Inflamação hipotalâmica na obesidade

Lício A. Velloso

Doenças de maior prevalência no mundo

• Malária

• Tuberculose

• Câncer

• Aterosclerose

• Hipertensão arterial

• Obesidade

• Diabetes

• Aids

IMC e risco relativo

Impacto da obesidade sobre o desenvolvimento de DM

Ingestão de alimentos Gasto energético

Gasto energético

Involuntário Voluntário

Características clínicas de pacientes com mutações no sistema leptina

• Peso normal ao

nascimento

• Hiperfagia

• Rápido ganho de peso

• Resistência à insulina

• Diabetes 3-4ª décadas

• Hipotiroidismo

• Hipogonadismo

• Altura final reduzida

Terapêutica: •Indicada a reposição diária de leptina •Resultado excelente em homozigotos •Resultado bom em heterozigotos •Não indicado para mutação ObRb

NPY/AgRP

POMC/CART

LH PVN

ARC 3V

Ins Lep Ins Lep

ORE

MCH CRH

TRH Fome

Termogênese

Fome

Termogênese

Controle da Fome e Gasto Energético

DOP

1176 RNAm

TNFa

IL-1b

IL-6

IFNg

TLR4

MyD88

IRAK

TRAF6

IkBK

NFkB

PM ER Lumen

GRP78

Ire1 PERK

elf2a

Inhibition of translation

TRAF2

NFkB

JNK Fos Jun

SFA

Cytokine

expression

Insulin/Leptin

resistance

Apoptosis?

0

20

40

60

80

100

120

%o

fcontr

ol *

CT HF

Fat diet

Palmítico 16:0

Esteárico 18:0

Araquídico 20:0

TLR

4, m

icró

glia

Citocinas •TNFa

•IL1b

•IL6

Resistência •Leptina

•Insulina

Apoptose •Tipos de neurônios?

Ambiente + Genética = Obesidade

TNF-a

• Aumento da Fome • Redução do Gasto energético • Redução da resposta imune

TNF-a • Redução da Fome • Aumento do Gasto energético • Redução da resposta imune

Redução da Fome Redução do Peso Aumento da Temperatura

TNF-a Dose Elevada - Hipotálamo

TNF-a Dose Elevada - Hipotálamo

TNF-a Dose Elevada - Hipotálamo

TNF-a Dose Elevada - Hipotálamo

Sepse – Elevado TNF-a

• MODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA E DA

ATIVIDADE SIMPÁTICA NO HIPOTÁLAMO DEVERÁ TER

IMPACTO NO TRATAMENTO DE OBESIDADE E

SITUAÇÕES DE CAQUEXIA

Como estudar função hipotalâmica e tecido adiposo marrom em humanos?

fMRI Liquor Parâmetros metabólicos Ingestão alimentar

fMRI Liquor Parâmetros metabólicos Ingestão alimentar

11 Mulheres; 2 Homens Peso = 103±11 IMC = 39 ± 1

Peso = 74 ±11 (p<0,05) IMC = 28 ± 2

8 meses

O hipotálamo em pacientes obesos

Parâmetros inflamatórios sistêmicos

0

10

20

30

40

50

60

TN

Falp

ha

(pg/m

l)

BS AS

p<0.001

0

20

40

60

80

100

120

IL1

be

ta(p

g/m

l)

BS AS

p<0.001

Parâmetros antinflamatórios no líquor

Protocolo para fMRI – Técnica Bold Je

jum

10

-12

h

Repouso no aparelho 15 m

Aquisição 20 m

Glic

ose

75

g vo

Aquisição 80 m

80 aquisições 500 aquisições

Axial = 180 cortes

Coronal = 220 cortes

Sagital = 180 cortes

fMRI - TCA

Glicose 75 g vo

TCA – Temporal clustering analysis: Permite analise de atividade neuronal em uma determinada região, ao longo do tempo

Tecido adiposo marrom

Obeso

Sepse

fMRI

PET-BAT

fMRI

PET-BAT

• Conectividade

• Relação com ritmo de

perda de peso

• Evolução clínica

• Resposta à terapêutica

Agradecimentos Colaboradores

Mário Saad Fernando Cendes Li Min Li Iscia Lopes-Cendes José Barreto Carvalheira Carla Carvalho Franco Folli Rui Curi Anibal Verscesi Ricardo Zollner Helena Oliveira Everardo Carneiro Silvana Bordin Antonio Carlos Boschero Bruno Geloneze José C. Pareja

Fomento FAPESP CNPq FAEPEX CAPES

Alunos e Pós-docs atuais • Andressa Coope • Bruna Bombassaro • Carina Sólon • Carla Nunez • Daniela Razolli • Erika Anne Roman • Gabriela Souza • Joseane Morari • Juliana Moraes • Letícia de Souza • Livia Pascoal • Lucas Nascimento • Nathalia Romanelli • Rodrigo de Moura • Simone Lee • Sylka Geloneze

Alunos e Pós-docs pregressos Marcio Torsoni Claudio de Souza Eliana Araujo Marciane Milanski Vivian Calegari Ana Paula Arruda Raphael Denis Dennys Cintra Gabriela Albuquerque Adriana Torsoni Alessandra Girasol Alessandra Gasparetti Fernanda Rojas Maria Luiza Fernandes Eduardo Rocha Daniela Bertelli Eli Mansur Marcio Pereira da Silva Fernando G. de Oliveira Marise Reis Talita Romanatto Maria Esmeria Amaral Giovanna Degasperi