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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V: ASPECTOS CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS Ana Paula Araujo Costa Orientadora: Naida Cristina Borges GOIÂNIA 2011

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V: … · 1 INTRODUÇÃO ... a maioria dos novos inibidores da PDE5 exibiu perfis farmacocinéticos similares aos fármacos de primeira geração

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL

Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V: ASPECTOS CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS

Ana Paula Araujo Costa Orientadora: Naida Cristina Borges

GOIÂNIA

2011

    ii  

ANA PAULA ARAUJO COSTA

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V: ASPECTOS CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS

Seminário apresentado junto à Disciplina de Seminários Aplicados do Programa de Pós-Graduação em Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade Federal de Goiás. Nível: Mestrado

Área de Concentração: Patologia, Clínica e Cirurgia Animal

Orientadora: Profa. Dra. Naida Cristina Borges - UFG

Comitê de Orientação: Profa. Dra. Rosângela de Oliveira Alves Carvalho - UFG Profa. Dra. Andréia Vitor Couto do Amaral – CAJ/UFG

GOIÂNIA 2011

    iii  

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ..........................................................................................................................................1  

2 REVISÃO DE LITERATURA .............................................................................................................4  

2.1 Mecanismo de ação e perfil farmacológico: Disfunção erétil .......................................4  

2.2 Efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfunção erétil ............................9  

2.3 Outras aplicações clínicas ...........................................................................................................10  

2.3.1 Urologia..............................................................................................................................................10  

2.3.2 Cardio-Pneumologia ...................................................................................................................12  

2.3.3 Neurologia ........................................................................................................................................16  

2.3.4 Oftalmologia ....................................................................................................................................17  

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................................19  

REFERÊNCIAS .........................................................................................................................................20  

    iv  

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - Diagrama esquemático ilustrando o mecanismo de ação dos

inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). .......................................................5  

FIGURA 2 - Estruturas moleculares dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. (a)

citrato de sildenafil, (b) vardenafil e (c) tadalafil. ..................................6

FIGURA 3 - Expressão relativa do mRNA de PDE5 nos rins, bexiga, próstata,

uretra corpo cavernoso de ratos. Dados de quarto experimentos......11

    1  

1 INTRODUÇÃO

As fosfodiesterases (PDEs) são enzimas responsáveis pela hidrólise do

monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) e monofosfato de adenosina cíclico

(AMPc), mensageiros intracelulares responsáveis por mediar respostas a vários

hormônios e neurotransmissores. A família das fosfodiesterases é composta por

11 isoenzimas distribuídas em órgãos e sistemas dos mamíferos (MANALLACK et

al., 2005, GHOSH et al., 2009; FRANCIS et al., 2011).

De acordo com FRANCIS et al. (2011) os 11 tipos de PDEs diferem

entre si quanto a distribuição tecidual, estrutura molecular e especificidade em

hidrolisar somente AMPc (PDEs 4, 7 e 8), GMPc (PDEs 5, 6 e 9) ou ambos (PDEs

1, 2, 3, 10 e 11). Ao hidrolisar os monofosfatos cíclicos as PDEs regulam vários

processos fisiológicos importantes incluindo resistência vascular, débito cardíaco,

motilidade visceral, resposta imune, inflamação, neuroplasticidade, visão e

reprodução (GHOSH et al., 2009).

Existem fármacos inibidores da fosfodiesterase, alguns sendo

utilizados largamente nas diversas especialidades da medicina humana, outros

ainda em fase de análise. Os inibidores das PDEs incluem os inibidores da PDE3

utilizados para o tratamento da claudicação intermitente e insuficiência cardíaca

aguda, inibidores da PDE4 para tratamento da doença pulmonar obstrutiva

crônica (COPD) e o inibidor não específico da PDE teofilina para tratamento da

asma (FRANCIS et al., 2011).

Os inibidores da PDE tipo 5, cujo o primeiro representante a ser

administrado aos seres humanos foi o Zaprinast (1,4-Dihydro-5-(2-

propoxyphenyl)-7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one, Sigma-Aldrich Co. LLC,

Estados Unidos), foram desenvolvidos como drogas estabilizadoras de mastócitos

para o tratamento de processos alérgicos. No entanto, percebeu-se que os

inibidores da PDE5 eram capazes de induzir o relaxamento dos músculos lisos da

parede dos vasos e por esse motivo passaram a ser estudados para o tratamento

de condições cardiovasculares. Pioneiramente, a Pfizer lançou o citrato de

sildenafil e o colocou em teste clínico para o tratamento da angina (BOSWELL-

SMITH, 2006).

Os resultados dos testes clínicos do citrato de sildenafil foram

    2  

desapontadores quando comparados com a terapêutica de nitratos já

estabelecida para angina. Entretanto, um dos efeitos colaterais mais relatados

entre os voluntários do teste foi a ereção peniana. A partir de então passou-se a

estudar os inibidores da PDE5 para o tratamento da disfunção erétil (BOSWELL-

SMITH, 2006).

Existem hoje três inibidores da PDE5 utilizados via oral para o

tratamento da disfunção erétil dos seres humanos: Viagra (citrato de sildenafil

Pfizer Limited, Sandwich, Kent, Reino Unido), Levitra (vardenafil, Bayer AG,

Leverkusen, Alemanha) e o Cialis (tadalafil, Eli Lilly Nederland B.V., Houten,

Holanda) (WRIGHT, 2006). O citrato de sildenafil foi o primeiro inibidor da PDE5 a

ser liberado para tratamento da disfunção erétil em 1998 e desde então se tornou

um dos medicamentos mais prescritos mundialmente (WRIGHT, 2006; KERR &

DANESH-MEYER, 2009).

No entanto a localização das PDE5 não se restringe somente ao corpo

cavernoso peniano, sendo a mesma encontrada nas células do músculo liso de

artérias e veias periféricas, bem como na circulação coronariana, pulmonar e nas

plaquetas e células endoteliais dos vasos sanguíneos (REFFELMANN &

KLONER, 2009). É admitido, portanto que esses fármacos sejam capazes de

causar alterações hemodinâmicas em sítios em que a PDE5 encontra-se presente

ocasionando alterações circulatórias sistêmicas (KERR & DANESH-MEYER,

2009).

Certificado este efeito vasodilatador em sítios que não o corpo

cavernoso peniano, o citrato de sildenafil e os demais inibidores da PDE5

passaram a ser testados para o tratamento de outras enfermidades

hemodinâmicas como, por exemplo, a hipertensão pulmonar com resultados

promissores visto que se comprovou grande concentração de PDE5 no tecido

pulmonar (KIRSCH et al., 2008). Adicionalmente, seus efeitos potenciais sobre a

retina, o coração e a pressão arterial têm sido alvo de investigações

(UTHAYATHAS et al., 2007).

Na medicina veterinária os inibidores da PDE5 já estão sendo

utilizados para o tratamento da hipertensão pulmonar dos caninos com bons

resultados (BACH et al., 2006; KELLUN & STEPIEN, 2007). Ainda em fase

experimental está sendo testada a utilização desses medicamentos para a

    3  

melhora do desempenho reprodutivo em cães (ÇOYAN et al., 2009).

Considerando o importante papel dos inibidores da PDE5 em áreas da

medicina como urologia, cardio-pneumologia e neurologia e, analisando os

potenciais efeitos terapêuticos para a medicina veterinária, essa revisão de

literatura tem por objetivo discorrer sobre o mecanismo de ação e perfil

farmacológico, baseando-se nos dados da utilização do mesmo para tratamento

da disfunção erétil humana e efeitos colaterais associados a esse tratamento, e

outras aplicações clínicas dos inibidores da PDE5.

    4  

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 Mecanismo de ação e perfil farmacológico: Disfunção erétil A PDE5 é encontrada em grande quantidade no corpo cavernoso

peniano e é a fosfodiesterase mais abundante nesse tecido, sendo a principal

responsável por regular os níveis locais de GMPc por hidrólise. Os níveis de

GMPc circulantes modulam a atividade endógena do óxido nítrico (NO) e

consequentemente o tônus vascular sendo portanto, um alvo para intervenções

terapêuticas na disfunção erétil, visto que a ereção é um processo hemodinâmico

(KUKREJA et al., 2005).

O mecanismo fisiológico da ereção peniana envolve a liberação de

óxido nítrico (NO) quando sob estímulo sexual. O NO secretado pelas

terminações nervosas no tecido peniano, assim como pelas células endoteliais irá

ativar a enzima que converte a guanosina trifosfato (GTP) em guanosina

monofosfato cíclico, que por sua vez irá estimular a proteína quinase G (PKG) a

qual iniciará a cascata de fosforilação protéica (KUKREJA et al., 2005; WRIGHT,

2006).

A ativação da cascata de fosforilação protéica irá resultar na

diminuição do nível dos íons de cálcio intracelular, levando a uma dilatação das

artérias que irrigam o pênis, relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso e

consequentemente a ereção (Figura 1). Os inibidores da PDE5 se assemelham

estruturalmente a base guanosina do GMPc, ocupando o sítio ativo da enzima,

prevenindo a hidrólise desse segundo mensageiro e dessa forma contribuindo

para o aumento dos efeitos vasodilatadores do NO (KUKREJA et al., 2005;

WRIGHT, 2006; UTHAYATHAS et al., 2007).

Todos os inibidores de PDE5 compartilham o mesmo mecanismo de

ação e somente são farmacologicamente ativos quando a síntese de GMPc é

ativada, sendo portanto o estímulo sexual necessário para o sucesso terapêutico

da droga. No entanto, apesar de apresentarem o mesmo mecanismo de ação os

inibidores de PDE5 possuem algumas diferenças farmacológicas que se traduzem

em diferentes efeitos clínicos (WRIGHT, 2006).

    5  

FIGURA 1 - Diagrama esquemático ilustrando o mecanismo de ação dos inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).

Fonte: Adaptado de WRIGHT (2006)

Existem atualmente três fármacos inibidores de PDE5 no mercado, o

citrato de sildenafil, o vardenafil e o tadalafil. O citrato de sildenafil e o vardenafil

possuem estruturas moleculares muito semelhantes, em contraste com a

estrutura molecular do tadalafil (Figura 2). Essa diferença estrutural é refletida nas

propriedades farmacocinéticas e seletividade para as isoenzimas da PDE do

tadalafil (SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006).

    6  

FIGURA 2 - Estruturas moleculares dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. (a) Citrato de Sildenafil, (b) Vardenafil e (c) Tadalafil.

Fonte: WRIGHT (2006)

Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 são rapidamente absorvidos do

trato gastrointestinal. O citrato de sildenafil e o vardenafil atingem o pico de

concentração plasmática em aproximadamente uma hora e tem uma meia vida de

quatro horas sendo que a presença de ingesta, principalmente as ricas em

gordura, pode atrasar a absorção dessas drogas. Já o tadalafil leva duas horas

para atingir o pico máximo de concentração plasmática e apresenta uma meia

vida de 17,5 horas, no entanto, a presença de conteúdo no trato gastrointestinal,

não interfere na sua absorção (WRIGHT, 2006; ODRIOZOLA et al., 2007).

A concentração necessária para cada agente inibir a atividade da

    7  

PDE5 em 50% (IC50) é de 3,7 nmol/L de citrato de sildenafil, 0,091 nmol/L de

vardenafil, e 1,8 nmol/L de tadalafil. Isso traduz-se em diferentes doses

recomendadas para o tratamento da disfunção erétil, quais sejam: 50 a 100mg de

citrato de sildenafil, 10mg de vardenafil e 10 a 20mg de tadalafil (CARSON &

LUE, 2005).

Nenhum dos três medicamentos age imediatamente após serem

ingeridos, demorando em média de 30 a 60 minutos e apresentando variações

entre os indivíduos. Apesar de terem tempo de ação semelhante, existem

diferenças marcantes na duração dessa ação. O citrato de sildenafil e o vardenafil

apresentam um tempo de ação de aproximadamente quatro a cinco horas,

enquanto o tadalafil pode agir por até 36 horas, o que é compatível com sua meia

vida de 17,5 horas (CARSON & LUE, 2005; WRIGHT, 2006).

Quanto à especificidade, o vardenafil e o citrato de sildenafil são,

respectivamente, três e sete vezes mais seletivos pela PDE5 que pela PDE6,

enquanto o tadalafil é mais do que 700 vezes mais seletivo pela PDE5, o que

anula os efeitos colaterais de distúrbios na percepção das cores vivenciados por

alguns usuários do citrato de sildenafil. A PDE6 é uma isoenzima da família das

fosfodiesterases existente na retina que desempenha um importante papel na

tradução dos estímulos luminosos em impulsos nervosos. Por ser estruturalmente

semelhante à PDE5, a PDE6 pode ser inibida por fármacos inibidores de PDE5

(SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006).

O tadalafil, apresenta uma seletividade cinco vezes maior pela

PDE11A quando comparado com o citrato de sildenafil e vardenafil. Porém, pouco

se sabe sobre o papel fisiológico dessa enzima, cuja distribuição restringe-se à

próstata humana e musculatura esquelética, e o efeito inibitório da sua atividade

ainda não foi totalmente elucidado (UCKERT et al., 2006).

Apesar de apresentarem diferenças farmacocinéticas e quanto à

especificidade, não foram relatadas diferenças significativas quanto à eficácia e

segurança dos fármacos para o tratamento via oral da disfunção erétil dos

humanos. Entretanto, as diferenças farmacocinéticas existentes entre os

fármacos podem afetar a preferência dos usuários (SEFTEL, 2004; WRIGHT,

2006).

Desde a aprovação do tadalafil e vardenafil em 2003, outras

    8  

formulações denominadas inibidores da PDE5 de segunda geração tem sido

investigadas, na esperança de que diferentes parâmetros farmacocinéticos

possam refletir em menos efeitos colaterais e em contrapartida melhor eficiência.

Até o momento, a maioria dos novos inibidores da PDE5 exibiu perfis

farmacocinéticos similares aos fármacos de primeira geração e, apesar de

aparentemente apresentarem resultados promissores in vitro, os dados clínicos

ainda são insuficientes. Atualmente, nenhum desses foi aprovado para uso nos

Estados Unidos, estando alguns aprovados para uso em seu país de origem e

outros ainda em teste clínico (McNAMARA & DONATUCCI, 2011).

O udenafil é o único dos inibidores da PDE5 de segunda geração que

já está sendo comercializado na Coréia do Norte e com distribuição aprovada

para a Federação Russa (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). A estrutura

química do udenafil é similar a do citrato de sildenafil e vardenafil. A

concentração plasmática máxima do produto é alcançada em 60 minutos e a meia

vida varia de 11 a 13 horas, o que faz com que o mesmo tenha duração de ação

intermediária aos demais inibidores (KIM et al. 2008).

Na Coréia do Sul também já está sendo disponibilizado o mirodenafil,

um inibidor da PDE5 que demonstrou concentração plasmática e no corpo

cavernoso maiores que dos fármacos disponíveis no mercado, no entanto com

efeitos colaterais semelhantes (McNAMARA & DONATUCCI, 2011).

O avanafil (TA-1790, Vivus, Inc) é outro inibidor da PDE5 de segunda

geração que encontra-se na fase III dos testes clínicos para aprovação nos

Estados Unidos (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). O tempo decorrido para que

sua ação se inicie e sua meia vida plasmática são menores que dos fármacos no

mercado, no entanto os efeitos colaterais também são semelhantes (PETERSON,

2006).

O lodenafil (carbonato de lodenafila, Cristália Produtos Químicos e

Farmacêuticos Ltda., Brasil) é um inibidor da PDE5 desenvolvido no Brasil. Os

estudos completaram as fases II e III dos testes clínicos, demonstrando ter

eficácia e segurança para o tratamento da disfunção erétil. Esse fármaco

apresenta estrutura química única, com uma ponte de carbonato unindo duas

moléculas de lodenafil que são liberadas após a ingestão para realizarem suas

funções biológicas. Esse fármaco apresenta concentração plasmática máxima em

    9  

80 minutos e meia vida de 2,4 horas. Os efeitos colaterais relatados durante a

fase III foram os típicos dessa classe de fármacos. No entanto, McNAMARA &

DONATUCCI (2011) ressaltaram que se faz necessário um teste de 12 semanas

completas para se estabelecer a real eficácia e segurança desse agente.

O mais recente dos inibidores de PDE5 é o SLx-2101, que se destaca

entre os demais por ter um metabólito ativo, o SLx-2081. Estudos

farmacocinéticos revelaram tempo de concentração plasmática máxima de 60

minutos para o SLx-2101 e de 2,8 horas para o metabólito. A meia vida foi de oito

a 13 horas para o SLx-2101 e de nove a 14 horas para o SLx-2081 (PRINCE,

2006). Assim como o tadalafil apresenta tempo de ação longo (24 horas), o que

garante maior liberdade ao usuário (McNAMARA & DONATUCCI, 2011).

2.2 Efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfunção erétil

Os efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfunção erétil

utilizando inibidores da PDE5 são leves a moderados, existindo uma diferença

mínima entre os fármacos disponíveis. Os eventos mais comumente relatados

estão relacionados à vasodilatação sistêmica e incluem dores de cabeça, rubor

facial, congestão nasal e dispnéia (SEFTEL, 2004; GIULIANO et al., 2010).

Esses efeitos colaterais são comuns ao citrato de sildenafil e

vardenafil, visto que possuem estrutura molecular muito semelhante e

consequentemente perfil farmacológico semelhante. O rubor facial, no entanto,

não foi relatado por pacientes medicados com tadalafil, porém alguns relataram

ter dor nas costas após o uso. Especula-se que esse efeito colateral do tadalafil

seja advindo da reação cruzada que esse apresenta pela PDE11A presente na

musculatura esquelética (UCKERT et al., 2006).

Como os inibidores da PDE5 são capazes de induzir leve

vasodilatação sistêmica, a segurança da utilização do fármaco por pacientes

cardiopatas ou com risco cardiovasculares foi por muito tempo questionada.

PADMA-NATHAN et al. (2002) e GIULIANO et al. (2010) avaliaram a segurança

farmacológica do citrato de sildenafil e concluíram que, independentemente de

estarem utilizando o fármaco para tratamento da disfunção erétil, os pacientes

que relataram distúrbios cardíacos possuíam um ou mais riscos cardiovasculares

    10  

em função de serem pacientes idosos.

A única contra indicação que PADMA-NATHAN et al. (2002) e

GIULIANO et al. (2010) encontraram, após revisarem uma grande quantidade de

relatos, foi a utilização do citrato de sildenafil concomitantemente com

medicamentos doadores de nitratos, pois isso resultaria em uma exacerbação da

vasodilatação e consequente hipotensão sistêmica.

Outra questão que preocupa os urologistas é a reação cruzada que o

citratro de sildenafil exibe com a PDE6 existente nos cones e bastonetes. A PDE6

é a enzima responsável por hidrolisar o GMPc na retina, o qual participa da

fototransdução e consequentemente da percepção das cores. Desta forma, os

usuários relataram visão dupla, perda de percepção das cores e

hipersensibilidade à luz. No entanto, essas são alterações passageiras que na

maioria das vezes estavam relacionadas a overdose e muito raramente

conduziram a suspensão do uso do medicamento (PADMA-NATHAN et al., 2002).

2.3 Outras aplicações clínicas

2.3.1 Urologia A eficácia do citrato de sildenafil e outras drogas inibidoras da PDE5

tem sido avaliada em vários testes clínicos para o tratamento de pacientes com

diferentes causas de impotência sexual, incluindo as psicológicas, com nenhuma

causa orgânica identificável, assim como pacientes diabéticos, com histórico de

lesão espinhal ou cirurgia pélvica. Desde que foram aprovados para uso no

tratamento da disfunção erétil, os inibidores da PDE5 tem demonstrado serem

drogas eficazes e seguras, tornando-se a primeira escolha dos urologista para o

tratamento via oral de tal enfermidade (CORBIN, 2004; UCKERT et al., 2006).

Os dados clínicos promissores do tratamento da disfunção erétil

inspiraram muitas pesquisas acerca da atividade moduladora do GMPc e AMPc

em outros tecidos do trato geniturinário como bexiga, próstata, uretra, assim como

o tecido genital feminino (UCKERT et al., 2006).

TINEL et al. (2006) pesquisaram o uso de inibidores da PDE5 para o

tratamento da síndrome da hiperplasia prostática benigna/síndrome do trato

    11  

urinário inferior (BPH/LUTS). Primeiramente, eles determinaram por RT-PCR a

expressão do mRNA da PDE5 nos tecidos do trato urinário inferior de ratos e

testaram os efeitos da inibição da PDE5 na contratilidade da próstata, bexiga e

uretra dos mesmos(Figura 3). Nessa etapa, eles verificaram que a expressão

mais elevada de mRNA da PDE5 foi na bexiga e uretra, em maior concentração

até mesmo que no tecido peniano, seguidos da próstata e verificaram que os

inibidores da PDE5 foram capazes de reduzir a contratilidade desses tecidos .

FIGURA 3 - Expressão relativa do mRNA de PDE5 nos rins, bexiga, próstata, uretra corpo cavernoso de ratos. Dados de quarto experimentos.

Fonte: Adaptado de TINEL et al. (2006).

Para determinar o benefício da utilização dos inibidores da PDE5 em

casos de síndrome do trato urinário inferior decorrente de obstrução mecânica por

próstata hiperplásica, TINEL et al. (2006) investigaram o efeito da inibição da

PDE5 no crescimento das células estromais da próstata de humanos e notaram

que o fármaco inibiu a proliferação das mesmas. Com esses resultados, eles

concluíram que a PDE5 é expressa nos tecidos do trato urinário inferior e que a

inibição da mesma induz ao relaxamento desses tecidos, inibe a proliferação das

células do estroma da próstata humana e que, portanto, os inibidores de PDE5

    12  

podem ser utilizados eficazmente para o tratamento da síndrome BPH/LUTS.

UCKERT et al. (2006) realizaram uma revisão de literatura com o

intuito de descrever o perfil fisiológico e farmacológico das isoenzimas da

fosfodiesterase, com atenção especial ao potencial das mesmas como alvos para

o tratamento das desordens do trato urogenital dos humanos. Em relação aos

inibidores de PDE,5 eles relataram que, além de sua utilização para tratamento da

disfunção erétil e da síndrome BPH/LUTS, discute-se a sua aplicação no

tratamento da disfunção sexual feminina. Relataram ainda que os testes pré-

clínicos são favoráveis ao papel desempenhado pela PDE5 na regulação da

resposta vascular do trato genital feminino. No entanto, os estudos pré-clínicos

são inconclusivos.

ÇOYAN et al. (2009) demonstraram em cães potencial utilização do

citrato de sildenafil na urologia veterinária. Em sua pesquisa, eles analisaram os

efeitos da administração de 50mg de citrato de sildenafil na ereção peniana,

volume e característica do sêmen de cães da raça Kangal. Verificaram que no

grupo de cães tratados, houve aumento do volume de sêmen e do tempo total de

ejaculação. Em contrapartida, não houve diferença nas característica

espermatológicas dos cães tratados e não tratados. Os pesquisadores então

concluíram que o citrato de sildenafil pode ser utilizado em cães que apresentam

problemas em responder a manipulação digital, para melhorar a ereção peniana e

o sucesso da coleta de sêmen.

2.3.2 Cardio-pneumologia A redução da produção endógena de óxido nítrico tem sido associada

a hipertensão pulmonar em humanos. A concentração de óxido nítrico do ar

expirado de pulmões de humanos portadores dessa enfermidade demonstrou ser

menor do que em pessoas saudáveis e estudos imunohistoquímicos de amostras

de tecido pulmonar demonstraram que a enzima óxido nítrico sintetase é

encontrada em menor quantidade nos pulmões de pacientes portadores de

hipertensão pulmonar idiopática (WILKINS et al. 2008).

Os inibidores da PDE5 agem nos vasos aumentando a concentração

plasmática de GMPc, aumentando portanto a atividade endógena do óxido nítrico

    13  

circulante, o que pode reduzir o tônus vascular de artérias e veias periféricas,

vasos coronarianos e, em maior proporção, da circulação pulmonar, similarmente

ao que ocorre no corpo cavernoso. Esse efeito vasodilatador na circulação

pulmonar mostrou-se benéfico para o tratamento da hipertensão pulmonar

(KELLUN & STEPIEN, 2007; WILKINS et al., 2008; REFFELMANN & KLONER,

2009).

A aprovação do citrato de sildenafil para esse fim terapêutico ocorreu

em junho de 2005. A formulação destinada ao tratamento da hipertensão

pulmonar foi renomeada Revatio (citrato de sildenafil, Pfizer Limited, Sandwich,

Kent, Reino Unido) com intuito de evitar confusões com o Viagra. O Revatio é

formulado em comprimidos brancos, arredondados com o equivalente a 20mg de

citrato de sildenafil, para administração via oral, enquanto o Viagra tem

apresentações de 25, 50 e 100mg em comprimidos azuis em forma de losango.

Entretanto, os médicos ainda encontram problemas para definir a dosagem ideal

o que demonstra que estudos ainda precisam ser realizados nessa área

(UTHAYATHAS et al., 2007; WILKINS et al., 2008).

A investigação da utilização dos inibidores da PDE5 para o tratamento

da hipertensão pulmonar ganhou força a partir do momento que os pesquisadores

perceberam dois efeitos diferenciados. O citrato de sildenafil é capaz de reduzir a

resistência vascular da circulação pulmonar sem afetar seu padrão de

ventilação/perfusão e até mesmo aumentando a oxigenação arterial. O segundo

aspecto é a PDE5 expressa em ventrículos direitos hipertrofiados de pacientes

portadores de hipertensão pulmonar. Considerando a hipótese de que os

inibidores da PDE5 poderiam agir diretamente no ventrículo hipertrofiado,

aumentando sua contratilidade e o débito cardíaco, esse seria um atributo muito

valioso desses medicamentos, especialmente considerando a importância que a

função ventricular direita representa ao prognóstico desses pacientes (WILKINS

et al., 2008).

GHOFRANI et al. (2004) compararam a curto prazo o impacto na

hemodinâmica pulmonar e sistêmica e nos parâmetros de troca gasosa que os

três inibidores da PDE5 aprovados pela FDA causavam em pacientes com

hipertensão pulmonar. Verificaram que os três fármacos causaram significativa

vasodilatação pulmonar, porém o vardenafil não mostrou ter tanta especificidade

    14  

para a vasculatura pulmonar quanto o citrato de sildenafil e tadalafil. O citrato de

sildenafil, no entanto, foi o único capaz de melhorar a oxigenação arterial, porém

os pesquisadores não conseguiram chegar a uma explicação plausível para esse

fato.

Os médicos veterinários também já estão utilizando os inibidores da

PDE5 para o tratamento da hipertensão pulmonar dos caninos. BACH et al.

(2006) realizaram estudo retrospectivo a cerca de utilização do citrato de

sildenafil, na dose média de 1,9mg/kg para o tratamento de hipertensão pulmonar

em 13 cães. Eles verificaram que os cães toleraram bem o tratamento e houve

redução dos sinais clínicos, com diminuição média de 16,5mmHg na pressão da

artéria pulmonar e tempo médio de sobrevida de 91 dias.

Em estudo retrospectivo, KELLUN & STEPIEN (2007) avaliaram o

tratamento de 22 cães portadores de hipertensão pulmonar medicados com

citrato de sildenafil. Não houve mudanças nos parâmetros avaliados, quais sejam:

frequências cardíaca e respiratória, “vertebral heart size” (VHS), parâmetros

ecocardiográficos e pressão sanguínea sistólica. O tempo de sobrevida dos cães

variou de oito a 734 dias. Concluíram que houve melhora da qualidade de vida

dos animais refletida em tolerância aos exercícios, melhora do padrão respiratório

e tosse, diminuição da ascite em animais afetados e redução ou até mesmo

cessação dos episódios de sincope ou colapso.

BROWN et al. (2010) também avaliaram a eficiência do citrato de

sildenafil em diminuir a pressão na artéria pulmonar de cães portadores de

hipertensão pulmonar. Para esse fim, eles utilizaram 13 cães divididos

aleatoriamente em dois grupos: tratamento e placebo. Eles notaram diminuição da

pressão na artéria pulmonar dos cães do grupo tratado e do grupo placebo.

Entretanto, observaram melhora da qualidade de vida e da tolerância ao

exercício dos cães tratados com citrato de sildenafil quando comparados com o

grupo placebo.

Os resultados positivos obtidos no tratamento da hipertensão

pulmonar na medicina humana inspiraram pesquisas quanto à utilização dos

inibidores da PDE5 por pneumopatas que apresentam hipertensão pulmonar

associada ou não ao exercício.

HOLVERDA et al. (2008) pesquisaram os efeitos agudos da

    15  

administração única de 50mg de citrato de sildenafil na hemodinâmica pulmonar e

tolerância ao exercício de pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva

crônica (COPD), com ou sem hipertenção pulmonar associada. Eles

demonstraram que após dose única de citrato de sildenafil houve atenuação do

aumento da pressão pulmonar arterial média (PPAm) durante o exercício em

pacientes com COPD moderada a severa, independentemente da PPAm basal.

No entanto, apesar de diminuir a pós-carga, os efeitos hemodinâmicos

pulmonares não foram suficientes para aumentar a fração de ejeção, débito

cardíaco ou tolerância ao exercício. Entretanto, ressaltaram que pesquisas quanto

aos efeitos crônicos do citrato de sildenafil sobre a função cardíaca e tolerância

ao exercício dos pacientes com COPD são necessárias.

A expressão de PDE5 foi também reportada nos cardiomiócitos em

proporção bem menor do que a encontrada nos pulmões. No entanto, por muito

tempo a expressão de PDE5 nesse local foi negligenciada e ainda gera

controvérsias. Segundo ZHANG & KASS (2011) diferenças entre os anticorpos e

reagentes utilizados pelos diferentes pesquisadores que determinaram a

expressão da PDE5 nos cardiomiócitos pode ter originado os resultados

discrepantes.

O papel modulador desempenhado pelo GMPc na função cardíaca e

em resposta ao estresse cardíaco crônico é reconhecido. O aumento dos níveis

de GMPc pode servir como um “freio” aos cardiomiócitos, reduzindo a hipertrofia,

melhorando a sobrevida celular, função mitocondrial e protegendo contra lesões

de isquemia/reperfusão (ZHANG & KASS; 2011).

Sabe-se que a atividade anormal na via do óxido nítrico está envolvida

com na fisiopatogenia da insufuciência cardíaca e que aumento na síntese de

óxido nítrico representa um alvo terapêutico desejável (GUAZZI et al., 2011). Os

inibidores da fosfodiesterase, por aumentarem os níveis de GMPc, e a atividade

endógena do óxido nítrico, têm sido pesquisados como tratamento alternativo em

pacientes com insuficiência cardíaca, visto que muitos desses não respondem

aos derivados de nitratos e peptídeos natriuréticos (ZHANG & KASS; 2011).

GUAZZI et al. (2011) pesquisaram os efeitos de 50mg de citrato de

sildenafil, três vezes ao dia durante um ano em pacientes com insuficiência

cardíaca e que já recebiam um tratamento base. Eles relataram que o tratamento

    16  

foi bem tolerado em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizada e

descreveram melhora das funções diastólicas e do ventrículo esquerdo, bem

como o remodelamento cardíaco. No entanto, ressaltaram ao final que mais

estudos precisam ser realizados para confirmar e estabelecer o verdadeiro

impacto clínico desses resultados na terapêutica da insuficiênica cardíaca.

O tratamento da hipertensão refratária utilizando inibidores da PDE5 é

outro foco de estudos cardiológicos. Apesar da combinação de drogas doadoras

de nitratos e inibidores da PDE5 ser contra indicada, existe a possibilidade que

essa possa ser benéfica para o tratamento de pacientes hipertensos que não

respondem bem à terapêutica isolada com doadores de óxido nítrico. Baseados

nessa possibilidade, OLIVER et al. (2010) testaram os efeitos da combinação de

citrato de sildenafil e mononitrato de isossorbida na pressão arterial de pacientes

com hipertensão refratária aos tratamentos previamente prescritos.

Durante suas pesquisas, OLIVER et al. (2010) notaram que a

combinação de citrato de sildenafil e mononitrato de isossorbida foi capaz de

reduzir significativamente a pressão arterial, sem no entanto produzir efeitos

colaterais significativos. Também perceberam que a terapêutica isolada de citrato

de sildenafil ou mononitrato de isossorbida foi eficaz em diminuir a pressão

arterial. No entanto, a combinação dos dois fármacos mostrou ser a terapia mais

eficiente. Eles então concluíram que, nesse grupo de pacientes, a combinação de

inibidores da PDE5 e doadores de óxido nítrico pode sim representar um

tratamento alternativo eficaz.

2.3.3 Neurologia A PDE5 também foi encontrada em diversas partes do tecido cerebral

(UTHAYATHAS et al., 2007). Os inibidores da PDE5 são capazes de atravessar a

barreira hematoencefálica e foi demonstrado que a administração de citrato de

sildenafil elevou a expressão de GMPc na região cortical do cérebro de roedores

(GOFF et al., 2009).

Muitos autores relatam que os inibidores de PDE5 possam ter

potencial terapêutico no tratamento de pessoas que sofreram acidente vascular

cerebral (A.V.C.). Esses medicamentos, ao aumentarem o níveis locais de GMPc,

    17  

induzem a neurogênese, reduzindo os déficits neurológicos desses pacientes. No

entanto, o mecanismo exato dessa ação ainda não foi totalmente elucidado

(UTHAYATHAS et al., 2007; BEDNAR, 2008). UTHAYATHAS et al. (2007) ainda

relataram a possibilidade dos inibidores da PDE5 terem propriedade angiogênica

e que a mesma produziria um ambiente favorável para a recuperação do tecido

cerebral lesado durante o episódio isquêmico.

Os inibidores da PDE5 além dos potenciais neurogênicos citados, tem

sido associados à melhora da memória a longo prazo. O mecanismo pelo qual

essa melhora é promovida ainda não foi bem esclarecido, no entanto, existem

várias teorias que tentam explicá-lo. Uma delas sugere que o aumento da

perfusão cerebral por vasodilatação aumenta o metabolismo local de glicose,

aumentando a atividade e consequentemente melhorando a memória

(UTHAYATHAS et al., 2007).

Outra teoria sugere que o acúmulo de GMPc inicie uma complexa

cascata envolvida na via N-metil-D-arginina-óxidonítrico-GMPc (NMDA-NO-

GMPc). Acredita-se que essa via intracelular da NMDA-NO-GMPc e sua

hipofuncionalidade esteja associada a distúrbios cognitivos envolvidos na

consolidação da memória a longo prazo. Essa potencial ação tem instigado

pesquisas quanto a utilização dos inibidores da PDE5 por pacientes portadores de

Alzheimer e outros distúrbios cognitivos como a Esquizofrenia (UTHAYATHAS et

al., 2007; GOFF et al. 2009).

A esclerose múltipla é outra enfermidade neurodegenerativa em que

os inibidores da PDE5 podem ser utilizados com fins terapêuticos. Acredita-se

que o citrato de sildenafil protege pacientes da neurodegenaração promovida pela

esclerose múltipla ao aumentar a perfusão da massa cinzenta cerebral e que a

neurogenese induzida pelo fármaco possa também promover neuroproteção

nesse pacientes (UTHAYATHAS et al., 2007).

2.3.4 Oftalmologia

Oftalmologistas questionam se os inibidores da PDE5 poderiam

causar alterações hemodinâmicas com repercussões oculares. SIU et al. (2000)

não encontraram alterações significativas sobre a hemodinâmica ocular de

    18  

pacientes que receberam o fármaco. KURAHASHI et al. (2002), SPONSEL et al.

(2000) e METELITSINA et al. (2005) verificaram que o fármaco foi capaz de

causar vasodilatação na circulação ocular. METELITSINA et al. (2005)

ressaltaram a importância de se pesquisar essa propriedade vasodilatadora do

citrato de sildenafil sobre a circulação ocular, visto que essa pode ser de grande

valia na terapêutica de doenças oclusivas vasculares que comprometem o influxo

sanguíneo para o tecido retiniano, comprometendo a funcionalidade do mesmo.

Identificar e quantificar alguma atividade vasodilatadora na

circulação retrobulbar, resultante da ação do citrato de sildenafil trariam

importantes subsídios clínicos, sobretudo em pacientes portadores de condições

de vasoconstrição reflexa ocular, tal como ocorre na hipertensão retiniana gerada

pela síndrome glaucomatosa, pela insuficiência renal e por quadros de diabetes

em seres humanos. Sabe-se que pacientes com nefropatias crônicas são muito

predispostos a quadros hipertensivos que, por muitas vezes, culminam em

descolamento da retina e em perda da percepção visual. A hipertensão crônica

leva a vasoconstrição contínua compensatória das arteríolas retinianas,

suscitando isquemia e degeneração da retina (SILVA, 2002).

    19  

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS

O perfil farmacológico e o mecanismo de ação dos inibidores da PDE5

para o tratamento da disfunção erétil dos seres humanos são os aspectos que

estão melhor estabelecidos na literatura médica. Os estudos sobre os inibidores

da PDE5 demonstraram que as drogas disponíveis são seguras e eficientes. No

entanto, outras aplicações dessa classe de fármacos ainda precisam ser

elucidadas, principalmente os efeitos cardiológicos e neurológicos. Algumas

pesquisas já evidenciaram o grande potencial dos inibidores da PDE5 para

terapêutica dos cardiopatas, quais sejam, tratamento da hipertensão pulmonar,

insuficiência cardíaca e hipertensão arterial refratária.

Com esta revisão, percebe-se que para melhor compreender a ação

dos inibidores de PDE5, são necessários estudos acerca da real distribuição

tecidual das PDE5 no organismo dos mamíferos, visto que até o momento os

resultados apresentados envolvendo esse assunto são muito discrepantes e por

vezes inconclusivos.

A medicina veterinária já está testando as aplicações clínicas dos

inibidores da PDE5 para o tratamento da hipertensão pulmonar e até para

melhorar a eficiência reprodutiva. Vale ressaltar, no entanto, que esses fármacos

ainda podem apresentar potencial terapêutico para o tratamento de outras

enfermidades dos animais que não as citadas anteriormente, como por exemplo,

a síndrome do trato urinário inferior decorrente de obstrução mecânica por uma

próstata hiperplásica, assim como foi demonstrado em seres humanos, o que

pode ser alvo de estudos futuros.

Os inibidores de PDE5 são fármacos relativamente novos, com

potencial terapêutico tanto na medicina humana quanto na veterinária. Neste

sentido, vê-se um campo imenso de pesquisas associadas para estas duas

categorias médicas que poderão gerar frutos científicos importantes para a

compreensão do real perfil farmacológico desses fármacos e consequentemente

de suas potenciais aplicações clínicas.

    20  

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