêuticos neutralizantes da secreção ácidagástrica

2) As aminas vasopressoras

3) Os agentes terapêuticos opiáceos

4) Os nutrientes administrados pela via parenteral ou os de absorção jejuno-ileal Escassez de nutrientes no coloEscassez de nutrientes no colo



2006; 9(5): 607 – 612.2006; 9(5): 607 – 612.


A Permeabilidade Intestinal

Modelo ExperimentalModelo Experimental: Pseudomonas Aeruginosa

- Específica SEPSE DE ORIGEM INTESTINAL - Síntese PA-I Lectina / Adesina (Proteína Citoplasmática) - Produtora clássica de invólucro BIOFILME protetor - Utiliza o sistema secretório TIPO III (Via Transcelular) - Apresenta citotoxinas potentes e letais – EXOTOXINA A - Indutora rápida de defeito grave na FUNÇÃO DE BARREIRA DO EPITÉLIO INTESTINAL Permeabilidade Paracelular - Defeito PATOLÓGICO na PERMEABILIDADE DANO ESPECÍFICO

p/ O HOSPEDEIRO - Atua no ceco de mamíferos ( Receptores – Bact. / Motilidade)

Alverdy JC et alAlverdy JC et al. Influence of the critically ill state on host-pathogen. Influence of the critically ill state on host-pathogen interactions within the intestine: Gut-derived sepsis redefined. interactions within the intestine: Gut-derived sepsis redefined. Crit Care Med 2003; 31(2): 598 – 607Crit Care Med 2003; 31(2): 598 – 607.. Winzer K et alWinzer K et al. The P. Aeruginosa lectins PA-IL and PA-IIL are. The P. Aeruginosa lectins PA-IL and PA-IIL are controlled by quorum sensing and by RpoS. controlled by quorum sensing and by RpoS. J Bacteriol 2000; 182:J Bacteriol 2000; 182: 6401 – 64116401 – 6411. .

“ A sepse de origem intestinal ocorre com maior facilidade,quando patógenos com PERFIL ESPECÍFICO DE VIRULÊNCIA

estão presentes nos ESTADOS CATABÓLICOSPROLONGADOS e ativados por ESTIMULANTES DOLUME INTESTINAL (Ecossistema), a expressarem

TRAÇOS DE VIRULÊNCIA no HOSPEDEIRO SUSCEPTÍVEL ”

- A intensidade da EXPRESSÃO DA VIRULÊNCIA BACTERIANA,é estimulada pelo ECOSSISTEMA INTESTINAL LOCAL e

suprimida na CIRCULAÇÃO SISTÊMICA(Translocação Bacteriana).

A Permeabilidade Intestinal

Komatsu S et alKomatsu S et al. Gastroenterology 1997; 112: 1971 – 1978. Gastroenterology 1997; 112: 1971 – 1978 Terra RM et alTerra RM et al. World J Surg 2000; 24: 1537 – 1541. World J Surg 2000; 24: 1537 – 1541 Alverdy JC et alAlverdy JC et al. Ann Surg 2000; 232: 480 – 489. Ann Surg 2000; 232: 480 – 489 Slauch JM, Camilli ASlauch JM, Camilli A. Methods Enzymol 2000; 326: 73 – 96. Methods Enzymol 2000; 326: 73 – 96 Raymond DP et alRaymond DP et al. Ann Surg 2001; 233: 549 – 555. Ann Surg 2001; 233: 549 – 555 Alverdy JC et alAlverdy JC et al. Crit Care Med 2003; 31(2): 598 – 607. Crit Care Med 2003; 31(2): 598 – 607

ALVERDY JC et al – Importância clínica da permeabilidade intestinal –Sepse de origem intestinal redefinida. Crit Care Med 2003; 31(2): 598 – 607

AUTOINDUTOR(acil-homoserina-lactona)

Coagulação

Pseudomonasaeruginosa

“Estímulos” do lume intestinal>105ufc - detecção de quorum ↑ pH

↑ osmolalidade ↑ redox

↑ norepinefrina

PA-I - Exotoxina AExotoxina A- ElastaseElastase

PA

-IIPA

-I

GalNAcGalNAcGalactoseGalactoseMannoseMannoseFucoseFucose

actina ocludina ZO1, 2

GTPase Rho Tirosina cinase


Microbiota IntestinalMicrobiota IntestinalComunicação “lingüística” bacterianaComunicação “lingüística” bacteriana

• As bactériasAs bactérias capacidades de comunicação complexascapacidades de comunicação complexas = detecção de quorum, sinalização quimiotáxica e troca de plasmídios com organização própria cooperativa Formação de Colônias: altamentealtamente estruturadas e com elevado poder de adaptação ambientalestruturadas e com elevado poder de adaptação ambiental;• PropriedadesPropriedades: Rede transdutora de sinais e plasticidade genômica;• FinalidadeFinalidade: - Manter a comunicação lingüística coletiva detecção da densidade populacional e o tipo de micro-ambiente local, para

as várias ações adaptativas específicas; - Manter a reserva energética, afim de modular a atividademodular a atividade

contínuacontínua dos genes de exacerbação da virulência;• Estímulos para a adaptaçãoEstímulos para a adaptação: - As modificações no pH e na composição de nutritentes; - A disponibilidade de O2 e as alterações no estado redox luminal (PO2 / PCO2);• ConclusãoConclusão: A impressionante habilidade desses micro-organismos atuarem como grupos sociais inteligentesgrupos sociais inteligentes pela comunicação por vias solúveis (Ex.: Acil-homoserina lactona) célula célula.


Ben Jacob E et alBen Jacob E et al. Bacterial linguistic communication and social intelligence. Trends Microbiol 2004; 12(8): 366 – 372.Alverdy JC et alAlverdy JC et al. Influence of the critically ill state on host-pathogen interactions within the intestine: Gut-derived

sepsis redefined. Crit Care Med 2003; 31(2): 598 – 607.

• Ainda não foi identificada a causa do início e/ou do estímulo às bactériasàs bactérias a penetrarem ou transpassarem o enterócito do hospedeiro;

• A pressão para translocar através o epitélio intestinal AmbienteAmbiente luminal extremamente desfavorávelluminal extremamente desfavorável ou representa um evento aleatório do tipo transbordo, no processo infeccioso VirulênciaVirulência exacerbadaexacerbada do micro-organismo;

• A bacteremia exclusiva Evento de baixo potencial pró-inflamatóriobaixo potencial pró-inflamatório;

Wischmeyer PEWischmeyer PE. Glutamine: role in gut protection in critical illness. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006; 9(5): 607–612. Alverdy JC et alAlverdy JC et al. The impact of stress and nutrition on bacterial-host interactions at the intestinal epithelial surface.

Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8(2): 205 – 209.Alverdy JC et alAlverdy JC et al. Influence of the critically ill state on host-pathogen interactions within the intestine: Gut-derived



• Uma concentração várias vezes menor de P. Aeruginosa do que a da TB fisiológica Induz maior letalidadeInduz maior letalidade quando administrada intra-cecalintra-cecal do que intravenosa SRE altamente eficaz;

• A capacidade do micro-organismo de aderir e induzir alterações no epitélio da mucosa intestinal É um potente determinante depotente determinante de mortalidademortalidade;

• A liberação de citocinasliberação de citocinas a partir da mucosa intestinal, induzida por bactérias Estimula a inflamação sistêmica pela aderência e invasão dos patógenos intestinais e/ou em resposta à transposição dos produtos bacterianos, através a barreira danificada do epitélioa barreira danificada do epitélio intestinalintestinal.

Wischmeyer PEWischmeyer PE. Glutamine: role in gut protection in critical illness. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006; 9(5): 607–612. Alverdy JC et alAlverdy JC et al. The impact of stress and nutrition on bacterial-host interactions at the intestinal epithelial surface.

Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8(2): 205 – 209.Alverdy JC et alAlverdy JC et al. Influence of the critically ill state on host-pathogen interactions within the intestine: Gut-derived



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Parsek, Matthew R. and Greenberg, E. Peter (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 8789-8793Parsek, Matthew R. and Greenberg, E. Peter (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 8789-8793








5)5) Conclusão Conclusão


Conclusão (1)Conclusão (1)

A translocação bacteriana (TB) é conceituada e especificamenteA translocação bacteriana (TB) é conceituada e especificamente descrita na prática, mas será descrita na prática, mas será que realmente ocorre com aque realmente ocorre com a implicação clínicaimplicação clínica ? ?

Os principais agentes protetores endógenos contra a TB são aOs principais agentes protetores endógenos contra a TB são a Barreira Mucosa Intestinal e a Glutamina Barreira Mucosa Intestinal e a Glutamina Glutamato Glutamato, que, que mantêm basicamente omantêm basicamente o equilíbrio fisiológicoequilíbrio fisiológico protetorprotetor entre a entre a mucosa e a submucosa, e asmucosa e a submucosa, e as estrutura e função da estrutura e função da Junção ForteJunção Forte;;

As evidências experimentais e clínicas mostram que a As evidências experimentais e clínicas mostram que a presençapresença dos nutrientes no lume intestinaldos nutrientes no lume intestinal, as NE e NE precoce, , as NE e NE precoce, a a resposta inflamatória sistêmica e que aresposta inflamatória sistêmica e que a bacteremia via portal ebacteremia via portal e sistêmica não está confirmadasistêmica não está confirmada;;

O intestino é um O intestino é um Órgão Produtor de CitocinasÓrgão Produtor de Citocinas nos estados de nos estados de estresse;estresse;


A TB é um A TB é um fenômeno fisiológico normalfenômeno fisiológico normal e mantém os macrófagos e mantém os macrófagos hepáticos / esplênicos estimulados e ativados contra as agressõeshepáticos / esplênicos estimulados e ativados contra as agressões do lume intestinal;do lume intestinal;

A presença da MCII e as suas A presença da MCII e as suas interações com os receptores TLR2 e interações com os receptores TLR2 e TLR4TLR4 são essenciais na são essenciais na manutenção da homeostase intestinalmanutenção da homeostase intestinal;;

A TB derivada do tubo GI, é de A TB derivada do tubo GI, é de baixo potencial pró-inflamatóriobaixo potencial pró-inflamatório,, provavelmente provavelmente não ocorre via sistêmica (portal)não ocorre via sistêmica (portal) e a e a simplessimples aderênciaaderência dos patógenos virulentos ao epitélio intestinal é mais dos patógenos virulentos ao epitélio intestinal é mais passível de eclodir a Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica;passível de eclodir a Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica;

A TB A TB patológica e agressiva não ocorrepatológica e agressiva não ocorre efetivamente nos estados efetivamente nos estados de estresse e logo de estresse e logo não pode causar umanão pode causar uma Implicação Clínica Implicação Clínica exuberanteexuberante. .

Conclusão (2)Conclusão (2)“ “ Sepse e Translocação Bacteriana ”Sepse e Translocação Bacteriana ”

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I ENCONTRO CIENTÍFICO DE NUTRIÇÃO CLÍNICA DO HOSPITAL PILAR DO HOSPITAL PILAR 14 de março de 2008 “Sepse e Translocação Bacteriana” Eduardo E. Moreira