CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

II Forum Multidisciplinar de Riesgo

Cardiovascular en Diabetes

¿Qué aportan los iSGLT2 en el manejo del riesgo

cardiovascular de mi paciente?

Reducción de mortalidad y eventos cardiovasculares

Lorenzo Fácila Rubio

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Resultados EMPA-REG OUTCOME

RRR: reducción de riesgo relativo, CV: cardiovascular, 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events (Iinfarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, mortalidadcardiovascular , HR: cociente de riesgosZinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

3P-MACE

RRR 14%Muerte CV

RRR 38%

Muerte portodas las causas

RRR 32%

Hospitalización porinsuficiencia

cardíaca

RRR 35%

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

iSGLT2 y reducción de mortalidad CV

Comparisons of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

Empagliflozin is not indicated in all countries for CV risk reduction and is not indicated for the treatment of heart failure. p-values are for superiority

*Testing for superiority for 3P-MACE was part of the statistical analysis plan, but was not part of the hierarchical testing strategy; †Nominal p-value; ‡Exploratory outcome, no p-value

is reported, only nominal effect estimate is given. 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; HHF, hospitalisation for heart failure; MI, myocardial

infarction; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2

1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644; 3. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018; 2018;380:347

EMPA-REG OUTCOME®1

(empagliflozin)CANVAS Program2

(canagliflozin)DECLARE-TIMI 583

(dapagliflozin)

3P-MACE(CV death, MI or stroke)

HR 0.86

(95% CI 0.74, 0.99)

p=0.04

HR 0.86(95% CI 0.75, 0.97)

p=0.02*

HR 0.93 (95% CI 0.84, 1.03)

p=0.17

CV deathHR 0.62

(95% CI 0.49, 0.77)

p<0.001†

HR 0.87(95% CI 0.72, 1.06)

HR 0.98(95% CI 0.82, 1.17)

HHFHR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85)

p=0.002†

HR 0.67

(95% CI 0.52, 0.87)‡HR 0.73

(95% CI 0.61, 0.88)‡

CV death or HHFHR 0.66

(95% CI 0.55, 0.79)p<0.001†

HR 0.78 (95% CI 0.67, 0.91)

p=0.002†

HR 0.83 (95% CI 0.73, 0.95)

p=0.005

Results were achieved on top of standard of care for CV risk reduction1−3

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo Zinman B et al. AHA 2016; poster S2044; Inzucchi S et al. ACC 2017; oral presentation 911-12; Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364

Favorece a

placebo

Favorece a

empagliflozina

Tipos de enfermedad

cardiovascular presentes a

nivel basal

Análisis de regresión de Cox en pacientes tratados con ≥ 1 dosis del fármaco en estudio; p-value relacionado al test de

homogeneidad de las diferencias en el grupo de tratamiento entre los diferentes subgrupos (test para tratamiento por

interacción de subgrupos), sin ajuste para test por multiplicidad.CV: cardiovascular

EMPA-REG OUTCOME: efecto de empagliflozina en lamortalidad CV en los tipos de enfermedad CV a nivel basal

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Insuficiencia cardiaca

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Impacto de la IC aguda en la historia natural de la enfermedad cardíaca crónica

1. Cleland JG, et al. Eur Heart J. 2003;24(5):442-63. 2. Goodlin SJ, Hauptman PJ, Arnold R, et al. J Card Fail. 2004;10(3):200-9. 3.Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005;96(6A):11G-7G. 4. Alla F, et al. Heart Fail Rev. 2007;12(2):91-5.

La mentira de la estabilidad

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Mortalidad tras ingreso por IC agudaexcede a la de la mayoría de cánceres

IM: infarto de miocardio

Stewart et al. Eur J Heart Fail 2001;3:315–22

Tasa de supervivenciafemenina(%):

IC, IM y otros cánceres

Tasa de supervivenciamasculina(%):

IC, IM y otros cánceres

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

IM

Mama

Colon

IC

Pulmón

IMVejiga

PróstataColon

Pulmón

ICOvario

Pro

bab

ilid

adac

um

ula

da

de

sup

ervi

ven

cia 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Meses de seguimiento

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meses de seguimiento

Pro

bab

ilid

adac

um

ula

da

de

sup

ervi

ven

cia

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Los pacientes que hospitalizan tienen ≈2,5 mayor riesgo de mortalidad que los pacientes que no hospitalizan

CI: intervalo de confianza; HFH: hospitalización por insuficiencia cardiaca; HR: hazard ratio.Ahmed A, et al. J Card Fail. 2008;14(3):211-8.

HR 2.49

95% CI (1.97–3.13)

P < 0.0001

0.0

24 30 36 42 48 54

0.5

0.6

0.3

0.1

0.2

0.4

0.7

All-c

au

se m

ort

ality

Follow up (months from baseline)

HFH

No HFH

HR 2.88

95% CI (2.23–3.74)

P < 0.0001

0.0

24 30 36 42 48 54

0.5

0.6

0.3

0.1

0.2

0.4

0.7

Ca

rdio

va

sc

ula

r m

ort

ality

Follow up (months from baseline)

HFH

No HFH

No

HFH

HFH

Adaptado de Ahmed (2008)

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Mecanismos de daño miocárdico, neurohormonalmentemediado, en IC aguda

NeurohormonesSystemic activation of oxidative stress and inflammation

(Díez J et al, Am J Cardiovasc Drugs 2014)

Reactive oxygen species- Increased secretion ofmediated damage prostanoids and cytokines

Cardiomyocyte injury/death Fibrotic response

NeurohormonesDirect effects on resident cells

(e.g., cardiomyocytes and cardiac fibroblasts

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo Fallick. Circ Heart Fail. 2011; 4(5): 669.

Causa más frecuente de Ingreso en la IC:

congestión

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Miocardiopatía diabética

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

EMPA-REG

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo© AstraZeneca 2018

Objetivo primarioEn esta amplia población de pacientes, dapagliflozina demostró una reducción significativa en

hIC/muerte CV vs placebo y no-inferioridad en MACE

N en riesgo: número de pacientes en riesgo al comienzo del estudio.

DAPA, dapagliflozina; MACE, eventos cardiovasculares mayores (infarto no mortal, ictus no mortal o muerte CV); hIC, hospitalización por insuficienciacardiaca;

Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.

Variable hIC/Muerte CV MACE

Valor p de interacción entre subgrupos de pacientes con MFRCV/ECV no significativo

(para superioridad)

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Reduction in HHF was observed across SGLT2 inhibitor CVOTs

Comparisons of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

Empagliflozin is not indicated for the treatment of heart failure

*HHF was a prespecified secondary outcome; †Nominal p-value; ‡Exploratory outcome, no p-value is reported, only nominal effect estimate is given

CVOT, cardiovascular outcomes trial; HHF, hospitalisation for heart failure; RRR, relative risk reduction; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2

1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644; 3. Mahaffey KW et al. Circulation 2017;137:323; 4. Rådholm K et al. Circulation

2018;137;458; 5. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018; 2018;380:347

HHF

35% RRR*

HR 0.65(95% CI 0.50, 0.85)

p=0.002†

33% RRR

HR 0.67(95% CI 0.52, 0.87)‡

27% RRR

HR 0.73 (95% CI 0.61, 0.88)‡

EMPA-REG

OUTCOME®1

CANVAS

Program2–4DECLARE-TIMI 585

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

* Acontecimiento aterotrombótico previo: historia de IM y/o ACV.

CV: cardiovascular, IM: infarto de miocardio, ACV: accidente cerebrovascular, HIC: hospitalización por insuficiencia cardíaca HR: cociente de riesgo Análisis de regresión de Cox en pacientes tratados con ≥ 1 dosis del fármaco en estudio; p-value relacionado al test de homogeneidad de las diferencias en el grupo de tratamiento entre los

diferentes subgrupos (test para tratamiento por interacción de subgrupos), sin ajuste para test por multiplicidad

En el EMPA-REG OUTCOME, el efecto de empagliflozina en mortalidad CV y hospitalización por IC fue consistente en los pacientes con y sin historia de evento aterotrombótico (IM y/o ACV)

n evento/N analizado (%)p-value for interactionEmpaglifloz

inaPlacebo HR (95% CI)

Todos los

pacientes

172/4687

(3.7)

137/2333

(5.9)

0.62 (0.49,

0.77)

Acontecimiento aterotrombótico

previo a nivel basal*0.62

SI131/3048

(4.3)107/1518

(7.0)0.60 (0.46,

0.77)

No41/1639

(2.5)30/815 (3.7)

0.69 (0.43, 1.10)

Favorece a

empagliflozina

Favorece a placebo

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix); Fitchett D. ACC 2018; oral presentation; Fitchett D. ACC 2018; oral presentation

0,25 0,5 1 2

HR (95% CI)p- de

interacción

Todos los pacientes

Acontecimiento

aterotrombótico

previo a nivel basal*

0.56

SI

No

0,25 0,5 1 2 4

Favorece a

empagliflozina

Favorece a placebo

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Registro EMPRISE: Hospitalización por Insuficiencia Cardíaca

Direct comparison of studies should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

Definitions of HHF vary between studies

CVD, cardiovascular disease;

DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HHF, hospitalisation for heart failure; PY, patient-years.

1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplemental appendix); 2. Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112

Study

Empagliflozin Comparator

HR (95% CI)n event/N

analysed (%)

Rate/1000 PY

n event/N

analysed (%)

Rate/1000 PY

EMPA-REG OUTCOME®1

(empagliflozin vs placebo)126/4,687

(2.7)9.4

95/2,333 (4.1)

14.50.65

(0.50, 0.85)

EMPRISE2

(empagliflozin vs DPP-4i)

Broad HHF 83/17,539 (0.5) 10.5 150/17,539 (0.9) 19.90.56

(0.43, 0.73)

Without CVD 17/13,243 2.8 47/13,243 8.30.35

(0.20, 0.61)

With CVD 63/4,217 35.2 120/4,217 68.00.53

(0.39, 0.72)

0,125 0,25 0,5 1 2

Favours

empagliflozin

Favours

comparator

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo Patorno E et al. 2019 Jun 18;139(25):2822-2830.

Estudio EMPRISE: empagliflozina vs sitagliptina, en pacientes con DM2 con y sin enfermedad cardiovascular

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

†Broad definition HHF data shown

1:1 propensity score-matched cohorts; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HHF, hospitalisation for heart failure

Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112

Month

HR 0.56

(95% CI 0.43, 0.73)

p<0.0001C

um

ula

tive

in

cid

en

ce

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

DPP-4i Empagliflozin

↓44%

Estudio EMPRISE: empagliflozina vs iDPP-4, en pacientes con DM2 con y sin enfermedad cardiovascular

En el EMPRISE se

incluyó a pacientes

DM2 con y sin ECV*

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo Schneeweiss S et al., 2019. ePoster #687 EASD Annual Meeting 2019 Barcelona.

Estudio EMPRISE: empagliflozina vs aGLP-1, en pacientes con DM2 con y sin enfermedad cardiovascular

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologoCosentino F, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019 Aug 31.

2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and CV diseases

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Cosentino F, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019 Aug 31.

2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and CV diseases

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Y ¿porque?

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Many mechanisms may contribute to the beneficial effects on heart failure seen with empagliflozin

HF, heart failure; LV, left ventricular; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor

Farkouh ME & Verma S. J Am Coll Cardiol 2018;71:2505

SGLT2i and prevention of

chronic HF

Reduction in interstitial oedema

Reduced preload, afterload and reduction in LV wall stress

Improved kidney function and cardio–kidney physiology

Natriuresis

Improved cardiacbioenergetics

Inhibition of cardiac sodium–hydrogen exchange

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

n=19

30 días tras empagliflozina10 mg/dia

Basal

Núñez J et al. Early effects of empagliflozin on exercise tolerance in patients with heart failure: A pilot study. Clin Cardiol. 2018 Apr;41(4):476-480.

Empagliflozina y tolerancia al ejercicio en pacientes con IC

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

DAPA-HF

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Heart failure with preserved

ejection fraction(HFpEF)

LVEF >40%1

Heart failure with reduced

ejection fraction (HFrEF)

LVEF ≤40%4

The empagliflozin chronic heart failure program

LVEF, left ventricular ejection fraction

See slide notes for references

Outcomes trial with planned

recruitment: 3350 patients4,5

Outcomes trial with planned

recruitment: 5500 patients1–3

Functional capacity study

300 patients6,7

Functional capacity study

300 patients8,9

Mechanistic study

86 patients10

CARDIOLOGIA

@mi_cardiologo

Conclusiones