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Curso de
Inflamao e Reparo Tecidual
MDULO I
Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao do mesmo. Os crditos do contedo aqui contido so dados aos seus respectivos autores descritos na Bibliografia Consultada.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
MDULO I
CURSO DE INFLAMAO E REPARO TECIDUAL SUMRIO MDULO I 1. MECANISMOS DA INFLAMAO 1.1. Introduo inflamao 1.2. Clulas inflamatrias 1.3. Fases do processo inflamatrio 1.4. Processo de fagocitose MDULO II 1. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO 1.1. Aminas vaso ativas: histamina e serotonina 1.2. Sistemas plasmticos 1.3. Metablitos do cido aracdnico 1.4. Fator ativador de plaquetas 1.5. Citocinas MDULO III 1. INFLAMAO AGUDA 1.1. Classificao das inflamaes 1.2. Evoluo das inflamaes agudas 1.3. Fatores que alteram a resposta inflamatria 1.4. Farmacologia da inflamao MDULO IV 1. INFLAMAO CRNICA
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1.1. Conceito e caractersticas da inflamao crnica 1.2. Classificao das inflamaes crnicas 1.3. Agentes etiolgicos 1.4. Formao dos granulomas MDULO V 1. REPARO TECIDUAL 1.1. Clulas lbeis, estveis e permanentes 1.2. Regenerao 1.3. Cicatrizao 1.4. Fatores que interferem no processo de reparao 1.5. Reparo dos tecidos especializados 2. Bibliografia Consultada
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1. MECANISMOS DA INFLAMAO 1.1. Introduo inflamao A inflamao ou flogose (derivado de "flogstico" que, em grego, significa
"queimar") a reao local dos tecidos a uma agresso, que, portanto, perderam
sua homeostase e morfostase. Ela ocorre como uma resposta inespecfica,
caracterizada por uma srie de alteraes que tendem a limitar os efeitos da
agresso.
A inflamao pode ser conceituada, portanto, como uma resposta local do
tecido vascularizado agredido, caracterizada por alteraes do sistema vascular, dos
componentes lquidos e celulares, bem como por adaptaes do tecido conjuntivo
vizinho. Desta forma, pode ser considerada uma reao de defesa local.
Inmeras so as causas ou os agentes responsveis pelas alteraes
encontradas na inflamao, sendo divididos em grupos conforme a natureza do
agente. Assim, tm-se os agentes qumicos, para designar o grupo das substncias
qumicas, endgenas ou exgenas, que causam injrias s clulas (ex.: tetracloreto
de carbono, lcool); os agentes fsicos, que agrupam as causas de natureza
mecnica, eltrica, radioativa, de mudanas na temperatura etc.; e os agentes
biolgicos, englobando todos os seres vivos capazes de alterar a funo celular (ex.:
vrus, bactrias, fungos).
Para tornar-se um agente inflamatrio, ou seja, um estmulo que
desencadeie esses fenmenos de transformao nos tecidos, o agente lesivo tem
que ser suficientemente intenso para provocar tais reaes e ultrapassar as
barreiras de defesa externas (como a derme, por exemplo), sem contudo alterar a
vitalidade do tecido em que atua.
Por muito tempo, a inflamao foi considerada uma doena, e somente
a partir do sculo XVIII que Hunter props que a mesma fosse uma resposta
benfica. Desde Celsus (contemporneo de Cristo) que se caracteriza a
inflamao por quatro sinais "cardinais": rubor, calor, tumor e dor. Virchow, no
sculo XIX, acrescentou um quinto sinal: a perda da funo.
Fig. 1. Esquema mostrando os sinais cardinais da inflamao.
Fonte: http://www.biomaterial.com.br/ inflama/Image120.gif
O rubor e o calor so o resultado de um aumento da circulao na rea
inflamada. O tumor a conseqncia do aumento local do lquido intersticial e a
dor depende do acmulo, no local, de substncias biolgicas que atuam sobre
as terminaes nervosas. A perda da funo a conseqncia do somatrio de
vrios fatores, especialmente do edema e da dor. Os sinais cardinais referem-
se a inflamaes da superfcie corprea ou das articulaes, porm,
inflamaes com as mesmas caractersticas ocorrem em todos os tecidos e
rgos agredidos.
Dependendo de sua durao, as inflamaes so divididas em agudas e
crnicas. Assim, inflamaes que duram desde poucos minutos at poucos dias
so chamadas de agudas, enquanto que as que persistem por semanas e
meses so chamadas de crnicas.
Do ponto de vista funcional e morfolgico, as inflamaes agudas se
caracterizam pelo predomnio de fenmenos exsudativos, ou seja, conseqentes
a alteraes da permeabilidade vascular, permitindo o acmulo na regio
inflamada de lquido (edema), fibrina, leuccitos, especialmente os neutrfilos, e
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hemcias. Nas inflamaes crnicas, alm destes elementos, ocorrem, no local,
fenmenos produtivos, ou seja, proliferao de vasos, fibroblastos (com
conseqente deposio de colgeno), como tambm migrao e proliferao
local de moncitos e linfcitos.
1.2. Clulas inflamatrias As clulas que participam da reao inflamatria foram classificadas por
Spector (1980), da seguinte forma:
Clulas endoteliais; Clulas prprias do tecido (mastcitos, fibroblastos e macrfagos fixos); Clulas migratrias (leuccitos sangneos).
Os leuccitos so as clulas sangneas de maior importncia no
processo inflamatrio. Podem ser divididos em dois grupos: um primeiro grupo das
clulas que possuem granulaes especficas visveis por ao de corantes
especiais em seu citoplasma (denominadas de leuccitos granulcitos) ou com
vrias formas de ncleo (polimorfonucleares). E um segundo grupo das clulas que
possuem granulaes, porm essas no so visveis com o auxlio desses corantes,
denominadas de leuccitos agranulcitos. No primeiro grupo temos neutrfilos,
eosinfilos e basfilos e, no segundo, linfcitos e moncitos. Esses ltimos so
tambm considerados mononucleares, ou seja, seus ncleos possuem forma
constante, invarivel.
Alm dos leuccitos, muitas outras clulas do tecido conjuntivo esto
envolvidas em diferentes etapas do processo inflamatrio.
Fig. 2. Ilustrao esquemtica dos componentes das respostas inflamatrias agudas e crnicas: clulas e protenas circulantes, clulas dos vasos sangneos e clulas e protenas da matriz
extracelular. Fonte: http://www.elseviermedicina.com.br/downloads/PartesProduto/sample_robbins.pdf
I. Clulas endoteliais H poucos anos ainda se considerava a clula endotelial como uma
membrana celular passiva, que forma a interface entre o sangue e os tecidos, dado
a sua estrutura simples, com escassez de organelas celulares quando vista ao
microscpio de luz. Na atualidade, nosso conceito de endotlio foi radicalmente
mudado, pois ficou claro que a clula endotelial um componente funcionalmente
ativo da parede vascular, capaz de mostrar diversas propriedades metablicas, de
sntese e regenerativas, estando implicada na regulao de vrios fenmenos, tais
como: fluxo sangneo, coagulao, proliferao de clulas da parede vascular,
reatividade imunolgica, resposta do organismo a estmulos patognicos.
O endotlio formado por um epitlio pavimentoso simples. A clula
endotelial pobre em mitocndrias e lisossomas, mas possui uma quantidade
regular de retculo endoplasmtico rugoso (RER), complexo de Golgi proeminente e
citomembrana rica em sistemas enzimticos. importante ressaltar a presena de
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miofibrilas e de protenas no citoplasma, como actina e miosina, relacionadas com
sua capacidade contrtil.
Fig. 3. Detalhe das clulas endoteliais (1) de pequenos capilares no tecido conjuntivo (2)
Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/celula/cel10.htm
Entre as funes do endotlio podemos citar: limitada capacidade
fagocitria, sntese de colgeno tipo IV, elastina, laminina, fibronectina e
glucosaminoglicanos e, talvez, outros componentes da membrana basal. Participam
da formao de elementos da cascata da coagulao e do fenmeno da aderncia
leucocitria, graas secreo da molcula de adeso do endotlio a leuccitos
(ELAM). Estes, por sua vez, contribuem com o mesmo fenmeno, secretando
molculas de adeso intracitoplasmtica (ICAM).
II. Neutrfilos So leuccitos granulcitos polimorfonucleares (PMN), formados na medula
ssea, e como o prprio nome diz, possuem ncleo pleomrfico, multilobulado,
citoplasma granuloso e medem cerca de 10 m de dimetro. Os neutrfilos jovens
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apresentam ncleo em forma de ferradura (neutrfilo bastonete), enquanto os mais
adultos, maduros, mostram ncleo bastante lobulado (neutrfilo segmentado).
Fig. 4. Detalhe microscpico do neutrfilo. Fonte: http://www.virtual.epm.br
O citoplasma dos neutrfilos rico em granulaes, que no se coram pelos
mtodos usuais de colorao, pois no possuem afinidade por tais corantes por
isso so denominados neutrfilos. Estes grnulos, que so classificados em
primrios, secundrios e tercirios, de acordo com suas caractersticas de
eletrodensidade microscopia eletrnica, so ricos em enzimas digestivas, como
hidrolases, peroxidases e fosfatases cidas, lisozima, etc.
Fig. 5. Detalhe da microscopia eletrnica do neutrfilo.
Fonte: http://www.sbi.org.br/sbinarede/ SBInarede35/index.html
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Os grnulos azurfilos ou primrios so os mais densos e contm
mieloperoxidase, lisozima, elastases, catepsinas, proteinases, colagenase, N-
acetil- glucoronidase e glicerofosfatase. Os grnulos secundrios contm
lisozima, colagenase, gelatinase, fosfatase alcalina, lactoferrina, citocromo b-
245 e receptores para laminina.
Todas estas enzimas so essenciais para lisar as substncias
fagocitadas, porm, no s quando da fagocitose, como tambm quando o
neutrfilo ativado, ou quando se desintegra, so elas liberadas no interstcio,
onde agem agredindo os tecidos inflamados.
Os neutrfilos se originam de clulas da medula ssea e levam cerca
de seis dias para atingir a maturao. Quando maduros, podero continuar na
medula por alguns dias antes de passar circulao. Na circulao,
permanecem cerca de 6h a 7h e, a seguir, deixam os vasos e se instalam no
interstcio. Fora dos vasos vivem pouco, morrendo aps o mximo de dois
dias. Logo, necessrio que a produo de neutrfilos pela medula seja capaz
de compensar a sua contnua destruio para manter o nmero fisiolgico
circulante. O fato de serem clulas com uma vida mdia curta e extremamente
mvel, explica, em parte, porque predominam nas fases iniciais do processo
inflamatrio em relao s demais clulas.
Denomina-se de neutrofilia e neutropenia, respectivamente, o aumento e a
diminuio do nmero de neutrfilos na circulao perifrica.
Fig. 6. Microscopia de um caso de neutrofilia.
Fonte: http://library.med.utah.edu/WebPath/ INFLHTML/INFL001.html
Os polimorfonucleares neutrfilos constituem a primeira onda de
migrao. Nos tecidos inflamados, o neutrfilo se movimenta e aparentemente
se locomove melhor, quando pode se apoiar em estruturas pr-formadas. A
fibrina conseqente polimerizao de fibrinognio exsudado dos vasos pode
servir de apoio a esta movimentao.
Tanto substncias exgenas quanto endgenas podem ser
quimiotticas. Dentre as mais importantes esto: produtos bacterianos, compo-
nentes do complemento, especialmente o C5a, produtos da lipoxigenao do
cido araquidnico, especialmente o leucotrieno B4. Alm de seu papel na
quimiotaxia, os agentes quimiotticos exercem outras funes, entre as quais a
de ativao dos leuccitos. Esta ativao se acompanha de ativao de
fosfolipases, com conseqente produo dos metablitos do cido
araquidnico, degranulao com liberao para o interstcio de enzimas, alm
de modulao das molculas de adeso da membrana do leuccito.
10 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
III. Eosinfilos Como os neutrfilos, os eosinfilos so clulas fagocitrias que se
originam na medula ssea. Na circulao, permanecem por 6h a 12h,
passando a seguir para os interstcios, onde desagregam aps alguns dias.
Os grnulos dos eosinfilos so lisossomas especiais; contm algumas
enzimas semelhantes s dos neutrfilos, porm possuem maior quantidade de
peroxidases que, aparentemente, so as responsveis pelo aspecto cristalino
do contedo de alguns dos grnulos. Na sua membrana, h receptores para IgE
e fraes do complemento.
Fig. 7. Detalhe microscpico do eosinfilo.
Fonte: http://www.virtual.epm.br
Os eosinfilos maduros desenvolvem receptores para imunoglobulinas e
complemento, e podem ser ativados por muitos fatores como IL-2, fatores
derivados de linfcitos T, de macrfagos, do endotlio, PAF, TNF, interferons e
fatores derivados de parasitas. Uma vez ativados se degranulam e liberam seus
produtos. Diferentemente dos neutrfilos, tm vida longa (vrios dias e mesmo
semanas) e, desta forma, agem por muito mais tempo.
O papel dos eosinfilos, na inflamao, vem sendo esclarecido. Eles
esto relacionados com a destruio de complexos antgeno-anticorpo, sendo
11 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
muito encontrados em reaes de hipersensibilidade, especialmente naquelas
relacionadas a anticorpos de tipo IgE. Os eosinfilos contm substncias
bloqueadoras da ao da histamina, e substncias bloqueadoras de leucotrienos
liberados pelos mastcitos. Assim sendo, desempenham papel nas fases tardias
de algumas das inflamaes, colaborando para a recuperao da rea lesada e
na modulao das reaes alrgicas.
IV. Basfilos e Mastcitos Os basfilos e os mastcitos originam-se dos mesmos precursores da
medula ssea. No so propriamente elementos do exsudato inflamatrio, mas
desempenham funes importantes na inflamao. Os basfilos so clulas
circulantes, enquanto os mastcitos s vo se diferenciar quando saem dos
vasos e se localizam nos interstcios dos rgos e tecidos.
Os basfilos so as clulas brancas menos numerosas no sangue circulante,
correspondendo a 0,5 a 1,5% do total de leuccitos nas espcies animais. Medem
de 10 a 12 m de dimetro, possuem um ncleo bilobulado ou de formato irregular e
citoplasma com grnulos basoflicos, cuja tonalidade varia do azul escuro ao roxo.
So, portanto, classificados como granulcitos PMN.
Fig 8. Basfilo em detalhe
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/
LinkAnexos/C%C3%A9lulas%20sangu%C3%ADneas.pdf
Assim como os mastcitos, armazena uma rica bateria de mediadores
12 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
qumicos, como a histamina e a serotonina. E, semelhana dos mastcitos, so
caracterizados por receptores que se ligam com grande afinidade poro Fc da
IgE. Apesar das semelhanas, no so idnticos quelas clulas. Tm sido
relacionados a reaes de hipersensibilidade tardia. Os mastcitos de diferentes tecidos assumem caractersticas prprias
destes tecidos, que se definem por diferenas na sua secreo e nos seus
receptores. Assim, os mastcitos da mucosa intestinal diferem daqueles da pele
ou do interstcio pulmonar. Tanto os mastcitos quanto os basfilos tm
receptores com grande afinidade para IgE e so ativados por poucas molculas
desta imunoglobulina. Ambos desempenham papel importante em reaes de
hipersensibilidade.
Fig. 9. Ilustrao esquemtica dos mastcitos liberando histamina.
Fonte: http://pwp.netcabo.pt/ sistema.imune/mastocitos2.jpg
V. Linfcitos e Plasmcitos Os linfcitos e plasmcitos constituem a populao de clulas
associadas resposta imune. Eles se originam na medula ssea e
posteriormente colonizam os rgos do sistema linfide, onde se reproduzem.
13 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
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Desempenham importante papel no s nas inflamaes relacionadas
resposta imunolgica, como tambm pelos seus numerosos produtos, as
linfocinas (secretadas pelos linfcitos T) e as imunoglobulinas (secretadas pelos
linfcitos B, plasmcitos). Participam tambm das reaes inflamatrias ori-
ginariamente no imunes.
Existem trs grupos diferentes de linfcitos: os linfcitos B relacionados
produo de imunoglobulinas, os linfcitos T e suas diferentes subpopulaes (T
auxiliares e T supressores-citotxicos), e os linfcitos NK (natural Killer) que so
citotxicos independentemente de estimulao antignica.
Os linfcitos B so derivados de uma clula-tronco (clula-me) da medula ssea, e amadurecem at transformarem-se em plasmcitos, os quais secretam
anticorpos.
Os linfcitos T so formados quando as clulas-tronco migram da medula ssea at a glndula timo, onde eles se dividem e amadurecem. Os linfcitos T
aprendem como diferenciar o que prprio do organismo do que no o , no timo.
Os linfcitos T maduros deixam o timo e entram no sistema linftico, onde eles
atuam como parte do sistema imune de vigilncia.
Os linfcitos NK, discretamente maiores que os linfcitos T e B, so assim denominados por atacarem determinados microorganismos e clulas cancerosas. O
natural de seu nome indica que elas esto prontas para destruir uma variedade de
clulas-alvo, assim que so formadas, em vez de exigirem a maturao e o processo
educativo que os linfcitos B e T necessitam. As clulas assassinas naturais tambm
produzem algumas citocinas, substncias mensageiras que regulam algumas das
funes dos linfcitos T, dos linfcitos B e dos macrfagos.
Fig. 10. Figura mostrando quatro linfcitos NK atacando uma clula neoplsica.
Fonte: http://www.ciencianews.com.br/universo.htm
Os linfcitos apresentam grande heterogeneidade morfolgica e funcional,
visto serem extremamente plsticos, e possuem considervel capacidade para
mudar de tamanho e formato. Possuem ncleo esfrico, oval ou denteado, mas no
lobulado, e so destitudos de grnulos especficos citoplasmticos; por isso so
classificados como agranulcitos mononucleares (MN).
Fig. 11. Detalhe microscpico dos linfcitos. Fonte: http://www.ff.ul.pt/paginas/jvitor/Labio/a_h_foto3.jpg
Ao contrrio dos leuccitos PMN, no so clulas terminais, uma vez que os
linfcitos B podem se diferenciar em plasmcitos, clulas produtoras de anticorpos
(imunoglobulinas). Estes possuem um ncleo excntrico ou perifrico e um
citoplasma bem acidfilo, associado a uma intensa sntese protica; microscopia
eletrnica de transmisso mostram no citoplasma RER bem desenvolvido.
15 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Fig.12. Desenho que demonstra as caractersticas ultra-estruturais dos plasmcitos. Observe a imensa quantidade de retculo endoplasmtico rugoso e o complexo de Golgi desenvolvido no
citoplasma. O ncleo possui cromatina condensada na periferia dando um aspecto de roda de
carroa. As mitocndrias esto aumentadas e desenvolvidas (muitas cristas alongadas).
Fonte: http://ioh.medstudents.com.br/imuno2.htm
VI. Macrfagos Os macrfagos, como a maioria das clulas que participam da
inflamao, originam-se na medula ssea. A clula precursora do macrfago dos
tecidos o moncito do sangue, o qual se origina na medula ssea a partir de
monoblastos.
Fig. 13. Detalhe microscpico do moncito.
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/ patoarteinfl7.htm
16 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Diferentemente do que acontece com neutrfilos e eosinfilos, quando o
moncito cai na circulao, ainda no uma clula perfeitamente amadurecida;
mantm a capacidade de se reproduzir e pode sobreviver por longo tempo nos
tecidos. Da medula ssea, os moncitos passam circulao, e desta para os
tecidos, onde recebem a denominao de histicitos ou macrfagos.
Fig. 14. Ilustrao esquemtica mostrando o fenmeno de diapedese do moncito e migrao para o interstcio, resultando na diferenciao do macrfago.
Fonte: http://cristiana7.blogspot.com
Embora desempenhem funes importantes de defesa, suas atividades
so muito variadas, indo da apresentao de antgenos at a produo de vrias
citocinas essenciais, no s na inflamao, como tambm nos fenmenos
imunolgicos.
So especialmente preparados para a fagocitose, apresentando
receptores para o segmento Fc de imunoglobulinas, para fraes de
complemento e para muitas outras substncias, inclusive carboidratos; sua
membrana apresenta vrios antgenos, entre eles os antgenos de
histocompatibilidade do grupo II (MCA lI-Major histocompatibility antigens),
essenciais na apresentao de antgenos aos linfcitos T.
Os macrfagos so encontrados em praticamente todos os rgos e
tecidos e, como os mastcitos, tm caractersticas diferentes conforme o rgo
em que se situam. So exemplos de macrfagos fixos: as clulas de Kupffer do
fgado, a micrglia do tecido nervoso, os osteoclastos e as clulas de
17 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Langerhans da pele.
Nem todos os macrfagos teciduais so iguais. Alguns deles so
estimulados e se diferenciam em clulas exclusivamente fagocitrias; estas
possuem um sistema de lisossomas que contm numerosas enzimas hidro-
lticas, algumas das quais com importante ao microbicida. Outros macrfagos
podem se diferenciar em clulas capazes de agir sobre clulas neoplsicas, ou
ainda, exercer outros tipos de atividade ltica. Sob a ao de determinados
estmulos, podem se transformar em clulas epiteliides, que tm a
capacidade de se unir umas s outras formando estruturas nodulares, os
granulomas. Nestes, as clulas epiteliides podem fundir seus citoplasmas
formando clulas gigantes. As clulas epiteliides so clulas especiais que
perdem parte de sua capacidade fagocitria, adquirindo o poder de produzir e
excretar enzimas lticas para o interstcio.
MACROFAGOS (Clulas gigantes)MACROFAGOS (Clulas gigantes)
Fig. 15. Detalhe microscpico dos macrfagos formando clulas gigantes. Fonte:http://torre.fffcmpa.tche.br/Volumes/Prof.+Claudio/inflama%C3%A7%C3%A3o+1.ppt#348,88,
Slide 88
Os macrfagos secretam vrias substncias que podem ter papel
importante na defesa ou na destruio dos tecidos, tais como a lisozima (um
potente agente bactericida), o fator ativador do plasminognio, fatores
estimuladores da proliferao de fibroblastos e de vasos, colagenase, elastase,
18 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
alm de metablitos derivados de oxignio e araquidonatos. Secretam ainda
fatores do complemento (C2, C3, C4, C5), interferon e pirognio. Podem
tambm ter imunoglobulinas presas membrana, o que aumenta o seu poder
para destruir microrganismos.
VII. Fibroblastos a clula mais comum do tecido conjuntivo frouxo e seu formato depende
essencialmente de sua localizao. De um modo geral, uma clula fusiforme ou
estrelada, com ncleo alongado e hipocrmico nas clulas jovens (fibroblastos) ou
fusiforme e hipercrmico nas adultas (fibrcitos).
O desenvolvimento de seu RER e a existncia de um nuclolo muito
evidente, indicam uma capacidade de sntese protica intensa. Seu papel principal
a sntese de colgeno para a reparao de tecidos; um tipo especial desta linhagem
celular, o miofibroblasto, fundamental para a retrao cicatricial.
microscopia eletrnica, as fibrilas de colgeno apresentam uma
periodicidade com bandas transversais, semelhana de fibras musculares
estriadas.
Fig. 16. Detalhe de microscopia eletrnica do fibroblasto (1) envolto por fibras colgenas (2) em corte transversal e (3) em corte longitudinal.
Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/Conjuntivo/conjem.htm
19 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Fig. 17. Detalhe de microscopia eletrnica das fibras de colgeno (1) com as estriaes tpicas Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/Conjuntivo/conjem.htm
1.3. Fases do processo inflamatrio Classicamente, existem alguns fenmenos bsicos comuns a qualquer tipo
de inflamao, que independem do agente inflamatrio. Esses momentos ou fases
caracterizam a inflamao do tipo aguda, a qual sempre antecede a inflamao do
tipo crnica. A diviso desses momentos em cinco itens, a seguir explicitados,
meramente didtica. Todos eles acontecem como um processo nico e
concomitante, o que caracteriza a inflamao como um processo dinmico.
I. Fenmenos irritativos O primeiro momento do processo inflamatrio se caracteriza pela agresso
(o tecido destrudo por uma queimadura, por exemplo), que resultar em importantes
modificaes morfolgicas e funcionais dos tecidos agredidos, promovendo a
liberao de mediadores qumicos, que iro desencadear as demais fases
inflamatrias.
Essas substncias atuam principalmente na microcirculao do local
inflamado, provocando, dentre outras modificaes, o aumento da permeabilidade
vascular. Vale dizer que em qualquer fase da inflamao observa-se a fase irritativa;
em cada uma delas, h liberao de mediadores qumicos diferentes.
20 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
II. Fenmenos vasculares Os fenmenos vasculares ocorrem como alteraes hemodinmicas da
circulao e de permeabilidade vascular no local da agresso. Isso acontece aps
alguns minutos do incio da ao do agente flogstico, intervalo em que se processa
a liberao dos mediadores qumicos.
A primeira alterao que se observa, uma fugaz vasoconstrio
arterial, que logo seguida por dilatao ativa e intensa de arterolas, capilares
e veias do local. Os esfncteres pr-capilares se relaxam e, como
conseqncia, numerosos capilares, que estavam fechados, em repouso, se
abrem, aumentando significativamente o nmero de capilares funcionantes.
Em toda a rea se observa um grande nmero de capilares dilatados e
ingurgitados. Diz-se que a rea ficou hiperemiada, que representa a
observao microscpica do "rubor" e do "calor", h sculos conhecidos como
caractersticas da inflamao.
Fig. 18. Ilustrao esquemtica da anatomia da microcirculao normal e na inflamao aguda, quando ocorre vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.
21 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
VASODILATAOVaso
VASODILATAOVaso
Fig. 19. Detalhe microscpico da vasodilatao. Fonte:http://torre.fffcmpa.tche.br/Volumes/Prof.+Claudio/
inflama%C3%A7%C3%A3o+1.ppt#346,40,Slide 40
II. Fenmenos exsudativos Os fenmenos exsudativos so uma das principais caractersticas do
processo inflamatrio. O fenmeno ocorre devido a um aumento da
permeabilidade dos capilares e vnulas e se caracteriza pela migrao, para o
foco inflamatrio, de lquidos e clulas. Distinguem-se dois tipos de exsudao
nessa fase: a exsudao plasmtica, composta essencialmente por lquidos, e a
exsudao celular.
Fig. 20. Detalhe microscpico dos espaos alveolares do pulmo, apresentando vasodilatao com exsudao plasmtica e de PMN.
Fonte: http://library.med.utah.edu/WebPath/INFLHTML/INFL005.html
22 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
O aumento da permeabilidade vascular pode ser originado de mecanismos
diretos, em que o prprio agente agressor atua sobre a parede vascular, ou
indiretos, em que h a ao de mediadores qumicos. Nesse caso, o aumento da
permeabilidade pode ser devido ao surgimento de fendas na parede, isto , surgem
poros entre as clulas endoteliais. Os capilares e vnulas tm paredes muito
finas, constitudas principalmente pelo endotlio, membrana basal e alguns
pericitos. As clulas endoteliais (endotelicitos) e os pericitos contm em seu
citoplasma, actina e miosina, sendo contrteis. Devido a sua contrao, podem
modificar as junes intercelulares, ampliando-as. A exsudao plasmtica a
responsvel pela formao do edema inflamatrio.
Fig. 21. Ilustrao esquemtica mostrando o fenmeno exsudativo, resultante da contrao das clulas endoteliais e vasodilatao, o que normalmente mais acentuado nas vnulas.
Fonte: http://library.med.utah.edu/WebPath/INFLHTML/INFL071.html
Fig. 22. Aspecto clnico do edema inflamatrio resultante de abscesso mandibular, associado hiperemia da regio.
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteinfl3.htm
23 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Na inflamao, existe um aumento da permeabilidade vascular, que
pode variar com o tipo de agressor e sua intensidade. O aumento imediato e
de curta durao da permeabilidade vascular inicia-se rapidamente aps a
agresso, atinge o mximo aps 10min a 35min, e termina em 30min a 45min.
Este tipo de resposta ocorre aps agresses leves e de pouca durao e pode
ser produzido pela injeo de histamina. Depende de aumento de permeabi-
lidade das vnulas e ocorre como conseqncia da abertura das junes entre
as clulas endoteliais.
O aumento imediato e prolongado ocorre quando a agresso mais
intensa e depende de alteraes graves da parede vascular, com necrose do
endotlio, tanto de capilares quanto de vnuIas, o que explica a rpida e
prolongada passagem do contedo dos vasos para o interstcio.
O aumento retardado pode ocorrer at dias aps a agresso, e
envolve os capilares e as vnulas. Um exemplo conhecido de todos a
exposio ao sol. Somente aps vrias horas de exposio que vamos notar
o rubor, calor e dor e eventualmente o edema (bolhas). A permeabilidade au-
menta em conseqncia de alteraes do endotlio dos capilares, levando a
"vazamentos", pelas reas de endotlio lesado, assim como pelas junes
intercelulares.
Fig. 23. Aspecto clnico da inflamao da pele (queimadura) por exposio excessiva radiao solar. Fonte: http://www.ufrrj.br/institutos/it/de/acidentes/riscos.htm
Na inflamao, como conseqncia do aumento da permeabilidade
vascular, ocorre o aumento da concentrao dos elementos figurados do
sangue, isto , ocorre uma hemoconcentrao, o que aumenta a viscosidade
sangnea. Como conseqncia disso, h lentificao da circulao (estase) e,
depois, marginao leucocitria. As hemcias tm fluxo axial; os leuccitos, fluxo
24 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
mais marginal.
Esta alterao aumenta o contato das clulas com o endotlio,
facilitando sua sada dos vasos. Por outro lado, com a progressiva queda da
velocidade da circulao, a rea inflamada passa a ser mal oxigenada, o que
traz vrios tipos de conseqncias, inclusive a prpria morte dos tecidos
envolvidos na inflamao.
Os fenmenos celulares da inflamao envolvem o acionamento das
capacidades celulares de movimentao, de adeso e de englobamento de
partculas. O principal fenmeno sada de leuccitos da luz vascular e sua
migrao para o local agredido.
Esse fenmeno segue algumas fases:
1) Marginao: compreende a aproximao das clulas do sangue ao
endotlio. Ou seja, os leuccitos saem da poro central do fluxo sangneo (local
onde so comumente encontrados) e vo para a periferia do fluxo. Isso possvel
graas diminuio da velocidade do fluxo (estase sangnea), decorrente dos
fenmenos vasculares.
Fig. 24. Aspecto microscpico da marginao leucocitria numa vnula. Percebe-se como um leuccito neutrfilo aproxima-se do endotelicito (setas), praticamente aderindo-se nessa clula. A
marginao leucocitria uma das etapas da leucodiapedese; fora do vaso j se notam alguns
leuccitos que j completaram a leucodiapese. Em algumas situaes, os leuccitos do tipo
25 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
macrfagos (quando esto no interior dos vasos so denominados de moncitos) podem se unir e
formar as chamadas clulas gigantes (G).
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/Banco_de_imagens/patoarteimages1Infltext10.htm
2) Pavimentao: adeso dos leuccitos ao endotlio. Ultimamente, tm
sido descritas protenas, as adesinas, que so induzidas ou ativadas pelos
mediadores qumicos e participam da pavimentao. Algumas destas adesinas
so prprias dos leuccitos, outras do endotlio, outras ainda existem nas duas
clulas. Nos leuccitos normais no-estimulados, as adesinas encontram-se
em vesculas do citoplasma e na superfcie; sob ao de vrios fatores
quimiotticos, alm de fraes do complemento, elas aumentam em
quantidade, favorecendo a adeso. Existem casos em que h deficincia
gentica destas protenas e os pacientes sofrem de infeces bacterianas
freqentes, por falta de resposta inflamatria adequada.
As molculas de adeso so representadas por trs famlias: selectinas
(principalmente no endotlio) E, P e L, integrinas e imunoglobulinas.
MolMolculas de adeso envolvidasculas de adeso envolvidas
Na migraNa migrao o leucocitleucocitriaria Selectinas Integrinas Superfamlia das imunoglobulinas
algumas so constitutivas e outras so induzidas
Fig. 25. Adesinas. Fonte: http://www.lia.ufsc.br/Inata_Inflama2.ppt#562,33,Slide 33
26 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
27
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Selectinas: O aumento de aderncia entre o leuccito e o endotlio gerado pelas selectinas, importante no fenmeno de rolamento. Algumas das selectinas,
como a selectina P, so restritas ao endotlio e existem pr-formadas na
membrana da clula endotelial e no interior dos corpsculos de Weibel-Palade,
caractersticos da clula endotelial. Quando o endotlio estimulado, ele
aumenta a expresso da selectina P na sua membrana, aumentando a adesi-
vidade do endotlio aos leuccitos, explicando as primeiras fases da
marginao e pavimentao.
A selectina E, tambm chamada de ELAM (endotheliaI-Ieukocyte-adhesion-
moIecuIe), produzida pelas clulas endoteliais e pelas plaquetas, porm,
dever ser sintetizada aps estmulo por mediadores como a histamina, a
trombina e o PAF (pIateIet-activation-factor). Sua sntese leva algum tempo e
mantida enquanto o estmulo persistir - o que assegura a permanncia do au-
mento de adesividade do endotlio. As selectinas L so produzidas pela
maioria dos leuccitos.
SELECTINAS Componentes Distribuio Ligantes L-selectina Maioria dos leuccitos Endotlio E-selectina Clulas endoteliais Granulcitos P-selectina Clulas endoteliais e plaquetas Neutrfilos
Integrinas: A segunda famlia de adesinas composta pelas integrinas, que so glicoprotenas transmembrana dos leuccitos, e que, alm de interagir
com as molculas de adeso do endotlio, tambm se comportam como
receptores para componentes da matriz extracelular. Elas esto presentes em
forma inativa na membrana dos leuccitos e, na presena dos mediadores, so
ativadas.
Imunoglobulinas: A famlia das imunoglobulinas composta pelas ICAMs (intercelluIar-adhesion-moIecuIes) e pelas VCAMs (vascuIar-celluIar-
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
adhesion-moIecuIes). Como no caso da selectina "P", elas no esto pr-
formadas, sendo necessrio estmulo para que se desencadeie sua sntese, o
que, como j referido, exige certo tempo.
Logo no incio da resposta inflamatria, como conseqncia das
alteraes do padro circulatrio, os leuccitos aproximam-se e aderem ao
endotlio de forma frouxa (selectina "P"). Porm, medida que mediadores se
liberam, ou so sintetizados, a adeso torna-se mais forte (ICAM-VCAM-
integrinas ativadas dos leuccitos).
3) Diapedese: fenmeno em que os leuccitos, por meio de seus
movimentos, atravessam a parede vascular e o fazem passando pelas
junes intercelulares alargadas. Uma vez aderidos ao endotlio, os leuccitos
emitem pseudpodos, que se introduzem nas junes intercelulares e vo se
espremendo, de forma a passar para fora do endotlio. So
momentaneamente contidos pela membrana basal. Como produzem
proteases, com facilidade lesam a membrana basal e acabam saindo para o
interstcio.
Juntamente com o leuccito, podem passar passivamente eritrcitos.
Denomina-se de leucodiapedese os movimentos diapedticos dos leuccitos; dos
eritrcitos, so denominados de eritrodiapedese.
Fig. 26. Aspecto microscpico da leucodiapedese. Observa-se o momento em que o leuccito sai do vaso (leucodiapedese) por poros (P) ou fendas que se abrem na parede vascular. As clulas
endoteliais (setas) se separam, permitindo a passagem dos leuccitos. Veja que, fora do vaso, j
existem clulas inflamatrias do tipo neutrfilos e linfcitos (cabeas de seta). Lquido plasmtico (L)
tambm visvel, mostrando que, juntamente com as clulas, h exsudao plasmtica. No crculo
cinza (parte superior da figura), vemos um leuccito na transio entre o meio intra e extravascular.
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/ Banco_de_imagens/patoarteimages1Infltext11.htm
29 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Inflamao
Fases da reacFases da reaco o InflamatInflamatriaria
1- aumento de fluxo sanguneo rea afectada
2- aumento da permeabilidade capilar local
3- migrao de clulas da via sangunea para a rea afectada
Fig. 27. Resumo das primeiras fases da inflamao. Fonte: http://imunologia.ufp.pt/Imuno_MED/ TeoricasImunologia2006/Teorica07.ppt#258,5,Slide 5
Fig. 28. Nesse corte histolgico, temos um resumo das etapas de exsudao celular da inflamao. Os leuccitos saem da regio central do fluxo sangneo e migram para a regio da parede vascular
30 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
(M); depois, ocorre pavimentao dessas clulas (P), ou seja, elas se aderem s clulas endoteliais
para poderem sair pela fenda aberta na parede vascular, migrando para o interstcio (MI); por fim, a
leucodiapedese se completa, quando a clula atinge o interstcio (CI). Veja que as clulas elegem
uma via preferencial de sada, como se nota pelo acmulo de leuccitos em uma determinada regio
da parede vascular (no caso dessa figura, prximo letra P). Fonte:
http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/ Banco_de_imagens/patoarteimages1Infltext12.htm
4) Quimiotaxia: Uma vez fora dos vasos, os leuccitos migram pelo
interstcio em uma direo predominante, dirigindo-se para o foco da
agresso. Esta migrao dirigida a conseqncia da presena de
substncias quimiotticas no foco inflamatrio. A clula possui, em sua
membrana plasmtica, receptores para algumas substncias e parece existir um
mecanismo, baseado na mudana conformacional do receptor, que faz com que a
clula "perceba" a existncia de maior quantidade dessa substncia em locais
especficos. Percebendo essa maior quantidade, a clula migra para o local.
A migrao das clulas, da luz do vaso ao foco inflamatrio, no se faz
de modo aleatrio. De fato, os polimorfonucleares neutrfilos (PMNs) so as
clulas dominantes nas primeiras 24h a 48h aps a agresso. A seguir,
comeam a migrar os moncitos do sangue que, ativados nos tecidos,
recebem a denominao de macrfagos; seguem-se os eosinfilos, e as
clulas imunologicamente ativas como os linfcitos. As hemcias migram em
menor nmero, porm, quando a agresso muito grave, levando a
comprometimento grave dos vasos, podem vir a serem as clulas dominantes.
O exsudato inflamatrio, conseqente do aumento da permeabilidade
vascular, importante na conteno e limitao da agresso, pois dilui o
agente agressor, facilita a sua retirada do local e traz para o interstcio
anticorpos, complemento e outras macromolculas envolvidas na inibio. Ou
mesmo destruio de certos agressores, assim como na modulao da
prpria resposta inflamatria.
Outro elemento que sai do vaso o fibrinognio que, em contato com
o interstcio, se polimeriza, constituindo a fibrina, importante elemento nas
inflamaes agudas.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Mais recentemente, os mecanismos responsveis pelas diferentes
fases do processo inflamatrio vm sendo esclarecidos. Assim, substncias
farmacologicamente ativas so liberadas ou sintetizadas como conseqncia
da agresso. Elas so conhecidas como os mediadores qumicos da inflamao
e sero consideradas mais adiante.
III. Fenmenos reparativos e produtivos Os ltimos fenmenos do processo inflamatrio esto relacionados aos
aumentos de quantidade dos elementos teciduais - principalmente de clulas -,
resultado das fases anteriores do processo inflamatrio. H uma grande formao
de vasos sangneos (angiognese) e uma substituio do parnquima (a parte
funcional do rgo) por fibras colgenas (fibrose). Essas fases da reao
inflamatria visam destruir o agente agressor e reparar o tecido injuriado e sero
estudadas em outro mdulo.
Fig. 29. Resumo das fases da inflamao aguda.
Fonte: http://www.biologymad.com/ Immunology/inflammation.jpg
1.4. Processo de fagocitose Uma das principais funes dos PMNs e dos macrfagos a
fagocitose. Atrados para o foco inflamatrio, estes fagcitos procuram englo-
bar os agentes da agresso ou outras estruturas anmalas ali encontradas.
33 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Fig. 30. Processo de fagocitose.
Fonte: http://medicina.med.up.pt/bcm/20042005/trabalhos/2005/ mediadoresinflamacao.pdf
O fagcito reconhece s estruturas que sero fagocitadas, quando elas
tm certas caractersticas como estarem recobertas por fatores do soro, as
opsoninas. Entre as opsoninas mais importantes esto as IgGs e o fragmento
C3b do complemento.
Fig. 31. Ilustrao esquemtica mostrando a opsonizao dos microorganismos antes da fagocitose pelos macrfagos. Fonte: http://cristiana7.blogspot.com
34 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
As partculas opsonizadas prendem-se a receptores especficos da
membrana dos fagcitos. Uma vez aderidas, elas desencadeiam reaes no
citoplasma do fagcito, que promovem o englobamento da partcula e sua
internalizao, Assim se forma uma estrutura intracitoplasmtica revestida por
membrana, o fagolisossoma.
Fig. 32. Processo de fagocitose. Fonte: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/28/ Fagocitose.png
Lisossomas do fagcito aderem-se superfcie do fagossoma e se
abrem, liberando enzimas para o seu interior. Uma vez destruda ou neutraliza-
da a partcula, os receptores so reciclados para a membrana celular e pode
sobrar do fagossoma um "corpo residual".
A ligao da partcula opsonizada ao receptor para IgG suficiente
para desencadear a fagocitose. A ligao com o receptor de C3b requer a
ligao simultnea com a fibronectina e a laminina dos tecidos ou ainda com
produtos solveis de linfcitos T. A internalizao da partcula pela clula se
inicia pela formao de pseudpodos a sua volta, que acabam por envolv-la,
com a formao do fagossoma.
Segue-se a fuso da membrana do fagossoma com a membrana dos
lisossomas, formando-se os fagolisossomas. Os lisossomas descarregam sua
bateria de grnulos na luz do fagolisossomas. Durante este processo, h
vazamento de produtos metablicos e enzimas para fora do fagcito. O
fenmeno da fagocitose regulado pelos mesmos processos que regulam a
formao de pseudpodos na movimentao celular.
35 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
A morte do agente ou a degradao da partcula fagocitada depende de
dois tipos de fenmenos: um dependente de oxignio e outro no.
Mecanismo dependente de O2 - a fagocitose um mecanismo dependente de oxignio que estimula numerosos eventos intracelulares, incluindo uma exploso
respiratria (burst), glicogenlise, oxidao de glicose aumentada via ciclo da
hexose-monofosfato e produo de metablitos reativos de oxignio (radicais livres).
A gerao dos metablitos do oxignio atribuda rpida ativao de uma oxidase
(NADPH oxidase), que oxida o NADPH (dinucleotdeonicotinamida adenina); no
processo reduz o oxignio ao on superxido (O-
2 ), de acordo com a seguinte
equao qumica:
O on superxido (2 O2) ento convertido em gua oxigenada ou perxido
de hidrognio (H O2 2), principalmente por desmutao espontnea. A oxidase
NADPH est presente na membrana ou, quando a membrana est invaginada, no
fagolisossoma. Assim, o perxido de hidrognio produzido no lisossoma. Esses
metablitos do oxignio so as principais armas matadoras de bactrias.
Nos grnulos dos neutrfilos, existe outra enzima, a mieloperoxidase
que, em presena de cloro, converte o H2O2 em HOCl, um poderoso oxidante
com maior poder microbicida. A mieloperoxidase tambm encontrada nos
grnulos dos macrfagos, que se valem do mesmo sistema.
Mecanismo independente de O2 a morte bacteriana pode tambm ocorrer na ausncia de uma exploso oxidativa, por substncias presentes nos
grnulos dos leuccitos. Estas incluem:
1. protena aumentadora da permeabilidade bacteriana (BPI), uma protena
altamente catinica associada ao grnulo e que causa alteraes na permeabilidade
da membrana mais externa de microorganismos;
36 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
2. lisozima, que hidroliza as ligaes cido-N-acetil-glucosamina murmica,
presentes no revestimento glicopeptdeo de todas as bactrias;
3. lactoferrina, uma protena fixadora de ferro presente em grnulos
especficos;
4. protena bsica principal, uma protena catinica de eosinfilos, que
possui uma ao bactericida limitada, mas que citotxica para muitos parasitas.
Aps a morte bacteriana, hidrolases cidas presentes em grnulos azurfilos
degradam a bactria no interior do fagolisossoma. O pH do fagolisossoma diminui
para 4 a 5 aps a fagocitose, sendo este o pH timo para a ao dessas enzimas.
A atividade de muitas destas enzimas controlada por antienzimas, um
bom exemplo sendo a alfa-1-antitripsina, produzida pelo fgado, que inibe a
ao da elastase. Na sua falta, ocorre aumento da atividade da elastase com
srias conseqncias, como, por exemplo, nos pulmes, em que a progressiva
degradao das fibras elsticas (causada pelas freqentes e passageiras
infeces pulmonares, acompanhadas de migrao e degranulao de
fagcitos) leva ao desenvolvimento do enfisema.
Fig. 33. Processo de fagocitose. Fonte: http://kepler.uag.mx/uagwbt/microbiologia/ciencias/ imagenes.cfm
---------------------------------FIM DO MDULO I------------------------
37 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Curso de
Inflamao e Reparo Tecidual
MDULO II
Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao do mesmo. Os crditos do contedo aqui contido so dados aos seus respectivos autores descritos na Bibliografia Consultada.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
MDULO II
1. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO Os mediadores qumicos podem ser definidos como substncias
endgenas ou exgenas que, uma vez ativadas, participam da resposta
inflamatria, desencadeando, mantendo e amplificando seus processos.
Esses mediadores podem ser detectados no plasma, sob a forma de
pr-enzimas, estocados no interior de clulas, ou sintetizados durante o
processo inflamatrio.
MEDIADORES QUMICOS
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
A seguir, sero relacionados os principais grupos de mediadores qumicos
que atuam na inflamao. Eles so divididos em dois grupos, segundo o tempo de
contato dos tecidos com o agente inflamatrio: mediadores de ao rpida e
mediadores de ao prolongada.
Mediadores de ao rpida: liberados imediatamente aps a ao do estmulo agressor. Tm ao principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das
aminas vasoativas. Incluem as aminas vasoativas.
Mediadores de ao prolongada: liberados mais tardiamente, diante da persistncia do agente flogstico. Atuam nos vasos e, principalmente, nos
mecanismos de quimiotaxia celular, contribuindo para a HTexsudao celular TH.
Compreendem substncias plasmticas e lipdios cidos.
Fig. 1. Grfico mostrando a ao de alguns mediadores qumicos e a sua influncia, no decorrer do tempo, em relao quantidade de lquido de edema (exsudao plasmtica) que extravasa a parede
vascular. Veja que a HThistamina e a serotoninaTH atuam nas primeiras horas, sendo de mediao rpida.
J as HTcininasTH atuam mais tardiamente, mas no provocam tanto aumento da permeabilidade vascular
(h diminuio da quantidade de edema).
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteintr.htm
1.1. Aminas vasoativas: histamina e serotonina Acredita-se que a vasodilatao e o aumento da permeabilidade
vascular, que ocorre na fase imediata do processo inflamatrio, so mediados
pela histamina e serotonina. No ser humano, a histamina armazenada nos
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
mastcitos, basfilos e plaquetas, e a serotonina, nas plaquetas. Em roedores
(ratos e camundongos), a serotonina estocada tambm nos mastcitos.
Estes mediadores se encontram estocados no interior dos lisossomas, e so
liberados em decorrncia de estmulo apropriado.
A liberao de histamina no foco inflamatrio pode ser desencadeada
por injria tecidual, complexo antgeno-anticorpo, sendo esse anticorpo da
classe IgE, e pelos componentes C3a e C5a do sistema complemento. Esses
fatores promovem a degranulao dos mastcitos e basfilos, com posterior
liberao da histamina no meio extracelular.
A histamina exerce suas funes interagindo com receptores, que
podem ser de trs tipos: H1, H2 e H3. A interao com receptores do tipo H1
desencadeia aumento de permeabilidade vascular no nvel de vnulas ps-
capilares. Alm disso, o receptor H1 est envolvido com contrao de msculo
liso em brnquios, intestino e tero, aumento da secreo de muco nasal, pro-
duo de prostaglandinas pelo tecido pulmonar, aumento da quimiotaxia de
leuccitos, etc. A ativao de receptores H2 inibe a quimiotaxia de leuccitos
e estimula linfcitos T supressores, entre outras funes. A estimulao
concomitante de receptores H1 e H2 promove vasodilatao mxima.
Finalmente, a interao com receptores H3, a qual tem sido melhor estudada
no sistema nervoso central, promove inibio da sntese e secreo de
histamina.
HISTAMINA
Vasodilatao Aumento da permeabilidade
vascular Contrao da musculatura
lisa Estimulao da secreo
gstrica Estimulao cardaca Dor
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A deteco das vrias atividades biolgicas da histamina, s foi
possvel atravs do emprego de anti-histamnicos especficos para cada tipo
de receptor. As drogas anti-histamnicas empregadas nos processos
inflamatrios, como por exemplo, nas alergias, bloqueiam especificamente os
receptores do tipo H1.
A serotonina quimicamente representada pela 5-hidroxitriptamina (5-HT),
sendo tambm frequentemente designada por este nome. encontrada nas
plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC e tem uma provvel ao vasodilatadora e
de aumento da permeabilidade vascular.
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1.2. Sistemas plasmticos A resposta inflamatria parcialmente mediada pelos componentes de
alguns dos maiores sistemas enzimticos dos fluidos corpreos. Quatro deles
participam da reao inflamatria: sistema de coagulao, sistema fibrinoltico,
sistema de cininas e sistema complemento.
Esses quatro sistemas so constitudos por vrios componentes que
se encontram presentes no sangue na forma inativa, e so ativados
seqencialmente em processo denominado ativao em cascata. Alm disso,
os quatro sistemas apresentam pontos de interao entre si. Talvez o ponto
de interao mais importante seja o fator Hageman que, uma vez ativado,
inicia a ativao seqencial do sistema de coagulao, das cininas e do
sistema fibrinoltico. Este ltimo, por sua vez, estimula o sistema
complemento.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Sistemas Plasmticos
FatorFator HagemanHageman
Sistema de coagulao
Sistemafibrinoltico
Sistema decininas
Sistema complemento
O fator Hageman uma protena globular, uma betaglobulina, que
encontrado no plasma na forma inativa. Em sua forma inativa, conhecida
como pr-fator Hageman, no apresenta atividade enzimtica. Sua ativao
o resultado de contato com superfcies estranhas como, por exemplo,
colgeno, complexos imunes, polissacardeos da parede bacteriana e, talvez,
a membrana basal da parede vascular. Essa ativao por contato no parece
requerer clivagem, e provavelmente resultante da exposio de stios ativos
atravs de modificao estrutural na molcula. Um segundo mecanismo de
ativao envolve clivagem do fator Hageman atravs de enzimas proteolticas
como plasmina e calicrena.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Fator Hageman (XII)
Betaglobulina- forma inativa no plasma
Ativao: contato com superfcies
estranhas
exposio de stios ativos:
colgeno, complexos imunes, LPS,
membrana basal da parede vascular
clivagem: plasmina e calicrena
a) Sistema da coagulao A funo final do sistema de coagulao a produo de fibrina,
elemento essencial para a formao de trombo sangneo. Como ilustrado na
Fig. 6.4, a ativao do sistema de coagulao pode ser desencadeada pelo
fator Hageman ativado, o qual atua em um conjunto de enzimas plasmticas,
denominado tromboplastina. Esta, por sua vez, converte a protrombina em
trombina, que transforma o fibrinognio em monmeros de fibrina, os quais se
organizam em filamentos, originando polmeros.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Sistema de CoagulaoSuperfcie de contato
Fator de Hagemanativado
Danotecidual
Fator tecidual
Cascata enzimtica que leva ativao da tromboplastina
Protrombina Trombina
Fibrinognio Fibrina
Os produtos gerados na ativao do Sistema de Coagulao
apresentam propriedades pr-inflamatrias. No processo de formao da fibri-
na, a molcula de fibrinognio perde peptdeos, fibrinopeptdeos A e B, os
quais so quimiotticos e aumentam a permeabilidade vascular. Alm disso, a
trombina gerada neste sistema promove aumento na adeso de leuccitos e
na proliferao de fibroblastos.
Fig. 2. Desenho esquemtico mostrando a formao do cogulo
Fonte: http://www.ameo.org.br/ interna2.php?id=4
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
b) Sistema fibrinoltico Uma funo bvia deste sistema dissolver os trombos formados por
polmeros de fibrina, e deste modo manter o sangue em fluxo contnuo. Este
sistema tambm ativado pelo fator Hageman, o qual catalisa a converso do
pr-ativador de plasminognio, dando origem formao de plasmina. Esta
enzima proteoltica, que cliva a fibrina em produtos solveis. Uma segunda via
de formao de plasmina decorrente de dano tecidual, a qual estimula a
liberao do fator ativador de plasminognio das paredes dos pequenos vasos
sangneos. A participao da plasmina na resposta inflamatria envolve a
ativao da via alternada do sistema complemento. Alm disso, a degradao
da fibrina e do fibrinognio pela pIasmina, gera produtos com capacidade de
aumentar a permeabilidade vascular.
A pIasmina promove ainda a ativao do fator Hageman, promovendo
a amplificao na ativao dos sistemas enzimticos envolvidos no processo
inflamatrio.
Sistema FibrinolticoSuperfcie de contato
Fator Hagemanativado
Ativador deplasminognio
Pr-ativador deplasminognio
Plasminognio
Danotecidual
Fator ativador deplasminognio tecidual
Plasmina
Fibrina Produto solveis
c) Sistema de cininas A gerao de cininas no plasma obtida pela seqncia de trs
reaes enzimticas: ativao do fator Hageman, ativao de pr-calicrena
em calicrena, e clivagem do cininognio em cininas, usualmente a
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
bradicinina.
A ativao deste sistema durante a reao inflamatria promove o
aumento da permeabilidade vascular, uma vez que a bradicinina potente
agente vasoativo. A bradicinina induz tambm vasodilatao, contrao de
musculatura lisa e produz dor. Alm disso, a calicrena apresenta atividade
quimiottica para neutrfilos.
Sistema de CininasFator Hageman
Fator Hagemanativado
Cininases
Calicrena
Cininognio Cininas
Pr-calicrena
Produtos inativos
d) Sistema complemento O sistema complemento (SC) o principal mediador humoral do processo
inflamatrio junto aos anticorpos. Est constitudo por um conjunto de protenas,
tanto solveis no plasma como expressas na membrana celular, e ativado por
diversos mecanismos por duas vias, a clssica e a alternativa.
Os componentes da via clssica, assim como da via terminal, so
designados com o smbolo C seguidos com o nmero correspondente (C1, C3,
etc.). J os componentes da via alternativa, exceto C3, so designados com nomes
convencionais ou smbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). Os
produtos da clivagem enzimtica so designados por letras minsculas, que seguem
o smbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente
ou fragmento inativado, adicionada a letra i (exemplo: C3bi, Bbi).
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Tabela 1. Componentes plasmticos da cascata do sistema complemento. Adaptado de ITURRY-YAMAMOTO & PORTINHO, 2001.
As protenas do SC so sintetizadas principalmente nos hepatcitos e
macrfagos/moncitos, alm de outros tecidos. As protenas reguladoras ligadas
membrana celular so sintetizadas nas clulas sobre as quais esto expressas.
O SC participa dos seguintes processos biolgicos: fagocitose, opsonizao,
quimiotaxia de leuccitos, liberao de histamina dos mastcitos e basfilos, e de
espcies ativas de oxignio pelos leuccitos, vasoconstrio, contrao da
musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregao plaquetria e
citlise.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Para que o SC exera as suas funes, deve ser ativado, originando assim
uma srie de fragmentos com diferentes caractersticas e funes especificas. Esta
ativao ocorre por duas vias: a clssica e a alternativa. Cada uma delas
desencadeada por fatores diversos, sendo o incio da ativao diferente para cada
uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formao de C3b. Sua
ativao, tanto pela via clssica como pela via alternativa, leva formao do
complexo ltico de membrana (CLM), que destri as clulas.
FUNES DO SISTEMA COMPLEMENTO
FUNES DO SISTEMA COMPLEMENTO
Fig. 3. Funes do sistema complemento.
Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt
A via clssica ativada principalmente por complexos antgeno-anticorpo e
imunoglobulinas agregadas. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativao do
complemento pela via clssica, pertencem s classes IgM e s subclasses IgG1,
IgG2, IgG3. A ativao da via clssica inicia-se com a ativao de C1. A reao
entre o antgeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um stio na poro
Fc da imunoglobulina acessvel ligao com C1q, iniciando-se assim a ativao de
C1.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
ATIVAO DA VIA CLSSICA I
C1: a primeira proteina da via clssica do Sistema complemento
ATIVAO DA VIA CLSSICA I
C1: a primeira proteina da via clssica do Sistema complemento
Fig. 4. Ativao da via clssica do sistema complemento.
Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt
Aps a gerao seqencial de diferentes stios enzimticos em C1r,
exposto um novo stio enzimtico em C1s transformando-se em uma enzima
proteoltica, a C1-esterase. A C1-esterase cliva dois outros componentes do
complemento: C4 e C2, formando C4b que se adere membrana celular atravs de
sua ligao tioster, e C2a que permanece ligado a C4b na presena de ons Mg,
formando assim C4b2a, chamada tambm de C3-convertase da via clssica, a qual
por sua vez cliva C3 em C3a e C3b.
Seqencialmente, o C3b se liga C3-convertase, formando o C4b2a3b; este
novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-
convertase da via clssica, formando-se C5a e C5b. Este ltimo inicia a formao do
CLM.
As molculas de C3b, formadas atravs da via clssica, podem servir de
substrato para a ativao da via alternativa. Este mecanismo chamado de ala de
amplificao. A presena de certos agentes como determinados fungos e bactrias,
alguns tipos de vrus, e helmintos com determinadas caractersticas, especialmente
a ausncia de cido silico na membrana, so suficientes para ativar a via
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
alternativa, atravs da ligao de uma ou mais molculas de C3b na sua superfcie.
A via alternativa pode tambm ser ativada por lipopolissacardeos presentes em
membranas de vrias bactrias, protenas da superfcie viral e de parasitas, enzimas
tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra. H evidncias de
que alguns constituintes subcelulares do msculo cardaco podem ativar a via
alternativa.
O C3 tambm ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluda.
Isto ocorre atravs de proteases sricas, molculas nucleoflicas ou gua, que
atacam a ligao tioster. Quando esta ligao hidrolisada, forma-se C3(H B2 BO). A
molcula de C3(HB2 BO) formada, com uma conformao similar a C3b, na presena de
ons Mg, interage com o fator B formando C3(H B2 BO)B, sobre o qual atua o fator D
para formar C3(HB2 BO)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciao. Esta
enzima, por sua vez, cliva novas molculas de C3 em C3a e C3b.
A ligao tioster das molculas de C3b sofre hidrlise, depositando-se
sobre receptores da superfcie celular das partculas ativadoras da via alternativa,
como clulas infectadas por vrus, clulas tumorais, bactrias gram-negativas,
fungos, protozorios. Na presena de ons Mg, o C3b pode tambm se ligar ao fator
B para formar C3bB.
O fator D que circula como enzima ativa e no consumido na reao, atua
ento na poro B da molcula, para formar C3bBb, molcula lbil, sendo porm
estabilizada pela agregao de uma molcula de properdina (P). A enzima C3bBbP
resultante denominada de C3-convertase de amplificao da via alternativa,
clivando a seguir novas molculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este ltimo pode
ingressar na chamada ala de amplificao, oferecendo mais C3b para a fase
inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b),
denominada de C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via
clssica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta ltima molcula inicia a formao do CLM
(C5b6789).
Esse complexo liga-se membrana das clulas-alvo e provoca a formao
de poros, que permitem um influxo descontrolado de gua e ons, com turgncia e
lise celular subseqentes. Para controlar a atividade do SC, h inibidores endgenos
53
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
regulados pela prpria citlise. Essa regulao protege as clulas autlogas do
ataque do SC.
Fig. 5. Cascata do sistema complemento. As vias clssica e alternativa terminam na via efetora comum, que gera o complexo ltico de membrana. Adaptado de ITURRY-YAMAMOTO & PORTINHO,
2001.
1.3. Metablitos do cido aracdnico Os produtos do metabolismo do cido araquidnico compem um
conjunto de mediadores que modulam a resposta inflamatria e imunolgica.
Esses mediadores s aparecem aps a estimulao das clulas, e so
decorrentes da oxidao do cido araquidnico, o qual gerado pela ao da
enzima fosfolipase A2 sobre fosfolipdios da membrana celular. A oxidao do
cido araquidnico pode ser realizada por duas vias enzimticas: via da PGH
sintetase (anteriormente conhecida como cicloxigenase) e via da lipoxigenase.
A ao do sistema enzimtico da PGH sintetase sobre fosfolipdios de
membrana, leva formao de prostaglandinas da srie E B2 B, FB
2 B e D B
2 B (PGEB
2 B,
54
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
PGFB2 B, PGD B
2 B), prostaciclina (PGIB2B) ou tromboxano AB2 B (TXAB2 B).
A outra via de metabolizao do cido araquidnico, pela lipoxigenase,
leva produo de um conjunto de mediadores denominados leucotrienos. Os
quatro principais leucotrienos (LT) conhecidos at o momento so: LTB B4B, LTC B4B,
LTD B4B, LTEB4B. Esse conjunto de leucotrienos denominado de substncia
anafiltica (SRS-A), por ser liberado durante a reao anafiltica em pulmo,
promovendo a contrao lenta em preparaes em msculo liso isolado.
Fig. 6. Desenho esquemtico da sntese de prostaglandinas e leucotrienos.
Fonte: http://www.ufrgs.br/laprotox/eicosanoids.htm
As prostaglandinas (PGs), por terem sido primeiramente descobertas e
isoladas de lquido seminal, como secreo da prstata, foram assim denominadas,
sendo o sufixo glandinas associado glndula. Atualmente sabe-se que as PGs
esto presentes em todos os tecidos animais, exercendo vrias funes.
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) tm sua sntese
desencadeada por estmulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza
55
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
fisiolgica, farmacolgica ou patolgica. Por ao da fosfolipase A2, o cido
araquidnico, constituinte normal dos fosfolipdios das membranas, ento
convertido. Tais estmulos ativam receptores de membrana, acoplados a uma
protena reguladora, ligada a um nucleotdeo guannico (protena G). A partir desta
ligao, ativa-se a fosfolipase A2 especfica. Faz parte deste complexo ainda, uma
elevao da concentrao de clcio (CaP++
P) no meio intracelular.
A fosfolipase A2 hidrolisa fosfolipdios da membrana, particularmente
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando assim o cido araquidnico. Este
cido liberado , ento, substrato para duas vias enzimticas, a das cicloxigenases
(COX), que desencadeiam a sntese das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via
das lipoxigenases, responsvel pela sntese dos leucotrienos.
Fig. 7. Desenho esquemtico do metabolismo do cido aracdnico. Fonte: http://HTwww.sistemanervoso.com/ images/pgc/iac_09.jpg TH
56
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Estas PGs primrias, por assim dizer, tm pouca atividade, mas so
substratos para formao das diversas PGs com atividade, como PGDB2 B, PGEB
2 B,
PGFB2 B, prostaciclinas (PGIB
2 B) e tambm dos tromboxanos (TX).
As prostaglandinas promovem vasodilatao, potencializam a dor
promovida pela bradicinina, modulam a funo de macrfagos e clulas NK,
estimulando-as quando em baixa concentrao e inibindo-as quando em altas
concentraes. So substncias que agem como HThormnios TH locais, so HTcidos
graxos TH produzidos por quase todas as clulas do corpo. Sua ao varia de acordo
com a clula alvo, sendo sua vida til muito curta. Os tromboxanos promovem a
vasoconstrio e a agregao plaquetria.
TOs leucotrienos promovem a liberao de citocinas, quimiotaxia para
eosinfilos e neutrfilos, broncoconstrio, edema e aumento da produo de muco.
Metabolizao do cido araquidnico
fosfolipase A2
Lipoxigenase
LTE4aum permeabilidade
vascular
LTD4
LTC4Vasoconstrictor
LeucotrienosLTA4
5HPETE
cido araquidnico
Fosfolpideos de membranamastcitos,basfilos e neutrfilos
5HETE-quimiot.
LTB4-quimiot.
1.4. Fator ativador de plaquetas Outro fosfolipdio que participa da resposta inflamatria o fator ativador
de plaquetas. Esse fator foi obtido pela primeira vez a partir de leuccitos
sensibilizados incubados com antgeno, tendo sido observado que ele induzia a
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
liberao de aminas vasoativas, pelas plaquetas. Apesar dos leuccitos terem
sido identificados como basfilos, sabe-se atualmente que eosinfilos,
neutrfilos, mastcitos, moncitos e macrfagos, tambm podem liberar PAF,
aps estimulao adequada.
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Mastcitos Basfilos Plaquetas Neutrfilos
Moncitos Clulas endoteliais Eosinfilos
Sntese na membrana plasmtica
O PAF um fosfolipdio de membrana sensvel a fosfolipase A2 (PLA2)
caracterizado quimicamente como alquil-acetil-glicerofosfocolina. O PAF no
estocado na clula, mas est presente na forma de precursor inativo ligado
membrana. A ativao da PLA2 converte esse precursor em liso-PAF, o qual
sob ao da acetil coenzima A d origem ao PAF-aceter. O PAF no meio
extracelular apresenta vida mdia muito curta, sendo rapidamente convertido a
liso-PAF, perdendo suas atividades biolgicas.
58
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Acil-PAF
Liso-PAF
PAF
Acetil-hidrolase Acetil-transferase
Fosfolipase A2
O PAF promove os seguintes efeitos durante a resposta inflamatria:
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Vasodilatao arteriolar Aumento da permeabilidade vascular Promove a broncoconstrio Produz agregao plaquetria Estimula a liberao de mediadores
plaquetrios Adeso e quimiotaxia leucocitrias Estimula a sntese de metablitos do cido
aracdnico Hiperalgesia
1.5. Citocinas As citocinas so protenas de baixo peso molecular secretadas pelos
leuccitos e vrias outras clulas no organismo, em resposta a inmeros estmulos.
De um modo geral, as citocinas esto envolvidas em vrios processos celulares,
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
incluindo: ativao celular; fatores de crescimento; proliferao celular; diferenciao
celular; maturao celular; migrao celular; secreo de anticorpos.
Dentre as vrias citocinas descritas, a interleucina 1 (1L-1) e o fator de
necrose tumoral (TNF) participam ativamente da resposta inflamatria e, por
isso, sero detalhadas.
Fig. 9. Desenho esquemtico da ao das citocinas.
Fonte: HThttp://library.med.utah.edu/WebPath/ INFLHTML/INFL066.htmlTH
A 1L-1 uma protena que pode ocorrer em duas formas moleculares:
1L-1 e 1L-1. Embora exista alguma controvrsia, dados experimentais
demonstram que 1L-1 age como mediador solvel, enquanto que a 1L-1
permanece associada clula, tendo sua ao potencializada no contato
clula-clula. A 1L-1 pode ser produzida por todas as clulas nucleadas. No
foco inflamatrio, sintetizada por macrfagos, neutrfilos, clulas endoteliais,
fibroblastos e linfcitos. A 1L-1, em suas duas formas moleculares, apresenta
efeito pleiotrpico, ativando a prpria clula que o produziu (efeito autcrino),
clulas circunvizinhas (efeito parcrino), e atuando em outros rgos de forma
sistmica (efeito endcrino).
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
O mecanismo de ao da 1L-1 envolve a presena de receptores
especficos na superfcie da clula-alvo; entretanto, o mecanismo que leva
ativao celular ainda no foi esclarecido. A atividade da 1L-1 pode ser
controlada por fatores endgenos que modulam a expresso de receptores na
membrana, ou interferem no metabolismo celular, impedindo que ocorra a
transmisso de sinais de transduo aps estmulo no receptor.
Fig. 10. Esquema ilustrativo mostrando a ao da IL-1.
Fonte: http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol28_1_99/mil09199.htm
As prostaglandinas, particularmente as PGE2, inibem a sntese de
liberao de 1L-1, enquanto que os leucotrienos estimulam sua produo.
Outro mediador que pode modular a sntese de 1L-1 o PAF. Experimentos in
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
vitro demonstram que baixas concentraes de PAF (10nM) inibem a sntese de 1L-1. Alm disso, o fator de crescimento
transformante beta (TGF-) e corticoesterides, tambm apresentam efeito antagonista sobre a IL-1.
O TNF foi descrito pela primeira vez como sendo uma substncia com
capacidade de induzir necrose hemorrgica in vivo em certos tumores, e
posteriormente como responsvel pelo emagrecimento durante infeces
parasitrias. Atualmente, sabe-se que o TNF um mediador que apresenta
mltiplas atividades, no nvel de resposta inflamatria e imune, promovendo
efeitos locais e a distncia.
O TNF uma protena que ocorre em duas formas moleculares
distintas: TNF e TNF. O TNF produzido principalmente por macrfagos,
mas muitas clulas podem tambm produz-Io, como por exemplo: clula
endotelial, fibroblasto, linfcitos T e B (em baixas quantidades). O TNF,
tambm conhecido como linfotoxina, sintetizado por linfcitos T auxiliares
(TH1).
semelhana do que ocorre com a IL-1, o TNF atua sobre a clula-
alvo, mediante interao com receptores de membrana. Vrios mediadores
endgenos podem estimular a liberao de TNF (leucotrieno B4, IL-1, PAF,
interferon-gama; IL-3 produzida por mastcitos; o prprio TNF, etc.)
promovendo aumento na expresso de receptores de membrana.
62
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Fig. 11. Esquema ilustrativo mostrando a ao da IL-1.
Fonte: http://www.australianprescriber.com/magazine/27/2/43/6/
Tanto a IL-1 quanto o TNF podem apresentar efeitos sistmicos,
induzindo:
Febre: estes mediadores agem no nvel de centro termorregulador no
hipotlamo, promovendo aumento da temperatura corporal;
Hematopoese: por estimulao de fatores estimuladores de colnia
(CSF), que induzem proliferao de clulas precursoras em medula ssea;
Liplise: por aumento na atividade da lipoprotena-lipase em
adipcitos, isso explicaria o emagrecimento observado em indivduos com
infeces crnicas;
Protenas de fase aguda: sntese estimulada em nvel de clulas
hepticas.
Um fato importante que ao mesmo tempo em que a IL-1 e TNF esto
envolvidas com a inflamao aguda e crnica, elas tambm iniciam o
processo de reparao tecidual.
Pode-se concluir que todos os mediadores envolvidos na resposta
inflamatria agem de forma integrada, e que os mecanismos fisiolgicos se
encarregam de mant-Ios em equilbrio. Alm disso, vrios mediadores
apresentam a mesma atividade biolgica, de forma que um mesmo fenmeno
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
pode ser decorrente da ao de mais de um mediador.
Tabela 2. Principais mediadores endgenos da inflamao. Adaptado de ANDRADE, 2002.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Efeitos inflamatrios dos componentes do sistemas enzimticos
Deposiode fibrina
Degranul mastcito Aumpermeabil
vascular
vasodilatao
Lise celular
Neutrfilo-ativao
quimiotaxiafagocitose
Dor- bradicinina
C3a-C5a
trombina
C5a, C3a,plasmina
Bradicinina
Histamina
Compl.
Histamina
bradicinina
C5a, C3a
Alm disso, a intensidade e a evoluo de um processo inflamatrio
sero determinadas por vrios fatores relacionados ao tipo de agente
agressor, tecido onde o processo est se desenvolvendo, e s condies
gerais do hospedeiro.
--------------------------FIM DO MDULO II---------------------------
Curso de
Inflamao e Reparo Tecidual
MDULO III
Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao do mesmo. Os crditos do contedo aqui contido so dados aos seus respectivos autores descritos na Bibliografia Consultada.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
MDULO III
1. INFLAMAO AGUDA 1.1. Classificao das inflamaes O processo inflamatrio, de um modo geral, pode ser classificado de
acordo com diferentes variveis.
TEMPO (Durao)
Superaguda: horas a dias.
Aguda: dias a semanas.
Subaguda: semanas a meses.
Crnica: meses (Segundo BOGLIOLO, 1978, acima de trs meses a
anos).
Em relao durao do processo, a classificao muitas vezes
baseada em aspectos clnicos e feita de forma arbitrria, pois nem sempre
corresponde ao quadro histolgico encontrado.
Quanto ao quadro histolgico, os critrios para a classificao das
inflamaes so os seguintes:
Aguda: Predomina fenmenos vasculares - exsudativos (hiperemia ativa patolgica, edema, e infiltrado de PMN, principalmente neutrfilos). A
exceo ocorre na hepatite viral aguda, na qual o infiltrado sempre de
mononucleares.
Crnica: Predomina fenmenos proliferativos (Proliferao fibroblstica e angioblstica, e infiltrado de clulas mononucleares, principalmente de
linfcitos, plasmcitos e macrfagos). Uma exceo acontece na
osteomielite crnica, na qual o infiltrado sempre de PMN.
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Subaguda: Caracteriza-se por fenmenos tanto vasculares - exsudativos quanto proliferativos, ocorrendo hiperemia, edema, proliferao fibroblstica
e angioblstica, com infiltrado de PMN - principalmente eosinfilos, e
tambm de MN - linfcitos, plasmcitos e macrfagos.
Crnica Ativa: Trata-se da inflamao crnica reagudizada, isto , com superposio de fenmenos vasculares exsudativos em rea inflamada
cronicamente.
As inflamaes agudas so classificadas de acordo com as
caractersticas do exsudato. Conforme o tipo, a intensidade e a durao da
agresso, haver maior ou menor alterao da permeabilidade vascular e,
como conseqncia, haver variao na proporo dos elementos do
exsudato.
Quando o exsudato predominantemente constitudo por lquido, as
inflamaes so denominadas inflamaes serosas. As inflamaes serosas
so principalmente observadas nas cavidades pr-formadas como a pleura, o
pericrdio, o peritnio e as cavidades articulares. Nestes casos, o lquido que
se acumula contm macromolculas (albumina) e algumas clulas, especial-
mente neutrfilos e hemcias. Desta forma, possvel distingui-lo dos
transudatos, que podem se formar nas cavidades em condies de aumento
da presso hidrosttica, como na insuficincia cardaca; neste caso, o lquido
acumulado muito pobre em clulas e praticamente no contm
macromolculas.
Outro exemplo de inflamao serosa so as bolhas que podem se
formar na pele, como conseqncia de agresses leves, como queimaduras
ou traumatismos. O lquido, com macromolculas e poucas clulas, se
acumula logo abaixo da epiderme.
Fig. 1. Histolgico de bolha intra-epitelial, caracterstica da inflamao serosa.
Fonte: http://www.fcm.unicamp.br/deptos/anatomia/lampele1a.html
Fig. 2. Contedo da bolha intra-epitelial.
Fonte: http://www.fcm.unicamp.br/deptos/ anatomia/lampele1a.html
68 Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores
Na verdade, as primeiras fases de quase todas as inflam